新颖的咔唑衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：新颖的咔唑衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的12,13-(吡喃糖基)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑和12,13-(吡喃糖基)-呋喃并[3,4-c]吲哚并[2,3-a]咔唑化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
抗癌治疗要求需要不断开发新颖的细胞毒性试剂，目的在于得到活性更高和耐受性更好的药物。本发明化合物例如具有抗肿瘤的性质，可用于癌症的治疗。
为了提高抗肿瘤的潜力，已经对rebeccamycin或staurosporine结构进行了各种化学改性。例如可以提到专利说明书WO98/07433、WO99/02532和EP602597，它们要求保护rebeccamycin化合物，该化合物包含对分子糖苷部分和六环体系中存在的取代基所进行的结构改性。发表在《生物有机与医药化学》1998,6,1597-1604中的文章也描述了具有良好细胞毒活性的这类化合物。
除了本发明化合物是新颖的这一事实以外，它们还具有惊人的体外和体内活性，并且优于迄今所观察到的活性。本申请人发现的化合物因此具有抗肿瘤性质，特别可用于癌症的治疗。
更确切地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物 其中●R1和R2可以是相同或不同的，彼此独立地代表式U-Ⅴ基团，其中*U代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代，和/或任选地含有一个或多个不饱和键，*V代表选自氢原子、卤原子、氰基、硝基、叠氮基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、甲酰基、羧基、氨基羰基、NRaRb、-C(O)-T1、-C(O)-NRa-T1、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-C(O)-O-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-O-T2-CO2Ra、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa、-NRa-T2-CO2Ra和-S(O)n-Ra基团的基团，其中→Ra和Rb可以是相同或不同的，各自代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，或者Ra+Rb与携带它们的氮原子共同构成具有5至7个环原子的单环杂环，任选地在环系内含有一个选自氧和氮的第二杂原子，并且任选地被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
→T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被选自-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra和-C(O)NRaRb的基团取代，其中的Ra和Rb是如前文所定义的，→T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，→n代表0至2的整数，含0和2，●G代表氧原子或NR3基团，其中的R3代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、-ORa基团、-NRaRb基团、-O-T2-NRaRb基团、-NRa-T2-NRaRb基团、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-Ra基团、-NH-C(O)-Ra基团和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHRa，基团Ra、Rb和T2是如前文所定义的，●X代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y代表氢原子，或者X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，●X1代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y1代表氢原子，或者X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基，●R4和R5可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自氢原子、卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳基、氨基(本身任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)、叠氮基、-N=NRa基团(其中Ra是如前文所定义的)、其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基)的-O-C(O)-Rc基团、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基和杂环烷基的基团，●R6代表式-U1-R4基团，其中U1代表单键或亚甲基，R4是如前文所定义的，●或者，在相邻或不相邻位置上的R4、R5和R6成对地与携带它们的碳原子构成具有3至6个环原子的环系，含有一个或两个氧原子，不属于该环系的剩余基团R4、R5或R6具有前文所给出的任意一种R4、R5或R6的定义，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其前提条件是式(Ⅰ)化合物不是下列化合物-1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5-酮，和-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-5,6,12,13-四氢-(7H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-7-酮，还应理解的是，-“环烷基”被理解为意指单环或二环基团，它是饱和的或不饱和的，但是没有芳族特征，具有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-“杂环烷基”被理解为意指如上所定义的环烷基，在环系内具有一个或两个相同或不同的杂原子，选自氧、氮和硫，-“芳基”被理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2,3-二氢化茚基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
在药学上可接受的酸中，可以不加限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，根据本发明优选的基团G是NR3，其中R3是如式(Ⅰ)所定义的。
按照本发明的有利实施方式，优选的化合物是其中X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基并且X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基的那些。
按照另一种有利的实施方式，优选的本发明化合物是式(Ⅰbis)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
优选地，根据本发明的取代基R1和R2可以是相同或不同的，代表式U-Ⅴ基团，其中的U代表单键，Ⅴ代表选自卤原子、氢原子、硝基、甲酰基、羟基和被羟基取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团。
尤其有利的是，取代基R1和R2是相同的。
根据本发明优选的取代基R3是氢原子、羟基和被选自NRaRb和ORa的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中的Ra和Rb是如式(Ⅰ)所定义的。
按照最后一种尤其有利的实施方式，优选的本发明化合物是式(Ⅰter)化合物 其中R1、R2、R3和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
根据本发明优选的化合物是-3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二-(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，和-6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐。
优选的本发明化合物的异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的整体。
本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，将式(Ⅱ)化合物在碱性介质中用对甲苯磺酸处理，得到式(Ⅲ)化合物 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅲ)化合物与叠氮化钠反应，主要得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/a)化合物受到氢解条件，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅰ/b)化合物用氢氧化钠水溶液处理，然后用盐酸处理，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/c)化合物受到式(Ⅳ)化合物的作用R3a-NH2(Ⅳ)其中R3a具有与R3相同的定义，但是氢原子除外，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R3a、R4、R5和R6是如前文所定义的，所有式(Ⅰ/b)至(Ⅰ/d)化合物构成式(Ⅰ/e)化合物 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，按照本领域熟练技术人员熟知的常规有机合成条件，使该式(Ⅰ/e)化合物受到亲电芳香加成反应或亲核芳香加成反应，得到式(Ⅰ/f)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，R1a和R2a分别具有与R1和R2相同的定义，但是R1a和R2a不能同时代表氢原子，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/f)化合物构成式(Ⅰ)化合物的整体，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为它们的不同异构体，其取代基R4、R5和R6按照糖化学领域中常用的有机合成方法进行调整，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为加成盐。
式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物是商品化合物，或者可按照易为本领域熟练技术人员得到的常规有机合成方法得到。
式(Ⅰ)化合物尤其具有重要的抗肿瘤性质。它们对细胞系具有出色的体外细胞毒性，对细胞周期也有一定作用。该化合物的该特性使它们能够在治疗学上用作抗肿瘤剂。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(Ⅰ)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或者与一种或多种惰性、非毒性、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻部、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、胶囊剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
由于式(Ⅰ)化合物的药理学特性，包含所述式(Ⅰ)化合物作为活性成分的药物组合物因此尤其可用于癌症的治疗。
有用的剂量因患者的年龄与体重、给药途径、病症的性质与严重性以及是否采取任何有关治疗而异，剂量范围从0.5mg至500mg，每天分一次或多次给药。
下列实施例阐述本发明，而决非限制。所用原料是已知产物或者是按照已知操作制备的。
实施例中所述化合物的结构按照常用的分光光度工艺(红外、核磁共振、质谱等)测定。
实施例1:1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮步骤1:1,11-二氯-12-[4-O-甲基-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向1.7mmol rebeccamycin的200ml四氢呋喃溶液中加入1当量碳酸钾和1当量甲苯磺酰氯。48小时回流和减压浓缩后，残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯70/30)，能够分离到预期产物。
