含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂的制作方法
专利名称：含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种兽用长效注射剂，是涉及以乙基纤维素(Ethyl cellulose简称EC)和脂肪酸酯类(如三甘油辛-癸酸酯Triglycerol Caprylate-Caprate简称TCC、或油酸乙酯Ethyl Oleate、或蓖麻油)为主要缓释介质来制备含兽用治疗药物的长效注射制剂。
背景技术：
中国专利02117212.9和专利PCT/CN03/00202中描述了以乙基纤维素为缓释载体材料来制备含治疗药物的兽用长效注射制剂，该制剂的特点是1、乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中；2、液体状态或粘稠液体状态的制剂在注射到体内后，制剂中的部分液体分散介质及部分药物从注射位点很快扩散，剩余的乙基纤维素和部分药物及少量疏水性液体介质则在注射部位“裹在一起”，形成半固体的疏水性很强的团块，“团块”的形成，部分的限制了裹在团块中的活性成份的扩散速度，从而使药效的作用时间显著延长，例如用该技术制备的含阿维菌素或伊维菌素的注射剂，一次用药后，其药效维持时间可达100天或更长。
在专利02117212.9中描述了可溶解或溶胀乙基纤维素和活性成份的液体分散介质。本实验表明由于乙基纤维素的强疏水性和不可扩散性，还有不同治疗药物在活性方面存在着很大的差异，以及活性成份在不同分散介质中的溶解度差异等等因素，这些都会影响到制剂的缓释效果、生物利用度、刺激性和稳定性。例如，当制剂中N-甲基-吡咯烷酮含量过高(30％以上)时，则对注射部位的组织损伤会明显加重；或在少量的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮存在时，则制剂中苯甲酸苄酯的含量越高，该制剂对注射部位的组织损伤越重，甚至会造成注射部位不可逆的组织坏死。因此，筛选生物相容性好、且在少量助溶剂存在下便对乙基纤维素有很好的溶解或溶胀性能的液体介质，是制备含乙基纤维素长效注射剂的关键环节。
为解决专利02117212.9中存在的不足之处，我们进一步进行了分散介质的筛选和组合物中成份配比的优化组合等工作，结果展示出，用以下几种共溶剂来溶解或溶胀乙基纤维素和分散治疗药物可收到更好的效果(该效果主要体现为在达到缓释效果的同时，组织损伤显著减轻)。
1、甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯(1∶0.6～4，V/V)组成的共溶剂；2、苯甲酸苄酯/三甘油辛-癸酸酯(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；3、苯甲酸苄酯/油酸乙酯(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；4、苯甲酸苄酯/蓖麻油(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；在以上共溶剂中可加入5～20％(V/V)的N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
三甘油辛-癸酸酯和甲醛缩甘油是一种生物相容性好的溶媒，已广泛用于医药注射制剂的制备。用三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油与苯甲酸苄酯组合，制备本发明注射剂，不仅制剂缓释效果好，而且制剂稳定性好，刺激性显著减小，尤其是用三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯来制备含乙基纤维素的缓释注射剂，在允许注射的剂量范围(小于10ml)内，对注射部位几乎没有损伤。因此本发明特别选择了以三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮为共溶剂，来制备含乙基纤维素和大环内酯类驱虫药物的缓释(长效)注射剂，该制剂用于驱杀猪、牛、羊体内线虫和体外寄生虫(蜱、螨、虱等)，持效期可达70天或更长，该制剂对注射部位的组织几乎没有损伤。
蓖麻油是一种生物相容性好的液体介质，做为油质注射剂的溶媒，具有很好的缓释效果，如专利WO97/37653公开了“以蓖麻油为基础的阿凡曼菌素和米尔倍霉素的注射制剂”，其中活性化合物的含量为0.1～10％(W/W)，蓖麻油为10～50％(W/W)，其余为对活性成份有较强的溶解能力的溶剂或共溶剂，如Miglyol、油酸乙酯、Imwitor(1，2-丙二醇单/二辛酸酯)。在专利WO00/35445中描述了含道拉菌素的制剂，制剂组成为道拉菌素1～11％(W/V)、蓖麻油25～80％(V/V)、油酸乙酯20～75％(V/V)或分离的椰子油(如Miglyol)20～75％(V/V)。该制剂用于牛蜱防治，注射剂量为0.6mg/kg b.w.时，药效持续时间可达46天，注射剂量为1mg/kg b.w.时，药效持续时间可达70～77天。
本发明以蓖麻油和乙基纤维素为缓释载体，以苯甲酸苄酯或苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮为溶剂来制备含阿维菌素类药物的兽用注射剂，该制剂给绵羊或牛皮下注射，注射剂量为1～1.5mg/kg b.w.时，对牛蜱、吸血虱、疥螨、羊痒螨和部分线虫的防治期可达80～140天，制剂中不加乙基纤维素时，其防治期仅为40～70天，由此可见，蓖麻油与乙基纤维素的组合物更具有优秀的缓释效果。因此，就对组织损伤程度和缓释效果而言，用本发明优选的三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油来制备含乙基纤维素的长效注射剂优于02117212专利中优选的制剂。
发明内容
本发明是在中国专利02117212和PCT/CN03/00202的基础上，通过药代动力学、药效学、病理解剖学等研究，进一步优化了含乙基纤维素的兽用长效注射剂。并且实验进一步表明1、乙基纤维素以溶解或溶胀的状态分散于制剂介质中时，比以载药微粒(微球或微囊或固体分散体)状态存在时更具有优秀的缓(控)释作用；2、三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油或油酸乙酯是制备含乙基纤维素长效注射剂的优秀介质，主要表现为(1)、该介质生物相容性好，做为注射剂溶剂使用时，对动物组织无损伤，易吸收，可代谢。(2)、该介质对大环内酯类驱虫药物或非甾体类抗炎药物或其它治疗药物的溶解性能都较低，多数治疗药物在三甘油辛-癸酸酯中的溶解度小于1.5％，在蓖麻油中的溶解度小于0.5％，因此，在含高浓度活性成份的药剂注入体内后，随着三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油的扩散或代谢，不会带走更多的活性成份，从而可保证乙基纤维素“裹住活性成份”，达到预期的缓释效果。就这一点而言，用三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油为分散介质来制备含大环内酯类驱虫药物或氟虫腈或非甾体抗炎药物的注射剂时，制剂的缓释效果优于用甘油三乙酸酯。这很可能与阿维菌素或伊维菌素或氟虫腈或酮洛芬等药物在甘油三乙酸酯中的溶解度较高(氟虫腈在甘油三乙酸酯中的溶解度大于10％，阿维菌素或伊维菌素或酮洛芬等药物在甘油三乙酸酯中的溶解度大于3％)有关。(3)、三甘油辛-癸酸酯对乙基纤维素有一定的溶胀作用，当与很少量的助溶剂(如N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或苯甲酸苄酯等)组成共溶剂时，便可将一定量的乙基纤维素完全溶解或溶胀，这是制备本发明制剂的重要基础。
基于以上研究结果，本发明优选出了更优秀的含乙基纤维素的长效注射剂，该制剂具有如下组成和特点(1)、组成制剂的缓释载体材料为乙基纤维素和三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中，含量为0-2～10％(W/V)。
