一种芍药总甙制剂及其用途的制作方法
专利名称：一种芍药总甙制剂及其用途的制作方法
所属领域本发明涉及一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂及其制备方法，属医药制药领域，特别是属于中药抗血栓药物制药技术领域。
背景技术：
芍药(Paeonia Lactflora Pall)分为白芍和赤芍两种，始于宋《太平圣惠方》。其主要有效成分为芍药甙(Paeoniforin)，芍药内酯甙(Albiforin)，羟基芍药甙(Oxypaeoniflorin)，苯甲酰芍药甙(Benzoyl paeoniflorin)等单萜甙类化合物，简称芍药总甙。现代植物化学认为，芍药总苷是芍药中的活性成分，主要存在于芍药的根皮部。传统医学认为，赤芍能够清热凉血，散瘀止痛，临床上，以赤芍或以赤芍为君药组方治疗缺血性心脑血管等疾病。
检索与芍药有关已申请的专利及相关文献资料中，还没有提及用含量为50-99％的芍药总甙制成的药物制剂，药效实验证明，由此含量的芍药总甙制成的针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂具有显著的溶栓和抗血栓功效。
发明内容
本发明公开了一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂及其制备方法，制成的制剂中芍药总甙占总固型物的50-99％。其剂型是针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。
芍药总甙注射剂的固体成分是由芍药总甙和药用辅料组成，其中芍药总甙含量为50％-99％。
芍药总甙注射剂主要有针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。其制备方法根据不同的剂型有所不同。
将芍药总甙用注射用水溶解，加入计量的注射液用水溶性药用辅料溶解后，调节溶液PH至6.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，加注射用水补充到规定量，再根据剂型需要进行分装或进行干燥处理。
制备芍药总甙针剂，分装前注射液内芍药总甙的含量为10-100mg/ml，分装于安瓿瓶中，每支2ml，熔封灭菌，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙输液剂，分装前注射液中芍药总甙的含量为1-10mg/ml，分装为100ml、150ml、200ml于相应的输液瓶中，轧盖，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙粉针剂，将芍药总甙用5-10倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料充分溶解后，调PH至6.0-7.0，过滤，于40℃下真空干燥，无菌分装于5ml西林瓶中，每瓶含芍药总甙100-250mg，轧盖，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙冻干粉针剂，将精制后的芍药总甙，用5-10倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料，调PH至5.0-7.0，过滤，用注射用水稀释至每毫升含芍药总甙10-20mg，分装于安瓿中，每支10ml，经冷冻干燥后，熔封，检验合格后，包装即得。
下面通过实施例对本发明的具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物赤芍总甙制剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1制备芍药总甙水针剂。
将芍药总甙1kg溶于100L注射用水中，配成10mg/ml，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中，熔封灭菌，经检验合格后，包装即得。
实施例2制备芍药总甙粉针剂。
将芍药总甙1kg溶于适量100L注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH至6.0，经微孔滤膜超滤后，真空干燥得芍药总甙无菌粉，无菌粉分装于西林瓶中，制成每瓶含芍药总甙无菌粉100mg、150mg、200mg三个规格，轧盖，经检验合格后，包装即得。
实施例3制备芍药总甙冻干粉针剂将芍药总甙1kg，用5倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料，调节PH至6.0，过滤，装于安瓿瓶中，每支10ml，经冷冻干燥后，熔封，检验合格后，包装即得。
实施例4制备芍药总甙脂肪乳剂。
将芍药总甙1kg，溶于100L注射用脂肪溶剂(由注射用水和乳化剂组成)中，配成10mg/ml的溶液，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，分装于2ml、5ml安瓿中，检验合格后，包装即得。
