一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺的制作方法
专利名称：一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种杀菌、抑菌药物组合物，尤其涉及一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺。
背景技术：
碘伏(Iodophor)是碘与表面活性剂，如聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯醚等物质的不定型结合物，即聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)、壬基酚聚氧乙烯十二烷醇醚-碘(NP10-I)、壬基酚聚氧乙烯醚-碘(POP-I)、聚乙二醇-碘(PEG-I)、烷基磺酸盐-碘(ASE-I)、聚丙氧醚-碘(PPE-I)、烷烯咪唑-碘(PVI-I)、聚乙烯醇-碘(APA-I)、环葡糖甙-碘(CD-I)等碘伏。在医用碘伏中，聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)最常用。碘伏对革兰氏阳性菌和阴性菌敏感，对抗酸杆菌、细菌芽孢、真菌、亲脂病毒和亲水病毒有效，但杀菌作用较慢些，2--3分钟以后，才能更好的发挥杀菌作用，在皮肤和粘膜保留有效时间较短，低浓度抑菌作用也较差。盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)、盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naftifine)、盐酸丁萘芬(简称丁萘芬，Butenafine)、氟康唑(Fluconazole)、环吡酮胺(CiclopiroxOlamine)为抗真菌药物，其特征是有较高的杀抑真菌作用，治愈率较高和短期内复发率较低，但对有些皮肤真菌病或真菌、细菌二者混合感染的病人治疗，疗效不够理想，对细菌无抑制和杀灭作用。现市场需要对皮肤和粘膜细菌、真菌感染或真菌、细菌二者混合感染有较好治疗效果的药物和消毒药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种杀菌、抑菌药物组合物，尤其提供一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺，克服了上述单一组分不能更有效抑菌杀菌和治疗皮肤细菌或真菌感染或细菌和真菌二者混合感染引起的疾病及其体外不能更迅速和较长时间持续灭菌的缺点。
本发明是通过以下技术方案来实现的一种杀菌药物组合物，包括碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺的药物组合物；一种杀菌药物组合物，是由包括下述重量份配比比例组分制成的药剂(碘伏重量份指有效碘含量)，碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.05～2.0∶0.1～5.0；最好为0.2～1.0∶0.5～2.0；尤其为0.5∶1.0。
所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型；尤其可以为溶液剂、酊剂、洗剂、喷剂、擦剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂、涂剂、栓剂、凝胶剂；所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂；尤其可以为液体消毒剂、消毒棉球(棉签)、颗粒剂、软膏剂、凝胶剂、消毒片剂、膜剂、泡腾剂和消毒粉剂。
所述抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺，依常规皮肤用药和消毒剂的制备方法制备而成；所述杀菌、抑菌药物组合物还可包括药物学上可用的辅料；本发明具有以下效果和优点1)本发明药物对抗细菌、真菌等微生物具有协同和增效作用。利用二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在杀灭微生物方面具有快速作用和较长时间持续抑菌、杀菌作用，并保留了二种药物在复方药制剂中药性稳定、效果稳定的特点。
2)可用于研制新的复方外用局部用药和消毒剂，如组合物软膏剂、溶液剂和消毒剂等，在临床上对一些皮肤真菌感染合并细菌感染的病人，有独特的疗效和消毒作用，也不影响单纯真菌或细菌感染性皮肤病的治疗效果和清除病原菌。临床初步试验上述组合物软膏和溶液剂，治疗数例皮肤真菌或细菌，或真菌和细菌二者感染混合感染的病人，以及消毒剂用于外科病人、外科手术、妇科、口腔科等消毒，均获得满意的疗效和效果。
本发明的所述优点和效果可以通过以下实验来说明。
一、对几种常见致病细菌和真菌的抑菌作用
1、材料与方法真菌引自空军总医院皮肤科，细菌引自预防医学科学院抗生素研究所和空军总医院检验科。所用菌种为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、红色毛癣菌和白色念珠菌。
真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由主要由1％蛋白胨和2％葡萄糖组成，PH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，PH为7。
药液培养基的制备，按碘伏(PVP-I，下同)和盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺不同的比例配制。各组合物配方5mg先用1ml 95％乙醇溶解，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含细菌或毛癣105-107个或酵母样真菌104-105个。摇匀后，细菌放于35-37℃温箱内培养24小时，真菌放于28-32℃温箱内培养48小时，观察结果。
药效判断标准，肉汤清亮同于药物空白对照管，为有抑菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑菌作用。
3、结果抑菌试验表明，组合物复方碘伏与其组分碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺对4株常见致病细菌和真菌(代表菌)的最小抑菌浓度(MIC)有所不同，碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺在(0.02～2.0)∶(0.01～2.0)重量份(碘伏重量指含碘量)配比比例配制组合物对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度较低，作用较强(见表1-5)，证明碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺配伍后，抗细菌和真菌的作用不受影响，尤其在抗真菌方面，组合物优于其组分药物，二药配伍具有有协同作用和增效作用。
二、对几种常见致病细菌、芽孢和真菌的杀灭作用1、材料与方法杀菌试验方法为载体定量法。所用菌种为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌黑色变种芽孢和白色念珠菌。菌悬液用含2％蛋白胨水溶液稀释。选择适当的中和剂。经试验证明，用稀释法完全可祛除复方碘伏(PVP-I，下同)溶液和其组分药中的药物抑制作用。
试验用载体为脱脂白布片(1.0×1.0cm2)。染菌方法为滴染法。试验时，将染菌样片放入预先盛装好的药液(每个样片用量5ml)内，在常温下(20-25℃)作用至规定的时间，无菌方法取出试验样片，根据各配方药的特点，用稀释液稀释(稀释法)10-100倍，降低残留消毒液浓度，消除消毒液对微生物的抑制作用，再取样0.5ml接种平皿，每一样本接种2个平皿，然后以琼脂倾注法计数存活菌落数，并计算杀菌效果。
2、结果经多次试验证明，组合物即复方碘伏溶液(1)、(2)、(3)、(4)和(5)配方，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠显示出较好的杀灭效果，在常温下(20-25℃)作用1分钟杀灭率可达96.88％-99.96％；作用5分钟，可达100％(见表6-10)；但其组分药盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺单成分药，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀灭作用基本无效，或甚微。特别对白色念珠菌，复方碘伏溶液(1-5)配方，与其组分药碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺单成分药的杀菌作用，分别进行统计学比较，均具有显著的差异(p＜0.01)。
