适于医疗应用的可注射的微分散体的制作方法
专利名称：适于医疗应用的可注射的微分散体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于药物和医疗应用的生物可吸收的和生物相容的聚合微分散体。
背景技术：
人们已知，在体内生物相容的和可吸收的包括均聚物和共聚物的天然的和合成的聚合物可用来制备医疗装置，它们被植入体内组织并经过一定的时间被吸收。这样的医学装置实例包括缝合用固定装置，缝合线，U型钉，外科用平头钉，小夹，板和螺钉，药物输送装置，防粘连膜和泡沫状物及组织粘合剂。
天然聚合物包括肠线，纤维素衍生物和胶原。天然聚合物在体内通常通过一个酶降解过程被吸收。
合成聚合物包括脂族聚酯，聚酐和聚原酸酯。合成的可生物吸收的聚合物通常通过水解机制降解。这种合成的可吸收的聚合物包括均聚物，例如聚乙醇酸交酯，聚交酯，聚ε-己内酯，聚碳酸亚丙酯和聚(1，4-二噁烷酮)以及共聚物，例如乙交酯丙交酯共聚物，ε-己内酯乙交酯共聚物，乙交酯碳酸亚丙酯共聚物。这些聚合物可以是统计学上的无规共聚物，链段共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物。
一些适用于动物的非胃肠道应用、软组织修复或扩增材料的可注射的，生物可吸收的微分散体已有叙述。这些微分散体包含内酯重复单元，包括己内酯碳酸亚丙基酯，醚内酯，乙交酯，丙交酯，1，4-二噁烷酮和它们的组合物。然而，这些微分散体降解缓慢，需六个月以上的时间才被机体吸收。
一种多元醇、多元酸和脂肪酸缩聚制成的醇酸型聚酯被用于涂料工业的各种各样的产品中，包括化学树脂，瓷釉，清漆和油漆。这些聚酯也被用在食品工业中来制备用作脂肪替代品的稠化油和乳剂。
仍非常需要用于药物传递和医学装置的聚合物，它们可采用非溶剂加工技术制备医学装置和组合物，并且它们可以在6个月内被生物降解。
发明内容
本发明涉及微分散体，医学装置和药物组合物，它们各自包括一种合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物，这种聚合物包括一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，通过差示扫描量热法测定这种液体聚合物的熔点约低于40℃；和一种合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其包括一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，通过差示扫描量热法测定这种聚合蜡的熔点约低于70℃。
具体实施例方式
醇酸型聚合物已有几种已知的制备方法。例如，用Van Bemmelen法来制备醇酸型聚合物(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)，即将琥珀酸酐和甘油缩合；“脂肪酸”方法(见Parkyn等的Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton的Alkyd Resins Technology，Wiley-Intersciense New York(1962))是将一种脂肪酸，一种多元醇和一种酸酐混合在一起并使它们发生反应；“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括第一步先用甘油酯化脂肪酸，当第一步反应结束后，加入一种酸酐，然后加热此反应混合物，聚合反应开始；“油-单酸甘油酯”方法，一种油与甘油反应形成单-，二-和三酸甘油酯混合物，然后将此混合物与一种酸酐进行聚合反应。
本发明中使用的合成的，生物可吸收的，生物相容的微分散体包括一液态聚合物和聚合蜡的混合物。此液态聚合物和聚合蜡是一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，其可被分类归入醇酸型聚酯。优选地，本发明中的液态聚合物和聚合蜡通过一种多元酸或其衍生物与一种单酸甘油酯缩聚来制备，其中此甘油单酯包含反应性羟基和脂肪酸基团。预期的水解副产品是甘油，二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。
优选地，用于本发明的被分类归入醇酸聚合物液体的液态聚合物的数均分子量约在1,000道尔顿至约100,000道尔顿之间，这是通过凝胶渗透色谱法测得的。这种液体聚合物包含一带有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链，其显示相对较低的熔点，例如，低于约40℃，优选地低于约25℃。
本发明中使用的聚合蜡可被分类为醇酸聚酯蜡。在此处使用时，这种蜡是一种固态，低熔点物质，当加温时是塑性的，由于它的相对较低的分子量，当熔化时成为流体。优选地，本发明中使用的聚合蜡的数均分子量在约1,000克/摩尔至100,000克/摩尔之间，这是通过凝胶渗透色谱法测得的。这种聚合蜡包括一种快速结晶的带有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链，结晶速度取决于脂肪酸链长度，聚合蜡显示相对较低的熔点，例如，低于约100℃，优选低于约70℃。更优选的，这种聚合蜡的熔点在约25℃至约70℃之间。典型地，本发明中使用的聚合蜡在室温下为固体。
本发明中用于制备聚合微分散体的脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。对于液态聚合物来说，用的饱和脂肪酸的长度在C4至C12之间变化，不饱和脂肪酸的长度在C4至C30之间变化。对于聚合蜡，其长度可在C14-C30间变化。这类脂肪酸的例子包括，但不限于，硬脂酸，棕榈酸，十四烷酸，己酸，癸酸，月桂酸，亚油酸和油酸。
用于制备聚合微分散体的多元醇包括，但不限于，二醇，聚甘油，聚甘油酯，甘油，糖和糖醇。由于甘油的产量大和价格低，它是首选的多羟基醇。
单酸甘油酯可被用来制备本发明中使用的聚合微分散体，其包括，但不限于，单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四烷酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，单油酸甘油酯及其组合物。用作液态聚合物的优选的单酸甘油酯包括单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。用作聚合蜡的优选的单酸甘油酯包括单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯和单十四烷酸甘油酯。
可使用的多元酸包括天然多官能羧酸，例如琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸和癸二酸；羟基酸，例如二甘醇酸，苹果酸，酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸，例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐和马来酸酐，混合酸酐，酯，活化的酯和酰基卤。上面所列的多官能羧酸是优选的。
在本发明的某些实施方案中，聚合微分散体可以由多元酸或其衍生物，单酸甘油酯和另外至少一种附加的多元醇来制备，此多元醇选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，双-2-羟乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二烷二醇，其它二醇，线型聚乙二醇，支化聚乙二醇，线型聚丙二醇，支化聚丙二醇，线型乙二醇丙二醇共聚物和支化乙二醇丙二醇共聚物。
在制备本发明使用的聚合微分散体过程中，必须考虑用于特定用途的聚合微分散体所需要的特定的化学和物理性质。例如，改变化学组成可以改变包括吸收时间在内的物理性质。共聚物可以通过利用二醇，三醇，多元醇，二元酸，三元酸和不同的单链烷酸甘油酯的混合物来制备以符合所需的性质。同样的，可以制备两种或多种醇酸聚酯的混合物以获得用于不同的用途特定的性质。
通过增加脂肪酸侧链或主链中二酸的长度或通过并入一个长链二醇，可以使本发明的醇酸聚酯微分散体变得更为疏水。可选择地，通过在组合物中采用羟基酸，例如苹果酸，酒石酸，柠檬酸或一些噁二酸，或通过在链段嵌段共聚物的制备中采用聚乙二醇或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物(通常叫做普罗尼克)，来使本发明中的醇酸聚酯微分散体变得更为亲水或更具两亲性。
除酯键外，包含其它键的共聚物也可以合成；例如，酯-酰胺键，酯-碳酸酯键，酯-酸酐键和酯-氨基甲酸乙酯键，还可以定义一些。
聚合微分散体也可以利用官能化的液态聚合物或聚合蜡来制备。官能化的液体聚合物或聚合蜡可以通过选择适合的单体来制备。含有侧羟基的聚合物可以在合成中利用羟基酸如苹果酸或酒石酸来合成。含有侧氨基，羧基或其它官能基团的聚合物也可以被合成。多种的生物学活性物质，即下文中的生物活性剂，可以共价地和这些官能化的液态聚合物或聚合蜡通过已知的耦合化学结合，使生物活性剂持续释放。在这里使用时，生物活性剂的含义是包括那些对于哺乳动物有治疗作用的物质或材料，例如，药物化合物。
另一实施方案中，本发明的聚合物可以通过多种的途径来封端以获得所需的性质。封端反应将末端、侧端羟基和末端羧基转化成其它类型的化学部分。典型的封端反应包括但不限于烷基化反应和酰化反应，利用普通试剂如烷基、链烯基或炔基卤化物和磺酸盐，酰基氯，酸酐，酸酐混合物，烷基和芳基异氰酸酯，烷基和芳基异硫氰酸酯。封端反应可以给予本发明的聚合物新官能度。本领域技术人员，一旦从这里的公开中受益，将能够确定适用于特定用途的聚合微分散体的特定性质，并能够制备出具有这些性质的聚合微分散体。
本领域技术人员，一旦从这里的公开中受益，将能够确定适用于特定用途的液态聚合物的特定性质，并能够制备出具有这些性质的聚合微分散体。
醇酸聚酯蜡和液体的聚合反应优选在高温下、有一种有机金属催化剂存在的熔融缩聚条件下进行。这种有机金属催化剂优选是锡基金属催化剂，例如辛酸亚锡。催化剂在混合物中存在的优选的摩尔比为多元醇和多元羧酸比催化剂在约15,000/l至80,000/l之间。这一反应优选在不低于约120℃的温度下进行。更高的聚合温度会导致共聚物分子量的进一步的增长，这是在众多的应用中所期待的。准确的反应条件的选择依赖于众多因素，包括所需的聚合物的性质，反应混合物的粘度和聚合物的熔化温度。温度、时间和压力这些优选的反应条件可以通过评估这些和其它因素来决定。
