在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物及其制法的制作方法
专利名称：在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在载体组合物中加溶难溶于水中的活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物的制备方法。
背景技术：
通常情况下，药物活性剂通过口服制剂例如片剂、胶囊或糖衣丸的形式给药，比其他例如胃肠外的形式给药具有优越性。就主观而言，必须通过注射给药来治疗的病会被认为比常吃片剂、胶囊或糖衣丸来治疗的病更严重。尤其优越的是，这种形式的药物制剂可以由病人自己给药，而胃肠外的给药，除少数情况外，必须由医生或合格的医疗助手完成。
胃肠道液例如胃液或肠液，在口服给药的制剂给药和分解后作用于活性剂。很多口服使用的活性剂具有亲脂性，因而在胃-肠道的含水环境中很难溶解。这种情况下，活性剂能被吸收的量就减少了，致使其生物利用率下降。通常，有必要使用高剂量的活性药物。而这样将会提高生物变异性并导致不希望的效能变异。
为增加难溶性活性剂的溶解性，本发明描述了所谓的加溶剂(Solubilizing agent)，例如亲水性助溶剂如乙醇、丙二醇、液态聚乙二醇，或亲脂性加溶剂如卵磷脂、脂肪酸聚乙二醇脂或脂肪酸甘油聚乙二醇酯。当使用这些加溶剂时，由于药物制剂的耐受性降低和稳因此，在德国公开说明书DOS 40 05 190中，提出必须使用甘油脂肪酸偏酯或丙二醇偏酯。这些赋形剂(辅助表面活性剂)由于只定性不足，会带来一些问题，例如分离作用。
有很窄的HLB(2-3)值范围而不利。为适于要溶解的活性剂的溶解度的不同，便只能允许载体组合物中各成分的比例在一个限定的变化范围。
发明内容
本发明基于通过选择特别合适的赋形剂，以增加或改进用于口服的活性剂的溶解度、吸收能力以及生物利用率的这一问题。
这一问题通过本发明而解决，本发明涉及特别优越的药物组合物，以提高难溶于水的活性剂在载体组合物中的溶解作用。本发明的载体组合物中包括以下这些成分a)约占载体组合物重量10-50％的基本纯的辅助表面活性剂，或是一种以混合物形式存在的辅助表面活性剂，其中亲水-亲脂平衡值小于10(按Griffin的HLB值)，选自聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯；b)约占载体组合物重量5-40％的基本纯的可药物油，或是一种以混合物形式存在的可药用油，其中含作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)约占载体组合物重量10-50％的基本纯的非离子表面活性剂，或是一种以混合物形式存在的非离子表面活性剂，其中HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
此外，本发明的另一个目的是生产其中在由所说成分组成的载体组合物中，能加溶难溶于水的活性剂的药物组合物的方法。这种药物组合物适合填入口服的单剂形式，例如填入到淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
在本发明的前后文中所用到的术语在本发明描述的范围内作如下定义术语药物组合物定义为在由所说成分组成的载体组合物中的加溶的难溶于水的药物活性剂或活性剂混合物的混合物，其中该混合物适合制备成口服给药的制剂，优选淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式。
术语加溶的，或者难溶溶于水的活性剂或活性剂混合物的加溶作用定义为通过适当的助溶剂作用所进行的分散步骤，由此这种试剂增加活性剂的分散能力达到这样的程度，即有效治疗的剂量完全溶解或因部分溶解过程而成为生物可利用的。术语分散能力定义为微乳液、活性剂和赋形剂在水中的真分子溶液以及胶体溶液形成的量度，其中胶体溶液例如缔合胶体或分子胶体溶液，或是胶束溶液或球形胶体，缔合胶体或分子胶体溶液为澄清或混浊的，并且必要时，在过滤后，特别是用大约5-10微米孔径无菌滤器过滤后不留下任何种类的固体颗粒，而胶束溶液或球形胶体只能通过超速离心机分离。分散能力可以用例如每升水毫克或毫摩尔表示。
难溶于水的药物活性剂或活性剂混合物在水中的溶解度小于500mg/1000ml，优选小于200mg/ml。
特别合适的难溶性活性剂为具有大环内酯结构的免疫抑制剂，如环孢菌素A、环孢菌素G、雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚酯-mofetil、gusperimus；非类固醇消炎剂如乙酰水杨酸、布洛芬或S(+)-布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、吡咯息康、美洛息康、替洛息康、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、苯氯苯丙酸、联苯乙酸、舒林酸、依托度酸、羟布宗、保泰宗、萘丁美酮；具心血管活性的二氢吡啶衍生物如硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、伊拉地平、非洛地平、氨氯地平、尼伐地平、拉西地平、比尼地平、masnidipine、furnidipine、尼古地平；用于神经治疗的如α-硫辛酸；胞壁酰基肽如胞壁酰基的二肽或三肽、罗莫肽；脂溶性维生素如维生素A、D、E或F；生物碱如vincopectine、长春新碱、长春碱、利白平、可待因；麦角生物碱如溴隐亭、二氢麦角胺、二氢麦角克碱；抗肿瘤试剂如苯丁酸氮芥、依托泊甙、替尼泊甙、idoxifen、tallimustine、teloxantrone、tirapazamine、carzelesine、dexniguldipine、intoplicine、伊达比星、米尔氟森、曲磷胺、teloxantrone、美法仑、洛莫司汀、4，5-双(4’-氟苯胺基)-邻苯二甲酰亚胺、4，5-二苯胺基-邻苯二甲酰亚胺；免疫调节剂如thymoctonan、prezatide、乙酸酮；抗感染剂如红霉素、柔红霉素、短杆菌肽、阿霉素、两性霉素B、庆大霉素、桂晶白霉素、链霉素、ganefromycin、rifamexil、雷莫拉宁、螺旋霉素；抗真菌剂如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑；H2-受体拮抗物如法莫替丁、甲氰脒胍、雷尼替丁、罗沙替丁、尼唑替丁、奥美拉唑；蛋白质激酶抑制剂如N-[4-甲基-3-[4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺、N-苯甲酰基-Staurosporin；HIV-1蛋白酶抑制剂如BOC-PhecPhe-Val-Phe-吗啉或其O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基]衍生物；leucotriene的拮抗物如N-[4-(5-环戊氧基碳酰氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰基]-2-乙烯氧基]-苯磺酰胺。
特别优选环孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚脂-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙、布洛芬和α-硫辛酸。