(2)、参与制剂组成的助溶剂为N-杂坏酮类化合物(如氮酮)、苯甲酸苄酯、或苯甲酸苄酯与吡咯烷酮类化合物(如N-甲基-吡咯烷酮等)或与二甲基乙酰胺或与二甲基甲酰胺组合的共溶剂，或N-杂环酮类化合物与吡咯烷酮类化合物或与二甲基乙酰胺或与二甲基甲酰胺组合的共溶剂，或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮/苯甲酸苄酯或与二甲基乙酰胺/苯甲酸苄酯或与二甲基甲酰胺/苯甲酸苄酯组合的共溶剂，苯甲酸苄酯在制剂中的含量为10～60％(V/V)，其它助溶剂(如N-杂环酮类化合物、吡咯烷酮类化合物、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)在制剂中的含量为3～30％(V/V)。
(3)、组成制剂的活性成份如下
a、大环内酯类驱虫药，包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)，它们其中的一种还可与有机磷类药物或吡虫啉或昆虫生长调节剂类药物或氟虫腈组合，制备成复方制剂。
b、非甾体抗炎药，包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、烯醇酸、链烷酮、邻氨基苯甲酸及其它COX-2抑制剂；优选吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛fiunixin、双氯酚酸diclofenac，它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。
c、激素类药物，包括雌激素、孕激素及雄激素，优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。
d、有机磷类药物，包括敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos，它们在制剂中的含量范围为1～40％(W/V)，它们其中的一种还可与氟虫腈组合制备成复方制剂。
e、取代的吡啶基甲基衍生物，如吡虫啉imidacloprid，在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。
f、昆虫生长调节剂类药物，包括杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。它们其中的一种还可与氟虫腈组成复方制剂，或与有机磷类药物组成复方制剂。
g、N-苯基吡唑类药物，如氟虫腈fipronil。在制剂中的含量范围为1～35％(W/V)。
(4)、在需要时，制剂中还可加入0.5～2％(W/V)的局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因。
(5)、在需要时，制剂中还可加入0.05～1％(W/V)的抗氧化剂，如油溶性抗氧化剂，或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)，它们可一种以上一起使用。特别优选的抗氧化剂为PG(37.5％)/BHT(37.5％)/BHA(25％)复合抗氧剂。
(6)、制剂中还可加入氢化蓖麻油，氢化蓖麻油的加入有助于使制剂注射皮下组织后，形成“牢固的疏水性团块”，从而使缓释效果更好，并且使“团块”可部分降解，不会在皮下形成较大的固体物(乙基纤维素)残留。
优选的含大环内酯类驱虫药的长效注射制剂组成为配方(1)a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～5％(W/V)或乙基纤维素/HCO 1～6％(W/V)；c、苯甲酸苄酯，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂10～60％(V/V)；d、苯甲醇或三氯叔丁醇0.5～2％(W/V)；e、BHT/BHA/PG 0.05～0.5％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
配方(2)a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、苯甲酸苄酯0～30％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂0～40％(V/V)；d、苯甲醇1％(V/V)；e、BHT/BHA/PG 0.1～0.3％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油/三甘油辛-癸酸酯至100％(V/V)。
含非甾体抗炎药物的长效注射制剂组成如下a、非甾体抗炎药物5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～3％(W/V)；c、苯甲酸苄酯40～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)；e、需要时，制剂中还可加入苯甲醇或三氯叔丁醇和抗氧化剂(如BHT/BHA/PG)。
优选的制剂组成为a、双氯酚酸或酮洛芬或美洛昔康或卡布洛芬5～10％(W/V)；b、乙基纤维素(RT20)1～2％(W/V)、HCO 0～1.5％(W/V)；c、苯甲酸苄酯30～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
含乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星的长效注射制剂组成如下a、乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油或苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或油酸乙酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)。
含氟虫腈的制剂组成为
a、氟虫腈5～30％(W/V)；b、大环内酯类驱虫药0～10％(W/V)；c、乙基纤维素1～4％(W/V)或乙基纤维素/HCO(1∶0.5～1)1～6％(W/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)，或甲醛缩甘油或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮或与二甲基乙酰胺(1∶0.5～1)的共溶剂10～40％(V/V)；e、苯甲酸苄酯540％(V/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
本发明的含大环内酯类驱虫药物或氟虫腈的长效注射剂，适用于动物寄生虫病防治，注射给药，优选皮下注射，给药剂量为大环内酯类驱虫药0.3～2mg/kg b.w.，在该剂量范围内，给药剂量越大，药效维持时间越长，一次用药，药效维持时间长达40～120天；氟虫腈1～20mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间长达40～120天。
乙基纤维素与三甘油辛-癸酸酯或与油酸乙酯或与蓖麻油及与可溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂的组合物，被用于兽用长效注射剂的制备；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂中；用于溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂优选苯甲酸苄酯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或氮酮，它们可一种以上一起使用。以上这些是本发明的突出特征。
具体实施例方式
下面用实例说明本发明制剂，但实例不限制本发明的权利要求范围，即本发明的权利要求范围不仅限于实例。
实例1、取伊维菌素5.5g，加入15ml乙醇于70℃左右溶解，在磁力搅拌条件下，冷却，并除去乙醇，再加入含1.25g乙基纤维素(RT20)的苯甲酸苄酯(10ml)/三甘油辛-癸酸酯(30ml)溶液，搅拌混匀，即得。
实例2、取1.3g乙基纤维素(RT20)，加入10ml苯甲酸苄酯、40ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，加热或不加热，使乙基纤维素完全溶解后，再加入3g伊维菌素，使之溶解即得。
