一种治疗急性脑血管疾病的药物及其制备方法
专利名称：一种治疗急性脑血管疾病的药物及其制备方法
专利说明一种治疗急性脑血管疾病的药物及其制备方法 本发明涉及一种治疗脑疾病的药物及其制备方法，更具体地，本发明涉及一种治疗急性脑血管疾病的药物，以及该药物的制备方法。急性脑血管疾病又称脑血管意外或中风，系脑部或支配脑的颈部动脉病变引起的脑局灶性血液循环障碍，导致急性或亚急性脑损害症状，以偏瘫、失语及昏迷等为常见症状。包括脑出血、动脉硬化性脑梗塞(脑血栓形成)、脑栓塞及脑血管痉挛等，后三者统称缺血性中风，是中老年人常见的多发病，因其发病急，变化快，合并症多，因此病死率和病残率都很高，临床不易恢复，故严重威胁着中老年人的身体健康，不仅给中老年人带来痛苦，还给社会和家庭带来沉重的负担。目前，治疗急性脑血管疾病的中成药虽然很多，但疗效一般，且有特效的方药则更少。
有关急性脑血管疾病的治疗，我国传统中医药学中记载有东汉张机《伤寒论》中的“抵当汤”和宋·张泳进的“大秦艽汤”等方剂。“抵当汤”和“大秦艽汤”虽然在治疗恢复期缺血性中风方面研究方面有一定的疗效，但由于没有进行过大量的现代医学科学研究，没有经过翔实的科学的药理、毒理及广泛的临床验证，因此难以对急性期脑血管病患者的治疗作出更大的改进。目前，西医主要采用溶栓方法治疗，所用的溶栓药物包括两类，其中一类尿激酶、降纤酶为非血栓选择性药物，这类药物在溶解血栓的同时还会降低血浆中的纤维蛋白原，破坏一些凝血因子，使机体凝血时间延长，易引起出血；另一类组织型纤维蛋白溶酶原激活剂为血栓选择性药物，它对血栓中的纤维蛋白的降解作用超过对血浆中游离纤维蛋白原或纤维蛋白的作用，故溶栓效果好，并发症少，但价格昂贵。此外发病时间超过6小时，近期有脑出血或手术史的急性脑梗死患者，不适于溶栓治疗。因此治疗对象有限，且副作用较多。
本发明的药物是以传统中医药理论为基础，借鉴古方进行改进，集之所长，并结合现代中医理论与现代医学对脑血管病的研究，以活血化淤、醒脑开窍立法，立足标本兼治，以豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等15味原料制成了本发明的产品，即豨蛭络达胶囊，并对该产品进行了多方面的临床前研究，研究证明，这种豨蛭络达胶囊是一种毒副作用很低、疗效确切的中药新药。发明目的本发明的目的在于克服前面所述的在现有技术中存在的缺陷，提出一种采用豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等15味药材作为原料经科学配伍加工而成的药物，该药物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，对体外血栓和动静脉旁路循环血栓的形成有显著的抑制作用，可以显著提高血浆溶解时间及优球蛋白的溶解时间，以及明显的抗凝血作用。主治缺血性中风(脑血栓、脑梗塞)中经络急性期风痰瘀血痹阻脉络证，症见半身不遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、头晕等症，并且适合于脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。且无毒副作用，适合于长期服用。
同时，本发明的另一个目的是提供一种本发明药物的制备方法。
技术方案本发明的目的是这样实现的本发明治疗急性脑血管疾病的药物，其特征在于该药物所含活性成分的制备原料(以重量份计)如下豨莶草 60～1000份 水蛭 25～400份 姜半夏 30～500份秦艽 20～300份 天麻 25～400份 土鳖虫 15～240份三七 20～350份 川芎 9～150份 红花 20～300份冰片 3～50份 桃仁 15～245份 麝香 1.6～25份丹参 30～250份 人工牛黄4～75份 胆南星30～250份优选地，本发明药物原料用量以重量份计如下豨莶草 72～800份 水蛭 30～320份 姜半夏 36～400份秦艽 24～240份 天麻 30～320份 土鳖虫 18～192份三七 24～280份 川芎 11～120份 红花24～240份冰片 3.6～40份 桃仁 18～196份 麝香1.9～20份丹参 36～200份 人工牛黄 4.8～60份 胆南星 36～200份更优选地，本发明药物原料用量以重量计如下豨莶草 470份 水蛭188份 姜半夏 235份秦艽 140份 天麻188份 土鳖虫 112份三七 165份 川芎70份 红花140份冰片24份 桃仁115份 麝香11.7份丹参 110份 人工牛黄35份 胆南星 110份上述技术方案所提到的中药材的来源及其功效如下豨莶草为菊科植物豨莶的干燥地上部分，具有祛风湿，利关节，解毒的功能。用于风湿痹痛，筋骨无力，腰膝酸软，四肢麻痹，半身不遂，风疹湿疮。
水蛭为水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥体。具有破血，逐瘀，通经的功能。用于癥瘕痞块，血瘀经闭，跌扑损伤。
姜半夏为天南星科植物半夏的干燥块茎的姜制品。具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功能。用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气；生用外治痈肿痰核。较多用于降逆止呕。
秦艽为龙胆科植物秦艽的干燥根。具有祛风湿，清湿热，止痞痛。用于风湿痹痛，筋脉拘挛，骨节酸痛，日晡潮热，小儿疳积发热。
天麻为兰科植物天麻的干燥块茎。具有平肝息风治痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，小儿惊风，癫痫抽搐，破伤风。
土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖的雌虫干燥体。具有破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤。瘀血痉闭，癥瘕痞块。川芎本品为伞形科植物川芎的干燥根茎。具有活血行气，祛风止痛。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。
红花为菊科植物红花的干燥花。具有活血痛经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，癥瘕痞块，跌扑损伤，创疡肿痛。
冰片为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。具有开窍醒神，清热止痛，用于热病神昏，痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。
桃仁为蔷薇科植物桃的干燥成熟种子。具有活血祛瘀，润肠通便。用于经闭，痛经，癥瘕痞块，跌扑损伤，肠燥便秘。
麝香为鹿科动物林麝，马麝或原麝成熟雄体香囊中的分泌物。
丹参为多年生草本植物，以根入药，具有活血化瘀、调经止痛、祛瘀生新等功效。
人工牛黄系由牛和猪胆的胆酸、胆甾醇、胆红素、无机盐等组成。有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒的功效。
胆南星为制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成。具有清热化痰，息风定惊的功效。用于痰热咳嗽，咳痰黄稠，中风痰迷，癫狂惊痫。
其中豨莶草为君，药味辛苦，气寒，气味莶臭，能驱风散湿，行大肠之气，益元气，治肝肾风气，四肢麻痹。《本草蒙筌》云“疗暴中风，行邪，口眼歪斜者立效”，故重用之。臣以胆南星、姜半夏、丹参三药互用，取其走散内守之功。因胆南星性凉，味辛苦，气平，可升可降，专走经络，为治中风麻痹之向导，坠中风不语之稠疾。此外，尚有清热熄风定惊之功，姜半夏味辛.微苦，气平，沉而降，然辛能散，仍有内守之功。借胆南星善走有力，而断其生疾之源；丹参味苦，微寒，清热活血祛瘀，既以活血凉血见长，又能养血安神，三药配合，风痰降，热得平，血可活，卒中昏迷则能苏醒。佐以天麻、三七、红花、桃仁、川芎等行血、活血化瘀，熄风通络之品，以达“治风先治血，血行风自灭之目的。脑之血脉能和，经络得舒，肢体则能复健。使以麝香、冰片、人工牛黄合用，芳香走窜，醒脑开窍。而麝香芳烈之性，自内达外，开关利窍，则毫毛骨节俱开，引邪外出；冰片辛香气窜，无往不达，使风气不留于内，引火气外出关；人工牛黄苦凉，能清心，化痰，开窍，醒神，三药协用，其效尤著。全方诸药配伍，共奏清热化瘀，熄风通络之功。
