一种治肝病的药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法
专利名称：一种治肝病的药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治肝病的药物组合物及其用途，具体地说涉及一种由甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、或/和氯化钠，或/和无水亚硫酸钠，或/和乙二胺四醋酸二钠共二种至五种药物组合而成的治肝病的药物组合物、其制备方法，及其在治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病方面的用途。
背景技术：
肝炎是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10％。其中以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎从类型上可分为急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆型肝炎。慢性肝炎又可为迁延性肝炎和活动性肝炎两类(1)迁延性肝炎无黄疸型肝炎病程迁延超过半年，即为迁延性肝炎。病程较轻，有轻度乏力及消化道症状，肝区隐痛，轻者肿大，肝功能轻度异常或反复波动。迁延性肝炎可持续数月到数年，经适当治疗，大多可以恢复健康。
(2)活动性肝炎肝炎症状明显，持续或反复发作，乏力，消化道症状明显，有肝病面容，黄疸，肝肿大，中度硬度，脾肿大，可有肝掌，蜘蛛痣等。肝功能试验，血清谷丙氨酶活动性持续或反复升高，球蛋白增高，白蛋白减少，可伴有肝外多系统损害，如关节炎、肾炎、皮疹等。
目前虽然治疗肝病的药物有许多，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。
国内市场上有一种名为强力宁注射液的护肝药品，其于1950年在日本首次组方，该成分为甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸，具有保护肝细胞、恢复肝功能的作用。其一般为小容量注射剂，可加葡萄糖进行滴注，由于无法解决大容量注射剂(大输液)不稳定的问题，强力宁注射液自问世以来，一直没有关于大容量注射剂生产的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治肝病的药物组合物，为甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、或/和氯化钠，或/和无水亚硫酸钠，或/和乙二胺四醋酸二钠药物组合而成的复方制剂，该组合物具有抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能的作用，而且其具有副作用小，适应症广泛的优点。
本发明的另一目的在于提供一种治肝病的药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种治肝病的药物组合物在制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病药物方面的应用。
本发明所述的一种治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L-盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份。
进一步，本发明所述的治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比甘草酸单铵1～100份、L-盐酸半胱氨酸1～50份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠400～1000份，无水亚硫酸钠1～50份，乙二胺四醋酸二钠1～20份。
本发明所述的治肝病的药物组合物，优选的为甘草酸单铵10～80份、L-盐酸半胱氨酸20～40份、氯化钠600～900份，和无水亚硫酸钠20～40份和乙二胺四醋酸二钠1～10份。
最优选的为甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和乙二胺四醋酸二钠3份。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。
本发明所述的治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能，可促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放；诱生γ-IFN及白细胞介素II，提高NK细胞活性和OKT4/OKT8比值和激活网状皮内系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷酯酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽肿性反应；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖，无明显皮质激素样副作用；可应用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病药物中。
其中，甘草酸单铵在体内被葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与类肝脏类固醇代谢酶(Δ4-5-β还原酶)的亲和力大于类固醇，从而阻碍醛固酮和皮质醇的灭活，故有明显的皮质激素样和醛固酮样效应，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用。
盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体可合成胆碱和肌酸；胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用；另盐酸半胱氨酸可减少甘草酸单铵潜在醛固酮样作用及激素样副作用。
氯化钠为等渗调节剂，用于保证本药物使用时机体渗透压平衡。
无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为抗氧剂和稳定剂，保持本治肝病的药物组合物成品制剂在使用期限内具有稳定性。
本发明所述治肝病的药物组合物中的组份甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、乙二胺四醋酸二钠均采用符合药用标准或可用于药品生产的原料。