表1碘伏与盐酸特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸特比萘芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 5.0000.0032 1.2500.3∶0.5 5.000 2.5000.0016 1.2500.3∶1.0 5.000 5.0000.0008 0.6250.3∶2.0 ------ ------0.3∶0.1 5.000 5.0000.0032 1.2500.5∶0.3 2.500 2.5000.0016 1.2500.5∶0.5 2.500 2.5000.0008 1.2500.5∶0.8 2.500 2.5000.0008 1.2500.5∶1.0 2.500 2.5000.0004 0.6250.5∶2.0 ------ ------1.0∶0.2 1.250 1.2500.0032 2.5001.0∶0.3 1.250 1.2500.0032 1.2501.0∶0.5 1.250 1.2500.0016 1.2501.0∶0.8 1.250 1.2500.0008 0.6252.0∶1.0 0.625 0.6250.0016 0.6252.5∶0.5 ------ ------1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.50010.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.0000.0032 2.500注1.细菌菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表2碘伏与盐酸萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸萘替芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌 红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 20.00 10.00 0.050 2.5000.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 2.5000.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 1.2500.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.6250.3∶2.0 --- --- ------0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.6250.5∶2.0 --- --- ------1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 1.2501.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.6252.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.3122.5∶0.5 --- --- ------1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 2.500注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表3 碘伏与盐酸丁萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸丁萘芬金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 红色毛癣菌 白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 10.00 0.025 1.2500.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 1.2500.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 0.6250.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.1560.3∶2.0 --------- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 1.2500.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 0.6250.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 0.6250.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 0.6250.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.1560.5∶2.0 --------- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 0.6251.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 0.6251.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 0.6251.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.3122.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.1562.5∶0.5 --------- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 0.625注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表4碘伏与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶氟康唑金黄色葡萄球菌大肠杆菌 红色毛癣菌 白色念珠菌0.05∶0.1 20.00 10.00 0.050 2.5000.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 2.5000.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 0.6250.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.3120.3∶2.0 --------- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.3120.5∶2.0 --------- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 0.6251.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.3122.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.3122.5∶0.5 --------- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 1.250注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表5碘伏与环吡酮胺不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶环吡酮胺金黄色葡萄球菌 大肠杆菌红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 5.000 0.250 2.5000.1∶0.2 5.000 2.500 0.250 2.5000.3∶0.5 2.500 2.500 0.125 0.6250.3∶1.0 1.250 1.250 0.062 0.6250.3∶2.0 --- --- --- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.250 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.250 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.125 1.2500.5∶0.8 1.250 2.500 0.125 1.2500.5∶1.0 1.250 1.250 0.062 0.6250.5∶2.