在本发明治疗急性脑血管疾病的药物中，所述的药物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的(一)按照前面所述量称取相应的原料中药材；(二)将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用，碎成细粉的粒度没有什么特别的限制，优选地为经过40-200目筛子的细粉，更优选经过60-100目筛子的细粉；(三)将上述的川芎置于回流提取罐内，加浓度为30-90体积％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的4-16倍，优选为在温度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；优选地，可以使用的乙醇浓度为40-80体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的6-12倍，回流提取的温度60-80℃。更优选地，可以使用的乙醇浓度为70体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的10倍，回流提取的温度80℃。
(四)将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮1～4次，每次1～4小时，每次煎煮后过滤，合并这些滤液；(五)在上述滤液中加入川芎提取液，在3-8MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与上述步骤
(一)中的细粉混和均匀后，再与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型，即得到本发明的药物。
本发明所述组方经过上述步骤制备，可以与药学上可接受的载体或赋形剂组合制成各种药学剂型如散剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等等。其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同的剂型而选择。
如丸剂可选用蜂蜜、水、米糊、面糊、酒、醋等作赋形剂制成蜜丸、水丸、微丸、糊丸。
片剂可选用淀粉等作赋形剂制成毛片、糖衣片。
口服液可选用水等作赋形剂制成口服药液。
颗粒剂可选用糖粉等作赋形剂制成颗粒剂。
胶囊剂可选用空胶囊作赋形剂制成胶囊。
所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员都是很容易决定的，也是显而易见的。
有益效果本发明治疗急性脑血管疾病的药物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，对体外血栓和动静脉旁路循环血栓的形成有显著的抑制作用，可以显著提高血浆溶解时间及优球蛋白的溶解时间，以及明显的抗凝血作用。主治缺血性中风(脑血栓、脑梗塞)中经络急性期风痰瘀血痹阻脉络证，症见半身不遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、头晕等症，并且适合于脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。且无毒副作用，适合于长期服用。本发明药物易于服用、疗效显著，是一种理想的治疗急性脑血管疾病的药物。以下结合具体的实施例对本发明作详细说明。
实施例1胶囊剂的制备豨莶草 1000份 水蛭 400份姜半夏 500份秦艽 300份天麻 400份土鳖虫 240份三七 350份川芎 150份红花300份冰片 50份桃仁 245份 麝香25份丹参 250份 人工牛黄 75份 胆南星 250份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为70体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取2次，时间依次为2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为2小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，装入硬胶囊壳，即得到本发明的胶囊剂药物。
实施例2片剂的制备豨莶草 60份 水蛭 25份姜半夏 30份秦艽 20份 天麻 25份土鳖虫 15份三七 20份 川芎 9份 红花20份冰片 3份桃仁 15份麝香3份丹参 30份 人工牛黄 4份 胆南星 30份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为60体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度70℃下回流提取3次，每次3小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮3次，每次4小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，压制成片，即得到本发明的片剂药物。
实施例3丸剂的制备豨莶草 500份 水蛭 300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻 300份土鳖虫 200份三七 200份 川芎 100份红花200份冰片 30份 桃仁 155份麝香15份丹参 100份 人工牛黄 55份 胆南星 150份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为40体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取3次，时间依次为3小时、2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为3小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5Mpa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，用水泛制成微丸，干燥，用百草霜包衣，撞光制成，即得到本发明的丸剂药物。
实施例4口服液的制备豨莶草 500份 水蛭300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻300份土鳖虫 200份三七 200份 川芎100份红花200份冰片 30份桃仁155份麝香15份丹参 100份人工牛黄 55份胆南星 150份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为40体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取3次，时间依次为3小时、2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为3小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5Mpa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，然后加入矫味剂蜂蜜和稀释剂水制成口服液，即得到本发明的口服液药物。
以下通过试验例进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药理实验和临床疗效观察实验。
试验例1对血小板功能的影响试验材料本发明的药物；脑血康为吉林省公主岭市红光制药厂产品。
试验对象动物Wistar大鼠240±SD20g，昆明种小鼠29±SD1g，雌雄均用。
(1)对血小板聚集性的影响取大鼠37只，随机分为对照组(6只)，血瘀模型组(8只)，及6g/kg脑血康(8只)、3.6g/kg本发明药物(9只)，1.8g/kg本发明药物(6只)三个血瘀治疗组，共五组。每日给大鼠灌胃(ig)给药一次连续6日，于给药第4、5日，除对照组外，皮下注射(S.C)0.1％肾上腺素0.12ml/只，第一次注射肾上腺素2h后冰水浴3min，再间隔2h注射0.1％肾上腺素0.12ml/只，末次给药后1h由大鼠腹主动脉采血，置硅化试管中，室温下2000rpm离心10min，分离制备富血小板血浆及贫血小板血浆，利用SPA-4型PPP自动平衡血小板聚集仪，按Borm法测血小板最大聚集率，结果见表1。
表1 本发明对ADP诱导大鼠血小板聚集性的影响(X±SD)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001△△与血瘀组比较P＜0.01△△△与血瘀组比较P＜0.001☆☆与脑血康组比较P＜0.01 ☆☆☆与脑血康组比较P＜0.001表1表明，本发明药物、脑血康，均可显著降低血瘀大鼠血小板最大聚集率，3.6g/kg本发明药物可使其降低至正常大鼠以下，且本发明药物作用明显强于脑血康。
(2)对血小板粘附性的影响