在药物组合物中，活性剂除了以自由酸或自由碱形式存在外，也可以可药用的盐形式存在，例如氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
活性剂或活性剂混合物的浓度取决于所要使用的剂量，可以是载体组合物总重量的1-30％，优选5-20％，特别优选5-12％。
用于所列出的活性剂或活性剂混合物的载体组合物按如下定义对载体组合物中的成分所要求的“基本纯”的定义为，在与载体组合物中的其它成分混合前，该成分的纯度高于90％，优选高于95％。定义为“基本纯”的组分优选具有简单明确的结构和组成。
在载体组合物中以混合物形式存在的成分可以是天然药剂，其组成由其原料、它的分离过程及进一步处理过程确定。这些混合物的成分标明在生产厂家所提供的说明书中。
成分a)聚甘油脂肪酸酯包含一种基本纯的聚甘油脂肪酸酯或一种聚甘油脂肪酸酯的混合物，其中聚甘油优选含有最多10个并包括10个甘油单元，甘油单元被1-10个具有8-20个偶数C-原子的饱和或不饱和羧酸的酸基酯化。
用于酯化聚甘油的具有8-20个偶数C-原子的饱和羧酸的酸基，优选为具有12、14、16和18个C-原子的直链，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
用于酯化聚甘油的具有8-20个偶数C-原子的不饱和羧酸的酸基，优选为具有12、14、16和18个C-原子的直链，且有一个双键的直链，例如9-顺-十二碳烯酰基、9-顺-十四碳烯酰基、9-顺-十六碳烯酰基或9-顺-十八碳烯酰基。
后面括符中标明的名称也是所说的酸基的习惯命名另外，下面的名称是所说的酸基的习惯命名9-顺-十二碳烯酰基(樟烯酰基)、9-顺-十四碳烯酰基(肉豆蔻脑酰基)、9-顺-十六碳烯酰基(棕榈油酰基)、6-顺-十八碳烯酰基(岩芹酰基)、6-反-十八碳烯酰基(反岩芹酰基)、9-顺-十八碳烯酰基(油酰基)、9-反-十八碳烯酰基(反油酰基)、11-顺-十八碳烯酰基(瓦克酰基)、9-顺-二十碳烯酰基、正十二烷酰基(月桂酰基)、正十四烷酰基(肉豆蔻酰基)、正十六烷酰基(棕榈酰基)、正十八烷酰基(硬脂酰基)、正二十烷酰基(花生酰基)。
具有简单明确结构的合适的聚甘油脂肪酸酯有例如(用英语名)双甘油单癸酸酯、双甘油单月桂酸酯、双甘油二异硬脂酸酯、双甘油单异硬脂酸酯、双甘油四硬脂酸酯(聚2-四硬脂酸甘油酯)、三甘油单油酸酯(聚3-单油酸甘油酯)、三甘油单月桂酸酯、三甘油单硬脂酸酯(聚3-硬脂酸甘油酯)、三甘油单异硬脂酸脂、六甘油二油酯(聚6-二油酸甘油酯)、六甘油二硬脂酸酯(聚6-二硬脂酸甘油酯)、十甘油二油酸酯(聚10-二油酸甘油酯)、十甘油四油酸酯(聚10-四油酸甘油酯)、十甘油十油酸酯(聚10-十油酸甘油酯)、十甘油十硬脂酸酯(聚10-十硬脂酸甘油酯)。括号中给出了CTFA命名。这些产品可以商标Caprol(美国俄亥俄州Columbus Karlshamns USA Inc.公司的商标)购得。确切的产品名为CAPROL2G4S、3G0、3GS、6G20、6G2S、10G20、10G40、10G100、10G10S。更多的产品可以从D-3002 Hannover的Solvay Alkali有限公司购得，产品名称为DGLC-MC、DGLC-ML、DGLC-DISOS、DGLC-MISOS、TGLC-ML和TGLC-MISOS。
各种聚甘油脂肪酸酯的混合物的名称定义为例如十甘油的单、二油酸酯；聚甘油的混合脂肪酸酯；聚甘油的各种脂肪酸酯；聚甘油的癸酸酯、可可油酸酯、月桂酸酯、羊毛脂酸酯、异硬脂酸酯或蓖麻油酸酯，并可以购得，这些可购得的商品的商标有Wordmarks Triodan和Homodan(丹麦Grinsted的Grinsted Products公司的商标)，确切产品名为TRIODAN 20、55、R90和HOMODANMO；Radiamuls(比利时布鲁塞尔Petrofina(FINA)公司的商标)，确切产品名为RADIAMULS Poly 2253、即CAPROLPGE 860或ET，或Plurol(法国Saint-Priest Gattefosse Etablissements公司的商标)，确切产品名为PLUROL Stearique WL 1009或PLUROL Oleique WL 1173。其他产品可以从D-3002 hannover的Solvay Alkali有限公司购得，产品名称为PGLC-C 1010S、PGLC-C 0810、PGLC-C1010/S、PGLC-LT2010、PGLC-LAN 0510/S、PGLC-CT 2010/90、PGLC-ISOS T UE、PGLC-R UE、PGLC-IOSO 0410。
所列举的聚甘油脂肪酸酯符合Foodchemical Codex FCCIII″Monographs″中232页给出的有关“说明”、“要求”和“检验”的规定。厂家的产品说明书中特别注明了各有关产品的数据情况，尤其是有关例如单酯浓度、滴点、自由甘油、自由脂肪酸、碘价、形式、抗氧化剂、HLB值、性质和贮存期的说明。
特别地，聚甘油脂肪酸酯符合EC食品添加剂规定中E475(ECGuideline 74/329)的要求，以及U.S.FDA CODE 21 CFR §172.854中的有关规定。
成分a)中的脱水山梨醇脂肪酸酯优选含一种基本纯的脱水山梨醇脂肪酸酯或各种脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物，其中脱水山梨醇被1-3个具8-20的偶数个C-原子数的饱和或不饱和直链羧酸的酸基酯化。
用于酯化脱水山梨醇的具8-20个偶数C-原子的饱和羧酸的酸基，优选为具12、14、16和18个C-原子的直链，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
具8-20个偶数C-原子的不饱和羧酸的酸基，优选为具12、14、16和18个C-原子的直链，例如油酰基。
合适的脱水山梨醇脂肪酸酯具体有脱水山梨醇的单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三硬脂酸酯、单油酸酯、倍半油酸酯和三油酸酯。这些产品都是可购得的商品，商标Span(美国WilmingtonAtlas公司的商标)的确切产品名为SPAN 20、40、60、65、80和85；商标Arlacel(Atlas公司的商标)的确切产品名为ARLACEL20、40、60、80、83、85和C；商标Crill(GB，Cowick Hall，Snaith Goole的Groda Chemicals Ltd公司的商标)的确切产品名为CRILL1、3和4、商标Dehymuls(Dusseldorf DE的Henkel公司的商标)的确切产品名为DEHYMULS SML、SMO、SMS、SSO、商标Famodan(丹麦Grinsted Grinsted Products公司的商标)的确切产品名为FAMODAN MS和TS、商标Capmul(美国俄亥俄州ColumbusKarlshamns USA Inc.公司的商标)的确切产品名为CAPMUL S和O、商标Radiasurf(比利时布鲁塞尔Petrofina(FINA)公司的商标)的确切产品名为RADIASURF 7125、7135、7145和7155。