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.125 1.2501.0∶0.5 0.625 0.625 0.062 1.2501.0∶0.8 0.625 0.625 0.062 0.6252.0∶1.0 0.312 0.312 0.032 0.3122.5∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.00010.0000.0∶1.0(单药对照)2.500 2.500 0.250 1.250注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表6 复方碘伏溶液(1)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(1)金黄色葡萄球菌 111900099.96 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.56 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700070.76 95.66 99.99 100.00白色念珠菌 128000 96.88 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸特比萘芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 12.60 28.56 37.76 43.82注复方碘伏溶液(1)含0.5％碘伏和1％盐酸特比萘芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸特比萘芬溶液含1％盐酸特比萘芬。
表7 复方碘伏溶液(2)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(2)金黄色葡萄球菌 111900099.28 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000095.33 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700072.16 95.21 99.99 100.00白色念珠菌 128000 97.64 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸萘替芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 0.00 0.00 0.00 0.00注复方碘伏溶液(2)含0.5％碘伏和1％盐酸萘替芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸萘替芬溶液含1％盐酸萘替芬。
表8 复方碘伏溶液(3)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(3)金黄色葡萄球菌 111900096.20 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000095.29 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700064.87 94.86 99.99 100.00白色念珠菌 128000 98.10 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸丁萘芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 2.21 18.32 28.36 33.48注复方碘伏溶液(3)含0.5％碘伏和1％盐酸丁萘芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸丁萘芬溶液含1％盐酸丁萘芬。
表9 复方碘伏溶液(4)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片) 1 3 5 10复方碘伏溶液(4)金黄色葡萄球菌 111900099.76 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.68 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700071.88 96.24 99.99 100.00白色念珠菌 128000 98.12 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00氟康唑溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 0.00 0.00 0.00 0.00注复方碘伏溶液(4)含0.5％碘伏和1％氟康唑，碘伏溶液含0.5％碘伏，氟康唑溶液含1％氟康唑。
表10 复方碘伏溶液(5)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片) 1 3 5 10复方碘伏溶液(5)金黄色葡萄球菌 111900099.90 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.85 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700068.42 96.63 99.99 100.00白色念珠菌 128000 96.29 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00环吡酮胺溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 5.25 12.86 21.06 39.82注复方碘伏溶液(5)含0.5％碘伏和1％环吡酮胺，碘伏溶液含0.5％碘伏，环吡酮胺溶液含1％环吡酮胺。
三、临床病例报告举例本发明组合物，即碘伏盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺配方重量份(碘伏重量指含碘量，下同)配比比例为0.02～2.0∶0.01～5.0配制而成的外用药剂和消毒剂时，对治疗外伤感染、预防细菌、真菌感染及真菌、细菌混合感染的病症具有较好的治疗效果和消毒作用。
例1.刘××，男性，42岁，因左足2-4趾内侧皮损伴痒1周而就诊，诊断为足癣和趾甲癣(甲3，甲4)。治疗前症状和体征明显，真菌培养为白色念珠菌。遂给予复方碘伏酊剂治疗，连用16周使用，第2周症状和体征消失，足癣临床痊愈，甲癣在16周，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈，趾甲恢复正常。
例2.蔡××，男，32岁，因左手背部皮肤破损，开始没有引起重视，后细菌感染，红肿化脓，诊断为外伤细菌感染，细菌培养为金黄色葡萄球菌感染。遂给予复方碘伏喷剂外用，连用1周，痊愈。
例3.胡××，男性，24岁，因双股部内侧皮损伴痒4月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方碘伏擦剂连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例4.刘××，女性，35岁，因不小心上肢右前臂破损，多处流血，用复方碘伏消毒洗液消毒处理，每天二次，连续3天，伤口未见感染，4天后伤口愈合。
病例5.黄××，男性，28岁，因右颈部皮损伴痒2周就诊，真菌镜检阳性，诊断为腰部体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方碘伏涂剂外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
病例6.尹××，女性，22岁，因前胸背部皮损伴痒1年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予复方碘伏洗剂治疗，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
