生药成分制剂的造粒方法
专利名称：生药成分制剂的造粒方法
技术领域：
本发明关于一种用于营养辅助食品、健康食品、中医生药等制剂制品之生药成分制剂的造粒方法。
背景技术：
含有生药成分的营养辅助食品和健康食品、中医生药等制剂制品，通常是将对生药干燥末、生药提取物末或生药干燥末和生药提取物末的混合末(生药成分末)进行造粒处理所得到之造粒物作为散剂、细粒剂、颗粒剂，或再将这些造粒物调整为片剂和胶囊剂等剂型进行出售。但是，在生药成分制剂的制造中，由于作为原料的生药干燥末和生药提取物末的附着性、粘着性高，所以难以收获率良好地制造具有均匀粒径的造粒物。鉴于此，到目前为止提出有各种各样的造粒方法。
例如，作为习知的造粒方法，众所周知的有一面使赋形剂浮游流动一面将添加了高温脱水化淀粉的生药提取物液进行喷雾造粒之方法(专利文献1)、一面使中药提出物粉末和吸水性添加剂的混合物在热风中浮游旋转流动一面将水或结合剂的水溶液间歇地进行喷雾造粒之方法(专利文献2)、以二氧化硅、合成硅酸、铝、乳糖、淀粉等吸水率高的粉末作为造粒核粒子，并一面将它们进行通风搅拌一面将结合剂液进行喷雾造粒之方法(专利文献3)、并用生药成分和添加剂进行造粒之方法(专利文献4)。
专利文献1日本专利公告之特公昭55-12889号公报专利文献2日本专利早期公开之特开平2-300135号公报专利文献3日本专利早期公开之特开平5-49901号公报专利文献4日本专利早期公开之特开平6-192113号公报在造粒处理之际，当并用赋形剂等各种添加剂时，生药成分(有效成分)在完成的造粒物中所占的含量比例变少。所以，有时一天的服用量在例如采用片剂形态的情况下达到20～30片，服用如此大量的片剂会使服用者的负担增大。
而且，生药提取物末对水的溶解性高，虽然可将水作为结合剂进行造粒，但在这种情况下存在向处理容器内壁的附着多、制品收获率变低之问题。
另一方面，生药干燥末多含有油分，难以利用水溶液作为结合剂进行造粒。这是因为含有油分的生药干燥末和水结合剂液之亲和性差，结合剂难以附着在生药干燥末上。针对此问题，也曾考虑采用有机溶剂的结合剂液，但是从近年的地球环境保护和劳动安全方面出发，对有机溶剂的使用还是极力削减为佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够利用水结合剂液得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰之生药成分制剂的造粒方法。
为了解决上述课题，本发明提供一种造粒方法，一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液作为结合剂液进行喷雾造粒。
这里所说的“生药干燥末”是指将例如郁金、苦瓜、越橘、人参、麻花、梅干(prune)、芦荟、银杏、锯棕榈(serenoa repens)、冬虫夏草、甘茶蔓、甘草、葛根等所代表之植物的根、叶、茎、实、花、干、姬松茸(agaricus)、桦孔菌、藻类、菌类、动物、鱼介类等生药原料进行细分化并干燥形成的粉末。而且，在该“生药干燥末”中，包括将从上述生药原料中抽出生药提取物之后的残存物进行干燥并细分化形成的粉末。所谓的“生药提取物末”是指将从上述生药原料中抽出的生药提取物(液状)进行干燥形成的粉末。例如，在将生药提取物利用喷雾干燥形成粉末时，可根据抽出液的性质，添加糊精等干燥辅助剂进行干燥处理。此时，藉由干燥处理所得到的粉末除了生药提取物末以外，还含有干燥辅助剂的干燥末，但是在本说明书中，包括这种粉末在内都称作“生药提取物末”。
在本发明中所使用的“生药成分末”(原料粉末)中，并不调配有制造经口用固体制剂时所通常使用的各种添加剂，例如赋形剂(乳糖、蔗糖等)、结合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、衰变剂(羧甲基纤维素、淀粉类等)等添加剂。作为生药成分末，可使用将一种或多种生药干燥末进行调配的粉末，或将一种或多种生药提取物末进行调配的粉末。或者，也可使用一种或多种生药干燥末和一种或多种生药提取物末的混合末。在采用混合末之场合，生药干燥末和生药提取物末可以使用相同种类的，也可以使用不同种类的。