取大鼠24只，随机分为对照组3.6g/kg脑血康，3.6g/kg及1.8g/kg本发明药物4组，以200ml/kg连续灌胃(ig)给药六日(次/日)，于末次给药后1h，按翁维良修改的玻璃球法，由大鼠腹主动脉取血1.8ml加入3.8％枸椽酸钠0.2ml，在硅化试管内混匀用XSN-RII型体外血栓形成及血小板粘附两用仪，以3.7n/min恒温条件下旋转15min，测定转动前后血小板数，计算血小板粘附率。
试验结果血小板粘附率对照组为0.38±SD0.068，脑血康0.26±0.026(P＜0.01)，本发明药物3.6g/kg，1.8g/kg分别为0.23±0.050(P＜0.01)，0.25±0.046(P＜0.001)，表明本发明药物可显著降低血小板粘附率。
(3)对静脉注射血小板聚集诱导剂小鼠的影响取40只小鼠随机分为对照组，脑血康6g/kg、本发明药物3.6g/kg及1.8g/kg四组，按刘玉兰法制备胶原蛋白悬液，取大鼠腹部皮肤，加入适量生理盐水，利用组织匀浆机，将其研碎，再以3000转/分离心10min，取上清加入肾上腺素，使其含量1.8μg/ml，给小鼠尾静脉注射0.1ml/只，造成小鼠体内血栓模型，观察注入肾上腺素胶原蛋白悬液后15min内小鼠死亡数，结果依次为10只、3只、2只、6只，成活率依次为0％、70％、80％、40％。与对照组比较P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01。
结果表明，本发明药物对静脉注射血小板聚集诱导剂小鼠具有显著的保护作用。
试验例2对实验性血栓形成的影响试验材料和试验对象同试验例1(1)对大鼠动静脉旁路循环实验性血栓形成的影响取大鼠24只，随机分为四组，组别同试验例1，连续给药6天，于末次给药后1h，参照动静脉旁路血循环实验法，用1％戊巴比妥钠将大鼠麻醉后，取充满肝素生理盐水，内装一根4.5cm手术丝线的硅化塑料管，管的一端插入右颈总动脉，另一端插入左颈总静脉，开放血流15min，血小扳栓即在丝线上形成，取出丝线称重，结果血栓湿重(mg)，对照组为167.8±SD43.4，脑血康106.0×47.2(P＜0.01)3.6g/kg本发明药物103.2±49.6(P＜0.01)，1.8g/kg本发明药物107.2±42.1(P＜0.01)，抑制率分别为36.8％(P＜0.05)、39.5％(P＜0.05)、35.8％(P＜0.05)。
结果表明，本发明药物对动静旁路循环实验性血栓形成有显著的抑制作用。
(2)对体外血栓形成的影响取大鼠24只，分组及给药同前，由大鼠腹主动脉采血1.8ml，置于硅化胶管中，用XSN-R II型体外血栓形成血小板粘附两用仪，在37℃条件下，以3.7n/min旋转15min以形成血小板血栓，测其血栓长度、湿重、干重及凝血时间，结果见表2。
表2 本发明对大鼠实验性体外血栓形成的影响(X±SD)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001从表2可见，本发明药物可显著抑制体外血栓的形成。
试验例3对血浆比粘度的影响试验材料和试验对象同试验例1取大鼠30只，随机分为对照组，血瘀模型组，及脑血康6g/kg和3.6g/kg，1.8g/kg本发明药物三个血瘀治疗组，造成血瘀模型方法和给药同前，取血以3.8％枸椽酸钠抗凝、离心得血浆、用SDZ-3型自动电子计时粘度计，测血浆流经毛细血管时间。
以
为比粘度，结果见表3。
表3 本发明对大鼠血浆比粘度的影响
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001△△△与血瘀组比较P＜0.001结果表明，本发明药物可显著降低血瘀大鼠血浆比粘度试验例4对纤溶蛋白溶解的影响试验材料和试验对象同试验例1(1)对栓血凝块溶解时间的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，于末次给药后1h眼眶静脉取血，分置试管内放入37℃水浴中，观察8h，以末溶解血凝块重量的指标。结果见表4。
(2)对全血浆凝块的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，于末次给药后1h小鼠眼眶静脉取血，取9份全血以1份3.8％枸椽酸钠抗凝，离心得血浆，置小试管内，在37℃水浴中，加入10个单位凝血酶，使其凝固，每隔10min观察一次溶解情况，直至血浆凝块完全溶解，记录时间，结果见表4。
(3)对优球蛋白溶解时间的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，取小鼠静脉血离心，得无血小板血浆，血浆蒸馏水＝1∶9，再加入1％醋酸溶液使PH值成为4.5，充分混合后，吸去多余液体得沉淀，加硼酸缓冲液(PH为9)0.5ml，用玻璃棒搅溶约1min，然后置于37℃水浴中加M/40CaCl20.5ml，待其凝固，观察凝块完全溶解时间，结果见表4。
表4 本发明药物对大鼠纤维蛋白溶解的影响(X±SD)(n＝10)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001试验结果表明本发明药物可以显著缩短全血凝块溶解时间，可显著缩短优球蛋白溶解时间(ELT)，其作用优于脑血康。
上述试验结果表明本发明药物对血小板聚集、粘着、吸附均有显著的抑制作用，粘着是血小板在血栓形成中十分重要的开始步骤，血小板聚集可引起膜通透性的改变而发生一系列生理变化形成血栓。本发明药物可有效阻止、预防血小板粘着、聚集、吸附使血小板的功能不发生紊乱。同时还能显著降低血浆粘度，因而有效地抑制、阻止血栓形成。本发明药物对动静脉旁路循环试验性血栓形成及由静脉注射血小板聚集诱导剂所致小鼠体内血栓均有显著抑制作用，对实验性体外血栓也有显著的抑制作用。可显著提高其纤溶活性，显著缩短优球蛋白和血浆凝块溶解时间，具有抗凝血作用，此作用有助于防止血栓的形成和促进血栓的溶化。
试验例5临床疗效试验(1)病例选择诊断标准a、诊断标准参照国家卫生部药政管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》进行。主证为半身不遂、口舌歪斜、神志昏蒙，舌强言謇或不语，偏身麻木。急性起病。病发多有诱因，未发前常有先兆病症。好发年龄多在40岁以上。具有主证二个以上，急性起病结合舌、脉、诱因、先兆、年龄等方面的特点，即可确定诊断。
b、中医辩证标准参照国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行。风痰瘀血、痹阻脉络证半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇或不语，偏身麻木、头昏目眩，舌质暗淡，舌苔薄或白腻，脉弦。
c、西医诊断标准参照国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行。常于安静状态下发病。大多数无明显头痛和呕吐。发病可较缓慢，多逐渐进展，呈阶段性进行，多与脑动脉粥状硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。一般发病后1～2日内意识清楚或轻度障碍。有颈内动脉系统和锥基底动脉系统症状和体征。CT检查确定脑梗塞。
d、缺血性中风(脑梗塞)分期标准根据国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行分期。急性期中经络为发病2周以内。
纳入病例标准符合上述缺血性中风的西医脑梗塞和中医中风病诊断标准及辨证为中经络风痰瘀血，痹阻脉络证的17～18岁急性期住院患者，可纳入试验病例。
(2)病例分组采用随机对照研究方法，凡符合上述各标准的合格受试者采用简单的抽签随机方法分配到治疗组和对照组。
所有病例按病例数顺序编号。其中本发明药物组编号和对照组编号按3∶1比例，制作号签并写明“本发明药物”和“对照组”字样。两种签共放在一个签筒内。依照纳入病例入院先后依次抽签，随机分配到本发明药物组和对照组。
(3)试验方法药物剂型本发明药物胶囊，由河北省唐山市龙山药业有限公司制造，每粒0.3克。批号950728。
对照药华佗再造丸，由广州奇星制药厂制造，批准文号粤卫药准字(85)第A15-066号，规格每瓶80克。
用药方法本发明药物组给本发明胶囊剂，每次4粒，每日3次口服。同时给予5％葡萄糖500ml+维生素C2.5克，每日一次静脉点滴，疗程28天。
对照组给予华佗再造丸，每次8克，每日二次口服，同时给予5％葡萄糖500ml+维生素C2.5克，每日一次静脉点滴，疗程28天。
观察内容与方法安全性观察项目意识、精神状态、瞳孔、血压、四肢关节、心、肺、腹部检查。血常规、尿常规、便常规检查。心、肝、肾功能检查，包括心电图、肝功能检查和肾功能检查。
疗效性观察项目患者的神志、语言及运动功能；神经系统体征；舌象淡白舌、红舌、绛舌，并注明有无瘀斑；舌苔薄白苔、白苔、白腻苔、黄腻苔；脉象弦脉、滑脉、弦滑脉；血液流变学检查红细胞变形能力，红细胞聚集；血小板功能血小板计数、血栓素、前列环素；头部CT检查。