本发明所述治肝病的药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂等，优选的为大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂，最优选的为大容量注射剂。
本发明所述的治肝病的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明所述的治肝病的药物组合物制成大容量注射剂的制备方法为在浓配罐中加总配制量30％～60％的80℃～90℃注射用水，向浓配罐中按配比加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％～0.04％加入活性炭，加热80℃～90℃，保温20～30分钟，降温至40℃～50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.3～6.6，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
本发明治肝病的药物组合物有些剂型如大容量注射剂、小容量注射剂中添加氯化钠，氯化钠为等渗调节剂，用于保证本药物使用时机体渗透压平衡；治肝病的药物组合物有些剂型如大容量注射剂、小容量注射剂中添加无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为抗氧剂和稳定剂，保持本治肝病的药物组合物成品制剂在使用期限内具有稳定性。本发明的研究人员经实验分析，选择氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为本发明药物组合物的组分，在充分发挥甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸的药效基础上，解决了注射液不稳定、保存期短的缺点，并减少了药物溶液中不溶性颗粒的数量。
本发明所述治肝病的药物组合物生产方法简便，可制成药剂学上可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂等。大容量注射剂具有临床使用方便，质量高，减少污染机会，副作用小的优点；冻干粉针剂有保质期长，运输携带方便等优点。
本发明研究人员进行大量实验发现，本发明所述的治肝病的药物组合物由于添加了氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，使之该治肝病的药物组合物保存期长，稳定性好；本发明就是采用上述特定组分及配比，达到各组份相互补充协同作用，有利于充分发挥药效作用，尤其当治肝病的药物组合物中五种组份以重量比例为甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份，和无水亚硫酸钠30份，和乙二胺四醋酸二钠3份重量比例配比协同作用最好、疗效最佳，稳定性最好。
本发明最优选的治肝病的药物组合物大容量注射剂规格为250ml/瓶，每瓶含有甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)0.15g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)0.075g、氯化钠2.125g，和无水亚硫酸钠0.075g，和乙二胺四醋酸二钠0.0075g，静脉滴注，缓缓滴注，一次1瓶，一日1次。
本发明所述治肝病的药物组合物作为在制备治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎等疾病药物中的应用。
本发明所述的治肝病的药物组合物通过甘草酸单铵和L-盐酸半胱氨酸、氯化钠无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠各自不同的侧重作用相互补充协同作用于机体，充分发挥抗炎、抗过敏、保护膜结构、调节免疫及抗病毒等作用，起到意想不到的效果，主要可用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药物；而且经药效学即临床研究分析，本发明所述的治肝病的药物组合物与现有的强力宁注射液(小容量注射剂)相比，具有临床使用方便，质量高，减少污染途径，副作用小，疗效明显，适应症广泛的优点，同时保存期长(可保存2年)，稳定性好。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)150g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)75g、氯化钠2125g，和无水亚硫酸钠75g，和乙二胺四醋酸二钠7.5g(用以配制1000瓶250ml规格大容量注射剂)备用。在浓配罐中加125升90℃注射用水，向浓配罐中加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至40℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.5±0.1，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
实施例2称取甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)200g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)155g、氯化钠800g，和无水亚硫酸钠200g，和乙二胺四醋酸二钠20g(用以配制100000ml小容量注射剂)备用。在浓配罐中加500升85℃注射用水，向浓配罐中加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热80℃，保温20分钟，降温至45℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.6，药液再经终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例3称取甘草酸单铵8g、L-盐酸半胱氨酸5g、无水亚硫酸钠4g，和乙二胺四醋酸二钠0.4g(用以配制100支冻干粉针剂)备用。在配制罐中加适量80℃的注射用水，加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，搅拌使溶解，加入右旋糖酐40赋型剂，补加注射用水至配液量，调PH值至6.5，药液降温后再经终端过滤，进行除菌灌装，冷冻干燥，制成冻干粉针产品。
实施例4-10