实例3、取1.3g乙基纤维素(RT20)，加入20ml苯甲酸苄酯、30ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，加热或不加热，使乙基纤维素完全溶解后，再加入7g阿维菌素微粉，搅拌，均质化，即得。
本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射阿维菌素1mg/kg b.w.，药效维持时间可达70天以上；皮下注射阿维菌素1.5mg/kg b.w.，药效维持时间可达90天以上。
实例4、取1.7g乙基纤维素(RT20)，加入10ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯，搅拌，使乙基纤维素完全溶解后，加入5g伊维菌素和0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)，搅拌使之溶解，再加入0.5ml苯甲醇和35ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌混匀，即得。
实例5、取1.7g乙基纤维素(RT20)，加入5ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯，搅拌，使乙基纤维素完全溶解后，加入5g伊维菌素和0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)，搅拌使之溶解，再加入0.5ml苯甲醇和30ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌混匀，即得。
实例6、取36g氟虫腈，加入20ml N-甲基-吡咯烷酮、20ml苯甲酸苄酯和100ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，待氟虫腈溶解后，加入5g乙基纤维素(RT20)，实例7、取乙基纤维素(RT20)1g，加入二甲基乙酰胺3ml、苯甲酸苄酯10ml，搅拌，待乙基纤维素完全溶解后，加入5g酮洛芬、0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)、0.5ml苯甲醇和35ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌使之溶解，即得。
实例8、本实例是实例5制剂用于绵羊时的血药浓度测定实验用健康绵羊，分为4组，每组4只羊。第1组，皮下注射实例5制剂0.6mg/kg b.w.；第2组，皮下注射实例5制剂1.5mg/kg b.w.；第3组，皮下注射10％伊维菌素注射剂1.5mg/kgb.w.，该制剂配方组成为1.7g乙基纤维素(RT20)、5ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯、5g伊维菌素、0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)、0.5ml苯甲醇和30ml甘油三乙酸酯；第4组，注射市售的1％伊维菌素注射剂0.6mg/kg b.w.，该制剂分散介质为1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(7∶3)。
1组至4组绵羊在同一条件下饲养，定时采血，分离血浆，用甲醇处理，去除蛋白并萃取伊维菌素，用C18固相萃取柱进一步纯化样品，之后采用荧光-高压液相色谱法分析血浆中伊维菌素含量(ng/ml)，实验结果示于下表。
注表中伊维菌素含量(ng/ml)为每组平均值实例9、取4g伊维菌素、1g EC(RT20)、1g HCO、5ml N-甲基-吡咯烷酮和10ml苯甲酸苄酯，加热至80～90℃，待完全溶解后，加入20ml三甘油辛-癸酸酯，混匀，即得。
实例10、含9％伊维菌素混悬注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入20ml蓖麻油，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的苯甲酸苄酯溶液20ml，混匀，即得。经临床试验表明，本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持90～130天。
实例11、本实例是实例10制剂用于绵羊时的血药浓度测定实验用健康绵羊，分为2组，每组4只羊。第1组，皮下注射实例10制剂1mg/kg b.w.；第2组，皮下注射实例10制剂1.5mg/kg b.w.；第3组，皮下注射9％伊维菌素注射剂1mg/kgb.w.，该制剂配方组成为伊维菌素9％、复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)0.3％、苯甲醇1％、苯甲酸苄酯/蓖麻油(1∶1)至100％。
1组至3组绵羊在同一条件下饲养，定时采血，分离血浆，用甲醇处理，去除蛋白并萃取伊维菌素，用C18固相萃取柱进一步纯化样品，之后采用荧光-高压液相色谱法分析血浆中伊维菌素含量(ng/ml)，实验结果示于下表。
注表中伊维菌素含量(ng/ml)为每组平均值实例12、含伊维菌素9％的注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入10ml蓖麻油，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的三甘油辛-癸酸酯20ml，混匀，即得。经临床试验表明，本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持80～90天。
实例13、含伊维菌素9％的注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入10ml三甘油辛-癸酸酯，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
实例14、含伊维菌素10％的注射剂取0.6g EC(RT20)、0.6gHCO、3ml N-甲基-吡咯烷酮、6ml苯甲酸苄酯，于90℃加热溶解后，加入2.64g伊维菌素，搅拌，待伊维菌素完全溶解后，加12ml三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
实例15、10％道拉菌素注射液取0.6g EC(RT20)、0.6gHCO、3ml N-甲基-吡咯烷酮、6ml苯甲酸苄酯，于90℃加热溶解后，加入2.64g道拉菌素，搅拌，待道拉菌素完全溶解后，加12ml三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
经实验表明(1)、实例14和实例15中所描述的制剂，用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1.5～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持100～140天。当制剂中仅加入2.5％EC或2.5％HCO时，药效维持时间为60～90天。(2)、在实例14和实例15所述的制剂中，加入N-甲基-吡咯烷酮是重要的，它对EC有很好的溶解作用，对HCO也有一定的溶解作用，从而有效的限制了HCO的凝聚或凝胶样作用的发生，使制剂流动性和稳定性更好。
注射剂的制备需在无菌条件下进行，并且所用的介质及活性成份均应无菌，这是本行业所熟知的，为此，本专利实例中未作详细描述。
权利要求