通常，此反应混合物的温度维持在约180℃。可使聚合反应在此温度下进行，直到共聚物已经获得了所需的分子量和转化百分比，这通常需要约15分钟到24小时。提高反应温度通常会降低达到特定分子量所需的反应时间。
另一实施方案中，醇酸聚酯蜡和液体的共聚物可以这样来制备，即先通过在熔融缩聚条件下聚合形成一种醇酸聚酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物。然后使混合物在所需的温度、时间这些反应条件下来使预聚物和内酯单体发生聚合。
预聚物的分子量及其组成可以变化，此变化取决于预聚物将赋予共聚物的所需的性质。本领域技术人员可知这里描述的醇酸聚酯共聚物也可以通过多于一种的二醇或二羟羧酸的混合物来制备。
本发明的醇酸聚酯微分散体的一种有益性质在于它的酯键是水解不稳定的，因此这一聚合物是生物可吸收的，因为一暴露在湿的机体组织前，它马上会断裂成小片段。出于此考虑，尽管可以想象共反应物可并入形成醇酸聚酯的多元酸和二醇的反应混合物中，但优选的是反应混合物不包括会使得接下来制备的聚合物具有不可吸收性的任何共反应物的集合。优选的是，如果由此合成的聚合物是不可吸收的，则反应混合物基本不含任何这种共反应物。
此微分散体可含有变化量的液体载体和微粒材料，这取决于所需的微分散体的具体性质。通常，微分散体中的液体载体的重量百分比应当在约20-约99重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。优选的是，微分散体中的液体载体的重量百分比在约30-约90重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。最优选的，微分散体中的液体载体的重量百分比在约50-约80重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。本领域技术人员知道，除了液体载体和颗粒材料，此微分散体中可以含有通常用于制备分散体的其它成分，例如，表面活性剂，分散剂等。
微分散体的粘度也会变化，这取决于微分散体中的液体载体和颗粒材料的相对量以及液体聚合物载体和颗粒材料的组成。通常微分散体的剪切粘度小于10000泊，优选的在约20泊至2000泊范围内，这是通过毛细管流变测定法得到的。
微分散体可以通过物理混合液体载体与磨成细粉的颗粒材料制成，或可以通过利用液体载体作为润滑剂研磨颗粒材料的大碎片混悬液直到获得预期的颗粒大小分布而形成。通常，颗粒材料具有小于约500微米的平均颗粒直径，优选小于50微米。然而，目前优选是混合颗粒材料和液体载体，并提高混合体温度至足以熔化颗粒材料(熔体混合)的温度。熔体混合是优选的，因为它简化了微分散体生产中的混合操作。然而，希望避免在熔体混合过程中过度加热，以防止聚合物的酯交换作用的发生。
本发明中一个实施方案中，本发明的醇酸聚酯微分散体可以用作药物输送基质的药物载体，或在组织工程学应用时作为细胞基载体。为形成这种基质，将聚酯蜡、液体聚合物或微分散体与有效量的一种生物活性剂混合来形成基质。可以和本发明的液体聚合物合用的生物活性剂的种类很多。通常，可以通过本发明药物组合物给药的生物活性剂包括，但不限于，抗感染药，例如抗生素和抗病毒药；止痛药和止痛组合物；减食欲药；驱肠虫药；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻剂；抗组胺药；抗炎药；治偏头疼制剂；止恶心剂；抗肿瘤剂；抗帕金森氏综合症药；止痒剂；抗精神病药；退热剂；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻断剂和β-阻滞剂例如吲哚洛尔和抗心率失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张药，包括总冠状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；包括解充血剂；激素，例如雌二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻滞药；神经兴奋剂；镇静剂；镇定药；自然衍生或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸，抗体，抗原，胆碱功能药物，化疗药物，止血剂，凝块溶解药物；放射性药物和细胞生长抑制剂(cystostatics)。
雷帕霉素，利哌酮和红细胞生成素是本发明药物输送基质中可以使用的几种生物活性剂。
在两个特别优选的实施方案中，与本发明的生物腐蚀性聚合物合用给药的生物活性剂是用来治疗深度创伤的抗菌剂和用于牙周炎治疗的抗生素(例如，四环素等)。和目前公开的聚合物合用的其它优选药物包括蛋白质药物，例如生长因子或生长激素。
这种药物输送基质可以以任何适合的剂型给药，例如口服制剂，非胃肠道制剂，颊用制剂，眼用(occular)制剂，局部制剂，阴道途径制剂或作为一种栓剂。生物腐蚀性软膏，凝胶，乳膏和适于通过上述途径给药的类似的软剂型也可以配制。其它给药类型(例如经皮给药)和组合的剂型(例如更硬的经皮给药剂型)也在本发明范围内。
本发明的生物腐蚀性组合物的非胃肠道给药可以通过皮下或肌内注射来进行。聚合微分散体的非胃肠道制剂可通过混合聚合微分散体与一种或多种药物来配制。其它适合的非胃肠道添加剂也可以与微分散体和药物活性物质一起配制。然而，如果需要用水，水应该在即将给药前加入，或者含水微分散体应该储存在一个足够低的温度下以使聚合微分散体的水解反应降至最低。生物腐蚀性软膏，凝胶或乳膏本身或当其与下述的一种或多种适合的辅助成分组合时也可以用来注射。非胃肠道输送优选用于蛋白质药物的给药，例如生长因子、生长激素等。
本发明的生物腐蚀性微分散体包括软膏、凝胶或乳膏基质，此基质含有一种或多种此处描述的共聚物和一种选出的生物活性剂。生物活性剂，无论是以液体、固体微粒或其它物理形式存在都是分散在软膏、凝胶或乳剂基质中。典型地，但是优选地，组合物包括一种或多种其它成分，例如无毒的辅料，如色料，稀释剂，添味剂，载体，赋形剂，稳定剂等。
加入到非胃肠道制剂，软膏，凝胶，乳膏等中的共聚物的量和类型是可变的。要制备一个更高粘度的组合物，需要使用更高分子量的聚合物。如果想要一个低粘度的组合物，可以使用较低分子量的聚合物。此产品可以包含液体或低熔点共聚物的混合物，以为给定的配制剂提供预期的释放曲线和稠度。
虽然对于许多局部和透皮给药的药物来说不是必需的，但是在某些情况下，某些药物可优选和皮肤渗透促进剂一起施用。可以使用任何本领域许多已知的皮肤渗透促进剂，举例说明适合的促进剂包括二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，deslymethylsulfoxide，乙醇，桉油精，卵磷脂和1-N-十二烷基环氮杂环庚-2-酮。
本发明药物组合物可以通过不同的途径给药，例如，非胃肠道途径，局部给药或其它，这取决于剂型。优选的剂型是可以非胃肠道给药的剂型。
生物活性剂的量取决于使用的特定药物和治疗的病况。典型地，药物占基质重量的约0.001％-约70％，更典型占约0.001％-约50％，最典型占约0.001-约20％。
加入到非胃肠道制剂、软膏、凝胶或乳膏中的醇酸聚酯微分散体的量和类型将随着期望的释放曲线和应用的药的量变化。此产品可以包含聚酯的混合物，以为给定的配制剂提供预期的释放曲线和稠度。
同从等渗盐溶液中释放比较，醇酸聚酯微分散体在接触到包括血液或其它的体液时，会在一段持续的时期或长时期内主要通过水解逐步降解，并伴随着分散药物的释放。这会导致药物有效量(例如，0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时)的长时间输送，例如约1-约2000小时，优选约2到约800小时。该剂型可以按需给药，这取决于被治疗的对象、疾病的严重程度、开处方的医生的判断等等。
药物的个体配方和醇酸聚酯微分散体可以在合适的体外和体内模型上试验以获得预期的药物释放曲线。例如，一种药物可以与一种醇酸聚酯微分散体一起配制并通过非胃肠道给药至动物。药物释放曲线可以通过合适的手段来监测，例如，在特定的时间采集血样并分析样品的药物浓度。通过这一或其类似过程，本领域技术人员可以配制多种制剂。
本发明的另一实施方案中，注射可注射的聚合微分散体可以用于多种软组织修复和扩增过程。例如，微分散体可以用于面部组织修复和扩增，包括但不限于掩饰疤痕，填充凹处，平整不规则部分，纠正面部不对称萎缩，次级鳃弓综合症(second branchial arch syndrome)，面部脂肪代谢障碍和掩饰与年龄有关的皱纹和增长面部隆起(嘴唇，额等)。另外，这些注射用微分散体还可以用来恢复或改善括约肌功能例如治疗紧张所致的泌尿失禁。这些注射用的聚合微分散体的其它应用也可包括通过输尿管下注射治疗膀胱输尿管的逆流(儿童输尿管进口的不完全功能)和应用这些液体聚合物作为人体内通用填充物。
注射用、可生物降解的聚合微分散体的外科应用包括，但不限于，面部外形修复(眉毛或眉间线，痤疮疤痕，颊部凹陷，垂直的或口周的唇线，牵线(mationette lines)或口部的接合，焦虑或前额皱纹，眼睛外角旁的皱纹或眶周的皱纹，深笑纹或鼻唇的折纹，笑纹，面部疤痕，嘴唇等)；尿道周注射包括沿尿道注射入尿道粘膜下层，在尿道膀胱与外括约肌的结合处或其周围；尿道注射预防尿的回流；注射入胃肠道组织使组织膨胀以防止回流；帮助内部或外部括约肌接合和接合增大了的腔；眼内注射以替代玻璃状液或用于为视网膜剥离维持眼内压；注射入解剖学导管以暂时地堵住出口以防止回流或感染传播；手术或萎缩后的喉复原；和其它可以为化妆和治疗效果的软组织扩增。可以使用这一产品的外科专家包括，但不限于，整形和再造外科医生，皮肤科医师，面部整形外科医生，美容医师，耳鼻喉科学家，泌尿学家，妇科学家，胃肠病学家，眼科学家和其它有资格的使用这一产品的其它医生。
此聚合微分散体可以利用注射器和针头或各种装置给药。可以设想，微分散体可以以成套组件的形式出售，成套组件有包含微分散体的装置。此装置具有所述微分散体的出口，压出微分散体的喷射器和一个与出口相配的中空组件用来将微分散体注射入动物内。
另外，此微分散体灭菌后用作防粘连屏障。
另一实施方案中，聚合微分散体用来涂覆在外科物品表面以提高涂覆过的表面的光滑性。此聚合物可以利用常规技术作为涂层应用。
可预期，大量的外科物品，包括但不限于缝合线，针，矫形针，夹子，螺钉，板，小夹例如用于静脉，U形钉，钩，钮，搭扣，骨替代品，例如下颌骨修补物，子宫内装置例如杀精子装置，导液或试管或毛细管，外科器械，血管植入片或支撑物，例如斯坦特印模或移植物或它们的组合，脊椎盘，肾脏和心肺机用的离体管，人造皮肤和组织工程应用中的细胞支持物，可以用本发明的聚合微分散体涂覆以提高物体表面性能。
