曲克芦丁滴丸及其制备方法
专利名称：曲克芦丁滴丸及其制备方法
专利说明曲克芦丁滴丸及其制备方法 本发明是涉及治疗脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语，动脉硬化，中心性视网膜炎，血栓性静脉炎，静脉曲张等的一种治疗药物及其制备方法。
曲克芦丁为豆科植物杨槐的干燥花及花蕾，通过筛选、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。其药理作用能抑制红细胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。是防治闭塞性脑血管病、动脉硬化、心肌梗塞等心脑血管疾病的常用药，在防治心脑血管疾病中的应用价值和使用频率，丝毫不比丹参制剂逊色。
另据最新报道曲克芦丁在临床上还不断发现了许多新的用途。有关的参考资料如下禹焕云 张冬云.维脑路通加补阳还五汤治疗脑血栓形成的临床观察.青海医药杂志2000，030(012)P.59-59；李建衡 胡彤宇.维脑路通在高血压脑出血术后的早期应用.河北医药1995，017(006)P.363-363；李爱云 王乔光.维脑路通脉络宁治疗脑血栓260例疗效对比.中医药研究1995，000(005)P.21-22；杜立峰 黄峰.羟乙基芦丁及硝酸甘油治疗冠心病心绞痛的双盲对比研究.医学综述1995，001(003)P.125-126；杨华 李汇川.羟乙基芦丁与能量合剂治疗脑血栓形成的双盲对比研究.中国实用内科杂志1994，014(006)P.354-354 ；张亦林 周丽民.维脑路通治疗视网膜震荡疗效观察.山西临床医药2000，009(011)P.853-854；王景昌 周大柱.维脑路通治疗过敏性紫癜高粘滞血症.临床荟萃1996，011(011)P.525-527；缪新权 鲁慎文.维脑路通超特大剂量治疗深度黄疸型病毒性肝炎.临床荟萃1992，007(008)P.355-356；仲德森 邓联弟.维脑路通治疗银屑病疗效观察.中国皮肤性病学杂志1991，005(002)P.88-89；
孙其山 吴昊.维脑路通与强力宁治疗慢性肝炎及肝硬化附33例病历分析.实用医学杂志1990，006(004)P.8-9；由此可见曲克芦丁是一种应用非常广泛的常用药物。利用现有技术得到的剂型有曲克芦丁片剂、曲克芦丁胶囊、曲克芦丁口服液及曲克芦丁注射液等。
临床使用的口服剂型，由于首过效应的影响，溶出度和生物利用度较低，同时与注射剂相比起效也较慢。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的曲克芦丁滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的曲克芦丁滴丸。
以曲克芦丁为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方曲克芦丁 基质中文名曲克芦丁，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。
基质聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
曲克芦丁与基质的比例为1∶1～8(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份曲克芦丁原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为50～130℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
曲克芦丁为豆科植物杨槐的干燥花及花蕾，通过筛选、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。其药理作用能抑制红细胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。是防治闭塞性脑血管病、动脉硬化、心肌梗塞等心脑血管疾病的常用药。
利用现有技术得到的曲克芦丁制剂，如片剂、胶囊剂和口服液，由于首过效应的影响，溶出度和生物利用度较低，同时与注射剂相比起效也较慢。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。有关的参考资料如下曹继军 尹一子.维脑路通注射液不溶性微料的研究.白求恩医科大学学报.2000，026(002)158-159；赛小丘 王彦.维脑路通片崩解剂选择探讨.黑龙江医药科学1999，022(004)P.43-43；宁丽群 周援.维脑路通致急性呼吸窘迫综合征1例.齐齐哈尔医学院学报1996，017(003)P.194-194；戚宝昌 叶传伟。维脑路通副作用的临床观察附79例报告.哈尔滨医药1992，012(002)P.48-49；本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与曲克芦丁原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊剂等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。 本发明所涉及的曲克芦丁滴丸的制备工艺，一个较好的实例如下第一步 按照1∶2的比例，取一份曲克芦丁原料，与2份聚氧乙烯单硬脂酸脂相混合；第二步 采用水浴将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机或自制滴丸机中，保持温度为(70±2)℃；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20～-5℃的甲基硅油中。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一 曲克芦丁与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以曲克芦丁为原料，选择聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，分别以1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5；1∶6；1∶7；1∶8的比例将曲克芦丁与基质混合均匀，可以得到八个不同配比的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即采用水浴将混合好的原料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，分别得到八组不同的实验结果见表一表一 曲克芦丁与基质不同配比的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶2时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与基质的混合比例低于1∶2时出现明显下降。
实例二 曲克芦丁与不同基质相混合的实验实验设计为了观察主要原料与不同基质相混合对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等十种不同基质与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，可以得到十个不同基质的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即将原料与各个不同的基质分别混合均匀，采用水浴将各混合原、辅料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到十组不同的实验结果见表二表二 曲克芦丁与不同基质相混合的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响较小。
实例三 制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使分别保持在50±2℃，60±2℃，70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃；可以得到不同的9个实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2；将原料与所选基质混合均匀，采用水浴将混合好的原料加热至熔融状态，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到五组不同的实验数据见表三表三 选择不同滴头温度的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响，当温度高于100±2℃时对丸重差异影响也较为明显。