1.一种兽用长效注射剂，特征在于(1)、组成制剂的缓释载体材料为乙基纤维素(Ethyl cellulose简称EC)和三甘油辛-癸酸酯(Triglycerol Caprylate-Caprate简称TCC)或乙基纤维素和油酸乙酯(EthylOleate)或乙基纤维素和蓖麻油；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中，含量为0.2～10％(W/V)。(2)、组成制剂的助溶剂包括N-杂环酮类化合物(如氮酮)、苯甲酸苄酯、甲醛缩甘油、吡咯烷酮类化合物(如N-甲基-吡咯烷酮等)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，它们可一种以上组成共溶剂使用，苯甲酸苄酯在制剂中的含量为0～60％，其它助溶剂(如N-杂环酮类化合物、吡咯烷酮类化合物、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)在制剂中的含量为0～30％(V/V)。(3)、组成制剂的活性成份如下a、大环内酯类驱虫药，包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)，它们其中的一种还可与有机磷类药物或吡虫啉或昆虫生长调节剂类药物或氟虫腈组合，制备成复方制剂。b、非甾体抗炎药，包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、烯醇酸、链烷酮、邻氨基苯甲酸及其它COX-2抑制剂；优选吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac，它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。c、激素类药物，包括雌激素、孕激素及雄激素，优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。d、有机磷类药物，包括敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos，它们在制剂中的含量范围为1～40％(W/V)，它们其中的一种还可与氟虫腈组合制备成复方制剂。e、取代的吡啶基甲基衍生物，如吡虫啉imidacloprid，在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。f、昆虫生长调节剂类药物，包括杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。它们其中的一种还可与氟虫腈组成复方制剂，或与有机磷类药物组成复方制剂。g、N-苯基吡唑类药物，如氟虫腈fipronil。在制剂中的含量范围为1～35％(W/V)。(4)、需要时，制剂中还可加入0.5～2％(W/V)的局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因。(5)、需要时，制剂中还可加入0.05～1％(W/V)的抗氧化剂，如油溶性抗氧化剂，或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)，它们可一种以上一起使用。(6)、制剂中还可加入0.2～4％(W/V)的氢化植物油，优选氢化蓖麻油(HCO)或氢化玉米油。
2.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～6％(W/V)或乙基纤维素/HCO 0.5～10％(W/V)；c、苯甲酸苄酯10～60％(V/V)，或苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.3～1)共溶剂10～60％(V/V)，或苯甲酸苄酯/二甲基乙酰胺共溶剂10～60％(V/V)；d、苯甲醇或三氯叔丁醇0.5～2％(W/V)；e、BHT/BHA/PG 0.05～0.5％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
3.按权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、苯甲酸苄酯0～30％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂0～40％(V/V)；d、苯甲醇1％(V/V)；e、BHT/BHA/PG 0.1～0.3％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油/三甘油辛-癸酸酯至100％(V/V)。
4.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、非甾体抗炎药物5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～3％(W/V)；c、苯甲酸苄酯40～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)；e、需要时，制剂中还可加入苯甲醇或三氯叔丁醇和抗氧化剂(如BHT/BHA/PG)。
5.按照权利要求4所述的长效注射制剂，该制剂含有a、双氯酚酸或酮洛芬或美洛昔康或卡布洛芬5～10％(W/V)；b、乙基纤维素(RT20)1～2％(W/V)、HCO 0～1.5％(W/V)；c、苯甲酸苄酯30～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
6.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油或苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或油酸乙酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)。
7.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、氟虫腈5～30％(W/V)；b、大环内酯类驱虫药0～10％(W/V)；c、乙基纤维素1～4％(W/V)或乙基纤维素/HCO(1∶0.5～1)1～6％(W/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)，或甲醛缩甘油或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮或与二甲基乙酰胺(1∶0.5～1)的共溶剂10～40％(V/V)；e、苯甲酸苄酯5～40％(V/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
8.按照权利要求2、权利要求3和权利要求8所述，特征在于所述的制剂用于动物寄生虫病防治，注射给药，优选皮下注射，给药剂量为大环内酯类驱虫药0.3～2mg/kgb.w.，在该剂量范围内，给药剂量越大，药效维持时间越长，一次用药，药效维持时间长达40～120天；氟虫腈1～20mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间长达40～120天。
9.乙基纤维素和三甘油辛-癸酸酯或乙基纤维素和油酸乙酯或乙基纤维素和蓖麻油，以及与可溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂，被用于兽用长效注射剂的制备；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂中；用于溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂选择苯甲酸苄酯、三甘油辛-癸酸酯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或氮酮，它们可一种以上一起使用。
全文摘要
本发明是一种兽用长效注射剂。组成制剂的缓释载体系统为a.溶解或溶胀状态的乙基纤维素，b.助溶剂(如苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、N－甲基－吡咯烷酮等)，c.三甘油辛－癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，d.还可含有氢化植物油，如氢化蓖麻油或氢化玉米油；制剂中所含的治疗药物包括大环内酯类驱虫药物、非甾体类抗炎药物、昆虫生长调节剂类药物、有机磷类驱虫药物、吡虫啉、氟虫腈等；制剂中还可加入局部止痛剂和抗氧化剂。本发明制剂稳定性好、生物相容性好、缓释效果优秀，如含大环内酯类驱虫药物的注射剂，一次用药，药效延长时间可达100天或更长。
文档编号A61P33/00GK1583174SQ03153570
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月18日 优先权日2003年8月18日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万
技术领域：