脱水山梨醇脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯符合British Pharmacopia(Special monograph)或Ph.Helv.VI中给出的规定。厂家的产品说明书中特别注明了有关各产品的数据，尤其是有关例如形式、颜色、HLB值、粘性、上升熔点和溶解性的说明。
成分a)具有小于10的HLB值。它占载体组合物总重量的10-50％，优选15-40％，特别优选15-20％。成分a)也可以含聚甘油脂肪酸酯彼此之间的产品混合物或脱水山梨醇脂肪酸酯彼此之间的产品混合物，或是聚甘油脂肪酸酯与脱水山梨醇脂肪酸酯的产品混合物。
可药用的油b)可以是天然甘油三酯，或是合成或半合成的基本纯的甘油三酯。优选天然的甘油三酯，其中甘油被具8-20个偶数C-原子数的饱和或不饱和羧酸的酸基酯化。这些酸基按上述定义，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基、正十八烷酰基或油酰基。
天然的合适的甘油三酯例如花生油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、蓟油、葡萄籽油、鱼油或中性油。
成分b)占载体组合物总重量的约5-40％，优选10-35％。成分b)也可以是由可药用油组成的产品混合物。
具有大于10的HLB值的非离子表面活性剂的成分c)优选是两亲剂，其中亲水部分由聚环氧乙烷组成，聚环氧乙烷部分的平均分子量大约为600-2500，对应于15-60个环氧乙烷单元。
合适的非离子表面活性剂是例如天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。这些产物都是可购得的商品，例如商标为Cremophor、Niccol和Emulgin。合适的非离子表面活性剂类似地为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯)，例如POE-(20)-脱水山梨醇单月桂酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇单棕榈酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇三硬脂酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇单油酸酯或POE-(20)-脱水山梨醇三油酸酯，以及聚氧乙烯脂肪酸酯，例如POE-(20、30、40、50)-硬脂酸酯。这些产品可以例如以商标Tween和Myrj购得。
成分c)在载体组合物中约占总重量的10-50％，优选20-45％。成分c)也可以由可药用的非离子表面活性剂的产品混合物组成。
向载体组合物中以这样的量加入合适的可药用的其他赋形剂，以和成分a)、b)和c)以及活性剂或活性剂混合物的量一起构成100％。载体组合物中其他赋形剂可达0％到约75％的重量。按选定药物给药制剂的形式确定其它的赋形剂。对液体给药的剂型例如点滴、悬浮液或胶囊填充体，可以加入可药用的稀释剂或其混合物，例如乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或水。
此外，还可以加入常用的赋形剂，例如防腐剂如苯甲醇、乙醇、对羟基苯甲酸酯、山梨酸；抗氧化剂如生育酚、丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯、抗坏血酸、ascorbyl palmitate；稳定剂如柠檬酸、酒石酸、EDTA、调味剂或芳香剂。
常用的稠性剂适于明胶胶囊的填充，而软化剂适于获得 稳定的明胶外壳。这些赋形剂例如山梨醇、脱水山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素或胶体氧化硅。
本发明的另一方面是制备上述定义的药物组合物的方法，其特征在于组分a)、b)和c)以及任意的其他可药用赋形剂以任意次序混合在一起，难溶于水的药物活性剂分散在这种混合物中，而且，如果需要的话，这种分散体制成适宜的，可口服给药的剂型。
活性剂或活性剂混合物可以在组分a)、b)和c)以及剩余的赋形剂混合后进行分散。活性剂或活性剂混合物也可以分散在所说组分的单一组分中或分散在两种组分的混合物中，而后再加入剩余的组分。可以通过加热单一组分或它们的混合物来加速加溶分散过程。优选能促进胶体分散相形成的反应条件。
当存在氧敏感性的活性剂时，该过程在有保护气体例如氮气、氦气或氩气的气氛中进行。已存在于液体组分中的氧气可以通过减压到例如50-100毫巴气压或用超声处理而除去。该方法适于采用具有双层壁和搅拌装置的反应器。
可以按熟知的方法转换为可口服剂型。使用公知的方法例如在Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis或Remington′sPharmaceutical Sciences等标准著作中描述的方法，可以得到液体的口服剂型例如点滴液、悬浮液、乳剂等。
胶囊优选为双片明胶胶囊，它们任选经加入甘油或山梨醇制成，并由胃液作用而立即溶解。也可使用淀粉胶囊，例如可以购得的Capsugel/Warner Lambert公司的商标为Capill的产品。胶囊中可以混入其他赋形剂和填充剂例如乳糖、淀粉、润滑剂如淀粉或硬脂酸镁。软胶囊还可以含有液体例如卵磷脂、脂肪、油、石蜡油或液体聚乙二醇。根据剂量不同，双片胶囊的大小以0-4号较合适，优选0-2号。适宜的产品有Shionogi、Capsugel或Scherer公司的产品。
具体实施例方式
下面的实施例说明本发明，但不限制上面所定义的总范围。活性剂是前述所有活性剂的代表，给出的温度为摄氏度。
实施例1装填入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量，以毫克为单位，软明胶胶囊的规格为22量滴椭圆形。
1.环孢菌素A(USP XX II/Pharm.Eur.) 100.02.POE-(40)-氢化蓖麻油 400.0(CREMOPHOR RH 40，NICCOL HCO 40，SIMULSOL 1293)3.双/三/四甘油脂肪酸酯238.0(FCC/TRIODAN 20)4.芝麻油(DAB 10) 160.05.α-生育酚(DAB 10) 2.06.乙醇(DAB 10)100.0组分2-4在不锈钢锅炉中搅拌混合，同时加热到40℃。减压排出溶液中的气体。向透明溶液中加入抗氧化剂5，然后将活性剂环孢菌素A在其中分散。加入乙醇后，搅拌整个反应体系，直到溶液透明为止，冷却到约20℃后，将溶液装入软胶囊中。为补偿蒸发的损失，加入锅炉中的乙醇量应比上面方法中多加30-60毫克。
除明胶外，软明胶胶囊的壁中含有影响稠性的赋形剂如甘油和/或丙二醇或山梨醇和/或甘露糖醇。壁中也可以还含有色素或着色剂如钛白、氧化铁、喹啉黄或胭脂虫红A。
实施例2装填硬明胶胶囊或淀粉胶囊的方法；每批的量单位为千克。
1.硝苯地平(DAB10) 20.02.POE-(20)-脱水山梨醇单油酸酯 168.0(多聚山梨酸酯20，Pharm.Eur.，TWEEN 20)3.三甘油单/二油酸酯(FCC-CAPROL 3G0) 28.04.中性油(MIGL YOL 812，CAPTEX 300/400) 84.0在45℃条件下，将所有组分在300升容量的双壁锅炉中混合，搅拌直到出现澄清溶液为止。按每批300毫克的量将澄清的冷溶液分别装入经钛白/氧化铁处理暗化的1号硬明胶胶囊中。