病例7.季××，男性，35岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为细菌和真菌合并感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为阳性，遂给予复方碘伏凝胶剂治疗，连用2周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养为阴性；第3周临床痊愈。
病例8.肖××，女性，26岁，因外阴部部皮损伴痒3月而就诊，诊断为尖锐湿疣，遂给予复方碘伏擦剂治疗，连用5周，停药时症状和体征消失，临床判为治愈。
病例9.孔××，男性，32岁，因右足3-5趾内侧皮损伴痒1周而就诊，诊断为足癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为白色念珠菌。遂给予复方碘伏软膏连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
病例10.毛××，女性，25岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为趾间型足癣拌细菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为金黄色葡萄菌。遂给予复方碘伏乳膏连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养均阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
病例11.万××，男性，20岁，因头部患疖肿拌红肿5天就诊，细菌培养为金黄色葡萄菌，诊断为化脓性毛囊炎。治疗前症状和体征明显，遂给予复方碘伏消毒溶液杀菌消毒，连用使用5次，第5天症状和体征消失，细菌培养阴性，临床痊愈。
具体实施例方式
实施例1本发明碘伏组合物酊剂按0.05∶5.0的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.05克(指有效碘含量，下同)、环吡酮胺5.0克原料，加50ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例2本发明碘伏组合物乳膏剂按2.0∶0.1配方比例称取碘伏(PEG-I)2.0克、氟康唑0.1克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明碘伏组合物软膏剂按0.3∶0.5的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、盐酸丁萘芬0.5克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例4本发明碘伏组合物溶液剂或洗剂按0.3∶0.3配方比例称取碘伏(PVP-I)0.3克、盐酸特比萘芬0.3克原料，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂或洗剂100ml。
实施例5本发明碘伏组合物栓剂按0.3∶0.1的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.3克、盐酸特比萘芬0.1克原料，聚乙二醇-1000 73.5克，聚乙二醇-4000 25克。配制时聚7二醇-1000和聚乙二醇-4000熔化，待温度降至50℃时加入药物(先将药物研成细粉)搅匀，按常规配制而成栓剂100ml，然后灌模等。
实施例6本发明碘伏组合物喷剂按0.25∶0.3的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.25克、盐酸萘替芬0.3克原料，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明碘伏组合物软膏剂按0.5∶1.0的配方比例称取碘伏(PVP-I)2.0克、盐酸丁萘芬0.1克原料，先用少量乙醇溶解，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例8本发明碘伏组合物膜剂按0.5∶0.5的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、盐酸特比萘芬0.5克原料，先用乙醇溶解，加入一定量的溶解好的聚乙烯醇液中，随加随搅拌，加入30％的甘油，加蒸馏水至100g，搅匀即可。
实施例9本发明碘伏组合物软膏剂按1.0∶0.5配方比例称取碘伏(PEG-I)1.0克、盐酸丁萘芬0.5克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例10本发明碘伏组合物液体消毒剂按0.5∶0.3的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、环吡酮胺0.3克原料，加25ml乙醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成消毒剂100ml。
实施例11本发明碘伏组合物消毒粉剂按0.2∶0.1的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.2克、盐酸特比萘芬0.1克原料，先用少量乙醇溶解，加淀粉20g、滑石粉余量配制而成粉剂100g。
实施例12本发明碘伏组合物消毒颗粒剂或泡腾片剂按0.5∶0.6的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、环吡酮胺0.6克原料，加入一定量的柠檬酸、碳酸氢钠、淀粉和滑石粉，混匀，整粒，制成颗粒剂，或压片，制成泡腾片剂。
权利要求
1.一种杀菌抑菌复方碘伏药物，包括以下组分碘伏、和盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺。
2.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药物可为以下重量份配比比例组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.05～2.0∶0.1～5.0。
3.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药物可为以下重量份配比比例的组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.2～1.0∶0.5～2.0。
4.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述杀菌抑菌复方碘伏药物可为以下重量份配比比例的组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.5∶1.0。
5.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述碘伏可选自以下碘与表面活性剂的不定型结合物之一聚乙烯吡咯烷酮-碘、壬基酚聚氧乙烯十二烷醇醚-碘、壬基酚聚氧乙烯醚-碘、聚乙二醇-碘、烷基磺酸盐-碘、聚丙氧醚-碘、烷烯咪唑-碘、聚乙烯醇-碘、环葡糖甙-碘。
6.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述碘伏为聚乙烯吡咯烷酮-碘。
7.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，还包括药剂学上可用的辅料。
8.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药剂可为溶液剂、洗剂、酊剂、喷剂、擦剂、软膏、乳膏、膜剂、涂剂、栓剂、凝胶剂皮肤和粘膜外用剂型；或溶液剂、消毒棉球、消毒棉签、颗粒剂、消毒片剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、泡腾剂和消毒粉剂消毒剂型。
9.一种杀菌抑菌复方碘伏药物的制备方法，包括以下步骤按权利要求1-4之一的比例称取原料碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺，再依常规皮肤外用药或消毒剂的制备方法制备即得所述杀菌、抑菌药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种皮肤和粘膜杀菌、抑菌复方碘伏药物组合物及其制剂和制备方法，所述组合物包括碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺的组合物；所述组合物可制成多种皮肤和粘膜外用药和消毒药制剂。本发明具有快速杀灭和抑制细菌和真菌的作用，具有治疗、预防皮肤及粘膜细菌感染、真菌感染或细菌和真菌混合感染的优点，其疗效显著、药性稳定、毒副作用小。
文档编号A61K31/785GK1596908SQ0315713