本发明是一种兽用长效注射剂，是涉及以乙基纤维素(Ethyl cellulose简称EC)和脂肪酸酯类(如三甘油辛-癸酸酯Triglycerol Caprylate-Caprate简称TCC、或油酸乙酯Ethyl Oleate、或蓖麻油)为主要缓释介质来制备含兽用治疗药物的长效注射制剂。
背景技术：
中国专利02117212.9和专利PCT/CN03/00202中描述了以乙基纤维素为缓释载体材料来制备含治疗药物的兽用长效注射制剂，该制剂的特点是1、乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中；2、液体状态或粘稠液体状态的制剂在注射到体内后，制剂中的部分液体分散介质及部分药物从注射位点很快扩散，剩余的乙基纤维素和部分药物及少量疏水性液体介质则在注射部位“裹在一起”，形成半固体的疏水性很强的团块，“团块”的形成，部分的限制了裹在团块中的活性成份的扩散速度，从而使药效的作用时间显著延长，例如用该技术制备的含阿维菌素或伊维菌素的注射剂，一次用药后，其药效维持时间可达100天或更长。
在专利02117212.9中描述了可溶解或溶胀乙基纤维素和活性成份的液体分散介质。本实验表明由于乙基纤维素的强疏水性和不可扩散性，还有不同治疗药物在活性方面存在着很大的差异，以及活性成份在不同分散介质中的溶解度差异等等因素，这些都会影响到制剂的缓释效果、生物利用度、刺激性和稳定性。例如，当制剂中N-甲基-吡咯烷酮含量过高(30％以上)时，则对注射部位的组织损伤会明显加重；或在少量的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮存在时，则制剂中苯甲酸苄酯的含量越高，该制剂对注射部位的组织损伤越重，甚至会造成注射部位不可逆的组织坏死。因此，筛选生物相容性好、且在少量助溶剂存在下便对乙基纤维素有很好的溶解或溶胀性能的液体介质，是制备含乙基纤维素长效注射剂的关键环节。
为解决专利02117212.9中存在的不足之处，我们进一步进行了分散介质的筛选和组合物中成份配比的优化组合等工作，结果展示出，用以下几种共溶剂来溶解或溶胀乙基纤维素和分散治疗药物可收到更好的效果(该效果主要体现为在达到缓释效果的同时，组织损伤显著减轻)。
1、甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯(1∶0.6～4，V/V)组成的共溶剂；2、苯甲酸苄酯/三甘油辛-癸酸酯(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；3、苯甲酸苄酯/油酸乙酯(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；4、苯甲酸苄酯/蓖麻油(1∶0.6～3，V/V)组成的共溶剂；在以上共溶剂中可加入5～20％(V/V)的N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
三甘油辛-癸酸酯和甲醛缩甘油是一种生物相容性好的溶媒，已广泛用于医药注射制剂的制备。用三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油与苯甲酸苄酯组合，制备本发明注射剂，不仅制剂缓释效果好，而且制剂稳定性好，刺激性显著减小，尤其是用三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯来制备含乙基纤维素的缓释注射剂，在允许注射的剂量范围(小于10ml)内，对注射部位几乎没有损伤。因此本发明特别选择了以三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯/苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮为共溶剂，来制备含乙基纤维素和大环内酯类驱虫药物的缓释(长效)注射剂，该制剂用于驱杀猪、牛、羊体内线虫和体外寄生虫(蜱、螨、虱等)，持效期可达70天或更长，该制剂对注射部位的组织几乎没有损伤。
蓖麻油是一种生物相容性好的液体介质，做为油质注射剂的溶媒，具有很好的缓释效果，如专利WO97/37653公开了“以蓖麻油为基础的阿凡曼菌素和米尔倍霉素的注射制剂”，其中活性化合物的含量为0.1～10％(W/W)，蓖麻油为10～50％(W/W)，其余为对活性成份有较强的溶解能力的溶剂或共溶剂，如Miglyol、油酸乙酯、Imwitor(1，2-丙二醇单/二辛酸酯)。在专利WO00/35445中描述了含道拉菌素的制剂，制剂组成为道拉菌素1～11％(W/V)、蓖麻油25～80％(V/V)、油酸乙酯20～75％(V/V)或分离的椰子油(如Miglyol)20～75％(V/V)。该制剂用于牛蜱防治，注射剂量为0.6mg/kg b.w.时，药效持续时间可达46天，注射剂量为1mg/kg b.w.时，药效持续时间可达70～77天。
本发明以蓖麻油和乙基纤维素为缓释载体，以苯甲酸苄酯或苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮为溶剂来制备含阿维菌素类药物的兽用注射剂，该制剂给绵羊或牛皮下注射，注射剂量为1～1.5mg/kg b.w.时，对牛蜱、吸血虱、疥螨、羊痒螨和部分线虫的防治期可达80～140天，制剂中不加乙基纤维素时，其防治期仅为40～70天，由此可见，蓖麻油与乙基纤维素的组合物更具有优秀的缓释效果。因此，就对组织损伤程度和缓释效果而言，用本发明优选的三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油来制备含乙基纤维素的长效注射剂优于02117212专利中优选的制剂。
发明内容
本发明是在中国专利02117212和PCT/CN03/00202的基础上，通过药代动力学、药效学、病理解剖学等研究，进一步优化了含乙基纤维素的兽用长效注射剂。并且实验进一步表明1、乙基纤维素以溶解或溶胀的状态分散于制剂介质中时，比以载药微粒(微球或微囊或固体分散体)状态存在时更具有优秀的缓(控)释作用；2、三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油或油酸乙酯是制备含乙基纤维素长效注射剂的优秀介质，主要表现为(1)、该介质生物相容性好，做为注射剂溶剂使用时，对动物组织无损伤，易吸收，可代谢。(2)、该介质对大环内酯类驱虫药物或非甾体类抗炎药物或其它治疗药物的溶解性能都较低，多数治疗药物在三甘油辛-癸酸酯中的溶解度小于1.5％，在蓖麻油中的溶解度小于0.5％，因此，在含高浓度活性成份的药剂注入体内后，随着三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油的扩散或代谢，不会带走更多的活性成份，从而可保证乙基纤维素“裹住活性成份”，达到预期的缓释效果。就这一点而言，用三甘油辛-癸酸酯或蓖麻油为分散介质来制备含大环内酯类驱虫药物或氟虫腈或非甾体抗炎药物的注射剂时，制剂的缓释效果优于用甘油三乙酸酯。这很可能与阿维菌素或伊维菌素或氟虫腈或酮洛芬等药物在甘油三乙酸酯中的溶解度较高(氟虫腈在甘油三乙酸酯中的溶解度大于10％，阿维菌素或伊维菌素或酮洛芬等药物在甘油三乙酸酯中的溶解度大于3％)有关。(3)、三甘油辛-癸酸酯对乙基纤维素有一定的溶胀作用，当与很少量的助溶剂(如N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或苯甲酸苄酯等)组成共溶剂时，便可将一定量的乙基纤维素完全溶解或溶胀，这是制备本发明制剂的重要基础。
基于以上研究结果，本发明优选出了更优秀的含乙基纤维素的长效注射剂，该制剂具有如下组成和特点(1)、组成制剂的缓释载体材料为乙基纤维素和三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中，含量为0-2～10％(W/V)。
(2)、参与制剂组成的助溶剂为N-杂坏酮类化合物(如氮酮)、苯甲酸苄酯、或苯甲酸苄酯与吡咯烷酮类化合物(如N-甲基-吡咯烷酮等)或与二甲基乙酰胺或与二甲基甲酰胺组合的共溶剂，或N-杂环酮类化合物与吡咯烷酮类化合物或与二甲基乙酰胺或与二甲基甲酰胺组合的共溶剂，或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮/苯甲酸苄酯或与二甲基乙酰胺/苯甲酸苄酯或与二甲基甲酰胺/苯甲酸苄酯组合的共溶剂，苯甲酸苄酯在制剂中的含量为10～60％(V/V)，其它助溶剂(如N-杂环酮类化合物、吡咯烷酮类化合物、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)在制剂中的含量为3～30％(V/V)。