用封口胶带缠绕装好的胶囊。由于硝苯地平是光敏性的，在所有制备过程中必须避光。
实施例3装入玻璃瓶的方法。制剂为适于口服的滴液，它装入40毫升棕色滴瓶中。单位量为克。
1.尼莫地平 3.02.POE-(60)-氢化蓖麻油 15.0(CREMOPHOR RH 60，NICCOL HCO 60，SIMULSOL 1294)3.脱水山梨醇单月桂酸酯(BPC 1973，SPAN 20) 8.54.葵花籽油(DAP 10) 8.55.丙二醇5.0按与实施例2中类似的方法制备溶液。
实施例4装软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克单位，软胶囊规格为4量滴的椭圆形。
1.tacrolimus 10.02.POE-(35)-蓖麻油(CREMOPHOR EL) 72.03.脱水山梨醇单油酸酯(SPAN 80)72.04.中性油 32.05.α-生育酚 1.06.丙二醇(DAB 10) 5.0按与实施例1类似的方法制备胶囊。丙二醇对胶囊壁的硬度尤其合适。
实施例5装硬明胶胶囊的方法；参照装0号胶囊的量。
1.α-硫辛酸 100.02.POE-(40)-硬脂酸盐(US/NF，MYRJ 52 S) 80.03.四甘醇硬脂酸酯(FCC，TRIODAN 55) 215.04.芝麻油 160.05.丁羟基苯甲醚0.5按与实施例2类似的方法制备溶液。只是在这里必须考虑到硫辛酸对氧的敏感性。
实施例6装入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克，软明胶胶囊规格为6量滴的椭圆形。
1.雷帕霉素A(USP XX II/Pharm.Eur.)20.02.POLYSORBAT 80(TWEEN 80)150.03.脱水山梨醇单油酸酯 25.04.中性油 75.05.ascorbyl palmitate 0.56.苯甲醇(DAB 10) 5.0按与实施例1类似的方法制备胶囊，只是苯甲醇作为最后的组分加入。
实施例7装软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克。
1.依托泊甙 100.02.POE-(40)-氢化蓖麻油400.03.二-/三-/四-甘油月桂酸酯160.0(TGLC-月桂酸酯T2010 Solvay Alkali GmbH)4.玉米油 230.05.乙醇 100.0按与实施例1类似的方法制备胶囊。
实施例8装入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量单位为毫克，软明胶胶囊规格为9.5量滴的椭圆形。
1.S(+)-布洛芬(S(+)-异丁基苯丙酸) 100.02.POLYSORBAT 60 (TWEEN 60) 210.03.六甘油二油酸酯(CAPROL 6G20)130.04.蓖麻油(DAB 10) 60.0按与实施例1相似的方法制备胶囊。
权利要求
1.一种用于加溶载体组合物中难溶于水而不包括环孢菌素在内的活性成份的药物组合物，其特征在于所述载体组合物包含下列成分a)占载体组合物重量10-50％的基本纯的或以混合物形式的辅助表面活性剂，其亲水-亲脂平衡值按Griffin的HLB值计小于10，该活性剂从聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯中选出；b)占载体组合物重量5-40％的基本纯的或以混合物形式一种可用于药物中的油，该油含有作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)占载体组合物重量10-50％的基本纯的或以混合物形式的一种非离子表面活性剂，其HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
2.按权利要求1的药物组合物，该组合物用于加溶在纯水中溶解度小于500mg/1000ml的占载体组合物总重量1-30％的难溶性活性成分。
3.按权利要求1或2的药物组合物，其中用于加溶难溶的活性成分从雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚酯-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙和布洛芬中选出。
4.按权利要求1-3之任何一项的药物组合物，其中组分a)由一种基本纯的聚甘油脂肪酸酯或由聚甘油脂肪酸酯的混合物组成，其中聚甘油链含有不多于10个，包括10个在内的被1-10个具有8-20个偶数碳原子的饱和或不饱和羧酸的酸基所酯化的甘油单元。
5.按权利要求4的药物组合物，其中组分a)含有作为聚甘油脂肪酸酯的一种基本纯的2-四硬脂酸聚甘油酯、3-单油酸聚甘油酯、3-硬脂酸聚甘油酯、6-二油酸聚甘油酸酯、6-二硬脂酸聚甘油酯、10-二油酸聚甘油酯、10-四油酸聚甘油酯、10-十油酸聚甘油酯或10-十硬脂酸聚甘油酯或这些化合物的混合物。
6.按权利要求1-3之任何一项的药物组合物，其中组分a)由一种基本纯的脱水山梨醇脂肪酸酯或脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物组成，其中脱水山梨醇被1-3个具8-20个偶数碳原子的饱和或不饱和羧酸的酸基所酯化。
7.按权利要求6的药物组合物，其中组分a)含有作为脱水山梨醇脂肪酸酯的一种基本纯的脱水山梨醇的单月桂酸酯、脱水山梨醇的单棕榈酸酯、脱水山梨醇的单硬脂酸酯、脱水山梨醇的三硬脂酸酯、脱水山梨醇的单油酸酯、脱水山梨醇的倍半油酸酯或脱水山梨醇的三油酸酯或这些化合物的混合物。
8.按权利要求1-7之一的药物组合物，其中组分b)含有作为可用于药物中的油为花生油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、蓟油、葡萄籽油、鱼油或中性油，而且组分c)包含具有由15-60个环氧乙烷单元组成的亲水成分的非离子表面活性剂。
9.制备权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括将成分a)、b)、c)以及任选的其他一种可在药物中应用的水溶性赋形剂以任意次序混合在一起，将难溶于水的药物活性成分分散在这些混合物中，并将分散体按需要做成适于口服的剂型。
10.按权利要求9的方法，其中包括将该分散体填充到淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊中。
全文摘要
本发明涉及用于在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物，以及这些组合物的制备方法。所述的载体组合物包含下列成分a)占载体组合物重量10－50％的基本纯的或以混合物形式的辅助表面活性剂，其亲水－亲脂平衡值按Griffin的HLB值计小于10，该活性剂从聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯中选出；b)占载体组合物重量5－40％的基本纯的或以混合物形式一种可用于药物中的油，该油含有作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)占载体组合物重量10－50％的基本纯的或以混合物形式的一种非离子表面活性剂，其HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