熔点168-170℃步骤2;1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.62mmol步骤1所得化合物的16ml二甲基甲酰胺溶液中加入10当量叠氮化钠。在70℃下6小时后冷却，反应混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷10/90)，能够分离到预期产物。
熔点296-298℃质谱(FAB+):m/z计算值=551.0650[M]+m/z实测值=551.0647[M]+实施例2:12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.855mmol实施例1化合物、0.57g5％Pd/C与0.57g甲酸铵在200ml甲醇中的混合物在室温下搅拌48小时，然后经硅藻土过滤。滤液减压浓缩后，经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯40/60)，能够分离到预期产物。
熔点284-286℃质谱(FAB+):m/z计算值=484.1508[M+H]+m/z实测值=484.1516[M+H]+实施例3:12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-二氢呋喃并[3,4-c]吲哚并[2,3-a]咔唑-5,7-二酮将0.414mmol实施例2化合物、420mg氢氧化钠与70ml水的溶液回流3小时。混合物然后稀释，用1N盐酸水溶液赋予其酸性，用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷70/30)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃质谱(FAB+):m/z计算值=485.1349[M+H]+m/z实测值=485.1333[M+H]+实施例4:6-甲基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.118mmol实施例3化合物和甲胺在14ml四氢呋喃中的2M溶液在70℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物水解，导致沉淀的生成，将其用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷80/20)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃质谱(FAB+):m/z计算值=497.1587(M)+m/z实测值=497.1591(M)+实施例5:6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.207mmol实施例3化合物的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.4mmol盐酸羟胺和14.4mmol三乙胺。在70℃下23小时后，加入1N盐酸水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(四氢呋喃/甲醇95/5)，能够分离到预期产物。
熔点＞260℃(分解)实施例6:3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的0.207mmol实施例2化合物的2ml吡啶溶液中加入0.2ml乙酸酐。反应混合物然后在室温下搅拌18小时。水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相洗涤、干燥、过滤，然后蒸发。然后将所得残余物稀释在4ml二氯甲烷中，加入4.2mmol二氯甲基甲基醚。冷却至0℃后，加入TiCl4在二氯甲烷中的4.2ml 1M溶液。反应混合物然后在室温下搅拌24小时，然后水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后蒸发。残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯1/1)，能够分离到预期产物。
红外(KBr):VC=o=1690,1720和1755cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1熔点＞200℃实施例7:3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.074mmol实施例6化合物的10ml四氢呋喃与5ml甲醇溶液中加入5ml28％氢氧化铵水溶液。在25℃下反应30小时后，混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。有机相蒸发，所得残余物用丙酮洗涤，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1680,1710和1750cm-1νH,OH=3100-3650cm-1实施例8:3,9-二(羟甲基)-12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.116mmol实施例6化合物、60ml甲醇与101mg阮内镍的溶液在25℃下氢化2天，然后加入0.591g阮内镍(水中50重量％)，保持氢化5天。反应混合物然后经硅藻土过滤。滤液减压浓缩后，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷90/10)，能够分离到预期产物。
熔点＞180℃(分解)红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3150-3650cm-1实施例9:3,9-二(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例7，使用实施例8化合物作为反应物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例10:12,13-[1,2-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.447mmol实施例2化合物的2ml吡啶溶液中加入4当量PPh3和2当量CCl4。在25℃下搅拌3小时后，将反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法能够分离到预期产物。
熔点＞280℃(分解)红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH,OH=3150-3600cm-1实施例11:12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮该产物是在实施例10中进行的色谱法过程中分离到的。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例12:12,13-[1,2-(6-叠氮基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.1mmol实施例10化合物的1ml二甲基甲酰胺溶液和10当量叠氮化钠在80℃下搅拌。48小时后，将反应混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机相干燥、过滤并蒸发。经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，能够分离到预期产物。
熔点＞250℃(分解)红外(KBr):VC=o=1700,1750cm-1νN=N=2100cm-1νNH,OH=3150-3600cm-1实施例13:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮在0℃下，向0.5mmol实施例2化合物的4.8ml吡啶溶液中加入10当量乙酸酐。在25℃下反应1天后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤并蒸发。将所得残余物稀释在10ml四氢呋喃中，加入5.6ml发烟硝酸。在40℃下5天后，加入2.8ml发烟硝酸，混合物在40℃下保持30小时，然后水解。用乙酸乙酯萃取后，有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。然后使残余物进行实施例8所述过程，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1690,1740cm-1νNH,OH=3170-3640cm-1实施例14:3-和9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例13，使用浓硝酸作为试剂，并且在室温下进行反应。色谱法能够分离到3-硝基和9-硝基化合物的混合物(1.5/1)。
混合物的熔点293℃实施例15:3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.094mmol实施例13化合物的13ml四氢呋喃与1.88mmolSnCl2溶液回流63小时。冷却后，反应混合物水解，滤出所得沉淀。滤液调至pH10。用乙酸乙酯萃取后，有机相干燥、过滤并蒸发，能够分离到预期产物。
熔点＞155℃(分解)红外(KBr):VC=o=1700,1710,1750cm-1νNH,OH,NH2=3000-3600cm-1实施例16:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例13，使用实施例11化合物作为反应物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1760cm-1νNH=3100-3500cm-1实施例17:3-硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮该产物是在实施例16化合物的合成过程中分离到的。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH=3200cm-1实施例18:3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.211mmol实施例6化合物的6ml甲醇溶液中加入37μl 50％H2O2水溶液，然后加入11μl 95％硫酸水溶液。在室温下搅拌72小时后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后蒸发。经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃65/35)，能够分离到预期产物。
熔点＞258℃(分解)实施例19:3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的0.207mmol实施例2化合物的20ml四氢呋喃溶液中滴加2.07mmol N-溴代琥珀酰亚胺的30ml四氢呋喃溶液。在室温下反应7天后，混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷70/30)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1760cm-1νNH,OH=2700-3300cm-1实施例20:12,13-[1,2-(3-O-溴乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.70mmol实施例2化合物的12ml四氢呋喃溶液中加入79mg叔丁醇钾，在室温下30分钟后加入0.70mmol溴乙酰溴。反应24小时后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)，能够分离到预期产物。
实施例21:12,13-[1,2-(6-O-溴乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例20，使用碳酸钾作为碱，并且在四氢呋喃的回流下进行反应。
实施例22:1,11-二氯-12,13-[1,2-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例10，使用实施例1化合物作为反应物。
实施例23盐酸12,13-[1,2-(6-氨基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.126mmol实施例12化合物的15ml甲醇与14ml乙酸乙酯悬浮液中加入7mg 10％Pd/C。混合物在一大气压下氢化40小时，然后经硅藻土过滤，连续用甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，在0.23ml 1N盐酸溶液的存在下，将所得残余物悬浮在0.3ml甲醇中。搅拌并加入二氯甲烷后，滤出所生成的沉淀，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1760cm-1νNH,OH=3270-3600cm-1实施例24:12,13-[1,2-(6-碘-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向1.55mmol实施例10化合物的80ml丙酮溶液中加入31mmol碘化钠。混合物在回流下搅拌7天，然后蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后洗涤。有机相干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯60/40)，能够分离到预期产物。