药理药效实验实验1、芍药总甙对大鼠体外血栓形成的影响实验材料1.药物芍药总甙粉针50mg/支；注射用血栓通50mg/支。
2.动物健康雄性Wistar大鼠40只，体重210.72±9.0g。
实验方法将40只大鼠随机分为4组(每组10只)①对照组(0.9％氯化钠注射液，5.0ml/kg)，②芍药总甙粉针20mg/kg剂量组，③芍药总甙粉针10mg/kg剂量组，④注射用血栓通20mg/kg剂量组。各组动物按所述剂量以5.0ml/kg的注射量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后30min，用戊巴比妥钠(30.0mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血2ml用于体外血栓形成测定。
体外血栓形成测定按照Chandler体外法，立刻将血注入旋转环内，注入的血量充满旋转环1/2以下，迅速密封，置血栓形成仪上，旋转10min，倾出血栓，生理盐水洗涤，测量长度，称量湿重，将血栓条置80℃烘箱3h，恒重后称其干重。
实验结果表1.芍药总甙对大鼠体外血栓形成的影响(X±SD)
注与对照组比较P＜0.01由表1可见，与对照组比较，芍药总甙粉针20mg/kg及10mg/kg剂量组的血栓长度均明显缩短(P＜0.01)，血栓湿重及干重均明显减轻(P＜0.01)，血栓干重有减轻趋势；注射用血栓通组的血栓干重明显减轻(P＜0.05)，血栓长度有缩短趋势，血栓湿重有减轻趋势。表明芍药总甙粉针具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用，与血栓通相比药效相当。
实验2芍药总甙对小鼠凝血时间的影响昆明小鼠50只，随机分成5组，各组动物按所述剂量以5.0ml/kg的注射量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后1h后，腹主动脉取血，用试管法测定凝血时间。结果三种剂量均明显延长小鼠的凝血时间。
实验结果表2芍药总甙对小鼠凝血时间的影响(n＝10，x±s)组别 剂量(mg/kg)凝血时间(s)生理盐水 等容量 55.1±10.8赤芍总甙(大)20 70.8±12.0赤芍总甙(中)10 64.5±12.2赤芍总甙(小)5 57.6±9.7阿斯匹林10 67.0±10.6与生理盐水组比较，P＜0.0权利要求
1.一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂，其特征在于制剂中芍药总甙含量占总固型物的50％-99％。其剂型是针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。
2.根据权利要求1中的针剂，是由芍药总甙作为活性成分和药用辅料组成。
3.根据权利要求1中的水针剂，是由芍药总甙和注射用水及水溶性辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的注射用水溶性辅料，调节PH至5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中或输液瓶中，熔封/轧盖，经检验合格后，包装即得。针剂中芍药总甙含量为3.0-30.0mg/ml，规格为2ml、5ml。输液剂含芍药总甙2.0-30.0mg/ml，规格为50ml、100ml、150ml和200ml。
4.根据权利要求1中的粉针剂，是由芍药总甙与注射用水溶性药用辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH为5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，低温真空干燥，无菌分装于西林瓶中，每瓶含芍药总甙10-200mg，轧盖，经检验合格后，包装即得。
5.根据权利要求1中的冻干粉针剂，是由芍药总甙和注射用水溶性药用辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH为5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，分装于安瓿瓶中，每安瓿瓶中芍药总甙含量为10-200mg，经冷冻干燥后熔封，检验合格后，包装即得。
6.根据权利要求1中的脂肪乳剂，是将芍药总甙溶于注射用脂肪溶剂中(包括注射用水、乳化剂及药用辅料)，混合均匀后分装于安瓿瓶中，每安瓿瓶中芍药总甙含量为3.0-30.0mg/ml，规格为2ml、5ml。
7.根据权利要求1中的芍药总甙是从植物药赤芍或白芍中提取的。
全文摘要
本发明公开了一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂，其中制剂中芍药总甙的含量占总固形物的50％－99％，药效实验证明，该制剂具有显著的溶栓和抗血栓形成的作用。
文档编号A61P7/00GK1491661SQ0315349