文档编号A61K9/48GK1496743SQ03152289
公开日2004年5月19日 申请日期1994年7月8日 优先权日1993年7月8日
发明者U·波桑斯基, U 波桑斯基 申请人:诺瓦蒂斯有限公司
技术领域：
本发明涉及用于在载体组合物中加溶难溶于水中的活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物的制备方法。
背景技术：
通常情况下，药物活性剂通过口服制剂例如片剂、胶囊或糖衣丸的形式给药，比其他例如胃肠外的形式给药具有优越性。就主观而言，必须通过注射给药来治疗的病会被认为比常吃片剂、胶囊或糖衣丸来治疗的病更严重。尤其优越的是，这种形式的药物制剂可以由病人自己给药，而胃肠外的给药，除少数情况外，必须由医生或合格的医疗助手完成。
胃肠道液例如胃液或肠液，在口服给药的制剂给药和分解后作用于活性剂。很多口服使用的活性剂具有亲脂性，因而在胃-肠道的含水环境中很难溶解。这种情况下，活性剂能被吸收的量就减少了，致使其生物利用率下降。通常，有必要使用高剂量的活性药物。而这样将会提高生物变异性并导致不希望的效能变异。
为增加难溶性活性剂的溶解性，本发明描述了所谓的加溶剂(Solubilizing agent)，例如亲水性助溶剂如乙醇、丙二醇、液态聚乙二醇，或亲脂性加溶剂如卵磷脂、脂肪酸聚乙二醇脂或脂肪酸甘油聚乙二醇酯。当使用这些加溶剂时，由于药物制剂的耐受性降低和稳因此，在德国公开说明书DOS 40 05 190中，提出必须使用甘油脂肪酸偏酯或丙二醇偏酯。这些赋形剂(辅助表面活性剂)由于只定性不足，会带来一些问题，例如分离作用。
有很窄的HLB(2-3)值范围而不利。为适于要溶解的活性剂的溶解度的不同，便只能允许载体组合物中各成分的比例在一个限定的变化范围。
发明内容
本发明基于通过选择特别合适的赋形剂，以增加或改进用于口服的活性剂的溶解度、吸收能力以及生物利用率的这一问题。
这一问题通过本发明而解决，本发明涉及特别优越的药物组合物，以提高难溶于水的活性剂在载体组合物中的溶解作用。本发明的载体组合物中包括以下这些成分a)约占载体组合物重量10-50％的基本纯的辅助表面活性剂，或是一种以混合物形式存在的辅助表面活性剂，其中亲水-亲脂平衡值小于10(按Griffin的HLB值)，选自聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯；b)约占载体组合物重量5-40％的基本纯的可药物油，或是一种以混合物形式存在的可药用油，其中含作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)约占载体组合物重量10-50％的基本纯的非离子表面活性剂，或是一种以混合物形式存在的非离子表面活性剂，其中HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
此外，本发明的另一个目的是生产其中在由所说成分组成的载体组合物中，能加溶难溶于水的活性剂的药物组合物的方法。这种药物组合物适合填入口服的单剂形式，例如填入到淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
在本发明的前后文中所用到的术语在本发明描述的范围内作如下定义术语药物组合物定义为在由所说成分组成的载体组合物中的加溶的难溶于水的药物活性剂或活性剂混合物的混合物，其中该混合物适合制备成口服给药的制剂，优选淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式。
术语加溶的，或者难溶溶于水的活性剂或活性剂混合物的加溶作用定义为通过适当的助溶剂作用所进行的分散步骤，由此这种试剂增加活性剂的分散能力达到这样的程度，即有效治疗的剂量完全溶解或因部分溶解过程而成为生物可利用的。术语分散能力定义为微乳液、活性剂和赋形剂在水中的真分子溶液以及胶体溶液形成的量度，其中胶体溶液例如缔合胶体或分子胶体溶液，或是胶束溶液或球形胶体，缔合胶体或分子胶体溶液为澄清或混浊的，并且必要时，在过滤后，特别是用大约5-10微米孔径无菌滤器过滤后不留下任何种类的固体颗粒，而胶束溶液或球形胶体只能通过超速离心机分离。分散能力可以用例如每升水毫克或毫摩尔表示。
难溶于水的药物活性剂或活性剂混合物在水中的溶解度小于500mg/1000ml，优选小于200mg/ml。
特别合适的难溶性活性剂为具有大环内酯结构的免疫抑制剂，如环孢菌素A、环孢菌素G、雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚酯-mofetil、gusperimus；非类固醇消炎剂如乙酰水杨酸、布洛芬或S(+)-布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、吡咯息康、美洛息康、替洛息康、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、苯氯苯丙酸、联苯乙酸、舒林酸、依托度酸、羟布宗、保泰宗、萘丁美酮；具心血管活性的二氢吡啶衍生物如硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、伊拉地平、非洛地平、氨氯地平、尼伐地平、拉西地平、比尼地平、masnidipine、furnidipine、尼古地平；用于神经治疗的如α-硫辛酸；胞壁酰基肽如胞壁酰基的二肽或三肽、罗莫肽；脂溶性维生素如维生素A、D、E或F；生物碱如vincopectine、长春新碱、长春碱、利白平、可待因；麦角生物碱如溴隐亭、二氢麦角胺、二氢麦角克碱；抗肿瘤试剂如苯丁酸氮芥、依托泊甙、替尼泊甙、idoxifen、tallimustine、teloxantrone、tirapazamine、carzelesine、dexniguldipine、intoplicine、伊达比星、米尔氟森、曲磷胺、teloxantrone、美法仑、洛莫司汀、4，5-双(4’-氟苯胺基)-邻苯二甲酰亚胺、4，5-二苯胺基-邻苯二甲酰亚胺；免疫调节剂如thymoctonan、prezatide、乙酸酮；抗感染剂如红霉素、柔红霉素、短杆菌肽、阿霉素、两性霉素B、庆大霉素、桂晶白霉素、链霉素、ganefromycin、rifamexil、雷莫拉宁、螺旋霉素；抗真菌剂如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑；H2-受体拮抗物如法莫替丁、甲氰脒胍、雷尼替丁、罗沙替丁、尼唑替丁、奥美拉唑；蛋白质激酶抑制剂如N-[4-甲基-3-[4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺、N-苯甲酰基-Staurosporin；HIV-1蛋白酶抑制剂如BOC-PhecPhe-Val-Phe-吗啉或其O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基]衍生物；leucotriene的拮抗物如N-[4-(5-环戊氧基碳酰氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰基]-2-乙烯氧基]-苯磺酰胺。
特别优选环孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚脂-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙、布洛芬和α-硫辛酸。