观察方法制定观察表格。观察表格包括姓名、性别、年龄、病程、西医诊断、中医诊断、中医分型、分组、疗效评价积分、疗效等，以及上述所有观察项目。
在治疗前、治疗后1、3、8、13、18、23、28天分别进行中风病主要体征观察并填写表格，于治疗前和治疗后1、2、3、6、9、12、15、20、24、28天分别进行中风病疗效评定计分观测，并填写表格。实验室检测项目在治疗前、治疗后二十八天后分别进行治疗前后检测，并填写表格。
观察治疗期间未加用其他治疗药物和方法。
疗效评定标准疗效判定指标及分组按照卫生部制定发布的《中药新药临床研究指导原则》中风病计分方法判定治疗前后分值。
中风病计分方法采用计分法，主要评定神志、语言、运动功能的恢复程度。神志状态神志清醒0分；神志恍惚(思睡，唤醒后能与人言)1分；神志迷蒙(嗜睡，呼之答不确切)2分，神昏3分，昏愦(神昏同时兼有脱征)4分。语言表达正常0分，一般表达，命名不能1分；说话成句而表达不全2分；不能说单词、词组3分；语言不能或基本不能4分。上肢肩关节正常0分；上举正常但肌力差1分；上举平肩或略过肩2分；上举不到肩3分；不能动或前后略摆动4分。上肢指关节正常0分；手指分别动作有效；而肌力差1分；握拳神指2分；屈指、握不成拳不会伸3分；不会动4分。下肢髋关节正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；摆动能平移3分；不会动4分。下肢趾关节正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略动3分；不会动4分。综合功能生活能自理，自由交谈0分；独立生活简单劳动而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人辅助2分；可站立迈步，需人随时照料3分；卧床4分。
疗效评定标准疗效满分28分，起点分最低不低于18分，其疗效评定采用尼莫地平方法(治疗前积分——治疗后积分)÷治疗前积分×100％，以百分数表示。
基本痊愈≥85％显效≥50％有效≥20％无效＜20％数据处理本发明药物组和对照组，均进行治疗前后各项指标的自身对照统计分析和两组之间治疗前和治疗后各项指标对照统计学分析。计量指标采用U检验和Ridit检验，计算指标采用X2检验。以T值表计算P值进行统计学分析。
(4)试验结果表5治疗前后两组语言障碍比较。
治疗前两组病人语言障碍程度相比较，经Ridit分析差异无显著性意义(P＞0.05)。本发明药物组治疗后组内自身比较经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组治疗前后自身比较，经Ridit分析，差异有显著性意义(P＜0.05)，但本发明药物组语言恢复到0分188例，1分者72例，占86.7％，而对照组恢复到0分者43例，1分者21例，占总数64％，两组间比较，经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，表明本发明药物组对中风病人语言功能恢复作用明显优于对照组。
表6 治疗前后两组上肢肩关节功能障碍疗效的比较
治疗前两组病人上肢肩关节功能障碍程度相比较，经Ridit分析差异无显著性意义(P＞0.05)，治疗后本发明药物组恢复到2分以上者276例，占92％，对照组治疗后恢复到2分以上者78例，占78％，本发明药物组治疗前后自身比较差异经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组自身比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，但两组间比较，本发明药物组对上肢肩关节障碍的治疗作用显著优于对照组，经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)。
表7 治疗前后两组对患者综合功能疗效的比较
两组疗前病人综合功能水平比较，经Ridrt分析差异无显著性意义(P＞0.05)。治疗后综合功能水平恢复到2分以上者，本发明药物组252例，占84％，而对照组为72例占72％，治疗前后组内自身比较，本发明药物组统计结果显示出显著差异(P＜0.05)，对照组治疗后组内自身比较差异也有显著性意义(P＜0.05)，表明虽然两组自身比较均有显著性差异，均具有明显疗效，但本发明药物疗效明显优于对照组。
表8 治疗前后两组对患者总疗效比较
治疗后，本发明药物组痊愈率59例(19.61％)，而对照组为5例(5％)，显效率本发明药物组175例，占58.33％，对照组51例，占51％，总有效率本发明药物组292例，占97.3％，而对照组86例，占86％，两组比较，经Ridit分析结果本发明药物组疗效明显优于对照组，差异有显著性意义(P＜0.05)。
综上所述经实验证明，本发明药物对于治疗中风急性期(脑血栓、脑梗塞)中经络风痰瘀血、痹阻脉络证的总有效率达97.3％。适合于长期服用。
权利要求
1.一种治疗急性脑血管疾病的药物，其特征在于它所含活性成分的制备原料以重量份计如下豨莶草60～1000份水蛭25～400份姜半夏30～500份秦艽 20～300份 天麻25～400份土鳖虫15～240份三七 20～350份 川芎9～150份 红花 20～300份冰片 3～50份 桃仁15～245份麝香 1.6～25份丹参 30～250份 人工牛黄4～75份 胆南星30～250份
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的制备原料用量以重量份计如下豨莶草72～800份 水蛭30～320份姜半夏36～400份秦艽 24～240份 天麻30～320份土鳖虫18～192份三七 24～280份 川芎11～120份红花 24～240份冰片 3.6～40份 桃仁18～196份麝香 1.9～20份丹参 36～200份 人工牛黄4.8～60份胆南星36～200份
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的制备原料用量以重量份计如下豨莶草470份 水蛭188份姜半夏235份秦艽 140份 天麻188份土鳖虫112份三七 165份 川芎70份 红花 140份冰片 24份 桃仁115份麝香 11.7份丹参 110份 人工牛黄35份 胆南星110份
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的药物，其特征在于它的剂型是胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述药物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下述各工艺步骤(一)按照权利要求1或2所述量称取相应的原料中药材；(二)将上述的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；(三)将上述的川芎置于回流提取罐内，加浓度为30-90体积％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的4-16倍，在温度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；(四)将上述的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材混合，加水煎煮1～4次，每次1～4小时，每次煎煮后过滤，合并这些滤液；(五)往上述滤液中加入川芎提取液，在3-8MPa压力下减压浓缩至在50℃时相对密度为1.35-1.40的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，再与上述步骤(一)中的细粉混和均匀，然后与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型，即得到本发明的药物。
6.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于所述的乙醇浓度为70体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的10倍。
7.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于所述的用乙醇提取的回流温度是90℃。
8.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体或赋型剂是丸剂为蜂蜜、水、米糊、面糊、酒或醋；片剂为淀粉；口服液为水；颗粒剂为糖粉；胶囊剂为空胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急性脑血管疾病的药物，它是以豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等十五味药材为原料制成的。本发明药物具有化痰活血，熄风通络，醒脑开窍的功能，适用于缺血性中风、脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。