本发明中所使用的“结合剂液”，以在含有上述生药成分末和同种生药提取物的水溶液中调配0.01～20重量％(在结合剂液的总重量中醇所占的重量比例)的醇之水结合剂为佳。不含有制造经口用固体制剂时所通常使用的高分子添加剂，例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等添加剂。在将多种生药干燥末或多种生药提取物末进行调配作为生药成分末使用之场合，或使用生药干燥末和生药提取物末的混合末作为生药成分末之场合，在结合剂液中进行调配的生药提取物可与生药成分末所包含的至少一种粉末相同(当与2种以上的粉末相同时，生药提取物根据粉末的种类而调配多种)。
作为调配于结合剂液中的醇，可使用乙醇、甲醇等，不过尤其以乙醇为佳。
调配于结合剂液中的生药提取物的固体成分浓度(在结合剂液的总重量中生药提取物固体所占的重量比例)，根据生药提取物的种类、物性，在可喷雾的范围内采用尽可能高的浓度为佳。即，粘度高的生药提取物是在1重量％左右的低浓度下可喷雾，但粘度低的生药提取物即使在70重量％左右的高浓度下也可喷雾。因此，生药提取物的固体成分浓度以1～70重量％为佳。一般来说，20～35重量％的固体成分浓度较为适合。
本发明中所使用的流动层装置通常是一面利用从流动层容器的底部导入的流动化气体使粉粒体粒子浮游流动，并在流动层容器内形成粉粒体粒子的流动层，一面由喷枪将喷射液(结合剂液、膜剂液等)喷雾造粒或进行被覆处理。作为喷雾方式，有从流动层的上方向下方将喷雾液进行喷雾之方式(顶端喷雾方式)、从流动层容器的底部向上方将喷雾液进行喷雾之方式(底部喷雾方式)、从流动层的侧部(接近底部侧)向略切线方向将喷雾液进行喷雾之方式(切向喷雾方式)。在这种流动层装置中，伴随有粉粒体粒子的转动、喷流及搅拌的一种以上的，被称作复合型流动层装置。在复合型流动装置中，有在流动层容器的下部设置旋转圆盘，并在旋转圆盘上使粉粒体粒子转动之转动流动层装置、再在旋转圆盘上设置搅拌叶片并付加搅拌效果之转动流动层装置、在流动层容器的内部配设通风管，并对乘通风管内的上升气流上升的粉粒体粒子向上将喷雾液进行喷雾之所谓的一步式流动层装置等。在本发明中，包括上述例示在内的种种众所周知的流动层装置，不论其种类及喷雾方式如何都能够使用。
本发明在将不含有上述各种添加剂的生药成分末作为原料粉末使用的同时，将含有与上述生药成分末同种的生药提取物且不含有上述各种添加剂之水溶液作为结合剂液使用并进行造粒，所以与习知技术相比能够格外提高生药成分(有效成分)在最终造粒物中所占的含有量。藉此，能够降低制剂制品每1次的服用量，减轻服用者的负担。
由于使用调配有与生药成分末同种的生药提取物之结合剂液进行造粒，所以结合剂液和生药成分末的亲和性高，造粒性良好。而且，藉由在结合剂液中调配少量的醇，使结合剂液的界面张力下降，对生药成分末的浸透力增强，所以造粒性进一步提高。由于造粒性提高，能够以高收获率得到粒度分布清晰的最终造粒物(生药成分制剂)。而且，由于对生药成分末之结合剂液的浸透力增强，能够得到重质的最终造粒物。
生药干燥末多含有油分，多数情况下难以利用水结合剂进行造粒。但是，如上所述，藉由在结合剂液中调配少量的醇，使结合剂液的界面张力下降，与生药干燥末的亲和性提高，所以造粒性得到了大幅地改善。另一方面，大部分的生药提取物不溶于醇，当醇的调配量过高时，在结合剂液中的生药提取物的溶解性下降，不能表现出足够的结合力。而且，当醇的调配量增大时，结合剂液的引火点变低，有时会符合消防法等法令所确定的危险物的范畴。此时，造粒操作时的危险概率增大，而且在没备方面需要高价的防爆型设备。为了充分发挥藉由调配醇所得到的上述效果，同时使结合剂液的引火点高于与法令所确定的危险物相区分之温度，醇的调配量为0.01～20重量％，较佳为0.01～10重量％，最佳为0.5～10重量％。另外，作为降低结合剂液的界面张力之方法，曾考虑过调配界面活性剂，但是作为医药品添加物、食品添加物被认可的制品受到限制，而且从健康安全方面出发也不能说较佳。在结合剂液中，也可再将所定固体成分浓度的生药干燥末进行调配(悬浮、分散)。
利用本发明的造粒方法所制造的生药成分制剂，由于生药成分(有效成分)在各粒子中的含有量与习知的制剂相比格外地高，所以每1次的服用量以少量即可解决，使服用者的负担减少。
具体实施例方式
