氟桂利嗪滴丸及其制备方法
专利名称：氟桂利嗪滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及氟桂利嗪滴丸及其制备方法，具体地说是以(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪的二盐酸盐或其它形式的盐为活性成分制成的滴丸。
背景技术：
氟桂利嗪是一种选择性钙通道阻滞剂，是保护脑细胞的选择性钙内流阻滞剂。它通过拮抗前庭耳蜗核的细胞内钙超载，从而阻滞或减轻其它缺血性损伤，达到脑保护及抗眩晕作用。它可以缩小脑梗死体积，降低脑损害程度，抑制血管平滑肌收缩，扩张血管，增加小动脉血流量，改善微循环。
氟桂利嗪作为一种选择性钙离子阻滞剂，其治疗脑血管疾病方面的作用机制与疗效都比较明确，如治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛和眩晕等；对于耳鸣、不安腿综合征、眩晕症等常见的临床症状有很好的疗效；利用氟桂利嗪的扩张血管作用，可用于治疗某些血管疾病，如寒冷性脉管性皮肤病，包括各型冻疮、雷诺氏现象等。还可用于治疗普通型肌肉痛性痉挛、慢性肾功能衰竭。此外，用氟桂利嗪治疗因应用链霉素和卡那霉素等造成的毒性反应以及不安腿综合征、眩晕症、糖尿病周围神经病变、小儿流行性乙型脑炎，均取得了很好的临床效果。其对难治性癫痫的辅助治疗作用具有临床意义；由于氟桂利嗪的不良反应比较小、安全可靠，比较适应于长期使用，具有较大的临床意义。
缺血性脑卒中约占脑卒中总数的60％～70％，对人类健康造成严重威胁。
随着生活节奏的加快，社会竞争日趋激烈，偏头痛的发生率有逐渐增加的趋势。据统计，目前偏头痛的发病率高达3％～5％，是一种发病率较高的疾病。然而目前我国用于治疗偏头痛的药物品种较少，仅有盐酸氟桂利嗪、佐来格、英明格等少数几种药物可供使用，且后两个品种由于涉及专利保护，目前只能依赖进口，价格昂贵；而阿司匹林等非甾体类镇痛药对偏头痛的有效率不高，且副作用较大，不宜长期使用。
全世界抗偏头痛药物市场的增长是快速的，1991年全球抗偏头痛药物销售额为3亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993年～2000年的年均增长率达40％。据DR的最新报告称，在世界七大医药市场1999年偏头痛治疗处方药物的销售额为19亿美元，预计到2009年将增长到31亿美元。此外，DR认为，1999年偏头痛的发作频率超过11亿，这是一个潜力巨大的市场。
由于神经系统疾病导致的癫痫并发症也有日益增多的趋势，但用于辅助治疗癫痫安全有效的药物却屈指可数。盐酸氟桂利嗪是临床用于缺血性脑血管疾病、预防偏头痛和癫痫安全有效的药物。
但是目前在我国上市销售的盐酸氟桂利嗪制剂只有胶囊剂，不仅剂型单一，而且由于盐酸氟桂利嗪在水中极微溶解，崩解时间长，溶出速率和溶出度低，应用大量辅料，儿童、老年患者、吞咽困难患者尤其是脑卒中患者和癫痫患者服用不方便，依从性差等方面存在明显缺陷，影响了盐酸氟桂利嗪临床治疗效果的充分发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术，研制并生产氟桂利嗪盐滴丸剂，使氟桂利嗪的临床作用得以充分发挥。
发明内容
针对盐酸氟桂利嗪胶囊存在的以上缺陷，我公司采用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺生产的盐酸氟桂利嗪滴丸不但具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，质量稳定，药丸体积小，可以含服，也可以吞服，携带和服用方便，起效迅速，适合儿童、老年人、吞咽困难患者特别是急性发作期的脑卒中患者和癫痫患者服用，依从性好的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低等特点，与胶囊剂相比辅料的用量减少5倍，充分体现新药研究开发和生产以人为本的精神。因此，氟桂利嗪滴丸剂的研制开发对于防治缺血性脑血管疾病、偏头痛和癫痫，充分发挥氟桂利嗪的临床作用具有显著的药物治疗学和药物经济学意义，必将获得良好的社会效益和经济效益。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份氟桂利嗪盐和/或0.1～10重量份稀释剂和/或0.001～0.05重量份稳定剂经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中氟桂利嗪盐为盐酸盐，其化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，结构式为 ，2HCl，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42。
本发明中氟桂利嗪盐还可以是磷酸盐或其它盐。
本发明中稀释剂包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、葡萄糖酸钙等。
本发明中稳定剂包括但不限于氨基酸类，如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽和有机酸类，如富马酸、马来酸、酒石酸、焦性没食子酸等。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品1粒，照溶出度测定法(附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml)600ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在254nm的波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶出量。
二、市售盐酸氟桂利嗪胶囊检测结果1.崩解时间38分钟
2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)32.3 44.658.579.3 85.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)76.8 87.3 99.7100.2 100.8四、实例2样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)68.9 85.4 98.7 99.3 99.2五、实例3样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 2030 45溶出度(％)84.2 97.3 99.6 99.1 100.5六、实例4样品检测结果1.溶散时间12分钟2.溶出速率时间(分钟)5 102030 45溶出度(％)61.4 80.3 94.6 97.8 99.5七、实例5样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率