文档编号A61K9/08GK1589867SQ0315648
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者兰玉岐 申请人:唐山市龙山药业有限公司
专利说明
有关急性脑血管疾病的治疗，我国传统中医药学中记载有东汉张机《伤寒论》中的“抵当汤”和宋·张泳进的“大秦艽汤”等方剂。“抵当汤”和“大秦艽汤”虽然在治疗恢复期缺血性中风方面研究方面有一定的疗效，但由于没有进行过大量的现代医学科学研究，没有经过翔实的科学的药理、毒理及广泛的临床验证，因此难以对急性期脑血管病患者的治疗作出更大的改进。目前，西医主要采用溶栓方法治疗，所用的溶栓药物包括两类，其中一类尿激酶、降纤酶为非血栓选择性药物，这类药物在溶解血栓的同时还会降低血浆中的纤维蛋白原，破坏一些凝血因子，使机体凝血时间延长，易引起出血；另一类组织型纤维蛋白溶酶原激活剂为血栓选择性药物，它对血栓中的纤维蛋白的降解作用超过对血浆中游离纤维蛋白原或纤维蛋白的作用，故溶栓效果好，并发症少，但价格昂贵。此外发病时间超过6小时，近期有脑出血或手术史的急性脑梗死患者，不适于溶栓治疗。因此治疗对象有限，且副作用较多。
本发明的药物是以传统中医药理论为基础，借鉴古方进行改进，集之所长，并结合现代中医理论与现代医学对脑血管病的研究，以活血化淤、醒脑开窍立法，立足标本兼治，以豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等15味原料制成了本发明的产品，即豨蛭络达胶囊，并对该产品进行了多方面的临床前研究，研究证明，这种豨蛭络达胶囊是一种毒副作用很低、疗效确切的中药新药。发明目的本发明的目的在于克服前面所述的在现有技术中存在的缺陷，提出一种采用豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等15味药材作为原料经科学配伍加工而成的药物，该药物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，对体外血栓和动静脉旁路循环血栓的形成有显著的抑制作用，可以显著提高血浆溶解时间及优球蛋白的溶解时间，以及明显的抗凝血作用。主治缺血性中风(脑血栓、脑梗塞)中经络急性期风痰瘀血痹阻脉络证，症见半身不遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、头晕等症，并且适合于脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。且无毒副作用，适合于长期服用。
同时，本发明的另一个目的是提供一种本发明药物的制备方法。
技术方案本发明的目的是这样实现的本发明治疗急性脑血管疾病的药物，其特征在于该药物所含活性成分的制备原料(以重量份计)如下豨莶草 60～1000份 水蛭 25～400份 姜半夏 30～500份秦艽 20～300份 天麻 25～400份 土鳖虫 15～240份三七 20～350份 川芎 9～150份 红花 20～300份冰片 3～50份 桃仁 15～245份 麝香 1.6～25份丹参 30～250份 人工牛黄4～75份 胆南星30～250份优选地，本发明药物原料用量以重量份计如下豨莶草 72～800份 水蛭 30～320份 姜半夏 36～400份秦艽 24～240份 天麻 30～320份 土鳖虫 18～192份三七 24～280份 川芎 11～120份 红花24～240份冰片 3.6～40份 桃仁 18～196份 麝香1.9～20份丹参 36～200份 人工牛黄 4.8～60份 胆南星 36～200份更优选地，本发明药物原料用量以重量计如下豨莶草 470份 水蛭188份 姜半夏 235份秦艽 140份 天麻188份 土鳖虫 112份三七 165份 川芎70份 红花140份冰片24份 桃仁115份 麝香11.7份丹参 110份 人工牛黄35份 胆南星 110份上述技术方案所提到的中药材的来源及其功效如下豨莶草为菊科植物豨莶的干燥地上部分，具有祛风湿，利关节，解毒的功能。用于风湿痹痛，筋骨无力，腰膝酸软，四肢麻痹，半身不遂，风疹湿疮。
水蛭为水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥体。具有破血，逐瘀，通经的功能。用于癥瘕痞块，血瘀经闭，跌扑损伤。
姜半夏为天南星科植物半夏的干燥块茎的姜制品。具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的功能。用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷，梅核气；生用外治痈肿痰核。较多用于降逆止呕。
秦艽为龙胆科植物秦艽的干燥根。具有祛风湿，清湿热，止痞痛。用于风湿痹痛，筋脉拘挛，骨节酸痛，日晡潮热，小儿疳积发热。
天麻为兰科植物天麻的干燥块茎。具有平肝息风治痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，小儿惊风，癫痫抽搐，破伤风。
土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖的雌虫干燥体。具有破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤。瘀血痉闭，癥瘕痞块。川芎本品为伞形科植物川芎的干燥根茎。具有活血行气，祛风止痛。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。
红花为菊科植物红花的干燥花。具有活血痛经，散瘀止痛。用于经闭，痛经，恶露不行，癥瘕痞块，跌扑损伤，创疡肿痛。
冰片为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。具有开窍醒神，清热止痛，用于热病神昏，痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。
桃仁为蔷薇科植物桃的干燥成熟种子。具有活血祛瘀，润肠通便。用于经闭，痛经，癥瘕痞块，跌扑损伤，肠燥便秘。
麝香为鹿科动物林麝，马麝或原麝成熟雄体香囊中的分泌物。
丹参为多年生草本植物，以根入药，具有活血化瘀、调经止痛、祛瘀生新等功效。
人工牛黄系由牛和猪胆的胆酸、胆甾醇、胆红素、无机盐等组成。有清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒的功效。
胆南星为制天南星的细粉与牛、羊或猪胆汁经加工而成。具有清热化痰，息风定惊的功效。用于痰热咳嗽，咳痰黄稠，中风痰迷，癫狂惊痫。
其中豨莶草为君，药味辛苦，气寒，气味莶臭，能驱风散湿，行大肠之气，益元气，治肝肾风气，四肢麻痹。《本草蒙筌》云“疗暴中风，行邪，口眼歪斜者立效”，故重用之。臣以胆南星、姜半夏、丹参三药互用，取其走散内守之功。因胆南星性凉，味辛苦，气平，可升可降，专走经络，为治中风麻痹之向导，坠中风不语之稠疾。此外，尚有清热熄风定惊之功，姜半夏味辛.微苦，气平，沉而降，然辛能散，仍有内守之功。借胆南星善走有力，而断其生疾之源；丹参味苦，微寒，清热活血祛瘀，既以活血凉血见长，又能养血安神，三药配合，风痰降，热得平，血可活，卒中昏迷则能苏醒。佐以天麻、三七、红花、桃仁、川芎等行血、活血化瘀，熄风通络之品，以达“治风先治血，血行风自灭之目的。脑之血脉能和，经络得舒，肢体则能复健。使以麝香、冰片、人工牛黄合用，芳香走窜，醒脑开窍。而麝香芳烈之性，自内达外，开关利窍，则毫毛骨节俱开，引邪外出；冰片辛香气窜，无往不达，使风气不留于内，引火气外出关；人工牛黄苦凉，能清心，化痰，开窍，醒神，三药协用，其效尤著。全方诸药配伍，共奏清热化瘀，熄风通络之功。
在本发明治疗急性脑血管疾病的药物中，所述的药物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的(一)按照前面所述量称取相应的原料中药材；(二)将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用，碎成细粉的粒度没有什么特别的限制，优选地为经过40-200目筛子的细粉，更优选经过60-100目筛子的细粉；(三)将上述的川芎置于回流提取罐内，加浓度为30-90体积％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的4-16倍，优选为在温度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；优选地，可以使用的乙醇浓度为40-80体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的6-12倍，回流提取的温度60-80℃。更优选地，可以使用的乙醇浓度为70体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的10倍，回流提取的温度80℃。