一面在通常的流动层装置或转动流动层装置的流动层容器中下入生药成分末，并使其在流动层容器内浮游转动，一面将在含有与上述生药成分同种的生药提取物的水溶液中调配入0.01～20重量％的乙醇之结合剂液喷雾并进行造粒。这里，当使流动化气体(热风)的给气风量一定时，藉由伴随造粒的进行(粒子成长)之粒子重量的增加，产生流动层高变低、粒子的流动性低下之现象。鉴于此，藉由使伴随造粒的进行之给气风量阶段式的增加，可防止流动层高的下降以及由此所造成的粒子流动性的低下，维持粒子的良好的流动状态。
藉由在造粒操作时维持粒子的良好的流动状态，可抑制粗大粒子的生成，使最终造粒物的粒度分布清晰。而且，由于附着在流动层容器的壁面上的粒子藉由在该容器内动态流动的粒子而被拨落返回流动层，所以也可使最终造粒物的收获率提高。
在这种流动层装置中，一般会在流动层容器的上部配设过滤系统，并由过滤系统的过滤器捕捉在流动层容器内飞扬且飞向排气管的细微粉末。过滤器所捕捉的细微粉末藉由过滤器系统的清理动作被拂落并返回流动层，而作为其方式，单振动方式和双振动方式为人所知。前者是一种在清理时停止流动化气体的给气，并利用过滤器的振动动作将捕捉的细微粉末拂落之方式。当处方中的生药成分末的附着性、粘着性低时，即使采用单振动方式也可进行造粒操作，但是由于流动的停止，使造粒中的粒子们过量地附着、凝集，容易生成粗大粒子。另外，当处方中的生药成分末的附着性、粘着性高时，在流动停止后难以重新开始流动，有时会无法进行造粒操作。为了避开这种不妥当的情况，采用双振动方式作为清理方式为佳。一般来说，双振动方式是一种将过滤室分割为2部分，并使各过滤室的过滤器交互进行振动动作而将捕捉的细微粉末拂落之方式。由于在一过滤室的过滤器进行清理动作时，另一过滤室的过滤器可进行排气，所以能够不停止流动而进行连续的造粒。因此，藉由采用双振动方式，能够避开上述之不妥当的情况。
将生药成分末处方和结合剂液处方进行各种各样地变化并造粒，且求所得到之造粒物的粒度分布和表观比重(实施例1～7、比较例1)。将其结果在表1中集中表示。
表1
实施例1生药成分末处方桦孔菌干燥末600g、桦孔菌提取物末200g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解桦孔菌提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，当造粒初期的细微粉末利用喷枪在上方飞扬时，减少了被结合剂液湿润的机会，造粒的进行延迟，粒度分布变得清晰。因此，在造粒初期将给气风量控制为适于细微粉末的流动，随着粒子伴随造粒的进行而成长变重，再加上由于结合剂液造成的湿润而使附着、凝集、粘着性增加，可逐步增加给气风量，维持粒子的良好的流动状态。
由于桦孔菌干燥末含有少许油部，所以当使用不调配醇的水结合剂液时(表1的比较例1)，桦孔菌干燥末和结合剂液的亲和性差，在结合剂液的喷雾时藉由湿润而轻微附着、凝集的粒子们在后面的干燥工程中产生分离，无法造粒。
对此，实施例1在结合剂液中调配入少量的乙醇，所以结合剂液和桦孔菌干燥末的亲和性增强(由于结合剂液的界面张力下降)，能够改善造粒性。另外，结合剂液中所调配的醇在造粒工程或其后的干燥工程中蒸发。
而且，藉由伴随造粒的进行使给气风量逐步地增加，可使在造粒初期利用静电力和范德瓦耳斯力(粒子间力)附着于流动层容器的壁面之细微粉末，在该容器内由动态流动的粒子被拨落返回流动层，所以收获率也变为98～99％，得到高生产性。
如表1所示，利用实施例1的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例2生药成分末处方春郁金干燥末800g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解春郁金干燥末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例2中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例2的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例3生药成分末处方春郁金干燥末400g、春郁金提取物末200g、姬松茸提取物末200g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解春郁金提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入转动流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