一种尼莫地平的注射用药物组合物及其制备方法
专利名称：一种尼莫地平的注射用药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及尼莫地平的注射用药物制剂及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平是第二代1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，化学名为(±)异丙基-2-甲氧乙基-1，4二氢-2，6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3，5-吡哌二羧酸酯。分子式为C21H26N2O2，分子量为418.45。它对大脑有抗血管收缩和抗缺血作用，尼莫地平体外能防止或消除各种血管活性物质(如5-羟色胺，前列腺素和组织胺)或血液及其降解产物引起的血管收缩，尼莫地平还有神经和精神药理学性质。对急性脑供血障碍病人的研究表明，尼莫地平能扩张脑血管和改善脑供血，对大脑损伤和灌流不足部位的灌流增加通常大于正常部位，尼莫地平能明显降低蛛网膜下腔出血病人的缺血性钾经损伤和死亡率。
尼莫地平很难溶于水，极大地限制了它在临床上的应用。将尼莫地平制备成静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需要寻找合适的方法增加其溶解度。我国市场现有的尼莫地平注射液商品名有尼膜同、尼力苏等，注射液中含有96％乙醇，聚乙二醇400等赋型剂，由于含有大量的乙醇，在使用中的刺激性和副作用较大。公开号为CN02155645.8的中国专利申请公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入磷脂、环糊精等增加其溶解度，但工艺较为复杂，最终产品的质量难以控制。
丙二醇在药剂中主要用作助溶剂，吐温在药剂中主要用作增溶剂，二者均可以提高药物的水溶性。尽管二者对尼莫地平都有一定增溶作用，但单独使用均不能达到满意的增溶效果。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中同时加入一定量的丙二醇和吐温可以显著地提高尼莫地平在水中的溶解度，达到注射用制剂的要求，由此完成了本发明。
本发明提供了一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。
在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶75-750∶5-150，优选为1∶150-300∶12-30。
本发明的药物组合物为注射液或注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml，优选为8mg～20mg/ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的任何常规的辅剂。包括但不限于稀释剂、冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。优选地，本发明的药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指尼莫地平注射制剂达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的注射液中尼莫地平的含量为0.5-2mg/ml。
本发明进一步涉及上述药物组合物的制备方法，包括将尼莫地平溶解于丙二醇、吐温类表面活性剂和水中，形成注射液的步骤，其中在所述注射液中丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml。该方法进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂可以制得澄明的尼莫地平可注射的水溶液，并可以进一步加工成注射用冻干粉针的剂型。可以用水直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针具有以下特点1.该粉针剂不含乙醇，非水相含量少，减少临床用药的刺激性。
2.该粉针剂为干燥固体粉末，能防止尼莫地平在溶液在注射剂中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性。
3.因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
4.该粉针剂与公开号为CN02155645.8的中国专利中的技术方案相比较，制备工艺简单，产品质量稳定，质量控制简便，便于工业化生产。
5.本发明中内容物的最低共熔点低，在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。
6.该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
7.制品溶液pH值稳定在6.0-8.0之间，无需再加入pH调节剂。
具体地，本发明的药物组合物可通过以下方法制得1.称取尼莫地平、丙二醇，搅拌使尼莫地平溶解，称取吐温，搅拌，再加水，即得澄清溶液。
2.溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。
3.溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌。
4.将上述溶液分装至棕色西林瓶中。
5.将上述溶液至冷冻干燥机中冻干。
6.整个过程在无菌条件下进行。
按照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，将根据上述方法制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
具体实施例方式
实施例1尼莫地平 2mg丙二醇 350mg吐温-80 50mg甘露醇 200mg注射用水 至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例2尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例3尼莫地平2mg丙二醇 400mg吐温-80 50mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例4尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐温-80 60mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例5尼莫地平2mg丙二醇 450mg吐温-80 30mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例6尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐温-80 100mg甘露醇 250mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例7尼莫地平2mg丙二醇 150mg吐温-80 240mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例8尼莫地平2mg丙二醇 1200mg吐温-80 15mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例9尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-20 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例10尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-40 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例11尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-60 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将上述11个处方制得的溶液冷冻干燥后，再加入2～10ml注射用水溶解，照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较各溶液都澄清透明，不深于1号比浊液。