实例四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到三组不同的实验数据见表四表四 选择不同冷凝剂的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
实例五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20～0℃，30～-5℃，40～-15℃，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到三组不同的实验数据见表五表五 选择不同冷凝剂温度的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种曲克芦丁滴丸，其特征在于该滴丸是由曲克芦丁与选自聚乙二醇600、聚乙二醇400、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚中的一种或数种基质均匀混合而成；曲克芦丁与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的曲克芦丁滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，以聚乙二醇(4000、6000、10000)、聚氧乙烯单硬脂酸脂和聚醚为更佳。
3.根据权利要求1所述的曲克芦丁滴丸，其特征在于曲克芦丁原料与所诉基质的重量比更为优选的范围是1∶1～5。
4.用于权利要求1所述曲克芦丁滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份曲克芦丁原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为50～130℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
5.按照权利要求4所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是60～80℃。
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为20～-5℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语，动脉硬化，中心性视网膜炎，血栓性静脉炎，静脉曲张等的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的曲克芦丁滴丸及其制备方法。以曲克芦丁为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/14GK1579383SQ0315322
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者刘志强, 曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
专利说明
曲克芦丁为豆科植物杨槐的干燥花及花蕾，通过筛选、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。其药理作用能抑制红细胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。是防治闭塞性脑血管病、动脉硬化、心肌梗塞等心脑血管疾病的常用药，在防治心脑血管疾病中的应用价值和使用频率，丝毫不比丹参制剂逊色。
另据最新报道曲克芦丁在临床上还不断发现了许多新的用途。有关的参考资料如下禹焕云 张冬云.维脑路通加补阳还五汤治疗脑血栓形成的临床观察.青海医药杂志2000，030(012)P.59-59；李建衡 胡彤宇.维脑路通在高血压脑出血术后的早期应用.河北医药1995，017(006)P.363-363；李爱云 王乔光.维脑路通脉络宁治疗脑血栓260例疗效对比.中医药研究1995，000(005)P.21-22；杜立峰 黄峰.羟乙基芦丁及硝酸甘油治疗冠心病心绞痛的双盲对比研究.医学综述1995，001(003)P.125-126；杨华 李汇川.羟乙基芦丁与能量合剂治疗脑血栓形成的双盲对比研究.中国实用内科杂志1994，014(006)P.354-354 ；张亦林 周丽民.维脑路通治疗视网膜震荡疗效观察.山西临床医药2000，009(011)P.853-854；王景昌 周大柱.维脑路通治疗过敏性紫癜高粘滞血症.临床荟萃1996，011(011)P.525-527；缪新权 鲁慎文.维脑路通超特大剂量治疗深度黄疸型病毒性肝炎.临床荟萃1992，007(008)P.355-356；仲德森 邓联弟.维脑路通治疗银屑病疗效观察.中国皮肤性病学杂志1991，005(002)P.88-89；
孙其山 吴昊.维脑路通与强力宁治疗慢性肝炎及肝硬化附33例病历分析.实用医学杂志1990，006(004)P.8-9；由此可见曲克芦丁是一种应用非常广泛的常用药物。利用现有技术得到的剂型有曲克芦丁片剂、曲克芦丁胶囊、曲克芦丁口服液及曲克芦丁注射液等。
临床使用的口服剂型，由于首过效应的影响，溶出度和生物利用度较低，同时与注射剂相比起效也较慢。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的曲克芦丁滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的曲克芦丁滴丸。
以曲克芦丁为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇6000等基质配置而成。具体如下(1)处方曲克芦丁 基质中文名曲克芦丁，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。
基质聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一种或几种相混合而成。
曲克芦丁与基质的比例为1∶1～8(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份曲克芦丁原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，保持温度为50～130℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
曲克芦丁为豆科植物杨槐的干燥花及花蕾，通过筛选、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，别名维脑路通，维生素P4，羟乙基芦丁。其药理作用能抑制红细胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。是防治闭塞性脑血管病、动脉硬化、心肌梗塞等心脑血管疾病的常用药。
利用现有技术得到的曲克芦丁制剂，如片剂、胶囊剂和口服液，由于首过效应的影响，溶出度和生物利用度较低，同时与注射剂相比起效也较慢。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。有关的参考资料如下曹继军 尹一子.维脑路通注射液不溶性微料的研究.白求恩医科大学学报.2000，026(002)158-159；赛小丘 王彦.维脑路通片崩解剂选择探讨.黑龙江医药科学1999，022(004)P.43-43；宁丽群 周援.维脑路通致急性呼吸窘迫综合征1例.齐齐哈尔医学院学报1996，017(003)P.194-194；戚宝昌 叶传伟。维脑路通副作用的临床观察附79例报告.哈尔滨医药1992，012(002)P.48-49；本发明所涉及的药物制剂，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与曲克芦丁原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统“片剂、胶囊、注射液”等给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。
2.与口服的片剂或胶囊相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂、胶囊剂等口服制剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