例3中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例3的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例4生药成分末处方春郁金干燥末40kg、春郁金提取物末10kg结合剂液处方在乙醇1.5kg、水13.5kg的混合液15kg中溶解春郁金提取物末5kg(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置(POWREX公司制[WSG-60]型)，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例4中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例4的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例5生药成分末处方姬松茸提取物末300g、姬松茸菌丝体(茸)干燥末500g结合剂液处方在乙醇5g、水595g的混合液600g中溶解姬松茸提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例5中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例5的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例6生药成分末处方姬松茸提取物末15kg、姬松茸菌丝体(茸)干燥末45kg结合剂液处方在乙醇0.5kg、水14.5kg的混合液15kg中溶解姬松茸提取物末5kg(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例6中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例6的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例7例如，在实施例4中所用的郁金具有特有的苦味。因此，为了缓和(掩蔽)该苦味，在实施例4所得到的造粒物中喷雾添加黑糖水溶液(固体成分浓度30重量％)，以黑糖的甜味缓和服用时的郁金的苦味。利用黑糖溶液的浸透、被覆，可得到更加重质的造粒物。
如利用本发明，可使用水结合剂液得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰的生药成分制剂。
权利要求
1.一种生药成分制剂的造粒方法，其特征在于一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液作为结合剂液进行喷雾造粒。
2.如权利要求1所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于在前述结合剂液中调配入0.01～20重量％的醇。
3.如权利要求2所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于所述醇为乙醇。
4.如权利要求1～3中任一项所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于前述结合剂液中的生药提取物的固体成分浓度为1～70重量％。
5.一种生药成分制剂，其特征在于利用权利要求1～4中任一项所述的造粒方法制造。
全文摘要
本发明提供生药成分制剂的造粒方法，可得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰的生药成分制剂。一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将在含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液中调配入0.01～20重量％的醇之结合剂液进行喷雾造粒。
文档编号A61K9/14GK1494885SQ03157029
公开日2004年5月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月17日