公开日2005年3月23日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者黄家章, 黄萌 申请人:北京亚科希药物研究所
技术领域：
本发明涉及一种杀菌、抑菌药物组合物，尤其涉及一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺。
背景技术：
碘伏(Iodophor)是碘与表面活性剂，如聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯醚等物质的不定型结合物，即聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)、壬基酚聚氧乙烯十二烷醇醚-碘(NP10-I)、壬基酚聚氧乙烯醚-碘(POP-I)、聚乙二醇-碘(PEG-I)、烷基磺酸盐-碘(ASE-I)、聚丙氧醚-碘(PPE-I)、烷烯咪唑-碘(PVI-I)、聚乙烯醇-碘(APA-I)、环葡糖甙-碘(CD-I)等碘伏。在医用碘伏中，聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)最常用。碘伏对革兰氏阳性菌和阴性菌敏感，对抗酸杆菌、细菌芽孢、真菌、亲脂病毒和亲水病毒有效，但杀菌作用较慢些，2--3分钟以后，才能更好的发挥杀菌作用，在皮肤和粘膜保留有效时间较短，低浓度抑菌作用也较差。盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)、盐酸萘替芬(简称萘替芬，Naftifine)、盐酸丁萘芬(简称丁萘芬，Butenafine)、氟康唑(Fluconazole)、环吡酮胺(CiclopiroxOlamine)为抗真菌药物，其特征是有较高的杀抑真菌作用，治愈率较高和短期内复发率较低，但对有些皮肤真菌病或真菌、细菌二者混合感染的病人治疗，疗效不够理想，对细菌无抑制和杀灭作用。现市场需要对皮肤和粘膜细菌、真菌感染或真菌、细菌二者混合感染有较好治疗效果的药物和消毒药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种杀菌、抑菌药物组合物，尤其提供一种杀菌抑菌复方碘伏药物及其制剂和制备工艺，克服了上述单一组分不能更有效抑菌杀菌和治疗皮肤细菌或真菌感染或细菌和真菌二者混合感染引起的疾病及其体外不能更迅速和较长时间持续灭菌的缺点。
本发明是通过以下技术方案来实现的一种杀菌药物组合物，包括碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺的药物组合物；一种杀菌药物组合物，是由包括下述重量份配比比例组分制成的药剂(碘伏重量份指有效碘含量)，碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.05～2.0∶0.1～5.0；最好为0.2～1.0∶0.5～2.0；尤其为0.5∶1.0。
所述药剂可以为任何一种药剂学上所说的皮肤和粘膜给药剂型；尤其可以为溶液剂、酊剂、洗剂、喷剂、擦剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂、涂剂、栓剂、凝胶剂；所述药剂还可以为任何一种药剂学上所说的消毒剂；尤其可以为液体消毒剂、消毒棉球(棉签)、颗粒剂、软膏剂、凝胶剂、消毒片剂、膜剂、泡腾剂和消毒粉剂。
所述抗菌药物组合物的制备方法，包括以下步骤按所述比例称取碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺，依常规皮肤用药和消毒剂的制备方法制备而成；所述杀菌、抑菌药物组合物还可包括药物学上可用的辅料；本发明具有以下效果和优点1)本发明药物对抗细菌、真菌等微生物具有协同和增效作用。利用二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在杀灭微生物方面具有快速作用和较长时间持续抑菌、杀菌作用，并保留了二种药物在复方药制剂中药性稳定、效果稳定的特点。
2)可用于研制新的复方外用局部用药和消毒剂，如组合物软膏剂、溶液剂和消毒剂等，在临床上对一些皮肤真菌感染合并细菌感染的病人，有独特的疗效和消毒作用，也不影响单纯真菌或细菌感染性皮肤病的治疗效果和清除病原菌。临床初步试验上述组合物软膏和溶液剂，治疗数例皮肤真菌或细菌，或真菌和细菌二者感染混合感染的病人，以及消毒剂用于外科病人、外科手术、妇科、口腔科等消毒，均获得满意的疗效和效果。
本发明的所述优点和效果可以通过以下实验来说明。
一、对几种常见致病细菌和真菌的抑菌作用
1、材料与方法真菌引自空军总医院皮肤科，细菌引自预防医学科学院抗生素研究所和空军总医院检验科。所用菌种为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、红色毛癣菌和白色念珠菌。
真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由主要由1％蛋白胨和2％葡萄糖组成，PH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，PH为7。
药液培养基的制备，按碘伏(PVP-I，下同)和盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺不同的比例配制。各组合物配方5mg先用1ml 95％乙醇溶解，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含细菌或毛癣105-107个或酵母样真菌104-105个。摇匀后，细菌放于35-37℃温箱内培养24小时，真菌放于28-32℃温箱内培养48小时，观察结果。
药效判断标准，肉汤清亮同于药物空白对照管，为有抑菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑菌作用。
3、结果抑菌试验表明，组合物复方碘伏与其组分碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺对4株常见致病细菌和真菌(代表菌)的最小抑菌浓度(MIC)有所不同，碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺在(0.02～2.0)∶(0.01～2.0)重量份(碘伏重量指含碘量)配比比例配制组合物对几种常见致病真菌的最小抑菌浓度较低，作用较强(见表1-5)，证明碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺配伍后，抗细菌和真菌的作用不受影响，尤其在抗真菌方面，组合物优于其组分药物，二药配伍具有有协同作用和增效作用。
二、对几种常见致病细菌、芽孢和真菌的杀灭作用1、材料与方法杀菌试验方法为载体定量法。所用菌种为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌黑色变种芽孢和白色念珠菌。菌悬液用含2％蛋白胨水溶液稀释。选择适当的中和剂。经试验证明，用稀释法完全可祛除复方碘伏(PVP-I，下同)溶液和其组分药中的药物抑制作用。
试验用载体为脱脂白布片(1.0×1.0cm2)。染菌方法为滴染法。试验时，将染菌样片放入预先盛装好的药液(每个样片用量5ml)内，在常温下(20-25℃)作用至规定的时间，无菌方法取出试验样片，根据各配方药的特点，用稀释液稀释(稀释法)10-100倍，降低残留消毒液浓度，消除消毒液对微生物的抑制作用，再取样0.5ml接种平皿，每一样本接种2个平皿，然后以琼脂倾注法计数存活菌落数，并计算杀菌效果。
2、结果经多次试验证明，组合物即复方碘伏溶液(1)、(2)、(3)、(4)和(5)配方，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠显示出较好的杀灭效果，在常温下(20-25℃)作用1分钟杀灭率可达96.88％-99.96％；作用5分钟，可达100％(见表6-10)；但其组分药盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺单成分药，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀灭作用基本无效，或甚微。特别对白色念珠菌，复方碘伏溶液(1-5)配方，与其组分药碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺单成分药的杀菌作用，分别进行统计学比较，均具有显著的差异(p＜0.01)。
