新型氨基吡咯啉化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：：新型氨基吡咯啉化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型氨基吡咯啉化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。已经介绍了具有2-氨基吡咯啉结构化合物的止泻(EP0155653)或抗寄生虫(DE2029297)性能。本发明的化合物具有新型的结构，特征为具有与氨基吡咯啉环相连的环丙基。这种结构使它们具有有用的药物特性。特别地，试验表明它们可以降低动脉血压、心率以及心律紊乱。因此，本发明的化合物可用于治疗心血管疾病，特别是高血压、心律不齐以及相关疾病。本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐其中n为1或2，X代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，或非必需取代亚芳基，或非必需取代杂亚芳基，R10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R11和R12一起成键，或R12代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R10和R11一起成键，R2,R3和R4独自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)羟烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、非必需取代芳基、非必需取代芳烷基，其中烷基结构部分为直链或支链并含有1到6个碳原子，或非必需取代芳氧烷基，其中烷基结构部分为直链或支链并含有1到6个碳原子，或R2,R3和R4中的两个基团与与其相连的碳原子形成(C5-C7)环烷基，其中-术语亚烷基表示含有1到6个碳原子的直链或支链的二价基团，-术语亚烯基表示含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链的二价基团，-术语亚炔基表示含有2到6个碳原子和1到3个三键的直链或支链的二价基团，-术语芳基表示苯基或萘基，术语亚芳基表示同类的二价基团，-术语杂芳基表示含有4到11个环上碳原子和1到5个选自于氮、氧和硫的杂原子的单环或双环不饱和或部分不饱和基团，术语杂亚芳基表示同类的二价基团，-用在芳基、亚芳基、芳烷基、芳氧烷基、杂芳基和杂亚芳基中的术语取代是指所讨论基团的芳烃结构部分被选自于卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基(非必须地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)中的一个或多个基团取代。本发明的一个优点涉及化合物，其中X表示非必需取代亚芳基或非必需取代杂亚芳基。这些化合物中，X表示非必需取代亚芳基如亚苯基的化合物为特别优选的。本发明的另一个优点涉及化合物，其中X表示亚烷基、亚烯基或亚炔基，特别是亚烷基。本发明优选的化合物为其中R11和R12一起成键、R10优选地为氢原子的化合物。本发明其它优选的化合物为其中R2、R3和R4都表示氢原子的化合物。本发明的一个特别的优点涉及结构式(Ⅰ)的化合物，其中X代表亚烷基或非必需取代亚芳基，R10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R11和R12一起成键，R2,R3和R4独自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)羟烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、非必需取代芳基或非必需取代芳氧烷基，其中烷基结构部分为含有1到6个碳原子的直链或支链。本发明优选的亚芳基为亚苯基。本发明优选的化合物中，特别列出以下几种N-(2-环丙苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐，N-(二环丙甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐，N-(2-环丙苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐。本发明还涉及结构式(Ⅰ)的化合物的制备方法，该方法的特征为用结构式(Ⅱ)的化合物作为起始物料其中R2、R3和R4如结构式(Ⅰ)中所定义，R’12代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A代表氧原子或硫原子，它或者与结构式(Ⅲ)的芳香胺反应其中n如结构式(Ⅰ)中所定义，Xa代表亚芳基或杂亚芳基，R’10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以生成结构式(Ⅰ/a)的化合物结构式(Ⅰ)的化合物的一种具体例，其中R2、R3、R4和n如上定义，Xa代表亚芳基或杂亚芳基，R10、R11和R12如结构式(Ⅰ)中所定义，或者与甲基化试剂如硫酸二甲酯或碘甲烷反应，在碱性介质中处理后，生成中间体，该中间体在醇介质中直接用胺的盐酸盐(Ⅳ)处理其中R1和n如结构式(Ⅰ)中所定义，Xb代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，R’10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以生成结构式(Ⅰ/b)的化合物结构式(Ⅰ)的化合物的一种具体例，其中R1、R2、R3、R4和n如上定义，Xb代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)组成了全部的结构式(Ⅰ)化合物，而且-适当时可按照常规提纯方法提纯，-适当时可按照常规分离方法分离出它们的立体异构体，-如果需要，可以与药物上可接受的酸或碱转化为它们的加成盐。本发明还涉及药物组合物，该组合物含有至少一种结构式(Ⅰ)的化合物作为有效成分，独自或与一种或多种惰性、无毒、药物上可接受的赋形剂或载体相结合。本发明的药物组合物中，可以特别提出的是适于口服、肠胃外和鼻内投药、片剂、糖衣丸、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、肤用凝胶等等。