另一实施方案中，医疗装置包括含有聚合微分散体的骨替代材料。此骨替代材料可进一步包含与一种治疗有效量的生物活性剂混合的微分散体，例如生长因子，来促进骨组织生长。适于本发明应用的生物活性剂的例子包括细胞附着媒介物，例如已知用来影响细胞附着的包含肽的“RGD”整联蛋白结合序列的变异体，生物活性配体，和促进或排斥细胞或组织向内增长特异多变性的物质。这类物质的例子包括整联蛋白结合序列，配体，骨成形蛋白质，表皮生长因子，IGF-I，IGF-II，TGF-β I-III，生长分化因子，甲状旁腺激素，血管内皮生长因子，透明质酸，糖蛋白，脂蛋白，bFGF，TGF超科因子，BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-12，，声波棱形拒马(sonic hedgehog)，GDF5，GDF6，GDF8，PDGF，影响特定生长因子上调的小分子，结合腕蛋白-C，纤连蛋白，凝血弹性蛋白，凝血酶衍生肽，肝素结合功能区。此外，骨替代材料可包含与一种生物衍生物质混合的微分散体，该生物衍生物质选自脱矿质骨基质(DBM)，血小板富集血浆，骨髓抽出物和骨碎片，所有这些可来自自体、异源或异体来源。
可选择的，此骨替代材料可包含与一种无机填充物混合的聚合微分散体。无机填充物可以从α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钙，硫酸钡，羟磷灰石和它们的混合物中选择。在某些实施方案中无机填充物包括磷酸钙多晶型物。优选的，无机填充物为羟磷灰石。
骨替代材料可进一步含有混合有治疗有效量生物活性剂和无机填充物的聚合微分散体。
在另一实施方案中，在移植以前骨替代材料可含混合有合适细胞类型的聚合微分散体。可以在本发明的聚合微分散体中播种和培养的细胞包括，但不限于，骨髓细胞，间叶细胞，基质细胞，干细胞，胚细胞，成骨细胞，从脂肪组织衍生的母体细胞，骨髓衍生的祖细胞，外周血液祖细胞，从成人组织分离出的干细胞和遗传转化细胞或它们的组合。
本发明的骨替代聚合微分散体可用在如填充外伤缺陷的应用中。可选择的，它们可涂铺在矫形器械上以协助骨再生。这些器械包括，但不限于板，钉，螺钉，杆和缝合锚。
此外，骨替代聚合微分散体可注射入或涂铺在天然或合成衍生组织工程支架和脊柱骨架构架上。天然衍生组织工程支架包括由小肠粘膜下层，胶原，透明质酸，壳聚糖和海藻酸盐形成的那些。这些支架可以多孔材料的形式如泡沫或海绵的形式，或以纤维的形式如织物，编织物或无纺织物的形式存在。
在从此公开中得到启示后，本领域技术人员通过常规试验可以决定聚合微分散体，生物活性剂，细胞和无机填充物的相对量。
以下所列的实施例只是为了阐明发明目的，并非意味着以任何方式限制本发明要求保护的范围。在本发明的范围和精神内的大量的其他的实施方案对于本领域技术人员也会是显而易见的。
在下面的实施例中，合成的聚合物通过差示扫描量热法(DSC)，凝胶渗透色谱法(GPC)和核磁共振(NMR)光谱法来鉴定。DSC测量在TA仪器的2920调制差示扫描量热仪中进行，利用铝样品盘，样品重量为5-10毫克。样品以10℃/分钟从室温加热到100℃；以30℃/分钟淬火至-40℃，然后再以10℃/分钟加热到100℃。至于GPC，使用有Millennium 32软件和410折射率检测器的沃特斯(Waters)系统。分子量相对于利用THF作为溶剂的聚苯乙烯标准液来检测。质子NMR通过一个使用Varian软件的400MHz NMR光谱仪在氘化氯仿中获得。实施例1单亚油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成将29.97g(84.6毫摩尔)的单亚油酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入8.47g(84.6毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠溶液20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
GPC测量法测得数均分子量为2,264，重均分子量为3,955道尔顿。实施例2高分子量单亚油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成使用同实施例1相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 24小时。
GPC测量法测得数均分子量为6,624，重均分子量为83,214道尔顿。实施例3单油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成将30.0g(84.1毫摩尔)的单油酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入8.42g(84.1毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
GPC测量法测得数均分子量为2,145，重均分子量为3,659道尔顿。实施例4单油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成使用同实施例3相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 24小时。
GPC测量法测得数均分子量为3,246，重均分子量为29,303道尔顿。实施例525∶75单硬脂酸甘油酯一单亚油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将37.49g(105.8毫摩尔)的单亚油酸甘油酯和12.64g(35.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入14.1g(141.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种非常粘稠的，淡琥珀色液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
DSC测量法测得熔点在约20.0℃。GPC测量法测得数均分子量为2,115，重均分子量为3,326道尔顿。实施例675∶25单硬脂酸甘油酯-单亚油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将12.5g(35.3毫摩尔)的单亚油酸甘油酯和37.92g(105.8毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入14.1g(141.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物结晶成琥珀色的软固体。
DSC测量法测得熔点在约46.43℃，比热为45.36J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,210，重均分子量为3,722道尔顿。实施例725∶75单硬脂酸甘油酯-单油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将44.12g(123.8毫摩尔)的单油酸甘油酯和14.79g(41.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入16.51g(165.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥约一小时。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。用1H NMR来确定全部溶剂都已除去。
DSC测量法测得熔点在约18.18℃，比热为18.29J/g。GPC测量法测得数均分子量为1,993，重均分子量为7,122道尔顿。实施例875∶25单硬脂酸甘油酯-单油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将14.71g(41.3毫摩尔)的单油酸甘油酯和44.38g(123.8毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入16.51g(165.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物结晶成一种灰白色的固体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液倒出并通过硫酸镁干燥约一小时。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。用1H NMR来确定全部溶剂都已除去。
DSC测量法测得熔点在约44.78℃，比热为66.94J/g。GPC测量法测得数均分子量为1,966，重均分子量为3,200道尔顿。实施例9聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将8.0g(22.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油加入到一个干的50毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃，并加入4.46g(44.6毫摩尔)琥珀酸酐。升高温度至200℃持续3个小时。三小时后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。一旦溶液结晶，打碎玻璃并清理出所有的玻璃碎片。聚合物是一种琥珀色固体。
DSC测量法测得熔点在46.84℃，比热为63.57J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,688，重均分子量为5,848道尔顿。1H NMR显示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(28H)，1.61多重峰(2H)，2.30多重峰(2H)，2.65多重峰(4H)，4.16多重峰(2H)，4.34多重峰(2H)和5.28多重峰(2H)。实施例10聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成使用同实施例9相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 22.5小时。