对照例1仅加丙二醇的处方尼莫地平2mg丙二醇 350mg注射用水至3ml尼莫地平不能溶解在丙二醇和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。对照例2仅加吐温的处方尼莫地平 2mg吐温-80 100mg注射用水 至3ml尼莫地平不能溶解在吐温-80和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入丙二醇和吐温组合可明显改善尼莫地平溶液的澄清度，而单加丙二醇或吐温均不能明显增加尼莫地平在水中的溶解度。
表1 加速实验结果
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
权利要求
1.一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶75-750∶7.5-150。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中在所述药物组合物中尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶150-300∶12-30。
5.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为注射液或注射用冻干粉针。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml，优选为8mg～20mg/ml。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
9.根据权利要求1-8的药物组合物的制备方法，包括将尼莫地平溶解于丙二醇、吐温类表面活性剂和水中，形成注射液的步骤，其中在所述注射液中丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml。
10.根据权利要求9的方法，进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
全文摘要
本发明公开了一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。加入丙二醇和吐温可以提高尼莫地平在水中的溶解度。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
文档编号A61P9/12GK1480140SQ03153170
公开日2004年3月10日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者张建强, 张建立, 盛爱武, 曹相林, 吴亚录, 张建勋 申请人:北京四环科宝制药有限公司
技术领域：
本发明涉及尼莫地平的注射用药物制剂及其制备方法。
背景技术：
尼莫地平是第二代1，4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂，化学名为(±)异丙基-2-甲氧乙基-1，4二氢-2，6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3，5-吡哌二羧酸酯。分子式为C21H26N2O2，分子量为418.45。它对大脑有抗血管收缩和抗缺血作用，尼莫地平体外能防止或消除各种血管活性物质(如5-羟色胺，前列腺素和组织胺)或血液及其降解产物引起的血管收缩，尼莫地平还有神经和精神药理学性质。对急性脑供血障碍病人的研究表明，尼莫地平能扩张脑血管和改善脑供血，对大脑损伤和灌流不足部位的灌流增加通常大于正常部位，尼莫地平能明显降低蛛网膜下腔出血病人的缺血性钾经损伤和死亡率。
尼莫地平很难溶于水，极大地限制了它在临床上的应用。将尼莫地平制备成静脉用的液体制剂时，为避免产生用药过程中的不良后果，需要寻找合适的方法增加其溶解度。我国市场现有的尼莫地平注射液商品名有尼膜同、尼力苏等，注射液中含有96％乙醇，聚乙二醇400等赋型剂，由于含有大量的乙醇，在使用中的刺激性和副作用较大。公开号为CN02155645.8的中国专利申请公开了一种解决上述问题的技术方案，即加入磷脂、环糊精等增加其溶解度，但工艺较为复杂，最终产品的质量难以控制。
丙二醇在药剂中主要用作助溶剂，吐温在药剂中主要用作增溶剂，二者均可以提高药物的水溶性。尽管二者对尼莫地平都有一定增溶作用，但单独使用均不能达到满意的增溶效果。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，在制剂中同时加入一定量的丙二醇和吐温可以显著地提高尼莫地平在水中的溶解度，达到注射用制剂的要求，由此完成了本发明。
本发明提供了一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。
在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶75-750∶5-150，优选为1∶150-300∶12-30。
本发明的药物组合物为注射液或注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml，优选为8mg～20mg/ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的任何常规的辅剂。包括但不限于稀释剂、冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。优选地，本发明的药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
在本发明的药物组合物中，尼莫地平的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指尼莫地平注射制剂达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的注射液中尼莫地平的含量为0.5-2mg/ml。
本发明进一步涉及上述药物组合物的制备方法，包括将尼莫地平溶解于丙二醇、吐温类表面活性剂和水中，形成注射液的步骤，其中在所述注射液中丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml。该方法进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂可以制得澄明的尼莫地平可注射的水溶液，并可以进一步加工成注射用冻干粉针的剂型。可以用水直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针具有以下特点1.该粉针剂不含乙醇，非水相含量少，减少临床用药的刺激性。
2.该粉针剂为干燥固体粉末，能防止尼莫地平在溶液在注射剂中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性。
3.因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