(3)、组成制剂的活性成份如下
a、大环内酯类驱虫药，包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)，它们其中的一种还可与有机磷类药物或吡虫啉或昆虫生长调节剂类药物或氟虫腈组合，制备成复方制剂。
b、非甾体抗炎药，包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、烯醇酸、链烷酮、邻氨基苯甲酸及其它COX-2抑制剂；优选吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛fiunixin、双氯酚酸diclofenac，它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。
c、激素类药物，包括雌激素、孕激素及雄激素，优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。
d、有机磷类药物，包括敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos，它们在制剂中的含量范围为1～40％(W/V)，它们其中的一种还可与氟虫腈组合制备成复方制剂。
e、取代的吡啶基甲基衍生物，如吡虫啉imidacloprid，在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。
f、昆虫生长调节剂类药物，包括杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。它们其中的一种还可与氟虫腈组成复方制剂，或与有机磷类药物组成复方制剂。
g、N-苯基吡唑类药物，如氟虫腈fipronil。在制剂中的含量范围为1～35％(W/V)。
(4)、在需要时，制剂中还可加入0.5～2％(W/V)的局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因。
(5)、在需要时，制剂中还可加入0.05～1％(W/V)的抗氧化剂，如油溶性抗氧化剂，或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)，它们可一种以上一起使用。特别优选的抗氧化剂为PG(37.5％)/BHT(37.5％)/BHA(25％)复合抗氧剂。
(6)、制剂中还可加入氢化蓖麻油，氢化蓖麻油的加入有助于使制剂注射皮下组织后，形成“牢固的疏水性团块”，从而使缓释效果更好，并且使“团块”可部分降解，不会在皮下形成较大的固体物(乙基纤维素)残留。
优选的含大环内酯类驱虫药的长效注射制剂组成为配方(1)a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～5％(W/V)或乙基纤维素/HCO 1～6％(W/V)；c、苯甲酸苄酯，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂10～60％(V/V)；d、苯甲醇或三氯叔丁醇0.5～2％(W/V)；e、BHT/BHA/PG 0.05～0.5％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
配方(2)a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、苯甲酸苄酯0～30％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂0～40％(V/V)；d、苯甲醇1％(V/V)；e、BHT/BHA/PG 0.1～0.3％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油/三甘油辛-癸酸酯至100％(V/V)。
含非甾体抗炎药物的长效注射制剂组成如下a、非甾体抗炎药物5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～3％(W/V)；c、苯甲酸苄酯40～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)；e、需要时，制剂中还可加入苯甲醇或三氯叔丁醇和抗氧化剂(如BHT/BHA/PG)。
优选的制剂组成为a、双氯酚酸或酮洛芬或美洛昔康或卡布洛芬5～10％(W/V)；b、乙基纤维素(RT20)1～2％(W/V)、HCO 0～1.5％(W/V)；c、苯甲酸苄酯30～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
含乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星的长效注射制剂组成如下a、乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油或苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或油酸乙酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)。
含氟虫腈的制剂组成为
a、氟虫腈5～30％(W/V)；b、大环内酯类驱虫药0～10％(W/V)；c、乙基纤维素1～4％(W/V)或乙基纤维素/HCO(1∶0.5～1)1～6％(W/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)，或甲醛缩甘油或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮或与二甲基乙酰胺(1∶0.5～1)的共溶剂10～40％(V/V)；e、苯甲酸苄酯540％(V/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
本发明的含大环内酯类驱虫药物或氟虫腈的长效注射剂，适用于动物寄生虫病防治，注射给药，优选皮下注射，给药剂量为大环内酯类驱虫药0.3～2mg/kg b.w.，在该剂量范围内，给药剂量越大，药效维持时间越长，一次用药，药效维持时间长达40～120天；氟虫腈1～20mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间长达40～120天。
乙基纤维素与三甘油辛-癸酸酯或与油酸乙酯或与蓖麻油及与可溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂的组合物，被用于兽用长效注射剂的制备；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂中；用于溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂优选苯甲酸苄酯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或氮酮，它们可一种以上一起使用。以上这些是本发明的突出特征。
具体实施例方式
下面用实例说明本发明制剂，但实例不限制本发明的权利要求范围，即本发明的权利要求范围不仅限于实例。
实例1、取伊维菌素5.5g，加入15ml乙醇于70℃左右溶解，在磁力搅拌条件下，冷却，并除去乙醇，再加入含1.25g乙基纤维素(RT20)的苯甲酸苄酯(10ml)/三甘油辛-癸酸酯(30ml)溶液，搅拌混匀，即得。
实例2、取1.3g乙基纤维素(RT20)，加入10ml苯甲酸苄酯、40ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，加热或不加热，使乙基纤维素完全溶解后，再加入3g伊维菌素，使之溶解即得。
实例3、取1.3g乙基纤维素(RT20)，加入20ml苯甲酸苄酯、30ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，加热或不加热，使乙基纤维素完全溶解后，再加入7g阿维菌素微粉，搅拌，均质化，即得。