实施例25盐酸12,13-[1,2-(6-二甲氨基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向3.14mmol二甲胺的5ml四氢呋喃溶液中加入0.154mmol实施例24化合物。在室温下搅拌2天后，反应混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤并减压浓缩。将残余物稀释在0.3ml甲醇中，加入1N盐酸水溶液。搅拌并加入二氯甲烷后，滤出所生成的沉淀，能够分离到预期产物。
实施例26:6-氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.20mmol实施例2化合物中加入14mmol水合肼。在50℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物倒在冰上，然后用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷)，能够分离到预期产物。
实施例27:6-甲酰氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.30mmol实施例3化合物的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入10当量甲酰肼。在140℃下搅拌1小时后，反应混合物冷却，然后水解，导致沉淀的生成，滤出沉淀，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，能够分离到预期产物。
实施例28:(2-羟乙基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.30mmol实施例3化合物与1.3ml乙醇胺的溶液在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷)，能够分离到预期产物。
实施例29:6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐向58.5mg实施例3化合物的7ml无水四氢呋喃溶液中滴加26μlN,N-二乙基乙二胺。混合物在65℃下避光加热4天，然后冷却，溶于一种混合物(1N盐酸水溶液/乙酸乙酯)。用乙酸乙酯萃取后，有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。所得残余物冷却至0℃，溶于200μl甲醇，向其中滴加1.14N盐酸水溶液(108μl)。混合物搅拌，然后加入环己烷。沉淀通过玻璃料过滤，能够分离到预期产物。
熔点250℃红外(KBr):VC=o=1700,1750cm-1νNH,OH=3200-3600cm-1实施例30:12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向351mg实施例2化合物的7ml吡啶溶液中滴加0.68ml乙酸酐。反应混合物在室温下搅拌19小时。水解后，有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯3/2)，能够分离到预期产物。
熔点106℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1
νNH,OH=3100-3600cm-1实施例31:12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的337mg实施例30化合物的30ml乙腈与3ml水溶液中滴加0.92ml三氟化硼醚合物。在室温下24小时后，加入3ml水和0.92ml三氟化硼醚合物。在室温下又过了24小时，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解。有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后合并、洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后，经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯1/1)，能够分离到预期产物。
熔点294℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例32:12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向77mg实施例31化合物的1.7ml吡啶溶液中连续加入154mg三苯膦，然后滴加四氯化碳(43μl)。反应混合物在40℃下搅拌65小时，冷却，然后倒入水(30ml)中。有机产物用乙酸乙酯萃取，洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯55/45)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1700,1730,1770cm-1νNH=3100-3600cm-1实施例33:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的50.6mg实施例32化合物的5ml无水四氢呋喃溶液中滴加3.5ml发烟硝酸。2小时后，混合物恢复至室温，搅拌21小时。水解后，有机产物用乙酸乙酯萃取。有机相合并、洗涤并经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃7/3)，得到预期二硝基产物。
实施例34:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的22.3mg实施例33化合物的3ml乙腈、0.3ml水与2ml四氢呋喃溶液中滴加三氟化硼醚合物(48μl)。在40℃下48小时后，加入0.3ml水和1ml三氟化硼醚合物。在40℃下又过了24小时，加入相同比例的水和三氟化硼醚合物。在室温下24小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解。有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后合并、洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃1/1，然后是环己烷/丙酮2/3)，能够分离到预期产物。
实施例35:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(6-叠氮基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例10，使用实施例34化合物作为原料。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1760cm-1νNH=3200-3600cm-1νN3=2100cm-1实施例36:3,9-二甲氧羰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将290mg实施例2化合物与6ml吡啶的混合物冷却至0℃，然后加入0.6ml乙酸酐。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水，混合物搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶于9ml二氯甲烷。加入二氯甲基甲基醚(1.08ml)，混合物冷却至0℃，然后加入1M TiCl4的11.96ml二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌24小时，然后用水水解。反应混合物搅拌一小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。然后将残余物溶于6ml甲醇，然后加入50％过氧化氢水溶液(0.4ml)，然后加入95％硫酸(1.6ml)。混合物在室温下搅拌72小时。水解30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂。然后将所得残余物溶于22ml甲醇，然后滴加28％氢氧化铵水溶液(10ml)。混合物在室温下搅拌24小时。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水/乙酸乙酯混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/丙酮1/1)，得到预期产物。
实施例37:N3,N9-双(3-氨基丙基)-5,7-二氧代-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-3,9-二甲酰胺在-20℃下，向1.26ml 2N Al(CH3)3的己烷溶液中加入0.2ml 1,3-二氨基丙烷。混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后缓慢恢复至室温。加入1.36g实施例7化合物的15ml二氯甲烷溶液，溶液加热回流24小时。反应混合物用4ml 0.7M盐酸溶液水解。搅拌30分钟后，分离出水相，用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，然后干燥。蒸发除去溶剂后，所得残余物用二氧化硅柱色谱法纯化，得到预期产物。
实施例38:3,9-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的60mg实施例2化合物的3ml四氢呋喃溶液中滴加166mgN-氯代琥珀酰亚胺的6ml四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌4天。用50ml水水解10分钟后，二氯化合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥并过滤，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯3/7)，得到预期产物。
实施例39:3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-5-氧代-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑和3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-7-氧代-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑在2.3ml 6N盐酸的存在下，向106mg实施例15化合物的14ml乙醇溶液中加入1g锌汞齐。混合物回流4小时，然后过滤。固体残余物用乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相经MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，残余物用二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇9/1)，能够分离到预期区域异构体(regioisomer)的混合物。
实施例40:12,13-[1,2-(3-O-赖氨酸-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐向冷却至0℃的10ml二叔丁氧羰基赖氨酸的二甲基甲酰胺溶液中加入68mg羟基苯并三唑和114mg二环己基碳二亚胺。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入到242mg实施例2化合物的5ml四氢呋喃悬浮液中，该溶液预先在69mg碳酸钾的存在下室温搅拌。所得反应混合物在50℃下加热24小时，然后用饱和NaCl溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相干燥，然后过滤，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯3/7)，能够分离到一种化合物，然后将其溶于3M HCl在2.5ml乙酸乙酯中的混合物。在室温下搅拌5小时后，反应混合物蒸发，得到晶体，用乙酸乙酯洗涤，得到预期产物的盐酸盐形式。
本发明化合物的药理学研究实施例41体外活性●鼠白血病L1210体外使用鼠白血病L1210。将细胞在完整的RPMI 1640培养基中培养，培养基中包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes,pH 7.4。细胞分布在微量板上，接触细胞毒性化合物达四个倍增周期，也就是48小时。然后用一种比色测定法、即微量培养四唑鎓测定法(J.Carmichael等《癌症研究》47,936-942,(1987))统计存活细胞数。结果以IC50表示，即50％抑制受处理细胞增殖的细胞毒性浓度。所有本发明化合物都对该细胞系表现出良好的细胞毒性。例如，在该试验中，实施例13化合物的IC50为0.13μM，实施例19化合物的IC50为0.14μM。