发明者坂本浩, 小林诚, 兴津忠和, 和 申请人:株式会社保锐士
技术领域：
本发明关于一种用于营养辅助食品、健康食品、中医生药等制剂制品之生药成分制剂的造粒方法。
背景技术：
含有生药成分的营养辅助食品和健康食品、中医生药等制剂制品，通常是将对生药干燥末、生药提取物末或生药干燥末和生药提取物末的混合末(生药成分末)进行造粒处理所得到之造粒物作为散剂、细粒剂、颗粒剂，或再将这些造粒物调整为片剂和胶囊剂等剂型进行出售。但是，在生药成分制剂的制造中，由于作为原料的生药干燥末和生药提取物末的附着性、粘着性高，所以难以收获率良好地制造具有均匀粒径的造粒物。鉴于此，到目前为止提出有各种各样的造粒方法。
例如，作为习知的造粒方法，众所周知的有一面使赋形剂浮游流动一面将添加了高温脱水化淀粉的生药提取物液进行喷雾造粒之方法(专利文献1)、一面使中药提出物粉末和吸水性添加剂的混合物在热风中浮游旋转流动一面将水或结合剂的水溶液间歇地进行喷雾造粒之方法(专利文献2)、以二氧化硅、合成硅酸、铝、乳糖、淀粉等吸水率高的粉末作为造粒核粒子，并一面将它们进行通风搅拌一面将结合剂液进行喷雾造粒之方法(专利文献3)、并用生药成分和添加剂进行造粒之方法(专利文献4)。
专利文献1日本专利公告之特公昭55-12889号公报专利文献2日本专利早期公开之特开平2-300135号公报专利文献3日本专利早期公开之特开平5-49901号公报专利文献4日本专利早期公开之特开平6-192113号公报在造粒处理之际，当并用赋形剂等各种添加剂时，生药成分(有效成分)在完成的造粒物中所占的含量比例变少。所以，有时一天的服用量在例如采用片剂形态的情况下达到20～30片，服用如此大量的片剂会使服用者的负担增大。
而且，生药提取物末对水的溶解性高，虽然可将水作为结合剂进行造粒，但在这种情况下存在向处理容器内壁的附着多、制品收获率变低之问题。
另一方面，生药干燥末多含有油分，难以利用水溶液作为结合剂进行造粒。这是因为含有油分的生药干燥末和水结合剂液之亲和性差，结合剂难以附着在生药干燥末上。针对此问题，也曾考虑采用有机溶剂的结合剂液，但是从近年的地球环境保护和劳动安全方面出发，对有机溶剂的使用还是极力削减为佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够利用水结合剂液得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰之生药成分制剂的造粒方法。
为了解决上述课题，本发明提供一种造粒方法，一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液作为结合剂液进行喷雾造粒。
这里所说的“生药干燥末”是指将例如郁金、苦瓜、越橘、人参、麻花、梅干(prune)、芦荟、银杏、锯棕榈(serenoa repens)、冬虫夏草、甘茶蔓、甘草、葛根等所代表之植物的根、叶、茎、实、花、干、姬松茸(agaricus)、桦孔菌、藻类、菌类、动物、鱼介类等生药原料进行细分化并干燥形成的粉末。而且，在该“生药干燥末”中，包括将从上述生药原料中抽出生药提取物之后的残存物进行干燥并细分化形成的粉末。所谓的“生药提取物末”是指将从上述生药原料中抽出的生药提取物(液状)进行干燥形成的粉末。例如，在将生药提取物利用喷雾干燥形成粉末时，可根据抽出液的性质，添加糊精等干燥辅助剂进行干燥处理。此时，藉由干燥处理所得到的粉末除了生药提取物末以外，还含有干燥辅助剂的干燥末，但是在本说明书中，包括这种粉末在内都称作“生药提取物末”。
在本发明中所使用的“生药成分末”(原料粉末)中，并不调配有制造经口用固体制剂时所通常使用的各种添加剂，例如赋形剂(乳糖、蔗糖等)、结合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、衰变剂(羧甲基纤维素、淀粉类等)等添加剂。作为生药成分末，可使用将一种或多种生药干燥末进行调配的粉末，或将一种或多种生药提取物末进行调配的粉末。或者，也可使用一种或多种生药干燥末和一种或多种生药提取物末的混合末。在采用混合末之场合，生药干燥末和生药提取物末可以使用相同种类的，也可以使用不同种类的。
