复方已酮可可碱灭吐灵制剂的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  133

专利名称:复方已酮可可碱灭吐灵制剂的制作方法
技术领域
本发明涉及一种复方药物制剂,该制剂含有一种止吐剂或其生理上可接受的盐和己酮可可碱作为药物活性成分,特别是含有灭吐灵或其生理上可接受的盐与己酮可可碱组合成的复方制剂,以及该复方制剂在医疗中的应用。
背景技术
己酮可可碱为可可豆碱的衍生物,是一种较好的周围血管扩张剂,特别能改善脑和四肢的血液循环,临床治疗和药理学研究中发现,己酮可可碱具有多种药理活性,他可以增加红细胞弹性,抑制血小板聚集,降低血浆纤维蛋白原的浓度以及降低血液粘度,进而减少微栓子的形成,故具有显著的血液流变血活性。由于血液流动性增强,使微循环系统,尤其是缺血区的血流增加,改善了组织的供氧状态,这是他能矫正器官功能损害的基础。目前临床中,己酮可可碱在治疗间歇性的跛行慢性闭塞性脉管炎、缺血性脑血管疾病、血管性头痛等病症中是临床使用率最高的药物之一。
己酮可可碱作为具有血液流变学作用的药物,可用于治疗糖尿病人微循环异常引起的并发症,如视网膜病变等。最近的研究发现,该药对降低糖尿病人的蛋白尿是有效的。已知大分子通过肾小球滤过膜使肾损害加重,因此,从临床观点看,降低糖尿病人白蛋白尿的排泄,对预防糖尿病并发的肾病和终末期肾衰的发生具有重要意义。因此,己酮可可碱也用来降低糖尿病人的蛋白尿。
慢性肾盂肾炎时高血压的发生和发展取决于肾脏机制的一些升压和降压物质的激活及肾内血流动力学状态。综合治疗本病的着眼点不仅在感染环节,还应力求改善炎症过程中肾内血流动力学状态和肾功能。结合己酮可可碱的药理学特性,给予合并高血压的慢性肾盂肾炎患者服用本药,钠尿排出,继续增加,但对血钠和循环血容量无影响,有效肾血流量和肾小球滤过率未见进行性降低,说明己酮可可碱对肾内血流动力学有良好保护作用,由此可见,在慢性肾盂肾炎综合治疗中,己酮可可碱是有效的。对老年性慢性肾盂肾炎患者,该药使肾内血流动力学改善,其利尿排钠的加强不仅对肾内炎症过程,而且对本病的病理改变(如肾脏血流动力学恶化、钠水聚留、前列腺素E降低等)以及预防高血压的发展均有良好作用。
脑血管病变是继阿尔茨海默病后,第二位最常见的致痴呆原因。约有10%-20%痴呆病人属血管源性,还有10%-20%属混合型,即由退生性病变和血管病变共同引起的。鉴于脑血管病变是痴呆的重要病因,医学工作者用己酮可可碱治疗脑血管性痴呆,临床证明,己酮可可碱可以延缓脑血管源性痴呆的进展。凡脑血管病变与痴呆的关系越肯定者,它的抗衰退作用越显著。治疗中该药不干扰高血压和脑血管病其他因素的治疗,也不防碍小剂量阿斯匹林对本病的作用且副作用小。
己酮可可碱具有改善患区血流动力学和组织供氧状态的功效,在治疗急性缺血时还可改善神经功能。己酮可可碱也可预防环孢菌素A引起的血管毒性,己酮可可碱对呼吸系统疾病的治疗也是有益的,除对支气管有解痉、舒张作用外,动物实验还证明该药能预防油酸诱导的低氧血症,防止肺血管通透性增加。因此,对于油酸性急性肺损伤类似机制所引起的低氧血症,己酮可可碱是可供选者的治疗药物之一,另外,该药还能缓解肿瘤坏死因子、大肠杆菌等诱导的急性肺损伤。
因此,己酮可可碱在许多疾病的治疗中都具有重要的作用,其疗效好、副作用小,使得该药在临床中应用非常广泛。但由于服用己酮可可碱后,主要的不良反应是恶心、头晕、厌食、腹胀、呕吐等,其发生率均在5%以上,最多达30%左右,给患者带来一定的痛苦,也使得该药应用受到一限制。为了解快上述副作用的发生,先后有己酮可可碱缓释制剂、控释制剂上市,虽然减少了血药浓度的波动,使副作用有部分减缓,但胃肠道反应还中经常出现。