本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射阿维菌素1mg/kg b.w.，药效维持时间可达70天以上；皮下注射阿维菌素1.5mg/kg b.w.，药效维持时间可达90天以上。
实例4、取1.7g乙基纤维素(RT20)，加入10ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯，搅拌，使乙基纤维素完全溶解后，加入5g伊维菌素和0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)，搅拌使之溶解，再加入0.5ml苯甲醇和35ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌混匀，即得。
实例5、取1.7g乙基纤维素(RT20)，加入5ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯，搅拌，使乙基纤维素完全溶解后，加入5g伊维菌素和0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)，搅拌使之溶解，再加入0.5ml苯甲醇和30ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌混匀，即得。
实例6、取36g氟虫腈，加入20ml N-甲基-吡咯烷酮、20ml苯甲酸苄酯和100ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌，待氟虫腈溶解后，加入5g乙基纤维素(RT20)，实例7、取乙基纤维素(RT20)1g，加入二甲基乙酰胺3ml、苯甲酸苄酯10ml，搅拌，待乙基纤维素完全溶解后，加入5g酮洛芬、0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)、0.5ml苯甲醇和35ml三甘油辛-癸酸酯，搅拌使之溶解，即得。
实例8、本实例是实例5制剂用于绵羊时的血药浓度测定实验用健康绵羊，分为4组，每组4只羊。第1组，皮下注射实例5制剂0.6mg/kg b.w.；第2组，皮下注射实例5制剂1.5mg/kg b.w.；第3组，皮下注射10％伊维菌素注射剂1.5mg/kgb.w.，该制剂配方组成为1.7g乙基纤维素(RT20)、5ml N-甲基吡咯烷酮、10ml苯甲酸苄酯、5g伊维菌素、0.1g复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)、0.5ml苯甲醇和30ml甘油三乙酸酯；第4组，注射市售的1％伊维菌素注射剂0.6mg/kg b.w.，该制剂分散介质为1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(7∶3)。
1组至4组绵羊在同一条件下饲养，定时采血，分离血浆，用甲醇处理，去除蛋白并萃取伊维菌素，用C18固相萃取柱进一步纯化样品，之后采用荧光-高压液相色谱法分析血浆中伊维菌素含量(ng/ml)，实验结果示于下表。
注表中伊维菌素含量(ng/ml)为每组平均值实例9、取4g伊维菌素、1g EC(RT20)、1g HCO、5ml N-甲基-吡咯烷酮和10ml苯甲酸苄酯，加热至80～90℃，待完全溶解后，加入20ml三甘油辛-癸酸酯，混匀，即得。
实例10、含9％伊维菌素混悬注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入20ml蓖麻油，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的苯甲酸苄酯溶液20ml，混匀，即得。经临床试验表明，本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持90～130天。
实例11、本实例是实例10制剂用于绵羊时的血药浓度测定实验用健康绵羊，分为2组，每组4只羊。第1组，皮下注射实例10制剂1mg/kg b.w.；第2组，皮下注射实例10制剂1.5mg/kg b.w.；第3组，皮下注射9％伊维菌素注射剂1mg/kgb.w.，该制剂配方组成为伊维菌素9％、复合抗氧剂(BHT/BHA/PG)0.3％、苯甲醇1％、苯甲酸苄酯/蓖麻油(1∶1)至100％。
1组至3组绵羊在同一条件下饲养，定时采血，分离血浆，用甲醇处理，去除蛋白并萃取伊维菌素，用C18固相萃取柱进一步纯化样品，之后采用荧光-高压液相色谱法分析血浆中伊维菌素含量(ng/ml)，实验结果示于下表。
注表中伊维菌素含量(ng/ml)为每组平均值实例12、含伊维菌素9％的注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入10ml蓖麻油，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的三甘油辛-癸酸酯20ml，混匀，即得。经临床试验表明，本剂用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持80～90天。
实例13、含伊维菌素9％的注射剂取4g伊维菌素，加12ml乙醇，90℃溶解，在磁力搅拌条件下冷却，待伊维菌素大量析出时，加入10ml三甘油辛-癸酸酯，继续搅拌，减压处理，除去乙醇，再加入含0.8gEC(RT20)的三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
实例14、含伊维菌素10％的注射剂取0.6g EC(RT20)、0.6gHCO、3ml N-甲基-吡咯烷酮、6ml苯甲酸苄酯，于90℃加热溶解后，加入2.64g伊维菌素，搅拌，待伊维菌素完全溶解后，加12ml三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
实例15、10％道拉菌素注射液取0.6g EC(RT20)、0.6gHCO、3ml N-甲基-吡咯烷酮、6ml苯甲酸苄酯，于90℃加热溶解后，加入2.64g道拉菌素，搅拌，待道拉菌素完全溶解后，加12ml三甘油辛-癸酸酯至终体积，混匀，即得。
经实验表明(1)、实例14和实例15中所描述的制剂，用于牛、羊寄生虫病防治，皮下注射1.5～2ml/100kg b.w.，一次用药，药效可维持100～140天。当制剂中仅加入2.5％EC或2.5％HCO时，药效维持时间为60～90天。(2)、在实例14和实例15所述的制剂中，加入N-甲基-吡咯烷酮是重要的，它对EC有很好的溶解作用，对HCO也有一定的溶解作用，从而有效的限制了HCO的凝聚或凝胶样作用的发生，使制剂流动性和稳定性更好。
注射剂的制备需在无菌条件下进行，并且所用的介质及活性成份均应无菌，这是本行业所熟知的，为此，本专利实例中未作详细描述。
权利要求
1.一种兽用长效注射剂，特征在于(1)、组成制剂的缓释载体材料为乙基纤维素(Ethyl cellulose简称EC)和三甘油辛-癸酸酯(Triglycerol Caprylate-Caprate简称TCC)或乙基纤维素和油酸乙酯(EthylOleate)或乙基纤维素和蓖麻油；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂介质中，含量为0.2～10％(W/V)。(2)、组成制剂的助溶剂包括N-杂环酮类化合物(如氮酮)、苯甲酸苄酯、甲醛缩甘油、吡咯烷酮类化合物(如N-甲基-吡咯烷酮等)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，它们可一种以上组成共溶剂使用，苯甲酸苄酯在制剂中的含量为0～60％，其它助溶剂(如N-杂环酮类化合物、吡咯烷酮类化合物、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)在制剂中的含量为0～30％(V/V)。(3)、组成制剂的活性成份如下a、大环内酯类驱虫药，包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)，它们其中的一种还可与有机磷类药物或吡虫啉或昆虫生长调节剂类药物或氟虫腈组合，制备成复方制剂。