实验例1本实验例为本发明最优选的治肝病的药物组合物大容量注射剂(每瓶250ml含有甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)0.15g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)0.075g、氯化钠2.125g，和无水亚硫酸钠0.075g，和乙二胺四醋酸二钠0.0075g)外观性状、pH值及其规定的注射剂检查项目的检测。
√性状本品为无色澄明液体。
√PH值应为5.5-7.5(中国药典2000版二部附录VI H)。
√其他应符合注射剂项下有关各项规定(中国药典2000版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明大容量注射剂中主要组份组分的定性测定。
√取本品(约相当于甘草酸单铵1mg)，加三氯醋酸乙醇液(2→10)3滴，置水浴上蒸至近干，残留物显红紫色。
√取本品(约相当于L-盐酸半胱氨酸1mg)，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加亚硝基铁氰化钠试液0.5ml，溶液即显红色，放置后变黄色，上层出现红色环，振摇后，溶液又显红色。
√本品应显钠盐与氯化物的鉴别反应(中国药典2000版二部附录III)。
以上3种实验为本发明治肝病的药物组合物所含组份的定性反应，说明本发明治肝病的药物组合物中含有确定的组份。
实验例3本实验例为本发明大容量注射剂中主要组份的定量检测。
甘草酸单铵定量检测含甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)应为标识量的90％～110％精密量取本品适量，加水制成每1ml含甘草酸单铵40μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)在257+2nm波长处测定吸收度，按C42H65NO16·2H2O的吸收系数(E1％1cm)为129计算，即得。
L-盐酸半胱氨酸含L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)应为标识量的90％～110％精密量取本品100ml，置200ml量瓶中，加盐酸液(1mol/L)5ml，放置15分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，弃取初滤液，精密量取续滤液100ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加溴液(0.1mol/L)25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈、摇匀，用硫代硫酸钠液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加入淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，即得[每1ml溴液(0.1mol/L)相当于2.927mg的C3H7NO2S·HCI·H2O]。
实验例4本实验例为毒性实验参数√热原检查本品，依法检查(中国药典2000版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射10ml，应符合规定。
√长期毒性测定连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。结论本发明治肝病的药物组合物大容量注射剂符合要求，应用人体安全。
权利要求
1.一种治肝病的药物组合物，其特征在于包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L-盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份。
2.根据权利要求1所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵1～100份、L-盐酸半胱氨酸1～50份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠400～1000份，无水亚硫酸钠1～50份，乙二胺四醋酸二钠1～20份。
3.根据权利要求1或2所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵10～80份、L-盐酸半胱氨酸20～40份、氯化钠600～900份，和无水亚硫酸钠20～40份和乙二胺四醋酸二钠1～10份。
4.根据权利要求1-3任意一种所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和乙二胺四醋酸二钠3份。
5.根据权利要求1所述的治肝病的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为药剂学上可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述的治肝病的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为大容量注射剂。
7.一种治肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤在浓配罐中加总配制量30％～60％的80℃～90℃注射用水，向浓配罐中按配比加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％～0.04％加入活性炭，加热80℃～90℃，保温20～30分钟，降温至40℃～50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.3～6.6，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
8.根据权利要求1-7任意一种所述的治肝病的药物组合物作为制备治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L－盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份；还公开了治肝病的药物组合物的制备方法和用途，本发明治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能；主要用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药物。
文档编号A61P1/16GK1579416SQ0315756
公开日2005年2月16日 申请日期2003年9月24日 优先权日2003年9月24日