在药物组合物中，活性剂除了以自由酸或自由碱形式存在外，也可以可药用的盐形式存在，例如氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
活性剂或活性剂混合物的浓度取决于所要使用的剂量，可以是载体组合物总重量的1-30％，优选5-20％，特别优选5-12％。
用于所列出的活性剂或活性剂混合物的载体组合物按如下定义对载体组合物中的成分所要求的“基本纯”的定义为，在与载体组合物中的其它成分混合前，该成分的纯度高于90％，优选高于95％。定义为“基本纯”的组分优选具有简单明确的结构和组成。
在载体组合物中以混合物形式存在的成分可以是天然药剂，其组成由其原料、它的分离过程及进一步处理过程确定。这些混合物的成分标明在生产厂家所提供的说明书中。
成分a)聚甘油脂肪酸酯包含一种基本纯的聚甘油脂肪酸酯或一种聚甘油脂肪酸酯的混合物，其中聚甘油优选含有最多10个并包括10个甘油单元，甘油单元被1-10个具有8-20个偶数C-原子的饱和或不饱和羧酸的酸基酯化。
用于酯化聚甘油的具有8-20个偶数C-原子的饱和羧酸的酸基，优选为具有12、14、16和18个C-原子的直链，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
用于酯化聚甘油的具有8-20个偶数C-原子的不饱和羧酸的酸基，优选为具有12、14、16和18个C-原子的直链，且有一个双键的直链，例如9-顺-十二碳烯酰基、9-顺-十四碳烯酰基、9-顺-十六碳烯酰基或9-顺-十八碳烯酰基。
后面括符中标明的名称也是所说的酸基的习惯命名另外，下面的名称是所说的酸基的习惯命名9-顺-十二碳烯酰基(樟烯酰基)、9-顺-十四碳烯酰基(肉豆蔻脑酰基)、9-顺-十六碳烯酰基(棕榈油酰基)、6-顺-十八碳烯酰基(岩芹酰基)、6-反-十八碳烯酰基(反岩芹酰基)、9-顺-十八碳烯酰基(油酰基)、9-反-十八碳烯酰基(反油酰基)、11-顺-十八碳烯酰基(瓦克酰基)、9-顺-二十碳烯酰基、正十二烷酰基(月桂酰基)、正十四烷酰基(肉豆蔻酰基)、正十六烷酰基(棕榈酰基)、正十八烷酰基(硬脂酰基)、正二十烷酰基(花生酰基)。
具有简单明确结构的合适的聚甘油脂肪酸酯有例如(用英语名)双甘油单癸酸酯、双甘油单月桂酸酯、双甘油二异硬脂酸酯、双甘油单异硬脂酸酯、双甘油四硬脂酸酯(聚2-四硬脂酸甘油酯)、三甘油单油酸酯(聚3-单油酸甘油酯)、三甘油单月桂酸酯、三甘油单硬脂酸酯(聚3-硬脂酸甘油酯)、三甘油单异硬脂酸脂、六甘油二油酯(聚6-二油酸甘油酯)、六甘油二硬脂酸酯(聚6-二硬脂酸甘油酯)、十甘油二油酸酯(聚10-二油酸甘油酯)、十甘油四油酸酯(聚10-四油酸甘油酯)、十甘油十油酸酯(聚10-十油酸甘油酯)、十甘油十硬脂酸酯(聚10-十硬脂酸甘油酯)。括号中给出了CTFA命名。这些产品可以商标Caprol(美国俄亥俄州Columbus Karlshamns USA Inc.公司的商标)购得。确切的产品名为CAPROL2G4S、3G0、3GS、6G20、6G2S、10G20、10G40、10G100、10G10S。更多的产品可以从D-3002 Hannover的Solvay Alkali有限公司购得，产品名称为DGLC-MC、DGLC-ML、DGLC-DISOS、DGLC-MISOS、TGLC-ML和TGLC-MISOS。
各种聚甘油脂肪酸酯的混合物的名称定义为例如十甘油的单、二油酸酯；聚甘油的混合脂肪酸酯；聚甘油的各种脂肪酸酯；聚甘油的癸酸酯、可可油酸酯、月桂酸酯、羊毛脂酸酯、异硬脂酸酯或蓖麻油酸酯，并可以购得，这些可购得的商品的商标有Wordmarks Triodan和Homodan(丹麦Grinsted的Grinsted Products公司的商标)，确切产品名为TRIODAN 20、55、R90和HOMODANMO；Radiamuls(比利时布鲁塞尔Petrofina(FINA)公司的商标)，确切产品名为RADIAMULS Poly 2253、即CAPROLPGE 860或ET，或Plurol(法国Saint-Priest Gattefosse Etablissements公司的商标)，确切产品名为PLUROL Stearique WL 1009或PLUROL Oleique WL 1173。其他产品可以从D-3002 hannover的Solvay Alkali有限公司购得，产品名称为PGLC-C 1010S、PGLC-C 0810、PGLC-C1010/S、PGLC-LT2010、PGLC-LAN 0510/S、PGLC-CT 2010/90、PGLC-ISOS T UE、PGLC-R UE、PGLC-IOSO 0410。
所列举的聚甘油脂肪酸酯符合Foodchemical Codex FCCIII″Monographs″中232页给出的有关“说明”、“要求”和“检验”的规定。厂家的产品说明书中特别注明了各有关产品的数据情况，尤其是有关例如单酯浓度、滴点、自由甘油、自由脂肪酸、碘价、形式、抗氧化剂、HLB值、性质和贮存期的说明。
特别地，聚甘油脂肪酸酯符合EC食品添加剂规定中E475(ECGuideline 74/329)的要求，以及U.S.FDA CODE 21 CFR §172.854中的有关规定。
成分a)中的脱水山梨醇脂肪酸酯优选含一种基本纯的脱水山梨醇脂肪酸酯或各种脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物，其中脱水山梨醇被1-3个具8-20的偶数个C-原子数的饱和或不饱和直链羧酸的酸基酯化。
用于酯化脱水山梨醇的具8-20个偶数C-原子的饱和羧酸的酸基，优选为具12、14、16和18个C-原子的直链，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
具8-20个偶数C-原子的不饱和羧酸的酸基，优选为具12、14、16和18个C-原子的直链，例如油酰基。
合适的脱水山梨醇脂肪酸酯具体有脱水山梨醇的单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三硬脂酸酯、单油酸酯、倍半油酸酯和三油酸酯。这些产品都是可购得的商品，商标Span(美国WilmingtonAtlas公司的商标)的确切产品名为SPAN 20、40、60、65、80和85；商标Arlacel(Atlas公司的商标)的确切产品名为ARLACEL20、40、60、80、83、85和C；商标Crill(GB，Cowick Hall，Snaith Goole的Groda Chemicals Ltd公司的商标)的确切产品名为CRILL1、3和4、商标Dehymuls(Dusseldorf DE的Henkel公司的商标)的确切产品名为DEHYMULS SML、SMO、SMS、SSO、商标Famodan(丹麦Grinsted Grinsted Products公司的商标)的确切产品名为FAMODAN MS和TS、商标Capmul(美国俄亥俄州ColumbusKarlshamns USA Inc.公司的商标)的确切产品名为CAPMUL S和O、商标Radiasurf(比利时布鲁塞尔Petrofina(FINA)公司的商标)的确切产品名为RADIASURF 7125、7135、7145和7155。