时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)70.2 85.3 94.699.7 98.5八、实例6样品检测结果1.溶散时间16分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)69.2 79.3 93.6 98.7 99.2九、实例7样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)71.5 86.3 98.6 99.2 99.6十、实例8样品检测结果1.溶散时间15分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)69.3 75.6 93.4 99.3 99.0十一、实例9样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)70.2 83.4 95.5 96.7 98.6十二、实例10样品检测结果1.溶散时间13分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)70.3 96.4 99.6 98.7 99.2
十三、实例11样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)61.579.6 97.3 98.4 101.2十四、实例12样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 30 45溶出度(％)68.9 82.4 98.3100.499.0具体实施方式
一、实例1处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g甘露醇 1g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g
聚乙二醇400016g甘露醇 1g精氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和精氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g乳糖1g亮氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、乳糖和亮氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇600015g泊洛沙姆3g蛋氨酸 0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和蛋氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇400016g聚乙二醇60002g山梨醇 1g赖氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、山梨醇和赖氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
七、实例7处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g葡萄糖 1g缬氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、葡萄糖和缬氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
八、实例8处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60003g聚乙二醇400015g色氨酸 0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和色氨酸经超微粉碎过200目筛的细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
九、实例9处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇400015g聚乙二醇60002g甘露醇 1g富马酸 1g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和富马酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十、实例10处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 18g甘露醇 1g
盐酸半胱氨酸0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十一、实例11处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 12g泊洛沙姆3g山梨醇 1g盐酸半胱氨酸0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、山梨醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十二、实例12处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 18g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.氟桂利嗪滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份氟桂利嗪盐和/或0.1～10重量份稀释剂和/或0.001～0.05重量份稳定剂经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的氟桂利嗪盐可以是盐酸盐，其化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，结构式为 ，2HCl，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42。
3.权利要求1所述的氟桂利嗪盐还可以是磷酸盐或其它盐。
4.权利要求1所述的稀释剂包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、葡萄糖酸钙等。
5.权利要求1所述的稳定剂包括但不限于氨基酸类，如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽和有机酸类，如富马酸、马来酸、酒石酸、焦性没食子酸等。
6.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的氟桂利嗪盐滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，大大减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便目的。它可以含服也可以吞服，依从性好，适合于儿童、老年人、吞咽困难患者特别是脑血管疾病患者服用。
文档编号A61P17/00GK1488348SQ0315541
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月24日 优先权日2003年8月24日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及氟桂利嗪滴丸及其制备方法，具体地说是以(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪的二盐酸盐或其它形式的盐为活性成分制成的滴丸。