灭吐灵(甲氧氨普胺)是一种多巴胺拮抗剂,除直接作用于化学感爱器外,尚对血清素激活系统具有直接或间接的综合作用,是一种临床常用药物,主要用于治疗胃肠功能失高以及晕车、晕船、脑外伤、一氧化碳中毒、药物不良反应等引起的恶心、呕吐。它的应用范围较广,可用于食欲不振、消化不良、嗳气、胃酸过多、顽固性胃部胀气等,对胃下垂、胆囊炎、慢性胰腺炎所引起的胃部不适,也有较好疗效。灭吐灵能调整和改善胃的功能,促进胃蠕动,加强胃的排空作用,是一种较好的止吐药。
由于灭吐灵对药物不良反应引起的恶心、呕吐,具有较好的止吐作用,因此对于有严重胃肠道不良反应的药物,可考虑与止吐剂合用以减少其副作用。如扑热息痛和灭吐灵(EP011489、EP011490、US5437874、EP695546、EP774253)、乙酰水杨酸和甲氧氯普胺(EP606031)、曲马多和灭吐灵(CN1291092A)等。
本发明发现,将己酮可可碱与灭吐灵合用,可以增加己酮可可碱的疗效,同时避免恶心和呕吐等症状的出现,产生了协同作用。
鉴于己酮可可碱临床应用的广泛性,通过与灭吐灵的联合使用,可使得己酮可可碱在临床中更好的利用,降低副作用,提高了疗效。

发明内容
本发明提供一种复方药物制剂,该复方制剂含有的活性成分是a一种止吐剂,b己酮可可碱。
本发明的复方药物制剂,其中的止吐剂可以是,灭吐灵、昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、阿扎司琼以及他们的生理上可接受的盐等,优选的是灭吐灵或其生理上可接受的盐。本发明的复方药物制剂,还可含有药物可接受的载体。
本发明的复方药物制剂可以是任何可药用的剂型。
本发明的复方药物制剂中口服药物剂型是优选的。
本发明的复方药物制剂可按照常规制剂学方法制备。如将活性成分按照处方量与生理上可耐受的赋形剂和/或稀释剂和/或润滑剂等药物可接受的载体混合配制。
本发明的复方药物制剂中药物可接受的载体可以是明胶、甘蔗糖、乳糖、卵磷脂、果胶、淀粉(玉米淀粉或预胶化淀粉)、环糊精和环糊精衍生物、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、阿拉伯胶、海藻酸、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、磷酸氢钙、纤维素、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸,具有12-22个碳原子的脂肪酸、乳化剂、油和脂肪,特别是植物甘油脂和饱和脂肪酸的多聚甘油酯,单一或多羟基醇以及多二元醇,例如聚乙二醇等。
药物可接受的载体还包括那些可以引起崩解的物质,(所谓的崩解剂),胶联聚乙烯吡咯烷酮,羧甲基淀粉钠,羧甲基纤维素钠,微晶纤维素。可以使用己知的包衣物质,他们是丙烯酸和/或异丁烯酸和/或他们的酯类的聚合物和共聚物,玉米醇溶蛋白,乙基纤维素。用于包衣物质的合适的增塑剂有柠檬酸和酒石酸酯,甘油和甘油酯,各种链长的聚乙二醇。水或生理上可耐受的有机溶剂例如醇和脂肪醇适合于溶液或悬浮业的制备。
对于液体制剂,药物可接受的载体还包括,防腐剂例如山梨酸钾,4-羟基苯甲酸甲酯或4-羟基苯甲酸丙酯,抗氧剂例如抗坏血酸以及调味剂例如薄荷油、香精、矫味剂等的使用时必须的。
在制备制剂中,可以使用已知和常规的助溶剂或乳化剂,例如聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80等。
本发明的药物制剂,可以制成任何一种药物制剂形式,如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液、大输液等。每一单位制剂中可以含有己酮可可碱0.05-5.0g,灭吐灵或其生理上可接受的盐1mg-100mg。优选的是每单位制剂的剂量可以含有己酮可可碱10-500mg,灭吐灵或其生理上可接受的盐10mg-25mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量,如每次使用量为己酮可可碱50-400mg,灭吐灵或其生理上可接受的盐10mg-25mg。对于药物制剂,可加入药物可接受的载体,也可不加,称取一定量的活性成分,混合均匀,按照制剂学常规技术制成复方制剂。