(四)将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮1～4次，每次1～4小时，每次煎煮后过滤，合并这些滤液；(五)在上述滤液中加入川芎提取液，在3-8MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与上述步骤
(一)中的细粉混和均匀后，再与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型，即得到本发明的药物。
本发明所述组方经过上述步骤制备，可以与药学上可接受的载体或赋形剂组合制成各种药学剂型如散剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等等。其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同的剂型而选择。
如丸剂可选用蜂蜜、水、米糊、面糊、酒、醋等作赋形剂制成蜜丸、水丸、微丸、糊丸。
片剂可选用淀粉等作赋形剂制成毛片、糖衣片。
口服液可选用水等作赋形剂制成口服药液。
颗粒剂可选用糖粉等作赋形剂制成颗粒剂。
胶囊剂可选用空胶囊作赋形剂制成胶囊。
所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员都是很容易决定的，也是显而易见的。
有益效果本发明治疗急性脑血管疾病的药物具有抑制血小板聚集率及血小板黏附性，对体外血栓和动静脉旁路循环血栓的形成有显著的抑制作用，可以显著提高血浆溶解时间及优球蛋白的溶解时间，以及明显的抗凝血作用。主治缺血性中风(脑血栓、脑梗塞)中经络急性期风痰瘀血痹阻脉络证，症见半身不遂、口舌歪斜、语言不清、偏身麻木、头晕等症，并且适合于脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。且无毒副作用，适合于长期服用。本发明药物易于服用、疗效显著，是一种理想的治疗急性脑血管疾病的药物。以下结合具体的实施例对本发明作详细说明。
实施例1胶囊剂的制备豨莶草 1000份 水蛭 400份姜半夏 500份秦艽 300份天麻 400份土鳖虫 240份三七 350份川芎 150份红花300份冰片 50份桃仁 245份 麝香25份丹参 250份 人工牛黄 75份 胆南星 250份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为70体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取2次，时间依次为2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为2小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，装入硬胶囊壳，即得到本发明的胶囊剂药物。
实施例2片剂的制备豨莶草 60份 水蛭 25份姜半夏 30份秦艽 20份 天麻 25份土鳖虫 15份三七 20份 川芎 9份 红花20份冰片 3份桃仁 15份麝香3份丹参 30份 人工牛黄 4份 胆南星 30份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为60体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度70℃下回流提取3次，每次3小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮3次，每次4小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5MPa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，压制成片，即得到本发明的片剂药物。
实施例3丸剂的制备豨莶草 500份 水蛭 300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻 300份土鳖虫 200份三七 200份 川芎 100份红花200份冰片 30份 桃仁 155份麝香15份丹参 100份 人工牛黄 55份 胆南星 150份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为40体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取3次，时间依次为3小时、2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为3小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5Mpa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，用水泛制成微丸，干燥，用百草霜包衣，撞光制成，即得到本发明的丸剂药物。
实施例4口服液的制备豨莶草 500份 水蛭300份姜半夏 300份秦艽 200份 天麻300份土鳖虫 200份三七 200份 川芎100份红花200份冰片 30份桃仁155份麝香15份丹参 100份人工牛黄 55份胆南星 150份按照上述用量称取原料中药材，将上述药材中的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；将上述药材中的川芎置于回流提取罐内，加浓度为40体积％乙醇，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的10倍，在温度80℃下回流提取3次，时间依次为3小时、2小时和1.5小时，每次提取后过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；将上述药材中的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材，加水煎煮2次，时间依次为3小时和1.5小时，每次煎煮后过滤，合并滤液；然后向滤液中加入川芎提取液，在5Mpa压力下减压浓缩至相对密度为1.35-1.40(在50℃时)的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，在与制备好的天麻、冰片、麝香和人工牛黄配研的细粉混和均匀后，然后加入矫味剂蜂蜜和稀释剂水制成口服液，即得到本发明的口服液药物。
以下通过试验例进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药理实验和临床疗效观察实验。
试验例1对血小板功能的影响试验材料本发明的药物；脑血康为吉林省公主岭市红光制药厂产品。
试验对象动物Wistar大鼠240±SD20g，昆明种小鼠29±SD1g，雌雄均用。
(1)对血小板聚集性的影响取大鼠37只，随机分为对照组(6只)，血瘀模型组(8只)，及6g/kg脑血康(8只)、3.6g/kg本发明药物(9只)，1.8g/kg本发明药物(6只)三个血瘀治疗组，共五组。每日给大鼠灌胃(ig)给药一次连续6日，于给药第4、5日，除对照组外，皮下注射(S.C)0.1％肾上腺素0.12ml/只，第一次注射肾上腺素2h后冰水浴3min，再间隔2h注射0.1％肾上腺素0.12ml/只，末次给药后1h由大鼠腹主动脉采血，置硅化试管中，室温下2000rpm离心10min，分离制备富血小板血浆及贫血小板血浆，利用SPA-4型PPP自动平衡血小板聚集仪，按Borm法测血小板最大聚集率，结果见表1。
表1 本发明对ADP诱导大鼠血小板聚集性的影响(X±SD)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001△△与血瘀组比较P＜0.01△△△与血瘀组比较P＜0.001☆☆与脑血康组比较P＜0.01 ☆☆☆与脑血康组比较P＜0.001表1表明，本发明药物、脑血康，均可显著降低血瘀大鼠血小板最大聚集率，3.6g/kg本发明药物可使其降低至正常大鼠以下，且本发明药物作用明显强于脑血康。
(2)对血小板粘附性的影响
取大鼠24只，随机分为对照组3.6g/kg脑血康，3.6g/kg及1.8g/kg本发明药物4组，以200ml/kg连续灌胃(ig)给药六日(次/日)，于末次给药后1h，按翁维良修改的玻璃球法，由大鼠腹主动脉取血1.8ml加入3.8％枸椽酸钠0.2ml，在硅化试管内混匀用XSN-RII型体外血栓形成及血小板粘附两用仪，以3.7n/min恒温条件下旋转15min，测定转动前后血小板数，计算血小板粘附率。