背景技术：
氟桂利嗪是一种选择性钙通道阻滞剂，是保护脑细胞的选择性钙内流阻滞剂。它通过拮抗前庭耳蜗核的细胞内钙超载，从而阻滞或减轻其它缺血性损伤，达到脑保护及抗眩晕作用。它可以缩小脑梗死体积，降低脑损害程度，抑制血管平滑肌收缩，扩张血管，增加小动脉血流量，改善微循环。
氟桂利嗪作为一种选择性钙离子阻滞剂，其治疗脑血管疾病方面的作用机制与疗效都比较明确，如治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛和眩晕等；对于耳鸣、不安腿综合征、眩晕症等常见的临床症状有很好的疗效；利用氟桂利嗪的扩张血管作用，可用于治疗某些血管疾病，如寒冷性脉管性皮肤病，包括各型冻疮、雷诺氏现象等。还可用于治疗普通型肌肉痛性痉挛、慢性肾功能衰竭。此外，用氟桂利嗪治疗因应用链霉素和卡那霉素等造成的毒性反应以及不安腿综合征、眩晕症、糖尿病周围神经病变、小儿流行性乙型脑炎，均取得了很好的临床效果。其对难治性癫痫的辅助治疗作用具有临床意义；由于氟桂利嗪的不良反应比较小、安全可靠，比较适应于长期使用，具有较大的临床意义。
缺血性脑卒中约占脑卒中总数的60％～70％，对人类健康造成严重威胁。
随着生活节奏的加快，社会竞争日趋激烈，偏头痛的发生率有逐渐增加的趋势。据统计，目前偏头痛的发病率高达3％～5％，是一种发病率较高的疾病。然而目前我国用于治疗偏头痛的药物品种较少，仅有盐酸氟桂利嗪、佐来格、英明格等少数几种药物可供使用，且后两个品种由于涉及专利保护，目前只能依赖进口，价格昂贵；而阿司匹林等非甾体类镇痛药对偏头痛的有效率不高，且副作用较大，不宜长期使用。
全世界抗偏头痛药物市场的增长是快速的，1991年全球抗偏头痛药物销售额为3亿美元，到1997年已接近15亿美元，1993年～2000年的年均增长率达40％。据DR的最新报告称，在世界七大医药市场1999年偏头痛治疗处方药物的销售额为19亿美元，预计到2009年将增长到31亿美元。此外，DR认为，1999年偏头痛的发作频率超过11亿，这是一个潜力巨大的市场。
由于神经系统疾病导致的癫痫并发症也有日益增多的趋势，但用于辅助治疗癫痫安全有效的药物却屈指可数。盐酸氟桂利嗪是临床用于缺血性脑血管疾病、预防偏头痛和癫痫安全有效的药物。
但是目前在我国上市销售的盐酸氟桂利嗪制剂只有胶囊剂，不仅剂型单一，而且由于盐酸氟桂利嗪在水中极微溶解，崩解时间长，溶出速率和溶出度低，应用大量辅料，儿童、老年患者、吞咽困难患者尤其是脑卒中患者和癫痫患者服用不方便，依从性差等方面存在明显缺陷，影响了盐酸氟桂利嗪临床治疗效果的充分发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术，研制并生产氟桂利嗪盐滴丸剂，使氟桂利嗪的临床作用得以充分发挥。
发明内容
针对盐酸氟桂利嗪胶囊存在的以上缺陷，我公司采用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺生产的盐酸氟桂利嗪滴丸不但具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，质量稳定，药丸体积小，可以含服，也可以吞服，携带和服用方便，起效迅速，适合儿童、老年人、吞咽困难患者特别是急性发作期的脑卒中患者和癫痫患者服用，依从性好的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低等特点，与胶囊剂相比辅料的用量减少5倍，充分体现新药研究开发和生产以人为本的精神。因此，氟桂利嗪滴丸剂的研制开发对于防治缺血性脑血管疾病、偏头痛和癫痫，充分发挥氟桂利嗪的临床作用具有显著的药物治疗学和药物经济学意义，必将获得良好的社会效益和经济效益。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份氟桂利嗪盐和/或0.1～10重量份稀释剂和/或0.001～0.05重量份稳定剂经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中氟桂利嗪盐为盐酸盐，其化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，结构式为 ，2HCl，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42。
本发明中氟桂利嗪盐还可以是磷酸盐或其它盐。
本发明中稀释剂包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、葡萄糖酸钙等。
本发明中稳定剂包括但不限于氨基酸类，如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽和有机酸类，如富马酸、马来酸、酒石酸、焦性没食子酸等。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品1粒，照溶出度测定法(附录XC第二法)，以盐酸溶液(稀盐酸24ml加水至1000ml)600ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的盐酸氟桂利嗪对照品适量，用上述盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在254nm的波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶出量。
二、市售盐酸氟桂利嗪胶囊检测结果1.崩解时间38分钟
2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)32.3 44.658.579.3 85.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)76.8 87.3 99.7100.2 100.8四、实例2样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)68.9 85.4 98.7 99.3 99.2五、实例3样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 2030 45溶出度(％)84.2 97.3 99.6 99.1 100.5六、实例4样品检测结果1.溶散时间12分钟2.溶出速率时间(分钟)5 102030 45溶出度(％)61.4 80.3 94.6 97.8 99.5七、实例5样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率