脱水山梨醇脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯符合British Pharmacopia(Special monograph)或Ph.Helv.VI中给出的规定。厂家的产品说明书中特别注明了有关各产品的数据，尤其是有关例如形式、颜色、HLB值、粘性、上升熔点和溶解性的说明。
成分a)具有小于10的HLB值。它占载体组合物总重量的10-50％，优选15-40％，特别优选15-20％。成分a)也可以含聚甘油脂肪酸酯彼此之间的产品混合物或脱水山梨醇脂肪酸酯彼此之间的产品混合物，或是聚甘油脂肪酸酯与脱水山梨醇脂肪酸酯的产品混合物。
可药用的油b)可以是天然甘油三酯，或是合成或半合成的基本纯的甘油三酯。优选天然的甘油三酯，其中甘油被具8-20个偶数C-原子数的饱和或不饱和羧酸的酸基酯化。这些酸基按上述定义，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基、正十八烷酰基或油酰基。
天然的合适的甘油三酯例如花生油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、蓟油、葡萄籽油、鱼油或中性油。
成分b)占载体组合物总重量的约5-40％，优选10-35％。成分b)也可以是由可药用油组成的产品混合物。
具有大于10的HLB值的非离子表面活性剂的成分c)优选是两亲剂，其中亲水部分由聚环氧乙烷组成，聚环氧乙烷部分的平均分子量大约为600-2500，对应于15-60个环氧乙烷单元。
合适的非离子表面活性剂是例如天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。这些产物都是可购得的商品，例如商标为Cremophor、Niccol和Emulgin。合适的非离子表面活性剂类似地为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯)，例如POE-(20)-脱水山梨醇单月桂酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇单棕榈酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇三硬脂酸酯、POE-(20)-脱水山梨醇单油酸酯或POE-(20)-脱水山梨醇三油酸酯，以及聚氧乙烯脂肪酸酯，例如POE-(20、30、40、50)-硬脂酸酯。这些产品可以例如以商标Tween和Myrj购得。
成分c)在载体组合物中约占总重量的10-50％，优选20-45％。成分c)也可以由可药用的非离子表面活性剂的产品混合物组成。
向载体组合物中以这样的量加入合适的可药用的其他赋形剂，以和成分a)、b)和c)以及活性剂或活性剂混合物的量一起构成100％。载体组合物中其他赋形剂可达0％到约75％的重量。按选定药物给药制剂的形式确定其它的赋形剂。对液体给药的剂型例如点滴、悬浮液或胶囊填充体，可以加入可药用的稀释剂或其混合物，例如乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或水。
此外，还可以加入常用的赋形剂，例如防腐剂如苯甲醇、乙醇、对羟基苯甲酸酯、山梨酸；抗氧化剂如生育酚、丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯、抗坏血酸、ascorbyl palmitate；稳定剂如柠檬酸、酒石酸、EDTA、调味剂或芳香剂。
常用的稠性剂适于明胶胶囊的填充，而软化剂适于获得 稳定的明胶外壳。这些赋形剂例如山梨醇、脱水山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素或胶体氧化硅。
本发明的另一方面是制备上述定义的药物组合物的方法，其特征在于组分a)、b)和c)以及任意的其他可药用赋形剂以任意次序混合在一起，难溶于水的药物活性剂分散在这种混合物中，而且，如果需要的话，这种分散体制成适宜的，可口服给药的剂型。
活性剂或活性剂混合物可以在组分a)、b)和c)以及剩余的赋形剂混合后进行分散。活性剂或活性剂混合物也可以分散在所说组分的单一组分中或分散在两种组分的混合物中，而后再加入剩余的组分。可以通过加热单一组分或它们的混合物来加速加溶分散过程。优选能促进胶体分散相形成的反应条件。
当存在氧敏感性的活性剂时，该过程在有保护气体例如氮气、氦气或氩气的气氛中进行。已存在于液体组分中的氧气可以通过减压到例如50-100毫巴气压或用超声处理而除去。该方法适于采用具有双层壁和搅拌装置的反应器。
可以按熟知的方法转换为可口服剂型。使用公知的方法例如在Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis或Remington′sPharmaceutical Sciences等标准著作中描述的方法，可以得到液体的口服剂型例如点滴液、悬浮液、乳剂等。
胶囊优选为双片明胶胶囊，它们任选经加入甘油或山梨醇制成，并由胃液作用而立即溶解。也可使用淀粉胶囊，例如可以购得的Capsugel/Warner Lambert公司的商标为Capill的产品。胶囊中可以混入其他赋形剂和填充剂例如乳糖、淀粉、润滑剂如淀粉或硬脂酸镁。软胶囊还可以含有液体例如卵磷脂、脂肪、油、石蜡油或液体聚乙二醇。根据剂量不同，双片胶囊的大小以0-4号较合适，优选0-2号。适宜的产品有Shionogi、Capsugel或Scherer公司的产品。
具体实施例方式
下面的实施例说明本发明，但不限制上面所定义的总范围。活性剂是前述所有活性剂的代表，给出的温度为摄氏度。
实施例1装填入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量，以毫克为单位，软明胶胶囊的规格为22量滴椭圆形。
1.环孢菌素A(USP XX II/Pharm.Eur.) 100.02.POE-(40)-氢化蓖麻油 400.0(CREMOPHOR RH 40，NICCOL HCO 40，SIMULSOL 1293)3.双/三/四甘油脂肪酸酯238.0(FCC/TRIODAN 20)4.芝麻油(DAB 10) 160.05.α-生育酚(DAB 10) 2.06.乙醇(DAB 10)100.0组分2-4在不锈钢锅炉中搅拌混合，同时加热到40℃。减压排出溶液中的气体。向透明溶液中加入抗氧化剂5，然后将活性剂环孢菌素A在其中分散。加入乙醇后，搅拌整个反应体系，直到溶液透明为止，冷却到约20℃后，将溶液装入软胶囊中。为补偿蒸发的损失，加入锅炉中的乙醇量应比上面方法中多加30-60毫克。
除明胶外，软明胶胶囊的壁中含有影响稠性的赋形剂如甘油和/或丙二醇或山梨醇和/或甘露糖醇。壁中也可以还含有色素或着色剂如钛白、氧化铁、喹啉黄或胭脂虫红A。
实施例2装填硬明胶胶囊或淀粉胶囊的方法；每批的量单位为千克。
1.硝苯地平(DAB10) 20.02.POE-(20)-脱水山梨醇单油酸酯 168.0(多聚山梨酸酯20，Pharm.Eur.，TWEEN 20)3.三甘油单/二油酸酯(FCC-CAPROL 3G0) 28.04.中性油(MIGL YOL 812，CAPTEX 300/400) 84.0在45℃条件下，将所有组分在300升容量的双壁锅炉中混合，搅拌直到出现澄清溶液为止。按每批300毫克的量将澄清的冷溶液分别装入经钛白/氧化铁处理暗化的1号硬明胶胶囊中。