有效剂量随病人的年龄和体重、体质和病症的程度以及服用方式的不同而不同，可以口服、鼻内投药、直肠投药或肠胃外投药。治疗的剂量单位一般为0.1到500毫克，每24小时服用1到3次。下列实施例说明本发明，但不以任何方式加以限制。所用的起始物料为已知产品或按照已知方法制备。制剂A:2-环丙基苯胺把5克(42毫摩尔)环丙基苯胺在20毫升乙酸酐中形成的溶液冷却到15℃。保持温度低于20℃，慢慢地加入3.7毫升68％的硝酸。在此温度下，把反应混合物搅拌一小时，水解，加入2N的氢氧化钠溶液使其呈碱性，并用100毫升的乙醚萃取2次。然后把有机相干燥并浓缩，得到2-硝基环丙基苯和4-硝基环丙基苯的混合物。把混合物溶于15毫升乙醇中，并在常温、常压下在50毫克PtO2存在下氢化。把滤掉催化剂并蒸发掉溶剂后得到的残留物通过硅胶色谱提纯，得到如标题的产物。制剂B:4-环丙基苯胺在合成制剂A所述的化合物的过程中，得到了预期产物。制剂C:2-氯-4-环丙基苯胺在室温下，把7.9毫摩尔(1.05克)4-环丙基苯胺(制剂B)在15毫升乙酸酐中形成的溶液搅拌3小时。浓缩反应混合物。把残留物溶于水，中和并用二氯甲烷萃取两次。把有机相干燥并浓缩。把4-环丙基乙酰苯胺溶于乙酸并用10毫摩尔氯处理。30分钟后，溶剂蒸发掉，把得到的残留物溶于100毫升乙醇，然后在回流下用氢氧化钾水解。然后蒸发掉乙醇，把残留物溶于水并用二氯甲烷萃取两次。然后把有机相干燥并浓缩，得到的残留物通过硅胶色谱提纯，得到如标题的产物。制剂D:4-氯-2-环丙基苯胺按照制剂C中所述的方法，以制剂A中所述的化合物为起始物料，得到预期产物。制剂E:2,4-二环丙基苯胺按照制剂A中所述方法，以间二环丙基苯为起始物料，得到预期产物，其制备在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介绍。制剂F:2,5-二环丙基苯胺按照制剂A中所述方法，以对二环丙基苯为起始物料，得到预期产物，其制备在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介绍。制剂G:3,4-二环丙基苯胺按照制剂A中所述方法，以邻二环丙基苯为起始物料，得到预期产物，其制备在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介绍。实施例1:N-(2-环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐把5毫摩尔(425毫克)2-吡咯烷酮和5毫摩尔(766毫克)磷酰氯加入到5毫摩尔(666毫克)2-环丙基苯胺在30毫升1,2-二氯乙烷中形成的溶液中。把整个溶液在60℃下加热3.5小时。蒸发掉溶剂后，把残留物溶于水，加入碳酸钠使其呈碱性，并用100毫升乙醚萃取两次。然后把有机相干燥、浓缩并通过硅胶色谱提纯，得到预期产物。通过在乙醇中用盐酸溶液滴定，得到相应的盐酸盐。熔点182-184℃实施例2:N-(4-氯-2-环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例1中所述方法，以制剂D中所述化合物为起始物料，得到预期产物。熔点198-199℃实施例3:N-(4-环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例1中所述方法，以制剂B中所述化合物为起始物料，得到预期产物。实施例4:N-(2-氯-4-环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例1中所述方法，以制剂C中所述化合物为起始物料，得到预期产物。熔点149-151℃实施例5:N-(二环丙基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐把0.2摩尔(25.2克)硫酸二甲酯和0.2摩尔(17克)2-吡咯烷酮的混合物在60℃下加热一夜。把反应混合物倒入饱和冰K2CO3溶液中。水相用乙醚萃取两次，把合并的有机相干燥并浓缩。然后在减压下蒸馏残留物。把2毫摩尔得到的产物溶于20毫升甲醇中，加入2毫摩尔(295毫克)二环丙基甲胺的盐酸盐。50℃下把反应混合物搅拌2小时。蒸发掉甲醇后，把残留物溶于水，使其呈碱性并用乙醚萃取两次。把有机相干燥、浓缩并提纯，得到预期产物。通过在乙醇中用盐酸溶液滴定，得到相应的盐酸盐。熔点223-225℃实施例6:N-(二环丙基甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以4-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点198-199℃实施例7:N-(二环丙基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以5-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点144-146℃实施例8:N-(二环丙基甲基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以3-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点201-203℃实施例9:N-(二环丙基甲基)-2,3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点143-145℃实施例10(顺式)-N-(二环丙基甲基)-2,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以(顺式)-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点163-165℃实施例11(反式)-N-(二环丙基甲基)-2,3-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以(反式)-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点138-140℃实施例12:N-(二环丙基甲基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以5-乙基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点108-110℃实施例13:3-(4-氯苯)-N-(二环丙基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以4-(4-氯苯)-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点220-223℃实施例14:N-(二环丙基甲基)-3-[(2-甲基苯氧基)甲基]-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点193-194℃实施例15:(顺式)-N-(二环丙基甲基)-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吲哚-2-胺盐酸盐按照实施例5中所述方法，以(顺式)-八氢-2H-吲哚-8-酮代替2-吡咯烷酮，得到预期产物。