公开日2004年4月28日 申请日期2003年8月15日 优先权日2003年8月15日
发明者曹凯, 曹 凯 申请人:曹凯, 曹 凯
所属领域本发明涉及一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂及其制备方法，属医药制药领域，特别是属于中药抗血栓药物制药技术领域。
背景技术：
芍药(Paeonia Lactflora Pall)分为白芍和赤芍两种，始于宋《太平圣惠方》。其主要有效成分为芍药甙(Paeoniforin)，芍药内酯甙(Albiforin)，羟基芍药甙(Oxypaeoniflorin)，苯甲酰芍药甙(Benzoyl paeoniflorin)等单萜甙类化合物，简称芍药总甙。现代植物化学认为，芍药总苷是芍药中的活性成分，主要存在于芍药的根皮部。传统医学认为，赤芍能够清热凉血，散瘀止痛，临床上，以赤芍或以赤芍为君药组方治疗缺血性心脑血管等疾病。
检索与芍药有关已申请的专利及相关文献资料中，还没有提及用含量为50-99％的芍药总甙制成的药物制剂，药效实验证明，由此含量的芍药总甙制成的针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂具有显著的溶栓和抗血栓功效。
发明内容
本发明公开了一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂及其制备方法，制成的制剂中芍药总甙占总固型物的50-99％。其剂型是针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。
芍药总甙注射剂的固体成分是由芍药总甙和药用辅料组成，其中芍药总甙含量为50％-99％。
芍药总甙注射剂主要有针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。其制备方法根据不同的剂型有所不同。
将芍药总甙用注射用水溶解，加入计量的注射液用水溶性药用辅料溶解后，调节溶液PH至6.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，加注射用水补充到规定量，再根据剂型需要进行分装或进行干燥处理。
制备芍药总甙针剂，分装前注射液内芍药总甙的含量为10-100mg/ml，分装于安瓿瓶中，每支2ml，熔封灭菌，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙输液剂，分装前注射液中芍药总甙的含量为1-10mg/ml，分装为100ml、150ml、200ml于相应的输液瓶中，轧盖，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙粉针剂，将芍药总甙用5-10倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料充分溶解后，调PH至6.0-7.0，过滤，于40℃下真空干燥，无菌分装于5ml西林瓶中，每瓶含芍药总甙100-250mg，轧盖，检验合格后，包装即得。
制备芍药总甙冻干粉针剂，将精制后的芍药总甙，用5-10倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料，调PH至5.0-7.0，过滤，用注射用水稀释至每毫升含芍药总甙10-20mg，分装于安瓿中，每支10ml，经冷冻干燥后，熔封，检验合格后，包装即得。
下面通过实施例对本发明的具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物赤芍总甙制剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1制备芍药总甙水针剂。
将芍药总甙1kg溶于100L注射用水中，配成10mg/ml，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中，熔封灭菌，经检验合格后，包装即得。
实施例2制备芍药总甙粉针剂。
将芍药总甙1kg溶于适量100L注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH至6.0，经微孔滤膜超滤后，真空干燥得芍药总甙无菌粉，无菌粉分装于西林瓶中，制成每瓶含芍药总甙无菌粉100mg、150mg、200mg三个规格，轧盖，经检验合格后，包装即得。
实施例3制备芍药总甙冻干粉针剂将芍药总甙1kg，用5倍量注射用水溶解后，加入计量的注射液用水溶性药用辅料，调节PH至6.0，过滤，装于安瓿瓶中，每支10ml，经冷冻干燥后，熔封，检验合格后，包装即得。
实施例4制备芍药总甙脂肪乳剂。
将芍药总甙1kg，溶于100L注射用脂肪溶剂(由注射用水和乳化剂组成)中，配成10mg/ml的溶液，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，分装于2ml、5ml安瓿中，检验合格后，包装即得。
