水蛭素干粉吸入剂及其制备方法
专利名称：水蛭素干粉吸入剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药干粉吸入剂，具体的说是涉及一种水蛭素干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术：
水蛭始载于《神农本草经》，列为下品。苏恭谓“有水蛭，今俗多取水中小者，用之大效”。传统中医药认为水蛭性平，味咸、苦，有毒。破血，逐淤，通经。现代研究表明，活水蛭唾液中含有的酸性物质水蛭素，是目前天然存在的最强的凝血酶抑制剂。由于天然水蛭素的来源少，所以成功地利用基因重组技术研制了重组水蛭素。天然水蛭素与重组水蛭素在临床上均广泛的应用于治疗和预防不稳定性心绞痛、肺栓塞、静动脉血栓、血管成形术后、肝素诱发的血小板减少症及弥漫性凝血等症，进来也发现水蛭素在治疗白内障方面的应用。
由于水蛭素口服不易吸收并且半衰期短，所以临床上多用注射尤其是皮下注射给药。这给患者尤其是需要长期使用的患者带来了很大的痛苦，也阻碍了水蛭素的推广和应用，因此人们期待着方便的非注射给药技术的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用方便，容易保存，生物利用度高的水蛭素干粉吸入剂；本发明的另一个目的是提供水蛭素干粉吸入剂的制备方法。
为了发明水蛭素的非注射剂型，改善水蛭素使用者的顺应性，本专利的发明者发明了水蛭素干粉吸入剂，水蛭素及辅料以干的粉状物形式被盛装在容器内，由使用者经口或鼻吸入发挥药效。
水蛭素及辅料的干的粉状物，可以是水蛭素微粉，或者是以水蛭素为主药的混合物微粉，或者是这两种微粉各自或相互团聚形成的可再分散颗粒，或者这两种微粉各自或共同负载在未微粉化的辅料颗粒表面而形成的颗粒。
微粉的粒径范围为0.1-100微米，优选1-10微米，更优选2-8微米的微粉。当粒子的形状不是实心球形时，微粉的粒径指空气动力学粒径。
可再分散颗粒的粒径(D50)可在10-1500微米之间选择，粒径优选50-200微米，更优选80-120微米。
以水蛭素为主药的混合物微粉，是以水蛭素为主药添加适当辅料而制成的混合物、复合物、干的脂质体、微球、微囊。
水蛭素与辅料的重量比范围为1∶0-1∶1000。
水蛭素包括天然水蛭素或重组水蛭素，或两者的混合物。其中天然水蛭素是指从水蛭的分泌物如唾液中提取和纯化而得的水蛭素，重组水蛭素是指采用基因技术重组的水蛭素，提取物中除水蛭素外，还允许保留少量的杂质。
上述的辅料可选用糖、醇、氨基酸、表面活性物质、天然或人工合成的聚合物中的一种或几种。其中糖，可选用乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的一种或几种；醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种；氨基酸，可选用甘氨酸、门东氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或几种；表面活性物质，可选用符合安全要求的表面活性物质，优选肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷酯酰胆碱、胆固醇(CH)、泊洛沙姆中的一种或几种；聚合物，可选用符合安全要求的聚合物，优选可生物降解的聚合物例如淀粉、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乙二醇中的一种或几种。
将微粉或颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内，供患者使用。
本发明的水蛭素干粉吸入剂使用时由呼吸道吸入。使用方便，容易保存，生物利用度超过了25％。
具体实施例方式
实施例1，水蛭素吸入剂
1.由天然水蛭素微粉25g制成，微粉粒径D10＝1.95微米，D50＝4.21微米，D90＝8.01微米；
2.由水蛭素混合物微粉制成，水蛭素混合物微粉由重组水蛭素100g添加甘露醇400g组成，其微粉粒径D10＝1.65微米，D50＝3.47微米，D90＝6.50微米；
3.由水蛭素颗粒制成，水蛭素颗粒由天然水蛭素的微粉50g，添加未微粉化的乳糖200g制成，微粉粒径D10＝1.75微米，D50＝3.79微米，D90＝7.27微米，颗粒粒径20-100微米；
4.由水蛭素颗粒制成，水蛭素颗粒由重组水蛭素的微粉200g，团聚后的颗粒制成，微粉粒径D10＝1.37微米，D60＝3.49微米，D90＝7.74微米，颗粒粒径50-500微米；
5.由水蛭素干的脂质体制成，水蛭素干的脂质体由天然水蛭素200g，添加3mol的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)/胆固醇(CH)(克分子比1∶1)先制成的脂质体，然后将脂质体干燥并粉碎后制成的微粉，其微粉粒径D10＝1.36微米，D50＝3.47微米，D90＝7.68微米；
6.由水蛭素颗粒组成，水蛭素颗粒由重组水蛭素纯品500g添加甘氨酸500g制成的混合物微粉，然后将微粉与未微粉化的喷干乳糖1000克混合制成，其微粉粒径D10＝2.44微米，D50＝3.88微米，D90＝6.21微米；
实施例2，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
天然水蛭素干粉(纯度96％)50克，经扁平式气流磨气流粉碎，粒度分布如下
添加重结晶药用乳糖，经粗粉碎后取100目与200目之间的粒子200克，与微粉化的水蛭素经慢速搅拌混合，装入1号胶囊1000粒，胶囊含水蛭素50mg/粒。
实施例3，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉200g，经低压喷雾干燥后得微粉，粒度分布如下