本发明中所使用的“结合剂液”，以在含有上述生药成分末和同种生药提取物的水溶液中调配0.01～20重量％(在结合剂液的总重量中醇所占的重量比例)的醇之水结合剂为佳。不含有制造经口用固体制剂时所通常使用的高分子添加剂，例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等添加剂。在将多种生药干燥末或多种生药提取物末进行调配作为生药成分末使用之场合，或使用生药干燥末和生药提取物末的混合末作为生药成分末之场合，在结合剂液中进行调配的生药提取物可与生药成分末所包含的至少一种粉末相同(当与2种以上的粉末相同时，生药提取物根据粉末的种类而调配多种)。
作为调配于结合剂液中的醇，可使用乙醇、甲醇等，不过尤其以乙醇为佳。
调配于结合剂液中的生药提取物的固体成分浓度(在结合剂液的总重量中生药提取物固体所占的重量比例)，根据生药提取物的种类、物性，在可喷雾的范围内采用尽可能高的浓度为佳。即，粘度高的生药提取物是在1重量％左右的低浓度下可喷雾，但粘度低的生药提取物即使在70重量％左右的高浓度下也可喷雾。因此，生药提取物的固体成分浓度以1～70重量％为佳。一般来说，20～35重量％的固体成分浓度较为适合。
本发明中所使用的流动层装置通常是一面利用从流动层容器的底部导入的流动化气体使粉粒体粒子浮游流动，并在流动层容器内形成粉粒体粒子的流动层，一面由喷枪将喷射液(结合剂液、膜剂液等)喷雾造粒或进行被覆处理。作为喷雾方式，有从流动层的上方向下方将喷雾液进行喷雾之方式(顶端喷雾方式)、从流动层容器的底部向上方将喷雾液进行喷雾之方式(底部喷雾方式)、从流动层的侧部(接近底部侧)向略切线方向将喷雾液进行喷雾之方式(切向喷雾方式)。在这种流动层装置中，伴随有粉粒体粒子的转动、喷流及搅拌的一种以上的，被称作复合型流动层装置。在复合型流动装置中，有在流动层容器的下部设置旋转圆盘，并在旋转圆盘上使粉粒体粒子转动之转动流动层装置、再在旋转圆盘上设置搅拌叶片并付加搅拌效果之转动流动层装置、在流动层容器的内部配设通风管，并对乘通风管内的上升气流上升的粉粒体粒子向上将喷雾液进行喷雾之所谓的一步式流动层装置等。在本发明中，包括上述例示在内的种种众所周知的流动层装置，不论其种类及喷雾方式如何都能够使用。
本发明在将不含有上述各种添加剂的生药成分末作为原料粉末使用的同时，将含有与上述生药成分末同种的生药提取物且不含有上述各种添加剂之水溶液作为结合剂液使用并进行造粒，所以与习知技术相比能够格外提高生药成分(有效成分)在最终造粒物中所占的含有量。藉此，能够降低制剂制品每1次的服用量，减轻服用者的负担。
由于使用调配有与生药成分末同种的生药提取物之结合剂液进行造粒，所以结合剂液和生药成分末的亲和性高，造粒性良好。而且，藉由在结合剂液中调配少量的醇，使结合剂液的界面张力下降，对生药成分末的浸透力增强，所以造粒性进一步提高。由于造粒性提高，能够以高收获率得到粒度分布清晰的最终造粒物(生药成分制剂)。而且，由于对生药成分末之结合剂液的浸透力增强，能够得到重质的最终造粒物。
生药干燥末多含有油分，多数情况下难以利用水结合剂进行造粒。但是，如上所述，藉由在结合剂液中调配少量的醇，使结合剂液的界面张力下降，与生药干燥末的亲和性提高，所以造粒性得到了大幅地改善。另一方面，大部分的生药提取物不溶于醇，当醇的调配量过高时，在结合剂液中的生药提取物的溶解性下降，不能表现出足够的结合力。而且，当醇的调配量增大时，结合剂液的引火点变低，有时会符合消防法等法令所确定的危险物的范畴。此时，造粒操作时的危险概率增大，而且在没备方面需要高价的防爆型设备。为了充分发挥藉由调配醇所得到的上述效果，同时使结合剂液的引火点高于与法令所确定的危险物相区分之温度，醇的调配量为0.01～20重量％，较佳为0.01～10重量％，最佳为0.5～10重量％。另外，作为降低结合剂液的界面张力之方法，曾考虑过调配界面活性剂，但是作为医药品添加物、食品添加物被认可的制品受到限制，而且从健康安全方面出发也不能说较佳。在结合剂液中，也可再将所定固体成分浓度的生药干燥末进行调配(悬浮、分散)。
利用本发明的造粒方法所制造的生药成分制剂，由于生药成分(有效成分)在各粒子中的含有量与习知的制剂相比格外地高，所以每1次的服用量以少量即可解决，使服用者的负担减少。
具体实施例方式
一面在通常的流动层装置或转动流动层装置的流动层容器中下入生药成分末，并使其在流动层容器内浮游转动，一面将在含有与上述生药成分同种的生药提取物的水溶液中调配入0.01～20重量％的乙醇之结合剂液喷雾并进行造粒。这里，当使流动化气体(热风)的给气风量一定时，藉由伴随造粒的进行(粒子成长)之粒子重量的增加，产生流动层高变低、粒子的流动性低下之现象。鉴于此，藉由使伴随造粒的进行之给气风量阶段式的增加，可防止流动层高的下降以及由此所造成的粒子流动性的低下，维持粒子的良好的流动状态。