发明者王建辉 申请人:太平洋医药(通化)有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治肝病的药物组合物及其用途，具体地说涉及一种由甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、或/和氯化钠，或/和无水亚硫酸钠，或/和乙二胺四醋酸二钠共二种至五种药物组合而成的治肝病的药物组合物、其制备方法，及其在治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病方面的用途。
背景技术：
肝炎是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10％。其中以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎从类型上可分为急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆型肝炎。慢性肝炎又可为迁延性肝炎和活动性肝炎两类(1)迁延性肝炎无黄疸型肝炎病程迁延超过半年，即为迁延性肝炎。病程较轻，有轻度乏力及消化道症状，肝区隐痛，轻者肿大，肝功能轻度异常或反复波动。迁延性肝炎可持续数月到数年，经适当治疗，大多可以恢复健康。
(2)活动性肝炎肝炎症状明显，持续或反复发作，乏力，消化道症状明显，有肝病面容，黄疸，肝肿大，中度硬度，脾肿大，可有肝掌，蜘蛛痣等。肝功能试验，血清谷丙氨酶活动性持续或反复升高，球蛋白增高，白蛋白减少，可伴有肝外多系统损害，如关节炎、肾炎、皮疹等。
目前虽然治疗肝病的药物有许多，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。
国内市场上有一种名为强力宁注射液的护肝药品，其于1950年在日本首次组方，该成分为甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸，具有保护肝细胞、恢复肝功能的作用。其一般为小容量注射剂，可加葡萄糖进行滴注，由于无法解决大容量注射剂(大输液)不稳定的问题，强力宁注射液自问世以来，一直没有关于大容量注射剂生产的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治肝病的药物组合物，为甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、或/和氯化钠，或/和无水亚硫酸钠，或/和乙二胺四醋酸二钠药物组合而成的复方制剂，该组合物具有抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能的作用，而且其具有副作用小，适应症广泛的优点。
本发明的另一目的在于提供一种治肝病的药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种治肝病的药物组合物在制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病药物方面的应用。
本发明所述的一种治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L-盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份。
进一步，本发明所述的治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比甘草酸单铵1～100份、L-盐酸半胱氨酸1～50份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠400～1000份，无水亚硫酸钠1～50份，乙二胺四醋酸二钠1～20份。
本发明所述的治肝病的药物组合物，优选的为甘草酸单铵10～80份、L-盐酸半胱氨酸20～40份、氯化钠600～900份，和无水亚硫酸钠20～40份和乙二胺四醋酸二钠1～10份。
最优选的为甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和乙二胺四醋酸二钠3份。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。
本发明所述的治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能，可促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放；诱生γ-IFN及白细胞介素II，提高NK细胞活性和OKT4/OKT8比值和激活网状皮内系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷酯酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽肿性反应；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖，无明显皮质激素样副作用；可应用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病药物中。
其中，甘草酸单铵在体内被葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与类肝脏类固醇代谢酶(Δ4-5-β还原酶)的亲和力大于类固醇，从而阻碍醛固酮和皮质醇的灭活，故有明显的皮质激素样和醛固酮样效应，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用。
盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体可合成胆碱和肌酸；胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用；另盐酸半胱氨酸可减少甘草酸单铵潜在醛固酮样作用及激素样副作用。
氯化钠为等渗调节剂，用于保证本药物使用时机体渗透压平衡。
无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为抗氧剂和稳定剂，保持本治肝病的药物组合物成品制剂在使用期限内具有稳定性。
本发明所述治肝病的药物组合物中的组份甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、乙二胺四醋酸二钠均采用符合药用标准或可用于药品生产的原料。
本发明所述治肝病的药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常规技术方法制备的可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂等，优选的为大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂，最优选的为大容量注射剂。