熔点204-206℃实施例16:N-(二环丙基甲基)-4-羟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐把70毫摩尔碘甲烷加入到10毫摩尔4-羟甲基吡咯烷-硫酮(其制备在Tet.Lett.,1982,23,2947-2950中有介绍)在异丙醇的溶液中。在室温下搅拌后，蒸发掉溶剂，然后加入乙醇和二环丙基甲胺(15毫摩尔)。回流24小时后，蒸发掉溶剂，然后将残留物溶解于水中，使其呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。洗涤后，干燥并蒸发掉有机相，得到白色固体的预期产物。通过在乙醇中以盐酸溶液滴定，得到相应的盐酸盐。熔点199-200℃实施例17:N-(二环丙基甲基)-4-甲氧基羰基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例16中所述方法，以4-甲氧基羰基吡咯烷-硫酮(其制备在Tet.Lett.,1982,23,2947-2950中有介绍)作为起始物料，得到预期产物。熔点123-125℃实施例18:N-(2,4-二环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例1中所述方法，以制剂E中所述化合物为起始物料，得到预期产物。熔点163-165℃实施例19:N-(2,5-二环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺富马酸盐按照实施例1中所述方法，以制剂F中所述化合物为起始物料，得到预期产物。通过在乙醇中用富马酸滴定，得到富马酸盐。熔点174-176℃实施例20:N-(3,4-二环丙基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺富马酸盐按照实施例19中所述方法，以制剂G中所述化合物为起始物料，得到预期产物。熔点202-204℃实施例21:N-(2-环丙基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺盐酸盐按照实施例1中所述方法，以5-甲基-2-吡咯烷酮为起始物料，得到预期产物。熔点138-139℃药理学研究实施例A麻醉的血压正常兔子的抗高血压活性实验用血压正常的雄兔进行实验。通过在耳缘静脉注射戊巴比妥钠(40毫克/千克)，使动物麻醉。把兔子切开气管并通过呼吸器立即与环境空气相通气。然后用箭毒处理，将导管插入右股静脉和动脉。在每次实验前，施用同样量的媒介物，将待测参数稳定15到25分钟。试验化合物或媒介物通过脑池内(i.c.)或静脉内(i.v.)投药。通过置于腹部经过右股动脉并与压力传感器相连的导管连续地记录动脉血压(AP)。结果以毫米汞柱表示。以每分钟心跳次数(bpm)表示的心率(CF)是通过迅速记录AP并对六秒内的记录进行计数测量的。本发明的化合物可降低动脉血压并可减轻持续长时间的心动过缓。作为实例，实施例1的化合物得到的结果总结于下表中实施例B:SHR的抗高血压活性实验用自发高血压大鼠(SHR)进行实验。通过腹膜内注射戊巴比妥钠(45毫克/千克)，使动物麻醉。将导管插入股静脉和动脉以施用试验化合物。用箭毒处理动物并通过呼吸器与环境空气相通气。在每次实验前，施用同样量的媒介物，将待测参数稳定15到25分钟。试验化合物或媒介物通过脑池内(i.c.)或静脉内(i.v.)投药。通过置于腹部经过右股动脉并与压力传感器相连的导管连续地记录动脉血压(AP)。结果以毫米汞柱表示。以每分钟心跳次数(bpm)表示的心率(CF)是通过迅速记录AP并对六秒内的记录进行计数测量的。本发明的化合物可导致低血压和减轻持续长时间的心动过缓。作为实例，实施例1和实施例21的化合物得到的结果总结于下表中<tablesid="table2"num="002"><table>实施例剂量(毫克/千克)AP注射前(mmHg)AP注射后(mmHg)CF注射前(bpm)CF注射后(bpm)11(i.v.)163913862962110(i.v.)166138375320210.1(i.c.)13499345320</table></tables>此外，无论剂量多少，实施例21的化合物都没有血管收缩效应。实施例C麻醉的血压正常兔子的抗心律不齐活性实验用血压正常的雄兔进行实验。通过在耳缘静脉注射戊巴比妥钠(40毫克/千克)，使动物麻醉。把兔子切开气管并通过呼吸器立即与环境空气相通气。然后用箭毒处理，将导管插入右股静脉和动脉。通过经皮的电极记录心电图。试验化合物或媒介物及比枯枯灵碱(10微克/千克)通过脑池内(i.c.)投药。连续30分钟记录心电图以统计心律紊乱。结果以室性期外收缩(VES)的数值表示。本发明的化合物可降低VES的数值。作为实例，实施例9的化合物得到的结果总结于下表中实施例D药物组合物制备1000片每片含有10毫克剂量的制剂配方实施例1的化合物……………………………10克羟丙基纤维素…………………………………2克玉米淀粉……………………………………10克乳糖…………………………………………100克硬脂酸镁………………………………………3克滑石……………………………………………3克权利要求1．