表1碘伏与盐酸特比萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸特比萘芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 5.0000.0032 1.2500.3∶0.5 5.000 2.5000.0016 1.2500.3∶1.0 5.000 5.0000.0008 0.6250.3∶2.0 ------ ------0.3∶0.1 5.000 5.0000.0032 1.2500.5∶0.3 2.500 2.5000.0016 1.2500.5∶0.5 2.500 2.5000.0008 1.2500.5∶0.8 2.500 2.5000.0008 1.2500.5∶1.0 2.500 2.5000.0004 0.6250.5∶2.0 ------ ------1.0∶0.2 1.250 1.2500.0032 2.5001.0∶0.3 1.250 1.2500.0032 1.2501.0∶0.5 1.250 1.2500.0016 1.2501.0∶0.8 1.250 1.2500.0008 0.6252.0∶1.0 0.625 0.6250.0016 0.6252.5∶0.5 ------ ------1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.50010.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.0000.0032 2.500注1.细菌菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表2碘伏与盐酸萘替芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸萘替芬金黄色葡萄球菌大肠杆菌 红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 20.00 10.00 0.050 2.5000.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 2.5000.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 1.2500.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.6250.3∶2.0 --- --- ------0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.6250.5∶2.0 --- --- ------1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 1.2501.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.6252.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.3122.5∶0.5 --- --- ------1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 2.500注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表3 碘伏与盐酸丁萘芬不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶盐酸丁萘芬金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 红色毛癣菌 白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 10.00 0.025 1.2500.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 1.2500.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 0.6250.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.1560.3∶2.0 --------- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 1.2500.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 0.6250.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 0.6250.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 0.6250.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.1560.5∶2.0 --------- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 0.6251.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 0.6251.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 0.6251.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.3122.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.1562.5∶0.5 --------- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 0.625注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表4碘伏与氟康唑不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶氟康唑金黄色葡萄球菌大肠杆菌 红色毛癣菌 白色念珠菌0.05∶0.1 20.00 10.00 0.050 2.5000.1∶0.2 10.00 5.000 0.025 2.5000.3∶0.5 5.000 2.500 0.0125 0.6250.3∶1.0 5.000 5.000 0.0062 0.3120.3∶2.0 --------- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.025 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.025 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶0.8 2.500 2.500 0.0125 1.2500.5∶1.0 2.500 2.500 0.0062 0.3120.5∶2.0 --------- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.0125 1.2501.0∶0.5 1.250 1.250 0.0062 0.6251.0∶0.8 1.250 1.250 0.0062 0.3122.0∶1.0 0.625 0.625 0.0032 0.3122.5∶0.5 --------- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.000 10.0000.0∶1.0(单药对照)0.000 0.000 0.025 1.250注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表5碘伏与环吡酮胺不同浓度配伍体外对几种常见致病微生物的抑菌作用最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)碘伏∶环吡酮胺金黄色葡萄球菌 大肠杆菌红色毛癣菌白色念珠菌0.05∶0.1 10.00 5.000 0.250 2.5000.1∶0.2 5.000 2.500 0.250 2.5000.3∶0.5 2.500 2.500 0.125 0.6250.3∶1.0 1.250 1.250 0.062 0.6250.3∶2.0 --- --- --- ---0.3∶0.1 5.000 5.000 0.250 2.5000.5∶0.3 2.500 2.500 0.250 1.2500.5∶0.5 2.500 2.500 0.125 1.2500.5∶0.8 1.250 2.500 0.125 1.2500.5∶1.0 1.250 1.250 0.062 0.6250.5∶2.0 --- --- --- ---1.0∶0.2 1.250 1.250 0.125 1.2501.0∶0.3 1.250 1.250 0.125 1.2501.0∶0.5 0.625 0.625 0.062 1.2501.0∶0.8 0.625 0.625 0.062 0.6252.0∶1.0 0.312 0.312 0.032 0.3122.5∶0.5 --- --- --- ---1.0∶0.0(单药对照)2.500 2.500 10.00010.0000.0∶1.0(单药对照)2.500 2.500 0.250 1.250注1.细菌培养24小时，真菌培养48小时观察结果。