3.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
4.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更准确地掌握用药剂量。
5.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
6.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量。对于易氧化或易挥发的药物溶于基质后，可增加其稳定性，掩盖不良味道。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。 本发明所涉及的曲克芦丁滴丸的制备工艺，一个较好的实例如下第一步 按照1∶2的比例，取一份曲克芦丁原料，与2份聚氧乙烯单硬脂酸脂相混合；第二步 采用水浴将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机或自制滴丸机中，保持温度为(70±2)℃；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20～-5℃的甲基硅油中。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一 曲克芦丁与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以曲克芦丁为原料，选择聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，分别以1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5；1∶6；1∶7；1∶8的比例将曲克芦丁与基质混合均匀，可以得到八个不同配比的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即采用水浴将混合好的原料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，分别得到八组不同的实验结果见表一表一 曲克芦丁与基质不同配比的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶2时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与基质的混合比例低于1∶2时出现明显下降。
实例二 曲克芦丁与不同基质相混合的实验实验设计为了观察主要原料与不同基质相混合对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等十种不同基质与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，可以得到十个不同基质的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即将原料与各个不同的基质分别混合均匀，采用水浴将各混合原、辅料分别加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到十组不同的实验结果见表二表二 曲克芦丁与不同基质相混合的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响较小。
实例三 制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使分别保持在50±2℃，60±2℃，70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃；可以得到不同的9个实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2；将原料与所选基质混合均匀，采用水浴将混合好的原料加热至熔融状态，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到五组不同的实验数据见表三表三 选择不同滴头温度的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响，当温度高于100±2℃时对丸重差异影响也较为明显。
实例四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20～-5℃，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到三组不同的实验数据见表四表四 选择不同冷凝剂的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
实例五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20～0℃，30～-5℃，40～-15℃，可以得到三个不同的实验；其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，即以聚氧乙烯单硬脂酸脂与曲克芦丁相混合，混合比例为1∶2，将原料与基质混合均匀，采用水浴加热至熔融状态，选择江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机或自制滴丸机中，调节其滴头温度使保持在70±2℃；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面工艺所规定的步骤进行制备，得到三组不同的实验数据见表五表五 选择不同冷凝剂温度的实验
*硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种曲克芦丁滴丸，其特征在于该滴丸是由曲克芦丁与选自聚乙二醇600、聚乙二醇400、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚中的一种或数种基质均匀混合而成；曲克芦丁与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的曲克芦丁滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，以聚乙二醇(4000、6000、10000)、聚氧乙烯单硬脂酸脂和聚醚为更佳。
3.根据权利要求1所述的曲克芦丁滴丸，其特征在于曲克芦丁原料与所诉基质的重量比更为优选的范围是1∶1～5。
4.用于权利要求1所述曲克芦丁滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份曲克芦丁原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为50～130℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40～-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
5.按照权利要求4所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制药液更优选的温度范围是60～80℃。
6.按照权利要求3所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中，冷凝液的最佳温度范围为20～-5℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语，动脉硬化，中心性视网膜炎，血栓性静脉炎，静脉曲张等的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，而提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，无毒，无副作用，且使用携带方便的曲克芦丁滴丸及其制备方法。以曲克芦丁为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/14GK1579383SQ0315322
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月8日 优先权日2003年8月8日
发明者刘志强, 曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
最新回复(0)