●人细胞系按照与鼠白血病L1210所述相同的实验方案，还试验了本发明化合物对人细胞系的作用，但是培养期为4天，而不是2天。例如，实施例14、16、19和29化合物对下列细胞系的IC50都小于1μM卵巢癌IGROV-1、成神经细胞瘤SK-N-MC、结肠癌HT-29、非小细胞肺癌A549、表皮样癌A431和小细胞肺癌H69。
这些不同的结果清楚地显示，本发明化合物的抗肿瘤潜力是相当可观的。
实施例42对细胞周期的作用在不同浓度供试化合物的存在下，将L1210细胞在37℃下培养21小时。细胞然后用70％(v/v)乙醇固定，在PBS中洗涤两次，在20℃下在含有100μg/ml RNA酶与50μg/ml碘化丙锭的PBS中培养30分钟。结果以21小时后蓄积在G2+M相中的细胞百分率表示，与对照比较而言(对照20％)。本发明化合物是尤其有价值的。它们在小于1μM的浓度下，21小时后诱发了至少70％的细胞蓄积在G2+M相中。
实施例43药物组合物可注射的溶液实施例13化合物…………………………………………10mg可注射制剂用蒸馏水……………………………………25ml
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物 其中●R1和R2可以是相同或不同的，彼此独立地代表式U-V基团，其中*U代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代，和/或任选地含有一个或多个不饱和键，*V代表选自氢原子、卤原子、氰基、硝基、叠氮基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、甲酰基、羧基、氨基羰基、NRaRb、-C(O)-T1、-C(O)-NRa-T1、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-C(O)-O-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-O-T2-CO2Ra、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa、-NRa-T2-CO2Ra和-S(O)n-Ra基团的基团，其中→Ra和Rb可以是相同或不同的，各自代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，或者Ra+Rb与携带它们的氮原子共同构成具有5至7个环原子的单环杂环，任选地在环系内含有一个选自氧和氮的第二杂原子，并且任选地被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基的基团取代，→T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被选自-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra和-C(O)NRaRb的基团取代，其中的Ra和Rb是如前文所定义的，→T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，→n代表0至2的整数，含0和2，●G代表氧原子或NR3基团，其中的R3代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、-ORa基团、-NRaRb基团、-O-T2-NRaRb基团、-NRa-T2-NRaRb基团、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-Ra基团、-NH-C(O)-Ra基团和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHRa，基团Ra、Rb和T2是如前文所定义的，●X代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y代表氢原子，或者X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，●X1代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y1代表氢原子，或者X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基，●R4和R5可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自氢原子、卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳基、氨基(本身任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)、叠氮基、-N=NRa基团(其中Ra是如前文所定义的)、其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基)的-O-C(O)-Rc基团、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基和杂环烷基的基团，●R6代表式-U1-R4基团，其中U1代表单键或亚甲基，R4是如前文所定义的，●或者，在相邻或不相邻位置上的R4、R5和R6成对地与携带它们的碳原子构成具有3至6个环原子的环系，含有一个或两个氧原子，不属于该环系的剩余基团R4、R5或R6具有前文所给出的任意一种R4、R5或R6的定义，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其前提条件是式(Ⅰ)化合物不是下列化合物-1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5-酮，和-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-5,6,12,13-四氢-(7H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-7-酮，还应理解的是，-“环烷基”被理解为意指单环或二环基团，它是饱和的或不饱和的，但是没有芳族特征，具有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-“杂环烷基”被理解为意指如上所定义的环烷基，在环系内具有一个或两个相同或不同的杂原子，选自氧、氮和硫，-“芳基”被理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2,3-二氢化茚基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于G代表NR3，其中R3是如式(Ⅰ)所定义的。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，并且X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(Ⅰbis)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
5．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R1和R2可以是相同或不同的，代表式U-V基团，其中的U代表单键，V代表选自卤原子、氢原子、硝基、甲酰基、羟基和被羟基取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团。
6．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R1和R2是相同的。
7．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R3代表氢原子、羟基和被选自NRaRb和ORa的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中的Ra和Rb是如式(Ⅰ)所定义的。
8．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(Ⅰter)化合物 其中R1、R2、R3和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
9．式(Ⅰ)化合物，它们是-3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二-(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，和-6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐。
10．制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，将式(Ⅱ)化合物在碱性介质中用对甲苯磺酸处理，得到式(Ⅲ)化合物 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅲ)化合物与叠氮化钠反应，主要得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/a)化合物受到氢解条件，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅰ/b)化合物用氢氧化钠水溶液处理，然后用盐酸处理，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/c)化合物受到式(Ⅳ)化合物的作用R3a-NH2(Ⅳ)其中R3a具有与R3相同的定义，但是氢原子除外，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R3a、R4、R5和R6是如前文所定义的，所有式(Ⅰ/b)至(Ⅰ/d)化合物构成式(Ⅰ/e)化合物 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，按照本领域熟练技术人员熟知的常规有机合成条件，使该式(Ⅰ/e)化合物受到亲电芳香加成反应或亲核芳香加成反应，得到式(Ⅰ/f)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，R1a和R2a分别具有与R1和R2相同的定义，但是R1a和R2a不能同时代表氢原子，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/f)化合物构成式(Ⅰ)化合物的整体，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为它们的不同异构体，其取代基R4、R5和R6按照糖化学领域中常用的有机合成方法进行调整，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为加成盐。
11．药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至9任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性成分，单独或者与一种或多种惰性、非毒性、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
12．根据权利要求11的药物组合物，在癌症治疗中用作抗肿瘤剂。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中●R
文档编号A61P35/00GK1303859SQ0012854
公开日2001年7月18日 申请日期2000年11月17日 优先权日1999年11月17日
发明者M·普汝德厚姆, P·莫瑞奥, F·安尼森, C·马弥恩, G·阿塔斯, A·皮埃尔, B·普费福尔, P·若纳德 申请人:阿迪尔公司
技术领域：
本发明涉及新颖的12,13-(吡喃糖基)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑和12,13-(吡喃糖基)-呋喃并[3,4-c]吲哚并[2,3-a]咔唑化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
抗癌治疗要求需要不断开发新颖的细胞毒性试剂，目的在于得到活性更高和耐受性更好的药物。本发明化合物例如具有抗肿瘤的性质，可用于癌症的治疗。
为了提高抗肿瘤的潜力，已经对rebeccamycin或staurosporine结构进行了各种化学改性。例如可以提到专利说明书WO98/07433、WO99/02532和EP602597，它们要求保护rebeccamycin化合物，该化合物包含对分子糖苷部分和六环体系中存在的取代基所进行的结构改性。发表在《生物有机与医药化学》1998,6,1597-1604中的文章也描述了具有良好细胞毒活性的这类化合物。