4.该粉针剂与公开号为CN02155645.8的中国专利中的技术方案相比较，制备工艺简单，产品质量稳定，质量控制简便，便于工业化生产。
5.本发明中内容物的最低共熔点低，在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。
6.该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
7.制品溶液pH值稳定在6.0-8.0之间，无需再加入pH调节剂。
具体地，本发明的药物组合物可通过以下方法制得1.称取尼莫地平、丙二醇，搅拌使尼莫地平溶解，称取吐温，搅拌，再加水，即得澄清溶液。
2.溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。
3.溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌。
4.将上述溶液分装至棕色西林瓶中。
5.将上述溶液至冷冻干燥机中冻干。
6.整个过程在无菌条件下进行。
按照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，将根据上述方法制备的溶液置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较应澄清透明，不深于1号比浊液。
本发明的尼莫地平注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
具体实施例方式
实施例1尼莫地平 2mg丙二醇 350mg吐温-80 50mg甘露醇 200mg注射用水 至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例2尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-80 30mg甘露醇 250mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例3尼莫地平2mg丙二醇 400mg吐温-80 50mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例4尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐温-80 60mg甘露醇 300mg注射用水至2.5ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例5尼莫地平2mg丙二醇 450mg吐温-80 30mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例6尼莫地平2mg丙二醇 300mg吐温-80 100mg甘露醇 250mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例7尼莫地平2mg丙二醇 150mg吐温-80 240mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例8尼莫地平2mg丙二醇 1200mg吐温-80 15mg甘露醇 200mg注射用水至2ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例9尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-20 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例10尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-40 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
实施例11尼莫地平2mg丙二醇 350mg吐温-60 50mg甘露醇 200mg注射用水至3ml照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较澄清透明，不深于1号比浊液。
将上述11个处方制得的溶液冷冻干燥后，再加入2～10ml注射用水溶解，照《中国药典2000年版(二部)》附录IX A方法，置于纳氏比色管中，日光灯下视检，与水相比较各溶液都澄清透明，不深于1号比浊液。对照例1仅加丙二醇的处方尼莫地平2mg丙二醇 350mg注射用水至3ml尼莫地平不能溶解在丙二醇和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。对照例2仅加吐温的处方尼莫地平 2mg吐温-80 100mg注射用水 至3ml尼莫地平不能溶解在吐温-80和注射用水中，冷冻前无法形成澄明溶液，冷冻干燥后加10ml注射用水，混浊。
由此可以看出，加入丙二醇和吐温组合可明显改善尼莫地平溶液的澄清度，而单加丙二醇或吐温均不能明显增加尼莫地平在水中的溶解度。
表1 加速实验结果
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
权利要求
1.一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，优选为吐温-80。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物中尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶75-750∶7.5-150。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中在所述药物组合物中尼莫地平与丙二醇和吐温类表面活性剂的重量比为1∶150-300∶12-30。
5.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为注射液或注射用冻干粉针。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，优选为100mg～200mg/ml。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml，优选为8mg～20mg/ml。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括选自甘露醇或葡萄糖的冷冻干燥赋型剂。
9.根据权利要求1-8的药物组合物的制备方法，包括将尼莫地平溶解于丙二醇、吐温类表面活性剂和水中，形成注射液的步骤，其中在所述注射液中丙二醇的浓度为50mg～500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为5mg～100mg/ml。
10.根据权利要求9的方法，进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
全文摘要
本发明公开了一种尼莫地平的注射用药物组合物，包含治疗有效量的尼莫地平、以及丙二醇和吐温类表面活性剂。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。加入丙二醇和吐温可以提高尼莫地平在水中的溶解度。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
文档编号A61P9/12GK1480140SQ03153170
公开日2004年3月10日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者张建强, 张建立, 盛爱武, 曹相林, 吴亚录, 张建勋 申请人:北京四环科宝制药有限公司
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