2.“---”药物浓度高溶解不好，无法观察结果。
表6 复方碘伏溶液(1)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(1)金黄色葡萄球菌 111900099.96 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.56 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700070.76 95.66 99.99 100.00白色念珠菌 128000 96.88 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸特比萘芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 12.60 28.56 37.76 43.82注复方碘伏溶液(1)含0.5％碘伏和1％盐酸特比萘芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸特比萘芬溶液含1％盐酸特比萘芬。
表7 复方碘伏溶液(2)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(2)金黄色葡萄球菌 111900099.28 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000095.33 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700072.16 95.21 99.99 100.00白色念珠菌 128000 97.64 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸萘替芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 0.00 0.00 0.00 0.00注复方碘伏溶液(2)含0.5％碘伏和1％盐酸萘替芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸萘替芬溶液含1％盐酸萘替芬。
表8 复方碘伏溶液(3)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片)1 3 5 10复方碘伏溶液(3)金黄色葡萄球菌 111900096.20 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000095.29 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700064.87 94.86 99.99 100.00白色念珠菌 128000 98.10 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00盐酸丁萘芬溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 2.21 18.32 28.36 33.48注复方碘伏溶液(3)含0.5％碘伏和1％盐酸丁萘芬，碘伏溶液含0.5％碘伏，盐酸丁萘芬溶液含1％盐酸丁萘芬。
表9 复方碘伏溶液(4)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片) 1 3 5 10复方碘伏溶液(4)金黄色葡萄球菌 111900099.76 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.68 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700071.88 96.24 99.99 100.00白色念珠菌 128000 98.12 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00氟康唑溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 0.00 0.00 0.00 0.00注复方碘伏溶液(4)含0.5％碘伏和1％氟康唑，碘伏溶液含0.5％碘伏，氟康唑溶液含1％氟康唑。
表10 复方碘伏溶液(5)及其组分药对几种微生物的杀灭效果菌种类别 对照平均菌数 不同作用时间(Min)杀灭率(％)(cfu/片) 1 3 5 10复方碘伏溶液(5)金黄色葡萄球菌 111900099.90 99.99 100.00 100.00大肠杆菌106000096.85 99.99 100.00 100.00枯草杆菌芽孢106700068.42 96.63 99.99 100.00白色念珠菌 128000 96.29 99.99 100.00 100.00碘伏溶液金黄色葡萄球菌 111900099.56 99.85 99.99 100.00大肠杆菌106000092.81 99.97 99.99 100.00枯草杆菌芽孢106700065.52 93.67 99.68 100.00白色念珠菌 128000 76.57 99.62 99.92 100.00环吡酮胺溶液金黄色葡萄球菌 11190000.00 0.00 0.00 0.00大肠杆菌10600000.00 0.00 0.00 0.00枯草杆菌芽孢10670000.00 0.00 0.00 0.00白色念珠菌 128000 5.25 12.86 21.06 39.82注复方碘伏溶液(5)含0.5％碘伏和1％环吡酮胺，碘伏溶液含0.5％碘伏，环吡酮胺溶液含1％环吡酮胺。
三、临床病例报告举例本发明组合物，即碘伏盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺配方重量份(碘伏重量指含碘量，下同)配比比例为0.02～2.0∶0.01～5.0配制而成的外用药剂和消毒剂时，对治疗外伤感染、预防细菌、真菌感染及真菌、细菌混合感染的病症具有较好的治疗效果和消毒作用。
例1.刘××，男性，42岁，因左足2-4趾内侧皮损伴痒1周而就诊，诊断为足癣和趾甲癣(甲3，甲4)。治疗前症状和体征明显，真菌培养为白色念珠菌。遂给予复方碘伏酊剂治疗，连用16周使用，第2周症状和体征消失，足癣临床痊愈，甲癣在16周，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈，趾甲恢复正常。
例2.蔡××，男，32岁，因左手背部皮肤破损，开始没有引起重视，后细菌感染，红肿化脓，诊断为外伤细菌感染，细菌培养为金黄色葡萄球菌感染。遂给予复方碘伏喷剂外用，连用1周，痊愈。
例3.胡××，男性，24岁，因双股部内侧皮损伴痒4月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方碘伏擦剂连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
例4.刘××，女性，35岁，因不小心上肢右前臂破损，多处流血，用复方碘伏消毒洗液消毒处理，每天二次，连续3天，伤口未见感染，4天后伤口愈合。
病例5.黄××，男性，28岁，因右颈部皮损伴痒2周就诊，真菌镜检阳性，诊断为腰部体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予复方碘伏涂剂外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
病例6.尹××，女性，22岁，因前胸背部皮损伴痒1年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予复方碘伏洗剂治疗，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
病例7.季××，男性，35岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为细菌和真菌合并感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为阳性，遂给予复方碘伏凝胶剂治疗，连用2周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养为阴性；第3周临床痊愈。