试验结果血小板粘附率对照组为0.38±SD0.068，脑血康0.26±0.026(P＜0.01)，本发明药物3.6g/kg，1.8g/kg分别为0.23±0.050(P＜0.01)，0.25±0.046(P＜0.001)，表明本发明药物可显著降低血小板粘附率。
(3)对静脉注射血小板聚集诱导剂小鼠的影响取40只小鼠随机分为对照组，脑血康6g/kg、本发明药物3.6g/kg及1.8g/kg四组，按刘玉兰法制备胶原蛋白悬液，取大鼠腹部皮肤，加入适量生理盐水，利用组织匀浆机，将其研碎，再以3000转/分离心10min，取上清加入肾上腺素，使其含量1.8μg/ml，给小鼠尾静脉注射0.1ml/只，造成小鼠体内血栓模型，观察注入肾上腺素胶原蛋白悬液后15min内小鼠死亡数，结果依次为10只、3只、2只、6只，成活率依次为0％、70％、80％、40％。与对照组比较P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01。
结果表明，本发明药物对静脉注射血小板聚集诱导剂小鼠具有显著的保护作用。
试验例2对实验性血栓形成的影响试验材料和试验对象同试验例1(1)对大鼠动静脉旁路循环实验性血栓形成的影响取大鼠24只，随机分为四组，组别同试验例1，连续给药6天，于末次给药后1h，参照动静脉旁路血循环实验法，用1％戊巴比妥钠将大鼠麻醉后，取充满肝素生理盐水，内装一根4.5cm手术丝线的硅化塑料管，管的一端插入右颈总动脉，另一端插入左颈总静脉，开放血流15min，血小扳栓即在丝线上形成，取出丝线称重，结果血栓湿重(mg)，对照组为167.8±SD43.4，脑血康106.0×47.2(P＜0.01)3.6g/kg本发明药物103.2±49.6(P＜0.01)，1.8g/kg本发明药物107.2±42.1(P＜0.01)，抑制率分别为36.8％(P＜0.05)、39.5％(P＜0.05)、35.8％(P＜0.05)。
结果表明，本发明药物对动静旁路循环实验性血栓形成有显著的抑制作用。
(2)对体外血栓形成的影响取大鼠24只，分组及给药同前，由大鼠腹主动脉采血1.8ml，置于硅化胶管中，用XSN-R II型体外血栓形成血小板粘附两用仪，在37℃条件下，以3.7n/min旋转15min以形成血小板血栓，测其血栓长度、湿重、干重及凝血时间，结果见表2。
表2 本发明对大鼠实验性体外血栓形成的影响(X±SD)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001从表2可见，本发明药物可显著抑制体外血栓的形成。
试验例3对血浆比粘度的影响试验材料和试验对象同试验例1取大鼠30只，随机分为对照组，血瘀模型组，及脑血康6g/kg和3.6g/kg，1.8g/kg本发明药物三个血瘀治疗组，造成血瘀模型方法和给药同前，取血以3.8％枸椽酸钠抗凝、离心得血浆、用SDZ-3型自动电子计时粘度计，测血浆流经毛细血管时间。
以
为比粘度，结果见表3。
表3 本发明对大鼠血浆比粘度的影响
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001△△△与血瘀组比较P＜0.001结果表明，本发明药物可显著降低血瘀大鼠血浆比粘度试验例4对纤溶蛋白溶解的影响试验材料和试验对象同试验例1(1)对栓血凝块溶解时间的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，于末次给药后1h眼眶静脉取血，分置试管内放入37℃水浴中，观察8h，以末溶解血凝块重量的指标。结果见表4。
(2)对全血浆凝块的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，于末次给药后1h小鼠眼眶静脉取血，取9份全血以1份3.8％枸椽酸钠抗凝，离心得血浆，置小试管内，在37℃水浴中，加入10个单位凝血酶，使其凝固，每隔10min观察一次溶解情况，直至血浆凝块完全溶解，记录时间，结果见表4。
(3)对优球蛋白溶解时间的影响取小鼠50只，按表四随机分为五组，以20ml/kg连续灌胃(ig)给药6日，取小鼠静脉血离心，得无血小板血浆，血浆蒸馏水＝1∶9，再加入1％醋酸溶液使PH值成为4.5，充分混合后，吸去多余液体得沉淀，加硼酸缓冲液(PH为9)0.5ml，用玻璃棒搅溶约1min，然后置于37℃水浴中加M/40CaCl20.5ml，待其凝固，观察凝块完全溶解时间，结果见表4。
表4 本发明药物对大鼠纤维蛋白溶解的影响(X±SD)(n＝10)
注※※与对照组比较P＜0.01※※※与对照组比较P＜0.001试验结果表明本发明药物可以显著缩短全血凝块溶解时间，可显著缩短优球蛋白溶解时间(ELT)，其作用优于脑血康。
上述试验结果表明本发明药物对血小板聚集、粘着、吸附均有显著的抑制作用，粘着是血小板在血栓形成中十分重要的开始步骤，血小板聚集可引起膜通透性的改变而发生一系列生理变化形成血栓。本发明药物可有效阻止、预防血小板粘着、聚集、吸附使血小板的功能不发生紊乱。同时还能显著降低血浆粘度，因而有效地抑制、阻止血栓形成。本发明药物对动静脉旁路循环试验性血栓形成及由静脉注射血小板聚集诱导剂所致小鼠体内血栓均有显著抑制作用，对实验性体外血栓也有显著的抑制作用。可显著提高其纤溶活性，显著缩短优球蛋白和血浆凝块溶解时间，具有抗凝血作用，此作用有助于防止血栓的形成和促进血栓的溶化。
试验例5临床疗效试验(1)病例选择诊断标准a、诊断标准参照国家卫生部药政管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》进行。主证为半身不遂、口舌歪斜、神志昏蒙，舌强言謇或不语，偏身麻木。急性起病。病发多有诱因，未发前常有先兆病症。好发年龄多在40岁以上。具有主证二个以上，急性起病结合舌、脉、诱因、先兆、年龄等方面的特点，即可确定诊断。
b、中医辩证标准参照国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行。风痰瘀血、痹阻脉络证半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇或不语，偏身麻木、头昏目眩，舌质暗淡，舌苔薄或白腻，脉弦。
c、西医诊断标准参照国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行。常于安静状态下发病。大多数无明显头痛和呕吐。发病可较缓慢，多逐渐进展，呈阶段性进行，多与脑动脉粥状硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。一般发病后1～2日内意识清楚或轻度障碍。有颈内动脉系统和锥基底动脉系统症状和体征。CT检查确定脑梗塞。
d、缺血性中风(脑梗塞)分期标准根据国家卫生部药政管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》进行分期。急性期中经络为发病2周以内。
纳入病例标准符合上述缺血性中风的西医脑梗塞和中医中风病诊断标准及辨证为中经络风痰瘀血，痹阻脉络证的17～18岁急性期住院患者，可纳入试验病例。
(2)病例分组采用随机对照研究方法，凡符合上述各标准的合格受试者采用简单的抽签随机方法分配到治疗组和对照组。
所有病例按病例数顺序编号。其中本发明药物组编号和对照组编号按3∶1比例，制作号签并写明“本发明药物”和“对照组”字样。两种签共放在一个签筒内。依照纳入病例入院先后依次抽签，随机分配到本发明药物组和对照组。
(3)试验方法药物剂型本发明药物胶囊，由河北省唐山市龙山药业有限公司制造，每粒0.3克。批号950728。
对照药华佗再造丸，由广州奇星制药厂制造，批准文号粤卫药准字(85)第A15-066号，规格每瓶80克。
用药方法本发明药物组给本发明胶囊剂，每次4粒，每日3次口服。同时给予5％葡萄糖500ml+维生素C2.5克，每日一次静脉点滴，疗程28天。
对照组给予华佗再造丸，每次8克，每日二次口服，同时给予5％葡萄糖500ml+维生素C2.5克，每日一次静脉点滴，疗程28天。
观察内容与方法安全性观察项目意识、精神状态、瞳孔、血压、四肢关节、心、肺、腹部检查。血常规、尿常规、便常规检查。心、肝、肾功能检查，包括心电图、肝功能检查和肾功能检查。
疗效性观察项目患者的神志、语言及运动功能；神经系统体征；舌象淡白舌、红舌、绛舌，并注明有无瘀斑；舌苔薄白苔、白苔、白腻苔、黄腻苔；脉象弦脉、滑脉、弦滑脉；血液流变学检查红细胞变形能力，红细胞聚集；血小板功能血小板计数、血栓素、前列环素；头部CT检查。
观察方法制定观察表格。观察表格包括姓名、性别、年龄、病程、西医诊断、中医诊断、中医分型、分组、疗效评价积分、疗效等，以及上述所有观察项目。