用有聚合物内衬的旋转混合机团聚，喷入少量乙醇作黏合剂，制成蓬松的团聚物，装入干粉吸入器40支，每支5g，每支100吸。
实施例4，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉100g，加入甘露醇400g，溶解后用低压喷雾干燥，样品粒度分布如下
装入1号胶囊2000粒，胶囊含水蛭素干粉50mg/粒。
实施例5，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将天然水蛭素干粉200g，加入3mol二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)/胆固醇(CH)，克分子比1∶1，薄膜分散法制成脂质体，冷冻干燥，然后经扁平式气流磨粉碎，样品粒度分布如下
装入1号胶囊4000粒，胶囊含水蛭素干粉50mg/粒。
实施例6，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉500g，加入500克甘氨酸，然后经扁平式气流磨粉碎，样品粒度分布如下
将微粉与100-200目的喷雾干燥乳糖2000克在混合机内低速混合10分钟，取出装入由双层铝箔压制的泡罩内，剂量30mg/泡。
权利要求
1、一种水蛭素干粉吸入剂，其特征在于它是由水蛭素微粉，或者是以水蛭素微粉为主药与辅料微粉二者的混合物微粉，或者是这两种微粉各自或相互团聚形成的可再分散大颗粒，或者这两种微粉各自或共同负载在未微粉化的辅料颗粒表面而形成的大颗粒，水蛭素微粉与辅料微粉的重量比为1∶00-1∶1000，微粉粒径0.1-100微米，大颗粒粒径10-1500微米。
2、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述微粉粒径优选1-10微米，更优选2-8微米；大颗粒粒径优选50-200微米，更优选80-120微米。
3、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的水蛭素包括天然水蛭素或重组水蛭素，或两者的混合物。
4、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的混合物微粉是以水蛭素为主药添加适当辅料而制成的混合物、复合物、干的脂质体、微球、微囊。
5、根据权利要求3所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的天然水蛭素是从水蛭的分泌物如唾液中提取和纯化而得的水蛭素纯品，或者是以水蛭素为主药的混合物。
6、根据权利要求3所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的重组水蛭素，是采用基因技术重组的水蛭素纯品，或者是以水蛭素为主药的混合物。
7、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、表面活性物质、高分子物质中的一种或几种。
8、根据权利要求7所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的糖，可选用乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的一种或几种；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门东氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷酯酰胆碱、胆固醇(CH)、泊洛沙姆中的一种或几种；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如淀粉、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乙二醇中的一种或几种。
9、一种制备权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下
方法A
(1)水蛭素及辅料微粉化
将水蛭素及辅料通过粉碎、喷雾干燥包括常压、减压喷雾和超临界喷雾、结晶、聚合、乳化制成微粉；
(2)微粉的颗粒化
将微粉团聚，或将微粉负载到未微粉化的辅料颗粒表面，制成可再分散颗粒；
(3)颗粒的包装
将颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内；
方法B
(1)水蛭素及辅料微粉化
将水蛭素及辅料通过粉碎、喷雾干燥包括常压、减压喷雾和超临界喷雾、结晶、聚合、乳化制成微粉；
(2)微粉的包装
将微粉包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内。
全文摘要
本发明公开了一种水蛭素干粉吸入剂及其制备方法，该吸入剂由水蛭素纯品干粉或由水蛭素干粉添加适当辅料制成的混合物微粉，其微粉粒径0.1－1000微米，水蛭素与辅料的重量比范围为1∶0－1∶000。水蛭素干粉吸入剂的制备方法是首先将水蛭素或水蛭素添加适当辅料后，通过粉碎、喷雾干燥、结晶或聚合方法制成粒径在0.1－100微米的微粉；其次将微粉团聚或者与辅料颗粒结合制成粒径在1－1000微米之间的可再分散颗粒，最后将微粉或颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内。该干粉吸入剂使用时由呼吸道吸入。肺部吸收，它具有使用方便、容易保存、生物利用度高的优点。
文档编号A61P9/00GK1814278SQ20051012278
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者付廷明, 郭立玮, 沈强 申请人:南京中医药大学