b、非甾体抗炎药，包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、烯醇酸、链烷酮、邻氨基苯甲酸及其它COX-2抑制剂；优选吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac，它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。c、激素类药物，包括雌激素、孕激素及雄激素，优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。d、有机磷类药物，包括敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos，它们在制剂中的含量范围为1～40％(W/V)，它们其中的一种还可与氟虫腈组合制备成复方制剂。e、取代的吡啶基甲基衍生物，如吡虫啉imidacloprid，在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。f、昆虫生长调节剂类药物，包括杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine。它们在制剂中的含量范围为1～20％(W/V)。它们其中的一种还可与氟虫腈组成复方制剂，或与有机磷类药物组成复方制剂。g、N-苯基吡唑类药物，如氟虫腈fipronil。在制剂中的含量范围为1～35％(W/V)。(4)、需要时，制剂中还可加入0.5～2％(W/V)的局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因。(5)、需要时，制剂中还可加入0.05～1％(W/V)的抗氧化剂，如油溶性抗氧化剂，或含硫元素的抗氧化剂，或维生素E类抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括硫脲、硫代甘油、没食子酸丙酯(PG)、对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)，它们可一种以上一起使用。(6)、制剂中还可加入0.2～4％(W/V)的氢化植物油，优选氢化蓖麻油(HCO)或氢化玉米油。
2.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～6％(W/V)或乙基纤维素/HCO 0.5～10％(W/V)；c、苯甲酸苄酯10～60％(V/V)，或苯甲酸苄酯/N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.3～1)共溶剂10～60％(V/V)，或苯甲酸苄酯/二甲基乙酰胺共溶剂10～60％(V/V)；d、苯甲醇或三氯叔丁醇0.5～2％(W/V)；e、BHT/BHA/PG 0.05～0.5％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
3.按权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、大环内酯类驱虫药2～15％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、苯甲酸苄酯0～30％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂0～40％(V/V)；d、苯甲醇1％(V/V)；e、BHT/BHA/PG 0.1～0.3％(W/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油/三甘油辛-癸酸酯至100％(V/V)。
4.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、非甾体抗炎药物5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～3％(W/V)；c、苯甲酸苄酯40～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5～1)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)；e、需要时，制剂中还可加入苯甲醇或三氯叔丁醇和抗氧化剂(如BHT/BHA/PG)。
5.按照权利要求4所述的长效注射制剂，该制剂含有a、双氯酚酸或酮洛芬或美洛昔康或卡布洛芬5～10％(W/V)；b、乙基纤维素(RT20)1～2％(W/V)、HCO 0～1.5％(W/V)；c、苯甲酸苄酯30～50％(V/V)，或苯甲酸苄酯与二甲基乙酰胺或与N-甲基-吡咯烷酮(1∶0.5)的共溶剂20～40％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
6.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、乙酰异戊酰基泰乐菌素或替米可星5～20％(W/V)；b、乙基纤维素0.5～2％(W/V)；c、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)；d、三甘油辛-癸酸酯或甲醛缩甘油或苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或油酸乙酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)。
7.按照权利要求1所述的长效注射制剂，该制剂含有a、氟虫腈5～30％(W/V)；b、大环内酯类驱虫药0～10％(W/V)；c、乙基纤维素1～4％(W/V)或乙基纤维素/HCO(1∶0.5～1)1～6％(W/V)；d、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5～25％(V/V)，或甲醛缩甘油或甲醛缩甘油与N-甲基-吡咯烷酮或与二甲基乙酰胺(1∶0.5～1)的共溶剂10～40％(V/V)；e、苯甲酸苄酯5～40％(V/V)；f、三甘油辛-癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，至100％(V/V)。
8.按照权利要求2、权利要求3和权利要求8所述，特征在于所述的制剂用于动物寄生虫病防治，注射给药，优选皮下注射，给药剂量为大环内酯类驱虫药0.3～2mg/kgb.w.，在该剂量范围内，给药剂量越大，药效维持时间越长，一次用药，药效维持时间长达40～120天；氟虫腈1～20mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间长达40～120天。
9.乙基纤维素和三甘油辛-癸酸酯或乙基纤维素和油酸乙酯或乙基纤维素和蓖麻油，以及与可溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂，被用于兽用长效注射剂的制备；乙基纤维素以溶解或溶胀状态分散于制剂中；用于溶解或溶胀乙基纤维素的溶剂选择苯甲酸苄酯、三甘油辛-癸酸酯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或氮酮，它们可一种以上一起使用。
全文摘要
本发明是一种兽用长效注射剂。组成制剂的缓释载体系统为a.溶解或溶胀状态的乙基纤维素，b.助溶剂(如苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、N－甲基－吡咯烷酮等)，c.三甘油辛－癸酸酯或油酸乙酯或蓖麻油或它们一种以上一起使用，d.还可含有氢化植物油，如氢化蓖麻油或氢化玉米油；制剂中所含的治疗药物包括大环内酯类驱虫药物、非甾体类抗炎药物、昆虫生长调节剂类药物、有机磷类驱虫药物、吡虫啉、氟虫腈等；制剂中还可加入局部止痛剂和抗氧化剂。本发明制剂稳定性好、生物相容性好、缓释效果优秀，如含大环内酯类驱虫药物的注射剂，一次用药，药效延长时间可达100天或更长。
文档编号A61P33/00GK1583174SQ03153570
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月18日 优先权日2003年8月18日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万
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