本发明所述的治肝病的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明所述的治肝病的药物组合物制成大容量注射剂的制备方法为在浓配罐中加总配制量30％～60％的80℃～90℃注射用水，向浓配罐中按配比加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％～0.04％加入活性炭，加热80℃～90℃，保温20～30分钟，降温至40℃～50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.3～6.6，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
本发明治肝病的药物组合物有些剂型如大容量注射剂、小容量注射剂中添加氯化钠，氯化钠为等渗调节剂，用于保证本药物使用时机体渗透压平衡；治肝病的药物组合物有些剂型如大容量注射剂、小容量注射剂中添加无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为抗氧剂和稳定剂，保持本治肝病的药物组合物成品制剂在使用期限内具有稳定性。本发明的研究人员经实验分析，选择氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠作为本发明药物组合物的组分，在充分发挥甘草酸单铵、L-盐酸半胱氨酸的药效基础上，解决了注射液不稳定、保存期短的缺点，并减少了药物溶液中不溶性颗粒的数量。
本发明所述治肝病的药物组合物生产方法简便，可制成药剂学上可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂等。大容量注射剂具有临床使用方便，质量高，减少污染机会，副作用小的优点；冻干粉针剂有保质期长，运输携带方便等优点。
本发明研究人员进行大量实验发现，本发明所述的治肝病的药物组合物由于添加了氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，使之该治肝病的药物组合物保存期长，稳定性好；本发明就是采用上述特定组分及配比，达到各组份相互补充协同作用，有利于充分发挥药效作用，尤其当治肝病的药物组合物中五种组份以重量比例为甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份，和无水亚硫酸钠30份，和乙二胺四醋酸二钠3份重量比例配比协同作用最好、疗效最佳，稳定性最好。
本发明最优选的治肝病的药物组合物大容量注射剂规格为250ml/瓶，每瓶含有甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)0.15g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)0.075g、氯化钠2.125g，和无水亚硫酸钠0.075g，和乙二胺四醋酸二钠0.0075g，静脉滴注，缓缓滴注，一次1瓶，一日1次。
本发明所述治肝病的药物组合物作为在制备治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎等疾病药物中的应用。
本发明所述的治肝病的药物组合物通过甘草酸单铵和L-盐酸半胱氨酸、氯化钠无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠各自不同的侧重作用相互补充协同作用于机体，充分发挥抗炎、抗过敏、保护膜结构、调节免疫及抗病毒等作用，起到意想不到的效果，主要可用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药物；而且经药效学即临床研究分析，本发明所述的治肝病的药物组合物与现有的强力宁注射液(小容量注射剂)相比，具有临床使用方便，质量高，减少污染途径，副作用小，疗效明显，适应症广泛的优点，同时保存期长(可保存2年)，稳定性好。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)150g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)75g、氯化钠2125g，和无水亚硫酸钠75g，和乙二胺四醋酸二钠7.5g(用以配制1000瓶250ml规格大容量注射剂)备用。在浓配罐中加125升90℃注射用水，向浓配罐中加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至40℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.5±0.1，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
实施例2称取甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)200g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)155g、氯化钠800g，和无水亚硫酸钠200g，和乙二胺四醋酸二钠20g(用以配制100000ml小容量注射剂)备用。在浓配罐中加500升85℃注射用水，向浓配罐中加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热80℃，保温20分钟，降温至45℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.6，药液再经终端过滤，灌封于安瓿中，灌封时安瓿逐支充氮，灭菌，即得小容量注射剂。
实施例3称取甘草酸单铵8g、L-盐酸半胱氨酸5g、无水亚硫酸钠4g，和乙二胺四醋酸二钠0.4g(用以配制100支冻干粉针剂)备用。在配制罐中加适量80℃的注射用水，加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，搅拌使溶解，加入右旋糖酐40赋型剂，补加注射用水至配液量，调PH值至6.5，药液降温后再经终端过滤，进行除菌灌装，冷冻干燥，制成冻干粉针产品。
实施例4-10
实验例1本实验例为本发明最优选的治肝病的药物组合物大容量注射剂(每瓶250ml含有甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)0.15g、L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)0.075g、氯化钠2.125g，和无水亚硫酸钠0.075g，和乙二胺四醋酸二钠0.0075g)外观性状、pH值及其规定的注射剂检查项目的检测。