DSC测量法测得熔点在48.41℃，比热为73.98J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,546，重均分子量为43,002道尔顿。1H NMR显示与实施例9相同的峰。实施例11制备聚(单硬脂酸甘油-共-琥珀酸酯/聚(单油酸琥珀酸甘油酯)微分散体这一实施例阐明了通过熔体混合的微分散体的制备，此微分散体适用作药物传输的注射媒介。将7g实施例3中制备的液态单油酸琥珀酸甘油酯聚合物和3g实施例9中制备的固态聚(单硬脂酰甘油共琥珀酸酯)加入到一个干净的闪烁管中。将此管盖帽并浸入温度设置在55℃的油浴中放置约10分钟。这一过程熔化了固态聚(单硬脂酰甘油共琥珀酸酯)。将管从油浴中取出，拿下盖子，搅拌熔化的聚合物混合物直到冷却至室温。得到的微分散体具有类似浆糊样的稠度。实施例12微分散体中雷帕霉素的体外持续释放将1g实施例11中描述的微分散体置于闪烁管中。将此管盖帽并浸入温度设置在50℃的油浴中放置约10分钟。在分散体中加入30mg雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Madison，NJ)并立即用刮刀混合。
将20mg上述含有雷帕霉素的微分散体涂在预先称重过的15ml圆锥形管的内壁上。在管中加入5ml磷酸盐缓冲盐水。样本在摇摆扳(90rpm)中37℃培养两星期。在每天同一时刻，在96孔培养板中加入500□L上清液并用分光光度计在287nm处测量光学密度。以甲醇为溶剂的雷帕霉素标准品(100，75，50，25，1□g/ml)也加入到96孔培养板中来获得标准曲线。分析后等分样品返还到圆锥管中。
15天中雷帕霉素释放的总量为0.34mg(58％)。
权利要求
1.一种组合物，包含一种微分散体，所述微分散体包含一种由差示扫描量热法测定熔点低于约40℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物；和一种由差示扫描量热法测定熔点低于约70℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其中所述的液态聚合物和所述的聚合蜡包括一种多元酸或其衍生物、一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合蜡包括所述多元酸或其衍生物和一种单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，马来酸酐，混合酸酐，酯，活性酯和酰基卤。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸为琥珀酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合蜡包括一种共聚物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述脂肪酸，所述多元醇和至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物，多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述多元酸或其衍生物和至少两种单酸甘油酯的反应产物，单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述多元酸或其衍生物，一种选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯的单酸甘油酯，和至少一种附加的选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，双-2-羟乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二烷二醇，其它二醇，线型聚乙二醇，支化聚乙二醇，线型聚丙二醇，支化聚丙二醇，线型乙二醇丙二醇共聚物和支化乙二醇丙二醇共聚物的多元醇的反应产物。
11.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自烷基，链烯基，炔基，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，胺，异氰酸酯和异硫氰酸酯的封端部分。
12.根据权利要求1所述的组合物，还包含一种有效量的生物活性剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚合蜡包括所述多元酸或其衍生物和一种单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸和其衍生物。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，和单油酸甘油酯。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述多元酸为琥珀酸。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚合蜡包括一种共聚物。
19.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂选自抗感染药，止痛药，减食欲药，驱肠虫药，抗关节炎药，止喘药，抗惊厥药，抗抑郁药，抗利尿剂，止泻剂，抗组胺药，抗炎剂，治偏头疼制剂，止恶心剂，抗肿瘤剂，抗帕金森氏综合症药，止痒剂，抗精神病药，退热剂，解痉药，抗胆碱能药，拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，钙通道阻断剂，β-阻滞剂，抗心率失常药，抗高血压药，利尿剂，血管扩张药，中枢神经系统兴奋剂，解充血剂，激素，类固醇，安眠药，免疫抑制剂，肌肉松弛剂，副交感神经阻滞药，神经兴奋剂，镇静剂，镇定药，自然衍生或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白，低聚核苷酸，抗体，抗原，胆碱功能药物，化疗药物，止血剂，凝块溶解剂，放射性药物和细胞生长抑制剂。
20.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为利哌酮。
21.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为红细胞生成素。
22.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为雷帕霉素。
23.一种医学装置，包含一种微分散体，所述微分散体包含一种由差示扫描量热法测定熔点低于约40℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物；和一种由差示扫描量热法测定熔点低于约70℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其中所述的液态聚合物和所述的聚合蜡包括一种多元酸或其衍生物、一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物。
24.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的软组织修复材料。
25.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的软组织扩增材料。
26.根据权利要求23所述的医学装置，包含一层所述微分散体的涂层。
27.根据权利要求26所述的医学装置，其中所述外科物品选自缝合线，斯坦特印模，针，人造血管移植物，斯坦特印模-移植物结合物，网状物，组织工程支架，钉，小夹，U形钉，薄膜，片材，泡沫，锚，螺钉和板。
28.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的骨替代材料。
29.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种治疗有效量的生物活性剂。
30.根据权利要求29所述的医学装置，其中所述生物活性剂为一种生长因子。
31.根据权利要求30所述的医学装置，其中所述生长因子选自细胞附着媒介物，生物活性配体，整联蛋白结合序列，骨成形蛋白质，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，IGF-I，IGF-II，TGF-I-III，生长分化因子，甲状旁腺激素，血管内皮生长因子，透明质酸，糖蛋白，脂蛋白，bFGF，TGF超科因子，BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-12，声波棱形拒马(sonic hedgehog)，GDF5，GDF6，GDF8，PDGF，结合腕蛋白-C，纤连蛋白，凝血弹性蛋白和凝血酶衍生肽。
32.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种选自脱矿质骨，血小板富集血浆，骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
33.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种无机填充剂。
34.根据权利要求33所述的医学装置，其中所述无机填充剂选自α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钙，硫酸钡和羟磷灰石。
35.根据权利要求33所述的医学装置，其中所述的无机填充剂为羟磷灰石。
全文摘要
本发明涉及微分散体和药物组合物，其包含一种合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物，此液态聚合物是一种多元酸或其衍生物，一种多元醇和一种脂肪酸的反应产物，用差示扫描量热法测定其熔点约低于40℃；和一种含有一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物的合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，用差示扫描量热法测定该聚合蜡的熔点约低于70℃。
文档编号A61K47/34GK1481781SQ0315450
公开日2004年3月17日 申请日期2003年6月25日 优先权日2002年6月25日
发明者A·纳坦, J·罗森布拉特, S·C·阿诺, A 纳坦, 祭, 阿诺 申请人:伊西康公司