本发明的复方制剂,其活性成分占制剂总重量的0.1-99.9%,制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9%。
本发明的复方制剂,较单用己酮可可碱,减少了其胃肠道的不良反应,增加了己酮可可碱的疗效,使己酮可可碱的应用更方便,更安全,更有效,更广泛。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作详细描述实施例1己酮可可碱和灭吐灵复方片剂的制备处方己酮可可碱 100g灭吐灵 20g乳糖 100g羧甲基淀粉钠 50g
滑石粉适量硬脂酸镁 适量75%乙醇 适量制备工艺按处方量称取上述己酮可可碱、灭吐灵、乳糖、羧甲基淀粉钠,混合均匀,加入50ml的75%乙醇,过18目筛制粒,烘干,加入适量20g硬脂酸镁、20g滑石粉,压片,制成1000片。
实施例2己酮可可碱和灭吐灵复方注射液制备处方己酮可可碱 100g灭吐灵 20g注射用水10L工艺取处方量己酮可可碱100g、灭吐灵20g、加10000ml注射用水,充分混合,滤过,灌装(每支10ml),灭菌,即得本发明所述复方注射液。
实施例3己酮可可碱和灭吐灵复方胶囊剂的制备处方己酮可可碱 100g灭吐灵 20g乳糖100g羧甲基淀粉钠50g硬脂酸镁适量75%乙醇适量制备工艺按处方量称取上述己酮可可碱、灭吐灵、乳糖、羧甲基淀粉钠,混合均匀,加入一定量的75%乙醇,过18目筛制粒,烘干,加入20g硬脂酸镁混匀,装入1000粒胶囊。
实施例4己酮可可碱和昂丹司琼复方片剂的制备处方己酮可可碱100g昂丹司琼 20g乳糖 100g羧甲基淀粉钠 50g滑石粉适量硬脂酸镁 适量75%乙醇 适量制备工艺按处方量称取上述己酮可可碱、昂丹司琼、乳糖、羧甲基淀粉钠,混合均匀,加入50ml的75%乙醇,过18目筛制粒,烘干,加入适量20g硬脂酸镁、20g滑石粉,压片,制成1000片。
权利要求
1.一种复方药物制剂,其特征在于,其活性成分为己酮可可碱和一种止吐剂。
2.权利要求1的复方药物制剂,其特征在于,其中的止吐剂是灭吐灵或其生理上可接受的盐。
3.权利要求2的复方药物制剂,每制剂单位含有1-100mg灭吐灵或其药用盐类以及10-500mg己酮可可碱。
4.权利要求2的复方药物制剂,每制剂单位含有5-50mg灭吐灵或其药用盐类以及50-400mg己酮可可碱。
5.权利要求2的复方药物制剂,可以是任何可药用的剂型。
6.权利要求5的复方药物制剂,优选口服途径给药剂型。
7.权利要求1-6的复方药物制剂,还含有制成制剂所需要的药物可接受的载体。
8.权利要求7的复方药物制剂,其活性成分占制剂总重量的0.1-99.9%,制成制剂所需要药物可接受的载体占制剂总重量的0.1-99.9%。
9.权利要求1-8的复方药物制剂的制备方法,包括将活性成分和药物可接受的载体混合。
10.权利要求9的复方药物制剂的制备方法,其中将活性成分和药物可接受的载体混合包括物理的、化学的混合。
全文摘要
本发明涉及一种复方己酮可可碱灭吐灵制剂,该制剂含有一种止吐剂如灭吐灵或其生理上可接受的盐和己酮可可碱作为药物活性成分,以及该复方制剂在医疗中的应用。
文档编号A61P3/00GK1513455SQ0315382
公开日2004年7月21日 申请日期2003年8月22日 优先权日2003年8月22日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司

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