药理药效实验实验1、芍药总甙对大鼠体外血栓形成的影响实验材料1.药物芍药总甙粉针50mg/支；注射用血栓通50mg/支。
2.动物健康雄性Wistar大鼠40只，体重210.72±9.0g。
实验方法将40只大鼠随机分为4组(每组10只)①对照组(0.9％氯化钠注射液，5.0ml/kg)，②芍药总甙粉针20mg/kg剂量组，③芍药总甙粉针10mg/kg剂量组，④注射用血栓通20mg/kg剂量组。各组动物按所述剂量以5.0ml/kg的注射量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后30min，用戊巴比妥钠(30.0mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血2ml用于体外血栓形成测定。
体外血栓形成测定按照Chandler体外法，立刻将血注入旋转环内，注入的血量充满旋转环1/2以下，迅速密封，置血栓形成仪上，旋转10min，倾出血栓，生理盐水洗涤，测量长度，称量湿重，将血栓条置80℃烘箱3h，恒重后称其干重。
实验结果表1.芍药总甙对大鼠体外血栓形成的影响(X±SD)
注与对照组比较P＜0.01由表1可见，与对照组比较，芍药总甙粉针20mg/kg及10mg/kg剂量组的血栓长度均明显缩短(P＜0.01)，血栓湿重及干重均明显减轻(P＜0.01)，血栓干重有减轻趋势；注射用血栓通组的血栓干重明显减轻(P＜0.05)，血栓长度有缩短趋势，血栓湿重有减轻趋势。表明芍药总甙粉针具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用，与血栓通相比药效相当。
实验2芍药总甙对小鼠凝血时间的影响昆明小鼠50只，随机分成5组，各组动物按所述剂量以5.0ml/kg的注射量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后1h后，腹主动脉取血，用试管法测定凝血时间。结果三种剂量均明显延长小鼠的凝血时间。
实验结果表2芍药总甙对小鼠凝血时间的影响(n＝10，x±s)组别 剂量(mg/kg)凝血时间(s)生理盐水 等容量 55.1±10.8赤芍总甙(大)20 70.8±12.0赤芍总甙(中)10 64.5±12.2赤芍总甙(小)5 57.6±9.7阿斯匹林10 67.0±10.6与生理盐水组比较，P＜0.0权利要求
1.一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂，其特征在于制剂中芍药总甙含量占总固型物的50％-99％。其剂型是针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳剂。
2.根据权利要求1中的针剂，是由芍药总甙作为活性成分和药用辅料组成。
3.根据权利要求1中的水针剂，是由芍药总甙和注射用水及水溶性辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的注射用水溶性辅料，调节PH至5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中或输液瓶中，熔封/轧盖，经检验合格后，包装即得。针剂中芍药总甙含量为3.0-30.0mg/ml，规格为2ml、5ml。输液剂含芍药总甙2.0-30.0mg/ml，规格为50ml、100ml、150ml和200ml。
4.根据权利要求1中的粉针剂，是由芍药总甙与注射用水溶性药用辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH为5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，低温真空干燥，无菌分装于西林瓶中，每瓶含芍药总甙10-200mg，轧盖，经检验合格后，包装即得。
5.根据权利要求1中的冻干粉针剂，是由芍药总甙和注射用水溶性药用辅料组成，其特征在于将芍药总甙溶于适量注射用水中，加入计量的药用辅料，调节PH为5.0-7.0，经微孔滤膜超滤后，分装于安瓿瓶中，每安瓿瓶中芍药总甙含量为10-200mg，经冷冻干燥后熔封，检验合格后，包装即得。
6.根据权利要求1中的脂肪乳剂，是将芍药总甙溶于注射用脂肪溶剂中(包括注射用水、乳化剂及药用辅料)，混合均匀后分装于安瓿瓶中，每安瓿瓶中芍药总甙含量为3.0-30.0mg/ml，规格为2ml、5ml。
7.根据权利要求1中的芍药总甙是从植物药赤芍或白芍中提取的。
全文摘要
本发明公开了一种具有溶栓和抗血栓活性的心脑血管药物芍药总甙制剂，其中制剂中芍药总甙的含量占总固形物的50％－99％，药效实验证明，该制剂具有显著的溶栓和抗血栓形成的作用。
文档编号A61P7/00GK1491661SQ0315349
公开日2004年4月28日 申请日期2003年8月15日 优先权日2003年8月15日
发明者曹凯, 曹 凯 申请人:曹凯, 曹 凯
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