藉由在造粒操作时维持粒子的良好的流动状态，可抑制粗大粒子的生成，使最终造粒物的粒度分布清晰。而且，由于附着在流动层容器的壁面上的粒子藉由在该容器内动态流动的粒子而被拨落返回流动层，所以也可使最终造粒物的收获率提高。
在这种流动层装置中，一般会在流动层容器的上部配设过滤系统，并由过滤系统的过滤器捕捉在流动层容器内飞扬且飞向排气管的细微粉末。过滤器所捕捉的细微粉末藉由过滤器系统的清理动作被拂落并返回流动层，而作为其方式，单振动方式和双振动方式为人所知。前者是一种在清理时停止流动化气体的给气，并利用过滤器的振动动作将捕捉的细微粉末拂落之方式。当处方中的生药成分末的附着性、粘着性低时，即使采用单振动方式也可进行造粒操作，但是由于流动的停止，使造粒中的粒子们过量地附着、凝集，容易生成粗大粒子。另外，当处方中的生药成分末的附着性、粘着性高时，在流动停止后难以重新开始流动，有时会无法进行造粒操作。为了避开这种不妥当的情况，采用双振动方式作为清理方式为佳。一般来说，双振动方式是一种将过滤室分割为2部分，并使各过滤室的过滤器交互进行振动动作而将捕捉的细微粉末拂落之方式。由于在一过滤室的过滤器进行清理动作时，另一过滤室的过滤器可进行排气，所以能够不停止流动而进行连续的造粒。因此，藉由采用双振动方式，能够避开上述之不妥当的情况。
将生药成分末处方和结合剂液处方进行各种各样地变化并造粒，且求所得到之造粒物的粒度分布和表观比重(实施例1～7、比较例1)。将其结果在表1中集中表示。
表1
实施例1生药成分末处方桦孔菌干燥末600g、桦孔菌提取物末200g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解桦孔菌提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，当造粒初期的细微粉末利用喷枪在上方飞扬时，减少了被结合剂液湿润的机会，造粒的进行延迟，粒度分布变得清晰。因此，在造粒初期将给气风量控制为适于细微粉末的流动，随着粒子伴随造粒的进行而成长变重，再加上由于结合剂液造成的湿润而使附着、凝集、粘着性增加，可逐步增加给气风量，维持粒子的良好的流动状态。
由于桦孔菌干燥末含有少许油部，所以当使用不调配醇的水结合剂液时(表1的比较例1)，桦孔菌干燥末和结合剂液的亲和性差，在结合剂液的喷雾时藉由湿润而轻微附着、凝集的粒子们在后面的干燥工程中产生分离，无法造粒。
对此，实施例1在结合剂液中调配入少量的乙醇，所以结合剂液和桦孔菌干燥末的亲和性增强(由于结合剂液的界面张力下降)，能够改善造粒性。另外，结合剂液中所调配的醇在造粒工程或其后的干燥工程中蒸发。
而且，藉由伴随造粒的进行使给气风量逐步地增加，可使在造粒初期利用静电力和范德瓦耳斯力(粒子间力)附着于流动层容器的壁面之细微粉末，在该容器内由动态流动的粒子被拨落返回流动层，所以收获率也变为98～99％，得到高生产性。
如表1所示，利用实施例1的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例2生药成分末处方春郁金干燥末800g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解春郁金干燥末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例2中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例2的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例3生药成分末处方春郁金干燥末400g、春郁金提取物末200g、姬松茸提取物末200g结合剂液处方在乙醇60g、水540g的混合液600g中溶解春郁金提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入转动流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例3中