除了本发明化合物是新颖的这一事实以外，它们还具有惊人的体外和体内活性，并且优于迄今所观察到的活性。本申请人发现的化合物因此具有抗肿瘤性质，特别可用于癌症的治疗。
更确切地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物 其中●R1和R2可以是相同或不同的，彼此独立地代表式U-Ⅴ基团，其中*U代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代，和/或任选地含有一个或多个不饱和键，*V代表选自氢原子、卤原子、氰基、硝基、叠氮基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、甲酰基、羧基、氨基羰基、NRaRb、-C(O)-T1、-C(O)-NRa-T1、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-C(O)-O-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-O-T2-CO2Ra、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa、-NRa-T2-CO2Ra和-S(O)n-Ra基团的基团，其中→Ra和Rb可以是相同或不同的，各自代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，或者Ra+Rb与携带它们的氮原子共同构成具有5至7个环原子的单环杂环，任选地在环系内含有一个选自氧和氮的第二杂原子，并且任选地被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
→T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被选自-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra和-C(O)NRaRb的基团取代，其中的Ra和Rb是如前文所定义的，→T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，→n代表0至2的整数，含0和2，●G代表氧原子或NR3基团，其中的R3代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、-ORa基团、-NRaRb基团、-O-T2-NRaRb基团、-NRa-T2-NRaRb基团、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-Ra基团、-NH-C(O)-Ra基团和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHRa，基团Ra、Rb和T2是如前文所定义的，●X代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y代表氢原子，或者X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，●X1代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y1代表氢原子，或者X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基，●R4和R5可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自氢原子、卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳基、氨基(本身任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)、叠氮基、-N=NRa基团(其中Ra是如前文所定义的)、其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基)的-O-C(O)-Rc基团、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基和杂环烷基的基团，●R6代表式-U1-R4基团，其中U1代表单键或亚甲基，R4是如前文所定义的，●或者，在相邻或不相邻位置上的R4、R5和R6成对地与携带它们的碳原子构成具有3至6个环原子的环系，含有一个或两个氧原子，不属于该环系的剩余基团R4、R5或R6具有前文所给出的任意一种R4、R5或R6的定义，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其前提条件是式(Ⅰ)化合物不是下列化合物-1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5-酮，和-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-5,6,12,13-四氢-(7H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-7-酮，还应理解的是，-“环烷基”被理解为意指单环或二环基团，它是饱和的或不饱和的，但是没有芳族特征，具有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-“杂环烷基”被理解为意指如上所定义的环烷基，在环系内具有一个或两个相同或不同的杂原子，选自氧、氮和硫，-“芳基”被理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2,3-二氢化茚基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
在药学上可接受的酸中，可以不加限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，根据本发明优选的基团G是NR3，其中R3是如式(Ⅰ)所定义的。
按照本发明的有利实施方式，优选的化合物是其中X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基并且X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基的那些。
按照另一种有利的实施方式，优选的本发明化合物是式(Ⅰbis)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
优选地，根据本发明的取代基R1和R2可以是相同或不同的，代表式U-Ⅴ基团，其中的U代表单键，Ⅴ代表选自卤原子、氢原子、硝基、甲酰基、羟基和被羟基取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团。
尤其有利的是，取代基R1和R2是相同的。
根据本发明优选的取代基R3是氢原子、羟基和被选自NRaRb和ORa的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中的Ra和Rb是如式(Ⅰ)所定义的。
按照最后一种尤其有利的实施方式，优选的本发明化合物是式(Ⅰter)化合物 其中R1、R2、R3和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
根据本发明优选的化合物是-3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二-(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，和-6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐。
优选的本发明化合物的异构体和与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的整体。
本发明也涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，将式(Ⅱ)化合物在碱性介质中用对甲苯磺酸处理，得到式(Ⅲ)化合物 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅲ)化合物与叠氮化钠反应，主要得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/a)化合物受到氢解条件，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅰ/b)化合物用氢氧化钠水溶液处理，然后用盐酸处理，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/c)化合物受到式(Ⅳ)化合物的作用R3a-NH2(Ⅳ)其中R3a具有与R3相同的定义，但是氢原子除外，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R3a、R4、R5和R6是如前文所定义的，所有式(Ⅰ/b)至(Ⅰ/d)化合物构成式(Ⅰ/e)化合物 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，按照本领域熟练技术人员熟知的常规有机合成条件，使该式(Ⅰ/e)化合物受到亲电芳香加成反应或亲核芳香加成反应，得到式(Ⅰ/f)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，R1a和R2a分别具有与R1和R2相同的定义，但是R1a和R2a不能同时代表氢原子，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/f)化合物构成式(Ⅰ)化合物的整体，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为它们的不同异构体，其取代基R4、R5和R6按照糖化学领域中常用的有机合成方法进行调整，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为加成盐。
式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物是商品化合物，或者可按照易为本领域熟练技术人员得到的常规有机合成方法得到。
式(Ⅰ)化合物尤其具有重要的抗肿瘤性质。它们对细胞系具有出色的体外细胞毒性，对细胞周期也有一定作用。该化合物的该特性使它们能够在治疗学上用作抗肿瘤剂。
本发明也涉及药物组合物，包含至少一种式(Ⅰ)化合物、其旋光异构体或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分，单独或者与一种或多种惰性、非毒性、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻部、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、胶囊剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
由于式(Ⅰ)化合物的药理学特性，包含所述式(Ⅰ)化合物作为活性成分的药物组合物因此尤其可用于癌症的治疗。
有用的剂量因患者的年龄与体重、给药途径、病症的性质与严重性以及是否采取任何有关治疗而异，剂量范围从0.5mg至500mg，每天分一次或多次给药。
下列实施例阐述本发明，而决非限制。所用原料是已知产物或者是按照已知操作制备的。
实施例中所述化合物的结构按照常用的分光光度工艺(红外、核磁共振、质谱等)测定。
实施例1:1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮步骤1:1,11-二氯-12-[4-O-甲基-2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向1.7mmol rebeccamycin的200ml四氢呋喃溶液中加入1当量碳酸钾和1当量甲苯磺酰氯。48小时回流和减压浓缩后，残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯70/30)，能够分离到预期产物。
熔点168-170℃步骤2;1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.62mmol步骤1所得化合物的16ml二甲基甲酰胺溶液中加入10当量叠氮化钠。在70℃下6小时后冷却，反应混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷10/90)，能够分离到预期产物。
熔点296-298℃质谱(FAB+):m/z计算值=551.0650[M]+m/z实测值=551.0647[M]+实施例2:12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.855mmol实施例1化合物、0.57g5％Pd/C与0.57g甲酸铵在200ml甲醇中的混合物在室温下搅拌48小时，然后经硅藻土过滤。滤液减压浓缩后，经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯40/60)，能够分离到预期产物。