技术领域：
本发明涉及用于药物和医疗应用的生物可吸收的和生物相容的聚合微分散体。
背景技术：
人们已知，在体内生物相容的和可吸收的包括均聚物和共聚物的天然的和合成的聚合物可用来制备医疗装置，它们被植入体内组织并经过一定的时间被吸收。这样的医学装置实例包括缝合用固定装置，缝合线，U型钉，外科用平头钉，小夹，板和螺钉，药物输送装置，防粘连膜和泡沫状物及组织粘合剂。
天然聚合物包括肠线，纤维素衍生物和胶原。天然聚合物在体内通常通过一个酶降解过程被吸收。
合成聚合物包括脂族聚酯，聚酐和聚原酸酯。合成的可生物吸收的聚合物通常通过水解机制降解。这种合成的可吸收的聚合物包括均聚物，例如聚乙醇酸交酯，聚交酯，聚ε-己内酯，聚碳酸亚丙酯和聚(1，4-二噁烷酮)以及共聚物，例如乙交酯丙交酯共聚物，ε-己内酯乙交酯共聚物，乙交酯碳酸亚丙酯共聚物。这些聚合物可以是统计学上的无规共聚物，链段共聚物，嵌段共聚物和接枝共聚物。
一些适用于动物的非胃肠道应用、软组织修复或扩增材料的可注射的，生物可吸收的微分散体已有叙述。这些微分散体包含内酯重复单元，包括己内酯碳酸亚丙基酯，醚内酯，乙交酯，丙交酯，1，4-二噁烷酮和它们的组合物。然而，这些微分散体降解缓慢，需六个月以上的时间才被机体吸收。
一种多元醇、多元酸和脂肪酸缩聚制成的醇酸型聚酯被用于涂料工业的各种各样的产品中，包括化学树脂，瓷釉，清漆和油漆。这些聚酯也被用在食品工业中来制备用作脂肪替代品的稠化油和乳剂。
仍非常需要用于药物传递和医学装置的聚合物，它们可采用非溶剂加工技术制备医学装置和组合物，并且它们可以在6个月内被生物降解。
发明内容
本发明涉及微分散体，医学装置和药物组合物，它们各自包括一种合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物，这种聚合物包括一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，通过差示扫描量热法测定这种液体聚合物的熔点约低于40℃；和一种合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其包括一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，通过差示扫描量热法测定这种聚合蜡的熔点约低于70℃。
具体实施例方式
醇酸型聚合物已有几种已知的制备方法。例如，用Van Bemmelen法来制备醇酸型聚合物(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)，即将琥珀酸酐和甘油缩合；“脂肪酸”方法(见Parkyn等的Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton的Alkyd Resins Technology，Wiley-Intersciense New York(1962))是将一种脂肪酸，一种多元醇和一种酸酐混合在一起并使它们发生反应；“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括第一步先用甘油酯化脂肪酸，当第一步反应结束后，加入一种酸酐，然后加热此反应混合物，聚合反应开始；“油-单酸甘油酯”方法，一种油与甘油反应形成单-，二-和三酸甘油酯混合物，然后将此混合物与一种酸酐进行聚合反应。
本发明中使用的合成的，生物可吸收的，生物相容的微分散体包括一液态聚合物和聚合蜡的混合物。此液态聚合物和聚合蜡是一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物，其可被分类归入醇酸型聚酯。优选地，本发明中的液态聚合物和聚合蜡通过一种多元酸或其衍生物与一种单酸甘油酯缩聚来制备，其中此甘油单酯包含反应性羟基和脂肪酸基团。预期的水解副产品是甘油，二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。
优选地，用于本发明的被分类归入醇酸聚合物液体的液态聚合物的数均分子量约在1,000道尔顿至约100,000道尔顿之间，这是通过凝胶渗透色谱法测得的。这种液体聚合物包含一带有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链，其显示相对较低的熔点，例如，低于约40℃，优选地低于约25℃。
本发明中使用的聚合蜡可被分类为醇酸聚酯蜡。在此处使用时，这种蜡是一种固态，低熔点物质，当加温时是塑性的，由于它的相对较低的分子量，当熔化时成为流体。优选地，本发明中使用的聚合蜡的数均分子量在约1,000克/摩尔至100,000克/摩尔之间，这是通过凝胶渗透色谱法测得的。这种聚合蜡包括一种快速结晶的带有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯主链，结晶速度取决于脂肪酸链长度，聚合蜡显示相对较低的熔点，例如，低于约100℃，优选低于约70℃。更优选的，这种聚合蜡的熔点在约25℃至约70℃之间。典型地，本发明中使用的聚合蜡在室温下为固体。
本发明中用于制备聚合微分散体的脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。对于液态聚合物来说，用的饱和脂肪酸的长度在C4至C12之间变化，不饱和脂肪酸的长度在C4至C30之间变化。对于聚合蜡，其长度可在C14-C30间变化。这类脂肪酸的例子包括，但不限于，硬脂酸，棕榈酸，十四烷酸，己酸，癸酸，月桂酸，亚油酸和油酸。
用于制备聚合微分散体的多元醇包括，但不限于，二醇，聚甘油，聚甘油酯，甘油，糖和糖醇。由于甘油的产量大和价格低，它是首选的多羟基醇。
单酸甘油酯可被用来制备本发明中使用的聚合微分散体，其包括，但不限于，单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四烷酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，单油酸甘油酯及其组合物。用作液态聚合物的优选的单酸甘油酯包括单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。用作聚合蜡的优选的单酸甘油酯包括单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯和单十四烷酸甘油酯。
可使用的多元酸包括天然多官能羧酸，例如琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸和癸二酸；羟基酸，例如二甘醇酸，苹果酸，酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸，例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二甘醇酸酐，戊二酸酐和马来酸酐，混合酸酐，酯，活化的酯和酰基卤。上面所列的多官能羧酸是优选的。
在本发明的某些实施方案中，聚合微分散体可以由多元酸或其衍生物，单酸甘油酯和另外至少一种附加的多元醇来制备，此多元醇选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，双-2-羟乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二烷二醇，其它二醇，线型聚乙二醇，支化聚乙二醇，线型聚丙二醇，支化聚丙二醇，线型乙二醇丙二醇共聚物和支化乙二醇丙二醇共聚物。
在制备本发明使用的聚合微分散体过程中，必须考虑用于特定用途的聚合微分散体所需要的特定的化学和物理性质。例如，改变化学组成可以改变包括吸收时间在内的物理性质。共聚物可以通过利用二醇，三醇，多元醇，二元酸，三元酸和不同的单链烷酸甘油酯的混合物来制备以符合所需的性质。同样的，可以制备两种或多种醇酸聚酯的混合物以获得用于不同的用途特定的性质。
通过增加脂肪酸侧链或主链中二酸的长度或通过并入一个长链二醇，可以使本发明的醇酸聚酯微分散体变得更为疏水。可选择地，通过在组合物中采用羟基酸，例如苹果酸，酒石酸，柠檬酸或一些噁二酸，或通过在链段嵌段共聚物的制备中采用聚乙二醇或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物(通常叫做普罗尼克)，来使本发明中的醇酸聚酯微分散体变得更为亲水或更具两亲性。
除酯键外，包含其它键的共聚物也可以合成；例如，酯-酰胺键，酯-碳酸酯键，酯-酸酐键和酯-氨基甲酸乙酯键，还可以定义一些。
聚合微分散体也可以利用官能化的液态聚合物或聚合蜡来制备。官能化的液体聚合物或聚合蜡可以通过选择适合的单体来制备。含有侧羟基的聚合物可以在合成中利用羟基酸如苹果酸或酒石酸来合成。含有侧氨基，羧基或其它官能基团的聚合物也可以被合成。多种的生物学活性物质，即下文中的生物活性剂，可以共价地和这些官能化的液态聚合物或聚合蜡通过已知的耦合化学结合，使生物活性剂持续释放。在这里使用时，生物活性剂的含义是包括那些对于哺乳动物有治疗作用的物质或材料，例如，药物化合物。
另一实施方案中，本发明的聚合物可以通过多种的途径来封端以获得所需的性质。封端反应将末端、侧端羟基和末端羧基转化成其它类型的化学部分。典型的封端反应包括但不限于烷基化反应和酰化反应，利用普通试剂如烷基、链烯基或炔基卤化物和磺酸盐，酰基氯，酸酐，酸酐混合物，烷基和芳基异氰酸酯，烷基和芳基异硫氰酸酯。封端反应可以给予本发明的聚合物新官能度。本领域技术人员，一旦从这里的公开中受益，将能够确定适用于特定用途的聚合微分散体的特定性质，并能够制备出具有这些性质的聚合微分散体。
本领域技术人员，一旦从这里的公开中受益，将能够确定适用于特定用途的液态聚合物的特定性质，并能够制备出具有这些性质的聚合微分散体。
醇酸聚酯蜡和液体的聚合反应优选在高温下、有一种有机金属催化剂存在的熔融缩聚条件下进行。这种有机金属催化剂优选是锡基金属催化剂，例如辛酸亚锡。催化剂在混合物中存在的优选的摩尔比为多元醇和多元羧酸比催化剂在约15,000/l至80,000/l之间。这一反应优选在不低于约120℃的温度下进行。更高的聚合温度会导致共聚物分子量的进一步的增长，这是在众多的应用中所期待的。准确的反应条件的选择依赖于众多因素，包括所需的聚合物的性质，反应混合物的粘度和聚合物的熔化温度。温度、时间和压力这些优选的反应条件可以通过评估这些和其它因素来决定。
通常，此反应混合物的温度维持在约180℃。可使聚合反应在此温度下进行，直到共聚物已经获得了所需的分子量和转化百分比，这通常需要约15分钟到24小时。提高反应温度通常会降低达到特定分子量所需的反应时间。