病例8.肖××，女性，26岁，因外阴部部皮损伴痒3月而就诊，诊断为尖锐湿疣，遂给予复方碘伏擦剂治疗，连用5周，停药时症状和体征消失，临床判为治愈。
病例9.孔××，男性，32岁，因右足3-5趾内侧皮损伴痒1周而就诊，诊断为足癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为白色念珠菌。遂给予复方碘伏软膏连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
病例10.毛××，女性，25岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为趾间型足癣拌细菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，细菌培养为金黄色葡萄菌。遂给予复方碘伏乳膏连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检和细菌培养均阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
病例11.万××，男性，20岁，因头部患疖肿拌红肿5天就诊，细菌培养为金黄色葡萄菌，诊断为化脓性毛囊炎。治疗前症状和体征明显，遂给予复方碘伏消毒溶液杀菌消毒，连用使用5次，第5天症状和体征消失，细菌培养阴性，临床痊愈。
具体实施例方式
实施例1本发明碘伏组合物酊剂按0.05∶5.0的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.05克(指有效碘含量，下同)、环吡酮胺5.0克原料，加50ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例2本发明碘伏组合物乳膏剂按2.0∶0.1配方比例称取碘伏(PEG-I)2.0克、氟康唑0.1克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明碘伏组合物软膏剂按0.3∶0.5的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、盐酸丁萘芬0.5克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例4本发明碘伏组合物溶液剂或洗剂按0.3∶0.3配方比例称取碘伏(PVP-I)0.3克、盐酸特比萘芬0.3克原料，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂或洗剂100ml。
实施例5本发明碘伏组合物栓剂按0.3∶0.1的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.3克、盐酸特比萘芬0.1克原料，聚乙二醇-1000 73.5克，聚乙二醇-4000 25克。配制时聚7二醇-1000和聚乙二醇-4000熔化，待温度降至50℃时加入药物(先将药物研成细粉)搅匀，按常规配制而成栓剂100ml，然后灌模等。
实施例6本发明碘伏组合物喷剂按0.25∶0.3的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.25克、盐酸萘替芬0.3克原料，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明碘伏组合物软膏剂按0.5∶1.0的配方比例称取碘伏(PVP-I)2.0克、盐酸丁萘芬0.1克原料，先用少量乙醇溶解，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例8本发明碘伏组合物膜剂按0.5∶0.5的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、盐酸特比萘芬0.5克原料，先用乙醇溶解，加入一定量的溶解好的聚乙烯醇液中，随加随搅拌，加入30％的甘油，加蒸馏水至100g，搅匀即可。
实施例9本发明碘伏组合物软膏剂按1.0∶0.5配方比例称取碘伏(PEG-I)1.0克、盐酸丁萘芬0.5克原料，先用少量乙醇溶解，用0/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例10本发明碘伏组合物液体消毒剂按0.5∶0.3的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、环吡酮胺0.3克原料，加25ml乙醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成消毒剂100ml。
实施例11本发明碘伏组合物消毒粉剂按0.2∶0.1的配方比例称取碘伏(PEG-I)0.2克、盐酸特比萘芬0.1克原料，先用少量乙醇溶解，加淀粉20g、滑石粉余量配制而成粉剂100g。
实施例12本发明碘伏组合物消毒颗粒剂或泡腾片剂按0.5∶0.6的配方比例称取碘伏(PVP-I)0.5克、环吡酮胺0.6克原料，加入一定量的柠檬酸、碳酸氢钠、淀粉和滑石粉，混匀，整粒，制成颗粒剂，或压片，制成泡腾片剂。
权利要求
1.一种杀菌抑菌复方碘伏药物，包括以下组分碘伏、和盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺。
2.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药物可为以下重量份配比比例组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.05～2.0∶0.1～5.0。
3.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药物可为以下重量份配比比例的组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.2～1.0∶0.5～2.0。
4.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述杀菌抑菌复方碘伏药物可为以下重量份配比比例的组分制成的药剂，即碘伏∶盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺为0.5∶1.0。
5.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述碘伏可选自以下碘与表面活性剂的不定型结合物之一聚乙烯吡咯烷酮-碘、壬基酚聚氧乙烯十二烷醇醚-碘、壬基酚聚氧乙烯醚-碘、聚乙二醇-碘、烷基磺酸盐-碘、聚丙氧醚-碘、烷烯咪唑-碘、聚乙烯醇-碘、环葡糖甙-碘。
6.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述碘伏为聚乙烯吡咯烷酮-碘。
7.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，还包括药剂学上可用的辅料。
8.根据权利要求1所述的杀菌抑菌复方碘伏药物，所述药剂可为溶液剂、洗剂、酊剂、喷剂、擦剂、软膏、乳膏、膜剂、涂剂、栓剂、凝胶剂皮肤和粘膜外用剂型；或溶液剂、消毒棉球、消毒棉签、颗粒剂、消毒片剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、泡腾剂和消毒粉剂消毒剂型。
9.一种杀菌抑菌复方碘伏药物的制备方法，包括以下步骤按权利要求1-4之一的比例称取原料碘伏、盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺，再依常规皮肤外用药或消毒剂的制备方法制备即得所述杀菌、抑菌药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种皮肤和粘膜杀菌、抑菌复方碘伏药物组合物及其制剂和制备方法，所述组合物包括碘伏与盐酸特比萘芬或盐酸萘替芬或盐酸丁萘芬或氟康唑或环吡酮胺的组合物；所述组合物可制成多种皮肤和粘膜外用药和消毒药制剂。本发明具有快速杀灭和抑制细菌和真菌的作用，具有治疗、预防皮肤及粘膜细菌感染、真菌感染或细菌和真菌混合感染的优点，其疗效显著、药性稳定、毒副作用小。
文档编号A61K31/785GK1596908SQ0315713
公开日2005年3月23日 申请日期2003年9月16日 优先权日2003年9月16日
发明者黄家章, 黄萌 申请人:北京亚科希药物研究所
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