熔点284-286℃质谱(FAB+):m/z计算值=484.1508[M+H]+m/z实测值=484.1516[M+H]+实施例3:12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-二氢呋喃并[3,4-c]吲哚并[2,3-a]咔唑-5,7-二酮将0.414mmol实施例2化合物、420mg氢氧化钠与70ml水的溶液回流3小时。混合物然后稀释，用1N盐酸水溶液赋予其酸性，用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷70/30)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃质谱(FAB+):m/z计算值=485.1349[M+H]+m/z实测值=485.1333[M+H]+实施例4:6-甲基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.118mmol实施例3化合物和甲胺在14ml四氢呋喃中的2M溶液在70℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物水解，导致沉淀的生成，将其用硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷80/20)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃质谱(FAB+):m/z计算值=497.1587(M)+m/z实测值=497.1591(M)+实施例5:6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.207mmol实施例3化合物的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.4mmol盐酸羟胺和14.4mmol三乙胺。在70℃下23小时后，加入1N盐酸水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(四氢呋喃/甲醇95/5)，能够分离到预期产物。
熔点＞260℃(分解)实施例6:3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的0.207mmol实施例2化合物的2ml吡啶溶液中加入0.2ml乙酸酐。反应混合物然后在室温下搅拌18小时。水解并用乙酸乙酯萃取后，有机相洗涤、干燥、过滤，然后蒸发。然后将所得残余物稀释在4ml二氯甲烷中，加入4.2mmol二氯甲基甲基醚。冷却至0℃后，加入TiCl4在二氯甲烷中的4.2ml 1M溶液。反应混合物然后在室温下搅拌24小时，然后水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后蒸发。残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯1/1)，能够分离到预期产物。
红外(KBr):VC=o=1690,1720和1755cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1熔点＞200℃实施例7:3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.074mmol实施例6化合物的10ml四氢呋喃与5ml甲醇溶液中加入5ml28％氢氧化铵水溶液。在25℃下反应30小时后，混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。有机相蒸发，所得残余物用丙酮洗涤，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1680,1710和1750cm-1νH,OH=3100-3650cm-1实施例8:3,9-二(羟甲基)-12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.116mmol实施例6化合物、60ml甲醇与101mg阮内镍的溶液在25℃下氢化2天，然后加入0.591g阮内镍(水中50重量％)，保持氢化5天。反应混合物然后经硅藻土过滤。滤液减压浓缩后，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷90/10)，能够分离到预期产物。
熔点＞180℃(分解)红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3150-3650cm-1实施例9:3,9-二(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例7，使用实施例8化合物作为反应物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例10:12,13-[1,2-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.447mmol实施例2化合物的2ml吡啶溶液中加入4当量PPh3和2当量CCl4。在25℃下搅拌3小时后，将反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法能够分离到预期产物。
熔点＞280℃(分解)红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH,OH=3150-3600cm-1实施例11:12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮该产物是在实施例10中进行的色谱法过程中分离到的。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例12:12,13-[1,2-(6-叠氮基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.1mmol实施例10化合物的1ml二甲基甲酰胺溶液和10当量叠氮化钠在80℃下搅拌。48小时后，将反应混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机相干燥、过滤并蒸发。经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，能够分离到预期产物。
熔点＞250℃(分解)红外(KBr):VC=o=1700,1750cm-1νN=N=2100cm-1νNH,OH=3150-3600cm-1实施例13:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮在0℃下，向0.5mmol实施例2化合物的4.8ml吡啶溶液中加入10当量乙酸酐。在25℃下反应1天后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤并蒸发。将所得残余物稀释在10ml四氢呋喃中，加入5.6ml发烟硝酸。在40℃下5天后，加入2.8ml发烟硝酸，混合物在40℃下保持30小时，然后水解。用乙酸乙酯萃取后，有机相洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。然后使残余物进行实施例8所述过程，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1690,1740cm-1νNH,OH=3170-3640cm-1实施例14:3-和9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例13，使用浓硝酸作为试剂，并且在室温下进行反应。色谱法能够分离到3-硝基和9-硝基化合物的混合物(1.5/1)。
混合物的熔点293℃实施例15:3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.094mmol实施例13化合物的13ml四氢呋喃与1.88mmolSnCl2溶液回流63小时。冷却后，反应混合物水解，滤出所得沉淀。滤液调至pH10。用乙酸乙酯萃取后，有机相干燥、过滤并蒸发，能够分离到预期产物。
熔点＞155℃(分解)红外(KBr):VC=o=1700,1710,1750cm-1νNH,OH,NH2=3000-3600cm-1实施例16:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例13，使用实施例11化合物作为反应物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1760cm-1νNH=3100-3500cm-1实施例17:3-硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮该产物是在实施例16化合物的合成过程中分离到的。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1750cm-1νNH=3200cm-1实施例18:3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.211mmol实施例6化合物的6ml甲醇溶液中加入37μl 50％H2O2水溶液，然后加入11μl 95％硫酸水溶液。在室温下搅拌72小时后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤，然后蒸发。经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃65/35)，能够分离到预期产物。
熔点＞258℃(分解)实施例19:3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的0.207mmol实施例2化合物的20ml四氢呋喃溶液中滴加2.07mmol N-溴代琥珀酰亚胺的30ml四氢呋喃溶液。在室温下反应7天后，混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷70/30)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1760cm-1νNH,OH=2700-3300cm-1实施例20:12,13-[1,2-(3-O-溴乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.70mmol实施例2化合物的12ml四氢呋喃溶液中加入79mg叔丁醇钾，在室温下30分钟后加入0.70mmol溴乙酰溴。反应24小时后，反应混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)，能够分离到预期产物。
实施例21:12,13-[1,2-(6-O-溴乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例20，使用碳酸钾作为碱，并且在四氢呋喃的回流下进行反应。
实施例22:1,11-二氯-12,13-[1,2-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例10，使用实施例1化合物作为反应物。
实施例23盐酸12,13-[1,2-(6-氨基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.126mmol实施例12化合物的15ml甲醇与14ml乙酸乙酯悬浮液中加入7mg 10％Pd/C。混合物在一大气压下氢化40小时，然后经硅藻土过滤，连续用甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，在0.23ml 1N盐酸溶液的存在下，将所得残余物悬浮在0.3ml甲醇中。搅拌并加入二氯甲烷后，滤出所生成的沉淀，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1710,1760cm-1νNH,OH=3270-3600cm-1实施例24:12,13-[1,2-(6-碘-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向1.55mmol实施例10化合物的80ml丙酮溶液中加入31mmol碘化钠。混合物在回流下搅拌7天，然后蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，然后洗涤。有机相干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯60/40)，能够分离到预期产物。
实施例25盐酸12,13-[1,2-(6-二甲氨基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向3.14mmol二甲胺的5ml四氢呋喃溶液中加入0.154mmol实施例24化合物。在室温下搅拌2天后，反应混合物水解，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤并减压浓缩。将残余物稀释在0.3ml甲醇中，加入1N盐酸水溶液。搅拌并加入二氯甲烷后，滤出所生成的沉淀，能够分离到预期产物。