技术领域：
本发明涉及中药干粉吸入剂，具体的说是涉及一种水蛭素干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术：
水蛭始载于《神农本草经》，列为下品。苏恭谓“有水蛭，今俗多取水中小者，用之大效”。传统中医药认为水蛭性平，味咸、苦，有毒。破血，逐淤，通经。现代研究表明，活水蛭唾液中含有的酸性物质水蛭素，是目前天然存在的最强的凝血酶抑制剂。由于天然水蛭素的来源少，所以成功地利用基因重组技术研制了重组水蛭素。天然水蛭素与重组水蛭素在临床上均广泛的应用于治疗和预防不稳定性心绞痛、肺栓塞、静动脉血栓、血管成形术后、肝素诱发的血小板减少症及弥漫性凝血等症，进来也发现水蛭素在治疗白内障方面的应用。
由于水蛭素口服不易吸收并且半衰期短，所以临床上多用注射尤其是皮下注射给药。这给患者尤其是需要长期使用的患者带来了很大的痛苦，也阻碍了水蛭素的推广和应用，因此人们期待着方便的非注射给药技术的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用方便，容易保存，生物利用度高的水蛭素干粉吸入剂；本发明的另一个目的是提供水蛭素干粉吸入剂的制备方法。
为了发明水蛭素的非注射剂型，改善水蛭素使用者的顺应性，本专利的发明者发明了水蛭素干粉吸入剂，水蛭素及辅料以干的粉状物形式被盛装在容器内，由使用者经口或鼻吸入发挥药效。
水蛭素及辅料的干的粉状物，可以是水蛭素微粉，或者是以水蛭素为主药的混合物微粉，或者是这两种微粉各自或相互团聚形成的可再分散颗粒，或者这两种微粉各自或共同负载在未微粉化的辅料颗粒表面而形成的颗粒。
微粉的粒径范围为0.1-100微米，优选1-10微米，更优选2-8微米的微粉。当粒子的形状不是实心球形时，微粉的粒径指空气动力学粒径。
可再分散颗粒的粒径(D50)可在10-1500微米之间选择，粒径优选50-200微米，更优选80-120微米。
以水蛭素为主药的混合物微粉，是以水蛭素为主药添加适当辅料而制成的混合物、复合物、干的脂质体、微球、微囊。
水蛭素与辅料的重量比范围为1∶0-1∶1000。
水蛭素包括天然水蛭素或重组水蛭素，或两者的混合物。其中天然水蛭素是指从水蛭的分泌物如唾液中提取和纯化而得的水蛭素，重组水蛭素是指采用基因技术重组的水蛭素，提取物中除水蛭素外，还允许保留少量的杂质。
上述的辅料可选用糖、醇、氨基酸、表面活性物质、天然或人工合成的聚合物中的一种或几种。其中糖，可选用乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的一种或几种；醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种；氨基酸，可选用甘氨酸、门东氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或几种；表面活性物质，可选用符合安全要求的表面活性物质，优选肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷酯酰胆碱、胆固醇(CH)、泊洛沙姆中的一种或几种；聚合物，可选用符合安全要求的聚合物，优选可生物降解的聚合物例如淀粉、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乙二醇中的一种或几种。
将微粉或颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内，供患者使用。
本发明的水蛭素干粉吸入剂使用时由呼吸道吸入。使用方便，容易保存，生物利用度超过了25％。
具体实施例方式
实施例1，水蛭素吸入剂
1.由天然水蛭素微粉25g制成，微粉粒径D10＝1.95微米，D50＝4.21微米，D90＝8.01微米；
2.由水蛭素混合物微粉制成，水蛭素混合物微粉由重组水蛭素100g添加甘露醇400g组成，其微粉粒径D10＝1.65微米，D50＝3.47微米，D90＝6.50微米；
3.由水蛭素颗粒制成，水蛭素颗粒由天然水蛭素的微粉50g，添加未微粉化的乳糖200g制成，微粉粒径D10＝1.75微米，D50＝3.79微米，D90＝7.27微米，颗粒粒径20-100微米；
4.由水蛭素颗粒制成，水蛭素颗粒由重组水蛭素的微粉200g，团聚后的颗粒制成，微粉粒径D10＝1.37微米，D60＝3.49微米，D90＝7.74微米，颗粒粒径50-500微米；
5.由水蛭素干的脂质体制成，水蛭素干的脂质体由天然水蛭素200g，添加3mol的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)/胆固醇(CH)(克分子比1∶1)先制成的脂质体，然后将脂质体干燥并粉碎后制成的微粉，其微粉粒径D10＝1.36微米，D50＝3.47微米，D90＝7.68微米；
6.由水蛭素颗粒组成，水蛭素颗粒由重组水蛭素纯品500g添加甘氨酸500g制成的混合物微粉，然后将微粉与未微粉化的喷干乳糖1000克混合制成，其微粉粒径D10＝2.44微米，D50＝3.88微米，D90＝6.21微米；
实施例2，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
天然水蛭素干粉(纯度96％)50克，经扁平式气流磨气流粉碎，粒度分布如下
添加重结晶药用乳糖，经粗粉碎后取100目与200目之间的粒子200克，与微粉化的水蛭素经慢速搅拌混合，装入1号胶囊1000粒，胶囊含水蛭素50mg/粒。
实施例3，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉200g，经低压喷雾干燥后得微粉，粒度分布如下