另一实施方案中，醇酸聚酯蜡和液体的共聚物可以这样来制备，即先通过在熔融缩聚条件下聚合形成一种醇酸聚酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物。然后使混合物在所需的温度、时间这些反应条件下来使预聚物和内酯单体发生聚合。
预聚物的分子量及其组成可以变化，此变化取决于预聚物将赋予共聚物的所需的性质。本领域技术人员可知这里描述的醇酸聚酯共聚物也可以通过多于一种的二醇或二羟羧酸的混合物来制备。
本发明的醇酸聚酯微分散体的一种有益性质在于它的酯键是水解不稳定的，因此这一聚合物是生物可吸收的，因为一暴露在湿的机体组织前，它马上会断裂成小片段。出于此考虑，尽管可以想象共反应物可并入形成醇酸聚酯的多元酸和二醇的反应混合物中，但优选的是反应混合物不包括会使得接下来制备的聚合物具有不可吸收性的任何共反应物的集合。优选的是，如果由此合成的聚合物是不可吸收的，则反应混合物基本不含任何这种共反应物。
此微分散体可含有变化量的液体载体和微粒材料，这取决于所需的微分散体的具体性质。通常，微分散体中的液体载体的重量百分比应当在约20-约99重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。优选的是，微分散体中的液体载体的重量百分比在约30-约90重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。最优选的，微分散体中的液体载体的重量百分比在约50-约80重量％这个范围内，其余的基本上是颗粒材料。本领域技术人员知道，除了液体载体和颗粒材料，此微分散体中可以含有通常用于制备分散体的其它成分，例如，表面活性剂，分散剂等。
微分散体的粘度也会变化，这取决于微分散体中的液体载体和颗粒材料的相对量以及液体聚合物载体和颗粒材料的组成。通常微分散体的剪切粘度小于10000泊，优选的在约20泊至2000泊范围内，这是通过毛细管流变测定法得到的。
微分散体可以通过物理混合液体载体与磨成细粉的颗粒材料制成，或可以通过利用液体载体作为润滑剂研磨颗粒材料的大碎片混悬液直到获得预期的颗粒大小分布而形成。通常，颗粒材料具有小于约500微米的平均颗粒直径，优选小于50微米。然而，目前优选是混合颗粒材料和液体载体，并提高混合体温度至足以熔化颗粒材料(熔体混合)的温度。熔体混合是优选的，因为它简化了微分散体生产中的混合操作。然而，希望避免在熔体混合过程中过度加热，以防止聚合物的酯交换作用的发生。
本发明中一个实施方案中，本发明的醇酸聚酯微分散体可以用作药物输送基质的药物载体，或在组织工程学应用时作为细胞基载体。为形成这种基质，将聚酯蜡、液体聚合物或微分散体与有效量的一种生物活性剂混合来形成基质。可以和本发明的液体聚合物合用的生物活性剂的种类很多。通常，可以通过本发明药物组合物给药的生物活性剂包括，但不限于，抗感染药，例如抗生素和抗病毒药；止痛药和止痛组合物；减食欲药；驱肠虫药；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻剂；抗组胺药；抗炎药；治偏头疼制剂；止恶心剂；抗肿瘤剂；抗帕金森氏综合症药；止痒剂；抗精神病药；退热剂；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻断剂和β-阻滞剂例如吲哚洛尔和抗心率失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张药，包括总冠状的、外周的和脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；包括解充血剂；激素，例如雌二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻滞药；神经兴奋剂；镇静剂；镇定药；自然衍生或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸，抗体，抗原，胆碱功能药物，化疗药物，止血剂，凝块溶解药物；放射性药物和细胞生长抑制剂(cystostatics)。
雷帕霉素，利哌酮和红细胞生成素是本发明药物输送基质中可以使用的几种生物活性剂。
在两个特别优选的实施方案中，与本发明的生物腐蚀性聚合物合用给药的生物活性剂是用来治疗深度创伤的抗菌剂和用于牙周炎治疗的抗生素(例如，四环素等)。和目前公开的聚合物合用的其它优选药物包括蛋白质药物，例如生长因子或生长激素。
这种药物输送基质可以以任何适合的剂型给药，例如口服制剂，非胃肠道制剂，颊用制剂，眼用(occular)制剂，局部制剂，阴道途径制剂或作为一种栓剂。生物腐蚀性软膏，凝胶，乳膏和适于通过上述途径给药的类似的软剂型也可以配制。其它给药类型(例如经皮给药)和组合的剂型(例如更硬的经皮给药剂型)也在本发明范围内。
本发明的生物腐蚀性组合物的非胃肠道给药可以通过皮下或肌内注射来进行。聚合微分散体的非胃肠道制剂可通过混合聚合微分散体与一种或多种药物来配制。其它适合的非胃肠道添加剂也可以与微分散体和药物活性物质一起配制。然而，如果需要用水，水应该在即将给药前加入，或者含水微分散体应该储存在一个足够低的温度下以使聚合微分散体的水解反应降至最低。生物腐蚀性软膏，凝胶或乳膏本身或当其与下述的一种或多种适合的辅助成分组合时也可以用来注射。非胃肠道输送优选用于蛋白质药物的给药，例如生长因子、生长激素等。
本发明的生物腐蚀性微分散体包括软膏、凝胶或乳膏基质，此基质含有一种或多种此处描述的共聚物和一种选出的生物活性剂。生物活性剂，无论是以液体、固体微粒或其它物理形式存在都是分散在软膏、凝胶或乳剂基质中。典型地，但是优选地，组合物包括一种或多种其它成分，例如无毒的辅料，如色料，稀释剂，添味剂，载体，赋形剂，稳定剂等。
加入到非胃肠道制剂，软膏，凝胶，乳膏等中的共聚物的量和类型是可变的。要制备一个更高粘度的组合物，需要使用更高分子量的聚合物。如果想要一个低粘度的组合物，可以使用较低分子量的聚合物。此产品可以包含液体或低熔点共聚物的混合物，以为给定的配制剂提供预期的释放曲线和稠度。
虽然对于许多局部和透皮给药的药物来说不是必需的，但是在某些情况下，某些药物可优选和皮肤渗透促进剂一起施用。可以使用任何本领域许多已知的皮肤渗透促进剂，举例说明适合的促进剂包括二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，deslymethylsulfoxide，乙醇，桉油精，卵磷脂和1-N-十二烷基环氮杂环庚-2-酮。
本发明药物组合物可以通过不同的途径给药，例如，非胃肠道途径，局部给药或其它，这取决于剂型。优选的剂型是可以非胃肠道给药的剂型。
生物活性剂的量取决于使用的特定药物和治疗的病况。典型地，药物占基质重量的约0.001％-约70％，更典型占约0.001％-约50％，最典型占约0.001-约20％。
加入到非胃肠道制剂、软膏、凝胶或乳膏中的醇酸聚酯微分散体的量和类型将随着期望的释放曲线和应用的药的量变化。此产品可以包含聚酯的混合物，以为给定的配制剂提供预期的释放曲线和稠度。
同从等渗盐溶液中释放比较，醇酸聚酯微分散体在接触到包括血液或其它的体液时，会在一段持续的时期或长时期内主要通过水解逐步降解，并伴随着分散药物的释放。这会导致药物有效量(例如，0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时)的长时间输送，例如约1-约2000小时，优选约2到约800小时。该剂型可以按需给药，这取决于被治疗的对象、疾病的严重程度、开处方的医生的判断等等。
药物的个体配方和醇酸聚酯微分散体可以在合适的体外和体内模型上试验以获得预期的药物释放曲线。例如，一种药物可以与一种醇酸聚酯微分散体一起配制并通过非胃肠道给药至动物。药物释放曲线可以通过合适的手段来监测，例如，在特定的时间采集血样并分析样品的药物浓度。通过这一或其类似过程，本领域技术人员可以配制多种制剂。
本发明的另一实施方案中，注射可注射的聚合微分散体可以用于多种软组织修复和扩增过程。例如，微分散体可以用于面部组织修复和扩增，包括但不限于掩饰疤痕，填充凹处，平整不规则部分，纠正面部不对称萎缩，次级鳃弓综合症(second branchial arch syndrome)，面部脂肪代谢障碍和掩饰与年龄有关的皱纹和增长面部隆起(嘴唇，额等)。另外，这些注射用微分散体还可以用来恢复或改善括约肌功能例如治疗紧张所致的泌尿失禁。这些注射用的聚合微分散体的其它应用也可包括通过输尿管下注射治疗膀胱输尿管的逆流(儿童输尿管进口的不完全功能)和应用这些液体聚合物作为人体内通用填充物。
注射用、可生物降解的聚合微分散体的外科应用包括，但不限于，面部外形修复(眉毛或眉间线，痤疮疤痕，颊部凹陷，垂直的或口周的唇线，牵线(mationette lines)或口部的接合，焦虑或前额皱纹，眼睛外角旁的皱纹或眶周的皱纹，深笑纹或鼻唇的折纹，笑纹，面部疤痕，嘴唇等)；尿道周注射包括沿尿道注射入尿道粘膜下层，在尿道膀胱与外括约肌的结合处或其周围；尿道注射预防尿的回流；注射入胃肠道组织使组织膨胀以防止回流；帮助内部或外部括约肌接合和接合增大了的腔；眼内注射以替代玻璃状液或用于为视网膜剥离维持眼内压；注射入解剖学导管以暂时地堵住出口以防止回流或感染传播；手术或萎缩后的喉复原；和其它可以为化妆和治疗效果的软组织扩增。可以使用这一产品的外科专家包括，但不限于，整形和再造外科医生，皮肤科医师，面部整形外科医生，美容医师，耳鼻喉科学家，泌尿学家，妇科学家，胃肠病学家，眼科学家和其它有资格的使用这一产品的其它医生。
此聚合微分散体可以利用注射器和针头或各种装置给药。可以设想，微分散体可以以成套组件的形式出售，成套组件有包含微分散体的装置。此装置具有所述微分散体的出口，压出微分散体的喷射器和一个与出口相配的中空组件用来将微分散体注射入动物内。
另外，此微分散体灭菌后用作防粘连屏障。
另一实施方案中，聚合微分散体用来涂覆在外科物品表面以提高涂覆过的表面的光滑性。此聚合物可以利用常规技术作为涂层应用。
可预期，大量的外科物品，包括但不限于缝合线，针，矫形针，夹子，螺钉，板，小夹例如用于静脉，U形钉，钩，钮，搭扣，骨替代品，例如下颌骨修补物，子宫内装置例如杀精子装置，导液或试管或毛细管，外科器械，血管植入片或支撑物，例如斯坦特印模或移植物或它们的组合，脊椎盘，肾脏和心肺机用的离体管，人造皮肤和组织工程应用中的细胞支持物，可以用本发明的聚合微分散体涂覆以提高物体表面性能。