在治疗前、治疗后1、3、8、13、18、23、28天分别进行中风病主要体征观察并填写表格，于治疗前和治疗后1、2、3、6、9、12、15、20、24、28天分别进行中风病疗效评定计分观测，并填写表格。实验室检测项目在治疗前、治疗后二十八天后分别进行治疗前后检测，并填写表格。
观察治疗期间未加用其他治疗药物和方法。
疗效评定标准疗效判定指标及分组按照卫生部制定发布的《中药新药临床研究指导原则》中风病计分方法判定治疗前后分值。
中风病计分方法采用计分法，主要评定神志、语言、运动功能的恢复程度。神志状态神志清醒0分；神志恍惚(思睡，唤醒后能与人言)1分；神志迷蒙(嗜睡，呼之答不确切)2分，神昏3分，昏愦(神昏同时兼有脱征)4分。语言表达正常0分，一般表达，命名不能1分；说话成句而表达不全2分；不能说单词、词组3分；语言不能或基本不能4分。上肢肩关节正常0分；上举正常但肌力差1分；上举平肩或略过肩2分；上举不到肩3分；不能动或前后略摆动4分。上肢指关节正常0分；手指分别动作有效；而肌力差1分；握拳神指2分；屈指、握不成拳不会伸3分；不会动4分。下肢髋关节正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；摆动能平移3分；不会动4分。下肢趾关节正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略动3分；不会动4分。综合功能生活能自理，自由交谈0分；独立生活简单劳动而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人辅助2分；可站立迈步，需人随时照料3分；卧床4分。
疗效评定标准疗效满分28分，起点分最低不低于18分，其疗效评定采用尼莫地平方法(治疗前积分——治疗后积分)÷治疗前积分×100％，以百分数表示。
基本痊愈≥85％显效≥50％有效≥20％无效＜20％数据处理本发明药物组和对照组，均进行治疗前后各项指标的自身对照统计分析和两组之间治疗前和治疗后各项指标对照统计学分析。计量指标采用U检验和Ridit检验，计算指标采用X2检验。以T值表计算P值进行统计学分析。
(4)试验结果表5治疗前后两组语言障碍比较。
治疗前两组病人语言障碍程度相比较，经Ridit分析差异无显著性意义(P＞0.05)。本发明药物组治疗后组内自身比较经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组治疗前后自身比较，经Ridit分析，差异有显著性意义(P＜0.05)，但本发明药物组语言恢复到0分188例，1分者72例，占86.7％，而对照组恢复到0分者43例，1分者21例，占总数64％，两组间比较，经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，表明本发明药物组对中风病人语言功能恢复作用明显优于对照组。
表6 治疗前后两组上肢肩关节功能障碍疗效的比较
治疗前两组病人上肢肩关节功能障碍程度相比较，经Ridit分析差异无显著性意义(P＞0.05)，治疗后本发明药物组恢复到2分以上者276例，占92％，对照组治疗后恢复到2分以上者78例，占78％，本发明药物组治疗前后自身比较差异经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组自身比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，但两组间比较，本发明药物组对上肢肩关节障碍的治疗作用显著优于对照组，经Ridit分析差异有显著性意义(P＜0.05)。
表7 治疗前后两组对患者综合功能疗效的比较
两组疗前病人综合功能水平比较，经Ridrt分析差异无显著性意义(P＞0.05)。治疗后综合功能水平恢复到2分以上者，本发明药物组252例，占84％，而对照组为72例占72％，治疗前后组内自身比较，本发明药物组统计结果显示出显著差异(P＜0.05)，对照组治疗后组内自身比较差异也有显著性意义(P＜0.05)，表明虽然两组自身比较均有显著性差异，均具有明显疗效，但本发明药物疗效明显优于对照组。
表8 治疗前后两组对患者总疗效比较
治疗后，本发明药物组痊愈率59例(19.61％)，而对照组为5例(5％)，显效率本发明药物组175例，占58.33％，对照组51例，占51％，总有效率本发明药物组292例，占97.3％，而对照组86例，占86％，两组比较，经Ridit分析结果本发明药物组疗效明显优于对照组，差异有显著性意义(P＜0.05)。
综上所述经实验证明，本发明药物对于治疗中风急性期(脑血栓、脑梗塞)中经络风痰瘀血、痹阻脉络证的总有效率达97.3％。适合于长期服用。
权利要求
1.一种治疗急性脑血管疾病的药物，其特征在于它所含活性成分的制备原料以重量份计如下豨莶草60～1000份水蛭25～400份姜半夏30～500份秦艽 20～300份 天麻25～400份土鳖虫15～240份三七 20～350份 川芎9～150份 红花 20～300份冰片 3～50份 桃仁15～245份麝香 1.6～25份丹参 30～250份 人工牛黄4～75份 胆南星30～250份
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的制备原料用量以重量份计如下豨莶草72～800份 水蛭30～320份姜半夏36～400份秦艽 24～240份 天麻30～320份土鳖虫18～192份三七 24～280份 川芎11～120份红花 24～240份冰片 3.6～40份 桃仁18～196份麝香 1.9～20份丹参 36～200份 人工牛黄4.8～60份胆南星36～200份
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的制备原料用量以重量份计如下豨莶草470份 水蛭188份姜半夏235份秦艽 140份 天麻188份土鳖虫112份三七 165份 川芎70份 红花 140份冰片 24份 桃仁115份麝香 11.7份丹参 110份 人工牛黄35份 胆南星110份
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的药物，其特征在于它的剂型是胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述药物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下述各工艺步骤(一)按照权利要求1或2所述量称取相应的原料中药材；(二)将上述的天麻粉碎成细粉，然后与冰片、麝香、人工牛黄配研成细粉，过筛，混匀备用；(三)将上述的川芎置于回流提取罐内，加浓度为30-90体积％乙醇水溶液，其乙醇溶液用量是以重量计为生药量的4-16倍，在温度40-100℃下回流提取1～3次，每次1～4小时，每次提取后需过滤，将这些滤液合并后，回收乙醇，得川芎提取液；(四)将上述的豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、土鳖虫、三七、红花、桃仁、丹参、胆南星十味药材混合，加水煎煮1～4次，每次1～4小时，每次煎煮后过滤，合并这些滤液；(五)往上述滤液中加入川芎提取液，在3-8MPa压力下减压浓缩至在50℃时相对密度为1.35-1.40的稠膏，然后经过真空干燥，所得到的干燥物粉碎至细粉，再与上述步骤(一)中的细粉混和均匀，然后与药学上可接受的载体或赋型剂制成各种剂型，即得到本发明的药物。
6.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于所述的乙醇浓度为70体积％，乙醇溶液用量以重量计为生药量的10倍。
7.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于所述的用乙醇提取的回流温度是90℃。
8.根据权利要求5所述的药物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体或赋型剂是丸剂为蜂蜜、水、米糊、面糊、酒或醋；片剂为淀粉；口服液为水；颗粒剂为糖粉；胶囊剂为空胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急性脑血管疾病的药物，它是以豨莶草、水蛭、姜半夏、秦艽、麝香、人工牛黄等十五味药材为原料制成的。本发明药物具有化痰活血，熄风通络，醒脑开窍的功能，适用于缺血性中风、脑血管病恢复期及脑动脉硬化、高血压、高脂血症、冠心病、心绞痛的治疗。
文档编号A61K9/08GK1589867SQ0315648
公开日2005年3月9日 申请日期2003年9月1日 优先权日2003年9月1日
发明者兰玉岐 申请人:唐山市龙山药业有限公司
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