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例3的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例4生药成分末处方春郁金干燥末40kg、春郁金提取物末10kg结合剂液处方在乙醇1.5kg、水13.5kg的混合液15kg中溶解春郁金提取物末5kg(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置(POWREX公司制[WSG-60]型)，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例4中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例4的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例5生药成分末处方姬松茸提取物末300g、姬松茸菌丝体(茸)干燥末500g结合剂液处方在乙醇5g、水595g的混合液600g中溶解姬松茸提取物末200g(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例5中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例5的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例6生药成分末处方姬松茸提取物末15kg、姬松茸菌丝体(茸)干燥末45kg结合剂液处方在乙醇0.5kg、水14.5kg的混合液15kg中溶解姬松茸提取物末5kg(溶液中的固体成分浓度＝25％)一面将上述处方的制药成分末下入流动层装置，并使其在流动层容器内流动，一面将上述处方的结合剂液从流动层的上方向下进行喷雾造粒。另外，给气风量(给气温度75°)与实施例1同样，伴随造粒的进行被逐步增加。
即使在实施例6中也能得到收获率98～99％的高生产性。而且，如表1所示，利用实施例6的造粒方法所得到的造粒物显示清晰的粒度分布，且为重质。在利用该造粒物打锭时，可没有打锭障碍的得到良好的片剂。
实施例7例如，在实施例4中所用的郁金具有特有的苦味。因此，为了缓和(掩蔽)该苦味，在实施例4所得到的造粒物中喷雾添加黑糖水溶液(固体成分浓度30重量％)，以黑糖的甜味缓和服用时的郁金的苦味。利用黑糖溶液的浸透、被覆，可得到更加重质的造粒物。
如利用本发明，可使用水结合剂液得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰的生药成分制剂。
权利要求
1.一种生药成分制剂的造粒方法，其特征在于一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液作为结合剂液进行喷雾造粒。
2.如权利要求1所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于在前述结合剂液中调配入0.01～20重量％的醇。
3.如权利要求2所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于所述醇为乙醇。
4.如权利要求1～3中任一项所述的生药成分制剂的造粒方法，其特征在于前述结合剂液中的生药提取物的固体成分浓度为1～70重量％。
5.一种生药成分制剂，其特征在于利用权利要求1～4中任一项所述的造粒方法制造。
全文摘要
本发明提供生药成分制剂的造粒方法，可得到生药成分(有效成分)的含有量高、重质且粒度分布清晰的生药成分制剂。一面使从生药干燥末、生药提取物末及生药干燥末和生药提取物末的混合末中选择的任一种的生药成分末在流动层容器内进行流动，一面将在含有与前述生药成分末同种的生药提取物的水溶液中调配入0.01～20重量％的醇之结合剂液进行喷雾造粒。
文档编号A61K9/14GK1494885SQ03157029
公开日2004年5月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月17日
发明者坂本浩, 小林诚, 兴津忠和, 和 申请人:株式会社保锐士
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