另一实施方案中，医疗装置包括含有聚合微分散体的骨替代材料。此骨替代材料可进一步包含与一种治疗有效量的生物活性剂混合的微分散体，例如生长因子，来促进骨组织生长。适于本发明应用的生物活性剂的例子包括细胞附着媒介物，例如已知用来影响细胞附着的包含肽的“RGD”整联蛋白结合序列的变异体，生物活性配体，和促进或排斥细胞或组织向内增长特异多变性的物质。这类物质的例子包括整联蛋白结合序列，配体，骨成形蛋白质，表皮生长因子，IGF-I，IGF-II，TGF-β I-III，生长分化因子，甲状旁腺激素，血管内皮生长因子，透明质酸，糖蛋白，脂蛋白，bFGF，TGF超科因子，BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-12，，声波棱形拒马(sonic hedgehog)，GDF5，GDF6，GDF8，PDGF，影响特定生长因子上调的小分子，结合腕蛋白-C，纤连蛋白，凝血弹性蛋白，凝血酶衍生肽，肝素结合功能区。此外，骨替代材料可包含与一种生物衍生物质混合的微分散体，该生物衍生物质选自脱矿质骨基质(DBM)，血小板富集血浆，骨髓抽出物和骨碎片，所有这些可来自自体、异源或异体来源。
可选择的，此骨替代材料可包含与一种无机填充物混合的聚合微分散体。无机填充物可以从α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钙，硫酸钡，羟磷灰石和它们的混合物中选择。在某些实施方案中无机填充物包括磷酸钙多晶型物。优选的，无机填充物为羟磷灰石。
骨替代材料可进一步含有混合有治疗有效量生物活性剂和无机填充物的聚合微分散体。
在另一实施方案中，在移植以前骨替代材料可含混合有合适细胞类型的聚合微分散体。可以在本发明的聚合微分散体中播种和培养的细胞包括，但不限于，骨髓细胞，间叶细胞，基质细胞，干细胞，胚细胞，成骨细胞，从脂肪组织衍生的母体细胞，骨髓衍生的祖细胞，外周血液祖细胞，从成人组织分离出的干细胞和遗传转化细胞或它们的组合。
本发明的骨替代聚合微分散体可用在如填充外伤缺陷的应用中。可选择的，它们可涂铺在矫形器械上以协助骨再生。这些器械包括，但不限于板，钉，螺钉，杆和缝合锚。
此外，骨替代聚合微分散体可注射入或涂铺在天然或合成衍生组织工程支架和脊柱骨架构架上。天然衍生组织工程支架包括由小肠粘膜下层，胶原，透明质酸，壳聚糖和海藻酸盐形成的那些。这些支架可以多孔材料的形式如泡沫或海绵的形式，或以纤维的形式如织物，编织物或无纺织物的形式存在。
在从此公开中得到启示后，本领域技术人员通过常规试验可以决定聚合微分散体，生物活性剂，细胞和无机填充物的相对量。
以下所列的实施例只是为了阐明发明目的，并非意味着以任何方式限制本发明要求保护的范围。在本发明的范围和精神内的大量的其他的实施方案对于本领域技术人员也会是显而易见的。
在下面的实施例中，合成的聚合物通过差示扫描量热法(DSC)，凝胶渗透色谱法(GPC)和核磁共振(NMR)光谱法来鉴定。DSC测量在TA仪器的2920调制差示扫描量热仪中进行，利用铝样品盘，样品重量为5-10毫克。样品以10℃/分钟从室温加热到100℃；以30℃/分钟淬火至-40℃，然后再以10℃/分钟加热到100℃。至于GPC，使用有Millennium 32软件和410折射率检测器的沃特斯(Waters)系统。分子量相对于利用THF作为溶剂的聚苯乙烯标准液来检测。质子NMR通过一个使用Varian软件的400MHz NMR光谱仪在氘化氯仿中获得。实施例1单亚油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成将29.97g(84.6毫摩尔)的单亚油酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入8.47g(84.6毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠溶液20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
GPC测量法测得数均分子量为2,264，重均分子量为3,955道尔顿。实施例2高分子量单亚油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成使用同实施例1相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 24小时。
GPC测量法测得数均分子量为6,624，重均分子量为83,214道尔顿。实施例3单油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成将30.0g(84.1毫摩尔)的单油酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入8.42g(84.1毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
GPC测量法测得数均分子量为2,145，重均分子量为3,659道尔顿。实施例4单油酸-琥珀酸甘油酯聚合物的合成使用同实施例3相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 24小时。
GPC测量法测得数均分子量为3,246，重均分子量为29,303道尔顿。实施例525∶75单硬脂酸甘油酯一单亚油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将37.49g(105.8毫摩尔)的单亚油酸甘油酯和12.64g(35.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入14.1g(141.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种非常粘稠的，淡琥珀色液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。
DSC测量法测得熔点在约20.0℃。GPC测量法测得数均分子量为2,115，重均分子量为3,326道尔顿。实施例675∶25单硬脂酸甘油酯-单亚油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将12.5g(35.3毫摩尔)的单亚油酸甘油酯和37.92g(105.8毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入14.1g(141.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物结晶成琥珀色的软固体。
DSC测量法测得熔点在约46.43℃，比热为45.36J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,210，重均分子量为3,722道尔顿。实施例725∶75单硬脂酸甘油酯-单油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将44.12g(123.8毫摩尔)的单油酸甘油酯和14.79g(41.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入16.51g(165.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物是一种淡黄色，粘稠的液体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液轻轻倒出并通过硫酸镁干燥约一小时。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。用1H NMR来确定全部溶剂都已除去。
DSC测量法测得熔点在约18.18℃，比热为18.29J/g。GPC测量法测得数均分子量为1,993，重均分子量为7,122道尔顿。实施例875∶25单硬脂酸甘油酯-单油酸-琥珀酸甘油酯共聚物的合成将14.71g(41.3毫摩尔)的单油酸甘油酯和44.38g(123.8毫摩尔)的单硬脂酸甘油酯加入到一个干的100毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃。一到140℃立即加入16.51g(165.0毫摩尔)琥珀酸酐，并升高温度至200℃。将热带包在烧瓶顶部外侧和适配器上以阻止琥珀酸酐升华。反应在200℃持续3.0个小时。然后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。聚合物结晶成一种灰白色的固体。
为进行纯化，将聚合物溶解在醋酸乙酯(每20ml EtOAc溶解5.0g聚合物)中，并加入到分离漏斗中。将此溶液用很稀的碳酸氢钠20ml洗涤三次。很轻地搅动漏斗(以防止形成乳状液)。然后将溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤三次。将聚合物溶液倒出并通过硫酸镁干燥约一小时。溶液通过重力过滤并浓缩至粘稠的黄色液体。将聚合物在真空烤箱中干燥，烤箱温度设置在40℃左右，干燥48到72小时。用1H NMR来确定全部溶剂都已除去。
DSC测量法测得熔点在约44.78℃，比热为66.94J/g。GPC测量法测得数均分子量为1,966，重均分子量为3,200道尔顿。实施例9聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将8.0g(22.3毫摩尔)的单硬脂酸甘油加入到一个干的50毫升的单颈圆底烧瓶中。加入一个足球状搅拌棒并安好氮入口适配器。反应烧瓶置于室温下的油浴中并充氮。将油浴温度提升至140℃，并加入4.46g(44.6毫摩尔)琥珀酸酐。升高温度至200℃持续3个小时。三小时后将烧瓶撤离油浴并冷却至室温。一旦溶液结晶，打碎玻璃并清理出所有的玻璃碎片。聚合物是一种琥珀色固体。
DSC测量法测得熔点在46.84℃，比热为63.57J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,688，重均分子量为5,848道尔顿。1H NMR显示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(28H)，1.61多重峰(2H)，2.30多重峰(2H)，2.65多重峰(4H)，4.16多重峰(2H)，4.34多重峰(2H)和5.28多重峰(2H)。实施例10聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成使用同实施例9相同的步骤，除了反应温度维持在200℃ 22.5小时。