√性状本品为无色澄明液体。
√PH值应为5.5-7.5(中国药典2000版二部附录VI H)。
√其他应符合注射剂项下有关各项规定(中国药典2000版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明大容量注射剂中主要组份组分的定性测定。
√取本品(约相当于甘草酸单铵1mg)，加三氯醋酸乙醇液(2→10)3滴，置水浴上蒸至近干，残留物显红紫色。
√取本品(约相当于L-盐酸半胱氨酸1mg)，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加亚硝基铁氰化钠试液0.5ml，溶液即显红色，放置后变黄色，上层出现红色环，振摇后，溶液又显红色。
√本品应显钠盐与氯化物的鉴别反应(中国药典2000版二部附录III)。
以上3种实验为本发明治肝病的药物组合物所含组份的定性反应，说明本发明治肝病的药物组合物中含有确定的组份。
实验例3本实验例为本发明大容量注射剂中主要组份的定量检测。
甘草酸单铵定量检测含甘草酸单铵(C42H65NO16·2H2O)应为标识量的90％～110％精密量取本品适量，加水制成每1ml含甘草酸单铵40μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)在257+2nm波长处测定吸收度，按C42H65NO16·2H2O的吸收系数(E1％1cm)为129计算，即得。
L-盐酸半胱氨酸含L-盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCI·H2O)应为标识量的90％～110％精密量取本品100ml，置200ml量瓶中，加盐酸液(1mol/L)5ml，放置15分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，弃取初滤液，精密量取续滤液100ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加溴液(0.1mol/L)25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈、摇匀，用硫代硫酸钠液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加入淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，即得[每1ml溴液(0.1mol/L)相当于2.927mg的C3H7NO2S·HCI·H2O]。
实验例4本实验例为毒性实验参数√热原检查本品，依法检查(中国药典2000版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射10ml，应符合规定。
√长期毒性测定连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。结论本发明治肝病的药物组合物大容量注射剂符合要求，应用人体安全。
权利要求
1.一种治肝病的药物组合物，其特征在于包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L-盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份。
2.根据权利要求1所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵1～100份、L-盐酸半胱氨酸1～50份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠400～1000份，无水亚硫酸钠1～50份，乙二胺四醋酸二钠1～20份。
3.根据权利要求1或2所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵10～80份、L-盐酸半胱氨酸20～40份、氯化钠600～900份，和无水亚硫酸钠20～40份和乙二胺四醋酸二钠1～10份。
4.根据权利要求1-3任意一种所述的一种治肝病的药物组合物，其特征在于，包括如下组分及配比甘草酸单铵60份、L-盐酸半胱氨酸30份、氯化钠850份、无水亚硫酸钠30份和乙二胺四醋酸二钠3份。
5.根据权利要求1所述的治肝病的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为药剂学上可接受的剂型，如大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂。
6.根据权利要求5所述的治肝病的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为大容量注射剂。
7.一种治肝病的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤在浓配罐中加总配制量30％～60％的80℃～90℃注射用水，向浓配罐中按配比加入乙二胺四醋酸二钠、L-盐酸半胱氨酸、氯化钠、无水亚硫酸钠、甘草酸单铵，充分搅拌使完全溶解，按配制总体积的0.02％～0.04％加入活性炭，加热80℃～90℃，保温20～30分钟，降温至40℃～50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中补加注射用水至配液量，调PH为6.3～6.6，药液再经终端过滤，灌封于输液瓶中，灭菌，即得输液产品。
8.根据权利要求1-7任意一种所述的治肝病的药物组合物作为制备治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治肝病的药物组合物，包括如下组分及配比为原料制成的药剂甘草酸单铵1～200份、L－盐酸半胱氨酸1～200份，及氯化钠、无水亚硫酸钠和乙二胺四醋酸二钠中的一种或两种以上的混合，其中氯化钠1～1000份，无水亚硫酸钠1～200份，乙二胺四醋酸二钠1～100份；还公开了治肝病的药物组合物的制备方法和用途，本发明治肝病的药物组合物为复方制剂，可用于抗肝中毒，降低丙谷转氨酶、恢复肝细胞功能；主要用于制备治疗慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎等疾病的药物。
文档编号A61P1/16GK1579416SQ0315756
公开日2005年2月16日 申请日期2003年9月24日 优先权日2003年9月24日
发明者王建辉 申请人:太平洋医药(通化)有限公司
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