用有聚合物内衬的旋转混合机团聚，喷入少量乙醇作黏合剂，制成蓬松的团聚物，装入干粉吸入器40支，每支5g，每支100吸。
实施例4，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉100g，加入甘露醇400g，溶解后用低压喷雾干燥，样品粒度分布如下
装入1号胶囊2000粒，胶囊含水蛭素干粉50mg/粒。
实施例5，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将天然水蛭素干粉200g，加入3mol二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)/胆固醇(CH)，克分子比1∶1，薄膜分散法制成脂质体，冷冻干燥，然后经扁平式气流磨粉碎，样品粒度分布如下
装入1号胶囊4000粒，胶囊含水蛭素干粉50mg/粒。
实施例6，水蛭素干粉吸入剂的制备方法
将重组水蛭素干粉500g，加入500克甘氨酸，然后经扁平式气流磨粉碎，样品粒度分布如下
将微粉与100-200目的喷雾干燥乳糖2000克在混合机内低速混合10分钟，取出装入由双层铝箔压制的泡罩内，剂量30mg/泡。
权利要求
1、一种水蛭素干粉吸入剂，其特征在于它是由水蛭素微粉，或者是以水蛭素微粉为主药与辅料微粉二者的混合物微粉，或者是这两种微粉各自或相互团聚形成的可再分散大颗粒，或者这两种微粉各自或共同负载在未微粉化的辅料颗粒表面而形成的大颗粒，水蛭素微粉与辅料微粉的重量比为1∶00-1∶1000，微粉粒径0.1-100微米，大颗粒粒径10-1500微米。
2、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述微粉粒径优选1-10微米，更优选2-8微米；大颗粒粒径优选50-200微米，更优选80-120微米。
3、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的水蛭素包括天然水蛭素或重组水蛭素，或两者的混合物。
4、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的混合物微粉是以水蛭素为主药添加适当辅料而制成的混合物、复合物、干的脂质体、微球、微囊。
5、根据权利要求3所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的天然水蛭素是从水蛭的分泌物如唾液中提取和纯化而得的水蛭素纯品，或者是以水蛭素为主药的混合物。
6、根据权利要求3所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的重组水蛭素，是采用基因技术重组的水蛭素纯品，或者是以水蛭素为主药的混合物。
7、根据权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、表面活性物质、高分子物质中的一种或几种。
8、根据权利要求7所述的水蛭素干粉吸入剂，其特征在于所述的糖，可选用乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖中的一种或几种；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或几种；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门东氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酰磷酯酰胆碱、胆固醇(CH)、泊洛沙姆中的一种或几种；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如淀粉、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乙二醇中的一种或几种。
9、一种制备权利要求1所述的水蛭素干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下
方法A
(1)水蛭素及辅料微粉化
将水蛭素及辅料通过粉碎、喷雾干燥包括常压、减压喷雾和超临界喷雾、结晶、聚合、乳化制成微粉；
(2)微粉的颗粒化
将微粉团聚，或将微粉负载到未微粉化的辅料颗粒表面，制成可再分散颗粒；
(3)颗粒的包装
将颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内；
方法B
(1)水蛭素及辅料微粉化
将水蛭素及辅料通过粉碎、喷雾干燥包括常压、减压喷雾和超临界喷雾、结晶、聚合、乳化制成微粉；
(2)微粉的包装
将微粉包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内。
全文摘要
本发明公开了一种水蛭素干粉吸入剂及其制备方法，该吸入剂由水蛭素纯品干粉或由水蛭素干粉添加适当辅料制成的混合物微粉，其微粉粒径0.1－1000微米，水蛭素与辅料的重量比范围为1∶0－1∶000。水蛭素干粉吸入剂的制备方法是首先将水蛭素或水蛭素添加适当辅料后，通过粉碎、喷雾干燥、结晶或聚合方法制成粒径在0.1－100微米的微粉；其次将微粉团聚或者与辅料颗粒结合制成粒径在1－1000微米之间的可再分散颗粒，最后将微粉或颗粒包装入胶囊、泡罩或干粉吸入器内。该干粉吸入剂使用时由呼吸道吸入。肺部吸收，它具有使用方便、容易保存、生物利用度高的优点。
文档编号A61P9/00GK1814278SQ20051012278
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者付廷明, 郭立玮, 沈强 申请人:南京中医药大学
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