DSC测量法测得熔点在48.41℃，比热为73.98J/g。GPC测量法测得数均分子量为2,546，重均分子量为43,002道尔顿。1H NMR显示与实施例9相同的峰。实施例11制备聚(单硬脂酸甘油-共-琥珀酸酯/聚(单油酸琥珀酸甘油酯)微分散体这一实施例阐明了通过熔体混合的微分散体的制备，此微分散体适用作药物传输的注射媒介。将7g实施例3中制备的液态单油酸琥珀酸甘油酯聚合物和3g实施例9中制备的固态聚(单硬脂酰甘油共琥珀酸酯)加入到一个干净的闪烁管中。将此管盖帽并浸入温度设置在55℃的油浴中放置约10分钟。这一过程熔化了固态聚(单硬脂酰甘油共琥珀酸酯)。将管从油浴中取出，拿下盖子，搅拌熔化的聚合物混合物直到冷却至室温。得到的微分散体具有类似浆糊样的稠度。实施例12微分散体中雷帕霉素的体外持续释放将1g实施例11中描述的微分散体置于闪烁管中。将此管盖帽并浸入温度设置在50℃的油浴中放置约10分钟。在分散体中加入30mg雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Madison，NJ)并立即用刮刀混合。
将20mg上述含有雷帕霉素的微分散体涂在预先称重过的15ml圆锥形管的内壁上。在管中加入5ml磷酸盐缓冲盐水。样本在摇摆扳(90rpm)中37℃培养两星期。在每天同一时刻，在96孔培养板中加入500□L上清液并用分光光度计在287nm处测量光学密度。以甲醇为溶剂的雷帕霉素标准品(100，75，50，25，1□g/ml)也加入到96孔培养板中来获得标准曲线。分析后等分样品返还到圆锥管中。
15天中雷帕霉素释放的总量为0.34mg(58％)。
权利要求
1.一种组合物，包含一种微分散体，所述微分散体包含一种由差示扫描量热法测定熔点低于约40℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物；和一种由差示扫描量热法测定熔点低于约70℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其中所述的液态聚合物和所述的聚合蜡包括一种多元酸或其衍生物、一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合蜡包括所述多元酸或其衍生物和一种单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，马来酸酐，混合酸酐，酯，活性酯和酰基卤。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸为琥珀酸。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合蜡包括一种共聚物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述脂肪酸，所述多元醇和至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物，多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述多元酸或其衍生物和至少两种单酸甘油酯的反应产物，单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述聚合蜡共聚物包括所述多元酸或其衍生物，一种选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯的单酸甘油酯，和至少一种附加的选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，双-2-羟乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二烷二醇，其它二醇，线型聚乙二醇，支化聚乙二醇，线型聚丙二醇，支化聚丙二醇，线型乙二醇丙二醇共聚物和支化乙二醇丙二醇共聚物的多元醇的反应产物。
11.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自烷基，链烯基，炔基，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，胺，异氰酸酯和异硫氰酸酯的封端部分。
12.根据权利要求1所述的组合物，还包含一种有效量的生物活性剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚合蜡包括所述多元酸或其衍生物和一种单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反应产物。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸，琥珀酸酐，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，二甘醇酸，二甘醇酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸和其衍生物。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯，单棕榈酸甘油酯，单十四酸甘油酯，单己酸甘油酯，单癸酸甘油酯，单月桂酸甘油酯，单亚油酸甘油酯，和单油酸甘油酯。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述多元酸为琥珀酸。
18.根据权利要求12所述的组合物，其中所述聚合蜡包括一种共聚物。
19.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂选自抗感染药，止痛药，减食欲药，驱肠虫药，抗关节炎药，止喘药，抗惊厥药，抗抑郁药，抗利尿剂，止泻剂，抗组胺药，抗炎剂，治偏头疼制剂，止恶心剂，抗肿瘤剂，抗帕金森氏综合症药，止痒剂，抗精神病药，退热剂，解痉药，抗胆碱能药，拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，钙通道阻断剂，β-阻滞剂，抗心率失常药，抗高血压药，利尿剂，血管扩张药，中枢神经系统兴奋剂，解充血剂，激素，类固醇，安眠药，免疫抑制剂，肌肉松弛剂，副交感神经阻滞药，神经兴奋剂，镇静剂，镇定药，自然衍生或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白，低聚核苷酸，抗体，抗原，胆碱功能药物，化疗药物，止血剂，凝块溶解剂，放射性药物和细胞生长抑制剂。
20.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为利哌酮。
21.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为红细胞生成素。
22.根据权利要求12所述的组合物，其中所述生物活性剂为雷帕霉素。
23.一种医学装置，包含一种微分散体，所述微分散体包含一种由差示扫描量热法测定熔点低于约40℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物；和一种由差示扫描量热法测定熔点低于约70℃的，合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，其中所述的液态聚合物和所述的聚合蜡包括一种多元酸或其衍生物、一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物。
24.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的软组织修复材料。
25.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的软组织扩增材料。
26.根据权利要求23所述的医学装置，包含一层所述微分散体的涂层。
27.根据权利要求26所述的医学装置，其中所述外科物品选自缝合线，斯坦特印模，针，人造血管移植物，斯坦特印模-移植物结合物，网状物，组织工程支架，钉，小夹，U形钉，薄膜，片材，泡沫，锚，螺钉和板。
28.根据权利要求23所述的医学装置，包含一种含有所述微分散体的骨替代材料。
29.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种治疗有效量的生物活性剂。
30.根据权利要求29所述的医学装置，其中所述生物活性剂为一种生长因子。
31.根据权利要求30所述的医学装置，其中所述生长因子选自细胞附着媒介物，生物活性配体，整联蛋白结合序列，骨成形蛋白质，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，IGF-I，IGF-II，TGF-I-III，生长分化因子，甲状旁腺激素，血管内皮生长因子，透明质酸，糖蛋白，脂蛋白，bFGF，TGF超科因子，BMP-2，BMP-4，BMP-6，BMP-12，声波棱形拒马(sonic hedgehog)，GDF5，GDF6，GDF8，PDGF，结合腕蛋白-C，纤连蛋白，凝血弹性蛋白和凝血酶衍生肽。
32.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种选自脱矿质骨，血小板富集血浆，骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
33.根据权利要求28所述的医学装置，还包含一种无机填充剂。
34.根据权利要求33所述的医学装置，其中所述无机填充剂选自α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钙，硫酸钡和羟磷灰石。
35.根据权利要求33所述的医学装置，其中所述的无机填充剂为羟磷灰石。
全文摘要
本发明涉及微分散体和药物组合物，其包含一种合成的，生物可吸收的，生物相容的液态聚合物，此液态聚合物是一种多元酸或其衍生物，一种多元醇和一种脂肪酸的反应产物，用差示扫描量热法测定其熔点约低于40℃；和一种含有一种多元酸或其衍生物，一种脂肪酸和一种多元醇的反应产物的合成的，生物可吸收的，生物相容的聚合蜡，用差示扫描量热法测定该聚合蜡的熔点约低于70℃。
文档编号A61K47/34GK1481781SQ0315450
公开日2004年3月17日 申请日期2003年6月25日 优先权日2002年6月25日
发明者A·纳坦, J·罗森布拉特, S·C·阿诺, A 纳坦, 祭, 阿诺 申请人:伊西康公司
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