结构式(Ⅰ)的化合物，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐其中n为1或2，X代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，或非必需取代亚芳基，或非必需取代杂亚芳基，R10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R11和R12一起成键，或R12代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R10和R11一起成键，R2,R3和R4独自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)羟烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、非必需取代芳基、非必需取代芳烷基，其中烷基结构部分为直链或支链并含有1到6个碳原子，或非必需取代芳氧烷基，其中烷基结构部分为直链或支链并含有1到6个碳原子，或R2,R3和R4中的两个基团与与其相连的碳原子形成(C5-C7)环烷基，其中-亚烷基表示含有1到6个碳原子的直链或支链的二价基团，-亚烯基表示含有2到6个碳原子和1到3个双键的直链或支链的二价基团，-亚炔基表示含有2到6个碳原子和1到3个三键的直链或支链的二价基团，-芳基表示苯基或萘基，术语亚芳基表示同类的二价基团，-杂芳基表示含有4到11个环上碳原子和1到5个选自于氮、氧和硫的杂原子的单环或双环不饱和或部分不饱和基团，杂亚芳基表示同类的二价基团，-用在芳基、亚芳基、芳烷基、芳氧烷基、杂芳基和杂亚芳基中的取代是指所讨论基团的芳烃结构部分被选自于卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基的一个或多个基团取代(非必须地被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，2．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中X表示非必需取代亚芳基或非必需取代杂亚芳基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。3．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中X表示亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。4．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R11和R12一起成键，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。5．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中R2、R3和R4都表示氢原子，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。6．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，其中X代表亚烷基或非必需取代亚芳基，R10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R11和R12一起成键，R2,R3和R4独自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)羟烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、非必需取代芳基或非必需取代芳氧烷基，其中烷基结构部分为含有1到6个碳原子的直链或支链，它们的对映体、非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐。7．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为N-(2-环丙苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐。8．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为N-(二环丙甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐。9．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物，为N-(2-环丙苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺及其与药物上可接受酸的加成盐。10．权利要求1的结构式(Ⅰ)的化合物的制备方法，该方法的特征为用结构式(Ⅱ)的化合物作为起始物料其中R2、R3和R4如结构式(Ⅰ)中所定义，R’12代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A代表氧原子或硫原子，它或者与结构式(Ⅲ)的芳香胺反应其中n如结构式(Ⅰ)中所定义，Xa代表亚芳基或杂亚芳基，R’10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以生成结构式(Ⅰ/a)的化合物结构式(Ⅰ)的化合物的具体例，其中R2、R3、R4和n如上定义，Xa代表亚芳基或杂亚芳基，R10、R11和R12如结构式(Ⅰ)中所定义，或者与甲基化试剂如硫酸二甲酯或碘甲烷反应，在碱性介质中处理后，生成中间体，在醇介质中直接用胺的盐酸盐(Ⅳ)处理其中R1和n如结构式(Ⅰ)中所定义，Xb代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，R’10代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以生成结构式(Ⅰ/b)的化合物结构式(Ⅰ)的化合物的具体例，其中R1、R2、R3、R4和n如上定义，Xb代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)组成了全部的结构式(Ⅰ)化合物，而且-适当时可按照常规提纯方法提纯，-适当时可按照常规分离方法分离出它们的立体异构体，-如果需要，可以与药物上可接受的酸或碱转化为它们的加成盐。11．药物组合物，该组合物含有至少一种权利要求1到9中任何一项的化合物作为有效成分，独自或与一种或多种惰性、无毒、药物上可接受的赋形剂或载体相结合。12．权利要求11的药物组合物，用于生产治疗心血管疾病的药物。13．权利要求12的药物组合物，用于生产治疗高血压的药物。14．权利要求12的药物组合物，用于生产治疗心律不齐的药物。全文摘要结构式(Ⅰ)的化合物:其中:n为1或2,X代表亚烷基、亚烯基或亚炔基,或非必需取代亚芳基或杂亚芳基,R文档编号A61K31/404GK1298872SQ00128539公开日2001年6月13日申请日期2000年11月17日优先权日1999年11月17日发明者P·鲍斯奎特,J－D·艾尔哈德特,V·布鲁班,J·菲尔德曼,S·史安,E·斯卡尔伯特,B·菲弗,P·莱纳尔德申请人:阿迪尔公司