时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)70.2 85.3 94.699.7 98.5八、实例6样品检测结果1.溶散时间16分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)69.2 79.3 93.6 98.7 99.2九、实例7样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)71.5 86.3 98.6 99.2 99.6十、实例8样品检测结果1.溶散时间15分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)69.3 75.6 93.4 99.3 99.0十一、实例9样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)70.2 83.4 95.5 96.7 98.6十二、实例10样品检测结果1.溶散时间13分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)70.3 96.4 99.6 98.7 99.2
十三、实例11样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)61.579.6 97.3 98.4 101.2十四、实例12样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 30 45溶出度(％)68.9 82.4 98.3100.499.0具体实施方式
一、实例1处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g甘露醇 1g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g
聚乙二醇400016g甘露醇 1g精氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和精氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g乳糖1g亮氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、乳糖和亮氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇600015g泊洛沙姆3g蛋氨酸 0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和蛋氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇400016g聚乙二醇60002g山梨醇 1g赖氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、山梨醇和赖氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
七、实例7处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60002g聚乙二醇400016g葡萄糖 1g缬氨酸 0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、葡萄糖和缬氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
八、实例8处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇60003g聚乙二醇400015g色氨酸 0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和色氨酸经超微粉碎过200目筛的细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
九、实例9处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)聚乙二醇400015g聚乙二醇60002g甘露醇 1g富马酸 1g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和富马酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十、实例10处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 18g甘露醇 1g
盐酸半胱氨酸0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、甘露醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十一、实例11处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 12g泊洛沙姆3g山梨醇 1g盐酸半胱氨酸0.05g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪、山梨醇和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
十二、实例12处方盐酸氟桂利嗪2.95g(相当于氟桂利嗪2.5g)单硬脂酸甘油酯 18g盐酸半胱氨酸0.06g制成1000粒制法取盐酸氟桂利嗪和盐酸半胱氨酸经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.氟桂利嗪滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份氟桂利嗪盐和/或0.1～10重量份稀释剂和/或0.001～0.05重量份稳定剂经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的氟桂利嗪盐可以是盐酸盐，其化学名称为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，结构式为 ，2HCl，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42。
3.权利要求1所述的氟桂利嗪盐还可以是磷酸盐或其它盐。
4.权利要求1所述的稀释剂包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、葡萄糖酸钙等。
5.权利要求1所述的稳定剂包括但不限于氨基酸类，如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽和有机酸类，如富马酸、马来酸、酒石酸、焦性没食子酸等。
6.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的氟桂利嗪盐滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，大大减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便目的。它可以含服也可以吞服，依从性好，适合于儿童、老年人、吞咽困难患者特别是脑血管疾病患者服用。
文档编号A61P17/00GK1488348SQ0315541
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月24日 优先权日2003年8月24日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
最新回复(0)