实施例26:6-氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.20mmol实施例2化合物中加入14mmol水合肼。在50℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物倒在冰上，然后用乙酸乙酯萃取。有机相然后洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷)，能够分离到预期产物。
实施例27:6-甲酰氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向0.30mmol实施例3化合物的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入10当量甲酰肼。在140℃下搅拌1小时后，反应混合物冷却，然后水解，导致沉淀的生成，滤出沉淀，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，能够分离到预期产物。
实施例28:(2-羟乙基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将0.30mmol实施例3化合物与1.3ml乙醇胺的溶液在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷)，能够分离到预期产物。
实施例29:6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐向58.5mg实施例3化合物的7ml无水四氢呋喃溶液中滴加26μlN,N-二乙基乙二胺。混合物在65℃下避光加热4天，然后冷却，溶于一种混合物(1N盐酸水溶液/乙酸乙酯)。用乙酸乙酯萃取后，有机相干燥、过滤，然后减压浓缩。所得残余物冷却至0℃，溶于200μl甲醇，向其中滴加1.14N盐酸水溶液(108μl)。混合物搅拌，然后加入环己烷。沉淀通过玻璃料过滤，能够分离到预期产物。
熔点250℃红外(KBr):VC=o=1700,1750cm-1νNH,OH=3200-3600cm-1实施例30:12,13-[1,2-(3,6-二-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向351mg实施例2化合物的7ml吡啶溶液中滴加0.68ml乙酸酐。反应混合物在室温下搅拌19小时。水解后，有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯3/2)，能够分离到预期产物。
熔点106℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1
νNH,OH=3100-3600cm-1实施例31:12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的337mg实施例30化合物的30ml乙腈与3ml水溶液中滴加0.92ml三氟化硼醚合物。在室温下24小时后，加入3ml水和0.92ml三氟化硼醚合物。在室温下又过了24小时，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解。有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后合并、洗涤并干燥。蒸发除去溶剂后，经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯1/1)，能够分离到预期产物。
熔点294℃红外(KBr):VC=o=1720,1750cm-1νNH,OH=3100-3600cm-1实施例32:12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向77mg实施例31化合物的1.7ml吡啶溶液中连续加入154mg三苯膦，然后滴加四氯化碳(43μl)。反应混合物在40℃下搅拌65小时，冷却，然后倒入水(30ml)中。有机产物用乙酸乙酯萃取，洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯55/45)，能够分离到预期产物。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1700,1730,1770cm-1νNH=3100-3600cm-1实施例33:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3-O-乙酰基-6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的50.6mg实施例32化合物的5ml无水四氢呋喃溶液中滴加3.5ml发烟硝酸。2小时后，混合物恢复至室温，搅拌21小时。水解后，有机产物用乙酸乙酯萃取。有机相合并、洗涤并经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃7/3)，得到预期二硝基产物。
实施例34:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(6-脱氧-6-氯-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的22.3mg实施例33化合物的3ml乙腈、0.3ml水与2ml四氢呋喃溶液中滴加三氟化硼醚合物(48μl)。在40℃下48小时后，加入0.3ml水和1ml三氟化硼醚合物。在40℃下又过了24小时，加入相同比例的水和三氟化硼醚合物。在室温下24小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解。有机产物用乙酸乙酯萃取，有机相然后合并、洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，经硅胶色谱法(甲苯/四氢呋喃1/1，然后是环己烷/丙酮2/3)，能够分离到预期产物。
实施例35:3,9-二硝基-12,13-[1,2-(6-叠氮基-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮操作同实施例10，使用实施例34化合物作为原料。
熔点＞300℃红外(KBr):VC=o=1720,1760cm-1νNH=3200-3600cm-1νN3=2100cm-1实施例36:3,9-二甲氧羰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮将290mg实施例2化合物与6ml吡啶的混合物冷却至0℃，然后加入0.6ml乙酸酐。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水，混合物搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，将残余物溶于9ml二氯甲烷。加入二氯甲基甲基醚(1.08ml)，混合物冷却至0℃，然后加入1M TiCl4的11.96ml二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌24小时，然后用水水解。反应混合物搅拌一小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，蒸发除去溶剂。然后将残余物溶于6ml甲醇，然后加入50％过氧化氢水溶液(0.4ml)，然后加入95％硫酸(1.6ml)。混合物在室温下搅拌72小时。水解30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相合并，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂。然后将所得残余物溶于22ml甲醇，然后滴加28％氢氧化铵水溶液(10ml)。混合物在室温下搅拌24小时。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于水/乙酸乙酯混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/丙酮1/1)，得到预期产物。
实施例37:N3,N9-双(3-氨基丙基)-5,7-二氧代-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-3,9-二甲酰胺在-20℃下，向1.26ml 2N Al(CH3)3的己烷溶液中加入0.2ml 1,3-二氨基丙烷。混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后缓慢恢复至室温。加入1.36g实施例7化合物的15ml二氯甲烷溶液，溶液加热回流24小时。反应混合物用4ml 0.7M盐酸溶液水解。搅拌30分钟后，分离出水相，用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，然后干燥。蒸发除去溶剂后，所得残余物用二氧化硅柱色谱法纯化，得到预期产物。
实施例38:3,9-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮向冷却至0℃的60mg实施例2化合物的3ml四氢呋喃溶液中滴加166mgN-氯代琥珀酰亚胺的6ml四氢呋喃溶液。混合物在室温下搅拌4天。用50ml水水解10分钟后，二氯化合物用乙酸乙酯萃取。有机相干燥并过滤，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯3/7)，得到预期产物。
实施例39:3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-5-氧代-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑和3,9-二氨基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-7-氧代-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑在2.3ml 6N盐酸的存在下，向106mg实施例15化合物的14ml乙醇溶液中加入1g锌汞齐。混合物回流4小时，然后过滤。固体残余物用乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相经MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，残余物用二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇9/1)，能够分离到预期区域异构体(regioisomer)的混合物。
实施例40:12,13-[1,2-(3-O-赖氨酸-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐向冷却至0℃的10ml二叔丁氧羰基赖氨酸的二甲基甲酰胺溶液中加入68mg羟基苯并三唑和114mg二环己基碳二亚胺。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入到242mg实施例2化合物的5ml四氢呋喃悬浮液中，该溶液预先在69mg碳酸钾的存在下室温搅拌。所得反应混合物在50℃下加热24小时，然后用饱和NaCl溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相干燥，然后过滤，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯3/7)，能够分离到一种化合物，然后将其溶于3M HCl在2.5ml乙酸乙酯中的混合物。在室温下搅拌5小时后，反应混合物蒸发，得到晶体，用乙酸乙酯洗涤，得到预期产物的盐酸盐形式。
本发明化合物的药理学研究实施例41体外活性●鼠白血病L1210体外使用鼠白血病L1210。将细胞在完整的RPMI 1640培养基中培养，培养基中包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes,pH 7.4。细胞分布在微量板上，接触细胞毒性化合物达四个倍增周期，也就是48小时。然后用一种比色测定法、即微量培养四唑鎓测定法(J.Carmichael等《癌症研究》47,936-942,(1987))统计存活细胞数。结果以IC50表示，即50％抑制受处理细胞增殖的细胞毒性浓度。所有本发明化合物都对该细胞系表现出良好的细胞毒性。例如，在该试验中，实施例13化合物的IC50为0.13μM，实施例19化合物的IC50为0.14μM。
●人细胞系按照与鼠白血病L1210所述相同的实验方案，还试验了本发明化合物对人细胞系的作用，但是培养期为4天，而不是2天。例如，实施例14、16、19和29化合物对下列细胞系的IC50都小于1μM卵巢癌IGROV-1、成神经细胞瘤SK-N-MC、结肠癌HT-29、非小细胞肺癌A549、表皮样癌A431和小细胞肺癌H69。
这些不同的结果清楚地显示，本发明化合物的抗肿瘤潜力是相当可观的。
实施例42对细胞周期的作用在不同浓度供试化合物的存在下，将L1210细胞在37℃下培养21小时。细胞然后用70％(v/v)乙醇固定，在PBS中洗涤两次，在20℃下在含有100μg/ml RNA酶与50μg/ml碘化丙锭的PBS中培养30分钟。结果以21小时后蓄积在G2+M相中的细胞百分率表示，与对照比较而言(对照20％)。本发明化合物是尤其有价值的。它们在小于1μM的浓度下，21小时后诱发了至少70％的细胞蓄积在G2+M相中。