用封口胶带缠绕装好的胶囊。由于硝苯地平是光敏性的，在所有制备过程中必须避光。
实施例3装入玻璃瓶的方法。制剂为适于口服的滴液，它装入40毫升棕色滴瓶中。单位量为克。
1.尼莫地平 3.02.POE-(60)-氢化蓖麻油 15.0(CREMOPHOR RH 60，NICCOL HCO 60，SIMULSOL 1294)3.脱水山梨醇单月桂酸酯(BPC 1973，SPAN 20) 8.54.葵花籽油(DAP 10) 8.55.丙二醇5.0按与实施例2中类似的方法制备溶液。
实施例4装软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克单位，软胶囊规格为4量滴的椭圆形。
1.tacrolimus 10.02.POE-(35)-蓖麻油(CREMOPHOR EL) 72.03.脱水山梨醇单油酸酯(SPAN 80)72.04.中性油 32.05.α-生育酚 1.06.丙二醇(DAB 10) 5.0按与实施例1类似的方法制备胶囊。丙二醇对胶囊壁的硬度尤其合适。
实施例5装硬明胶胶囊的方法；参照装0号胶囊的量。
1.α-硫辛酸 100.02.POE-(40)-硬脂酸盐(US/NF，MYRJ 52 S) 80.03.四甘醇硬脂酸酯(FCC，TRIODAN 55) 215.04.芝麻油 160.05.丁羟基苯甲醚0.5按与实施例2类似的方法制备溶液。只是在这里必须考虑到硫辛酸对氧的敏感性。
实施例6装入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克，软明胶胶囊规格为6量滴的椭圆形。
1.雷帕霉素A(USP XX II/Pharm.Eur.)20.02.POLYSORBAT 80(TWEEN 80)150.03.脱水山梨醇单油酸酯 25.04.中性油 75.05.ascorbyl palmitate 0.56.苯甲醇(DAB 10) 5.0按与实施例1类似的方法制备胶囊，只是苯甲醇作为最后的组分加入。
实施例7装软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量为毫克。
1.依托泊甙 100.02.POE-(40)-氢化蓖麻油400.03.二-/三-/四-甘油月桂酸酯160.0(TGLC-月桂酸酯T2010 Solvay Alkali GmbH)4.玉米油 230.05.乙醇 100.0按与实施例1类似的方法制备胶囊。
实施例8装入软明胶胶囊的方法；每个胶囊成品的量单位为毫克，软明胶胶囊规格为9.5量滴的椭圆形。
1.S(+)-布洛芬(S(+)-异丁基苯丙酸) 100.02.POLYSORBAT 60 (TWEEN 60) 210.03.六甘油二油酸酯(CAPROL 6G20)130.04.蓖麻油(DAB 10) 60.0按与实施例1相似的方法制备胶囊。
权利要求
1.一种用于加溶载体组合物中难溶于水而不包括环孢菌素在内的活性成份的药物组合物，其特征在于所述载体组合物包含下列成分a)占载体组合物重量10-50％的基本纯的或以混合物形式的辅助表面活性剂，其亲水-亲脂平衡值按Griffin的HLB值计小于10，该活性剂从聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯中选出；b)占载体组合物重量5-40％的基本纯的或以混合物形式一种可用于药物中的油，该油含有作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)占载体组合物重量10-50％的基本纯的或以混合物形式的一种非离子表面活性剂，其HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
2.按权利要求1的药物组合物，该组合物用于加溶在纯水中溶解度小于500mg/1000ml的占载体组合物总重量1-30％的难溶性活性成分。
3.按权利要求1或2的药物组合物，其中用于加溶难溶的活性成分从雷帕霉素、tacrolimus、脱氧精胍菌素、麦考酚酯-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙和布洛芬中选出。
4.按权利要求1-3之任何一项的药物组合物，其中组分a)由一种基本纯的聚甘油脂肪酸酯或由聚甘油脂肪酸酯的混合物组成，其中聚甘油链含有不多于10个，包括10个在内的被1-10个具有8-20个偶数碳原子的饱和或不饱和羧酸的酸基所酯化的甘油单元。
5.按权利要求4的药物组合物，其中组分a)含有作为聚甘油脂肪酸酯的一种基本纯的2-四硬脂酸聚甘油酯、3-单油酸聚甘油酯、3-硬脂酸聚甘油酯、6-二油酸聚甘油酸酯、6-二硬脂酸聚甘油酯、10-二油酸聚甘油酯、10-四油酸聚甘油酯、10-十油酸聚甘油酯或10-十硬脂酸聚甘油酯或这些化合物的混合物。
6.按权利要求1-3之任何一项的药物组合物，其中组分a)由一种基本纯的脱水山梨醇脂肪酸酯或脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物组成，其中脱水山梨醇被1-3个具8-20个偶数碳原子的饱和或不饱和羧酸的酸基所酯化。
7.按权利要求6的药物组合物，其中组分a)含有作为脱水山梨醇脂肪酸酯的一种基本纯的脱水山梨醇的单月桂酸酯、脱水山梨醇的单棕榈酸酯、脱水山梨醇的单硬脂酸酯、脱水山梨醇的三硬脂酸酯、脱水山梨醇的单油酸酯、脱水山梨醇的倍半油酸酯或脱水山梨醇的三油酸酯或这些化合物的混合物。
8.按权利要求1-7之一的药物组合物，其中组分b)含有作为可用于药物中的油为花生油、芝麻油、葵花籽油、橄榄油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、蓟油、葡萄籽油、鱼油或中性油，而且组分c)包含具有由15-60个环氧乙烷单元组成的亲水成分的非离子表面活性剂。
9.制备权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括将成分a)、b)、c)以及任选的其他一种可在药物中应用的水溶性赋形剂以任意次序混合在一起，将难溶于水的药物活性成分分散在这些混合物中，并将分散体按需要做成适于口服的剂型。
10.按权利要求9的方法，其中包括将该分散体填充到淀粉胶囊、硬明胶胶囊或软明胶胶囊中。
全文摘要
本发明涉及用于在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物，以及这些组合物的制备方法。所述的载体组合物包含下列成分a)占载体组合物重量10－50％的基本纯的或以混合物形式的辅助表面活性剂，其亲水－亲脂平衡值按Griffin的HLB值计小于10，该活性剂从聚甘油脂肪酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯中选出；b)占载体组合物重量5－40％的基本纯的或以混合物形式一种可用于药物中的油，该油含有作为必要亲脂成分的甘油三酯；和c)占载体组合物重量10－50％的基本纯的或以混合物形式的一种非离子表面活性剂，其HLB值大于10；以及任选的其它可药用赋形剂。
文档编号A61K9/48GK1496743SQ03152289
公开日2004年5月19日 申请日期1994年7月8日 优先权日1993年7月8日
发明者U·波桑斯基, U 波桑斯基 申请人:诺瓦蒂斯有限公司
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