实施例43药物组合物可注射的溶液实施例13化合物…………………………………………10mg可注射制剂用蒸馏水……………………………………25ml
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物 其中●R1和R2可以是相同或不同的，彼此独立地代表式U-V基团，其中*U代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基链，任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代，和/或任选地含有一个或多个不饱和键，*V代表选自氢原子、卤原子、氰基、硝基、叠氮基、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、甲酰基、羧基、氨基羰基、NRaRb、-C(O)-T1、-C(O)-NRa-T1、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-C(O)-O-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-O-T2-CO2Ra、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa、-NRa-T2-CO2Ra和-S(O)n-Ra基团的基团，其中→Ra和Rb可以是相同或不同的，各自代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基的基团，或者Ra+Rb与携带它们的氮原子共同构成具有5至7个环原子的单环杂环，任选地在环系内含有一个选自氧和氮的第二杂原子，并且任选地被选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基的基团取代，→T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被选自-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra和-C(O)NRaRb的基团取代，其中的Ra和Rb是如前文所定义的，→T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，→n代表0至2的整数，含0和2，●G代表氧原子或NR3基团，其中的R3代表选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基、其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基、-ORa基团、-NRaRb基团、-O-T2-NRaRb基团、-NRa-T2-NRaRb基团、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基、-C(O)-Ra基团、-NH-C(O)-Ra基团和直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，该链被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤原子、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、-CO2Ra、-C(O)Ra、其中烷基部分是直链或支链的(C1-C6)羟基烷基氨基、其中每个烷基部分是直链或支链的二((C1-C6)羟基烷基)氨基和-C(O)-NHRa，基团Ra、Rb和T2是如前文所定义的，●X代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y代表氢原子，或者X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，●X1代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、巯基和直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，●Y1代表氢原子，或者X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基，●R4和R5可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自氢原子、卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳基、氨基(本身任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)、叠氮基、-N=NRa基团(其中Ra是如前文所定义的)、其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基(任选地被一个或多个基团取代，取代基选自卤素、羟基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基部分是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基)的-O-C(O)-Rc基团、芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、环烷基和杂环烷基的基团，●R6代表式-U1-R4基团，其中U1代表单键或亚甲基，R4是如前文所定义的，●或者，在相邻或不相邻位置上的R4、R5和R6成对地与携带它们的碳原子构成具有3至6个环原子的环系，含有一个或两个氧原子，不属于该环系的剩余基团R4、R5或R6具有前文所给出的任意一种R4、R5或R6的定义，它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其前提条件是式(Ⅰ)化合物不是下列化合物-1,11-二氯-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5-酮，和-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-5,6,12,13-四氢-(7H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-7-酮，还应理解的是，-“环烷基”被理解为意指单环或二环基团，它是饱和的或不饱和的，但是没有芳族特征，具有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-“杂环烷基”被理解为意指如上所定义的环烷基，在环系内具有一个或两个相同或不同的杂原子，选自氧、氮和硫，-“芳基”被理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2,3-二氢化茚基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和可选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于G代表NR3，其中R3是如式(Ⅰ)所定义的。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于X和Y与携带它们的碳原子共同构成羰基，并且X1和Y1与携带它们的碳原子共同构成羰基。
4．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(Ⅰbis)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
5．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R1和R2可以是相同或不同的，代表式U-V基团，其中的U代表单键，V代表选自卤原子、氢原子、硝基、甲酰基、羟基和被羟基取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团。
6．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R1和R2是相同的。
7．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R3代表氢原子、羟基和被选自NRaRb和ORa的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中的Ra和Rb是如式(Ⅰ)所定义的。
8．根据权利要求1或权利要求4的式(Ⅰ)化合物、它们的异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(Ⅰter)化合物 其中R1、R2、R3和R6是如式(Ⅰ)所定义的。
9．式(Ⅰ)化合物，它们是-3,9-二甲酰基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-9-硝基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-6-羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二-(羟甲基)-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二硝基-12,13-[1,2-(3,6-脱水-4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二羟基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，-3,9-二溴-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮，和-6-二乙氨基乙基-12,13-[1,2-(4-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)]-6,7,12,13-四氢-(5H)-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7-二酮及其盐酸盐。
10．制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，将式(Ⅱ)化合物在碱性介质中用对甲苯磺酸处理，得到式(Ⅲ)化合物 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅲ)化合物与叠氮化钠反应，主要得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/a)化合物受到氢解条件，得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，将该式(Ⅰ/b)化合物用氢氧化钠水溶液处理，然后用盐酸处理，得到式(Ⅰ/c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，使该式(Ⅰ/c)化合物受到式(Ⅳ)化合物的作用R3a-NH2(Ⅳ)其中R3a具有与R3相同的定义，但是氢原子除外，得到式(Ⅰ/d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中X、Y、X1、Y1、R3a、R4、R5和R6是如前文所定义的，所有式(Ⅰ/b)至(Ⅰ/d)化合物构成式(Ⅰ/e)化合物 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如式(Ⅰ)所定义的，按照本领域熟练技术人员熟知的常规有机合成条件，使该式(Ⅰ/e)化合物受到亲电芳香加成反应或亲核芳香加成反应，得到式(Ⅰ/f)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中G、X、Y、X1、Y1、R4、R5和R6是如前文所定义的，R1a和R2a分别具有与R1和R2相同的定义，但是R1a和R2a不能同时代表氢原子，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/f)化合物构成式(Ⅰ)化合物的整体，如果必要的话，按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为它们的不同异构体，其取代基R4、R5和R6按照糖化学领域中常用的有机合成方法进行调整，如果需要的话，用药学上可接受的酸或碱将它们转化为加成盐。
11．药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至9任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性成分，单独或者与一种或多种惰性、非毒性、药学上可接受的赋形剂或载体结合。
12．根据权利要求11的药物组合物，在癌症治疗中用作抗肿瘤剂。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中●R
文档编号A61P35/00GK1303859SQ0012854
公开日2001年7月18日 申请日期2000年11月17日 优先权日1999年11月17日
发明者M·普汝德厚姆, P·莫瑞奥, F·安尼森, C·马弥恩, G·阿塔斯, A·皮埃尔, B·普费福尔, P·若纳德 申请人:阿迪尔公司
最新回复(0)