透明水性麻醉组合物的制作方法
专利名称：透明水性麻醉组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非肠道给药的丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)的药用组合物。本发明具体涉及其中丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精(后文称为“HPBCD”)络合的组合物。更具体地说本发明涉及对高压灭菌后稳定的丙泊酚-HPBCD络合物的透明水性组合物及其制备方法。
虽然丙泊酚是一种优选的麻醉剂，但是由于其水不溶性而自其发明起就对配药师提出了大的挑战。开始它被配制成含有作为加溶剂的非离子表面活性剂乳浮EL(Cremophor EL)的1％水溶液。但是，已经表明在静脉给药时乳浮EL具有一些副反应，包括过敏性反应。
随后，所述麻醉剂被配制成含1％ w/v丙泊酚及10％ w/v豆油和1.2％ w/v纯化卵磷脂的水包油乳液。脂质基乳液具有几个限制因素，诸如差的物理稳定性、易栓塞、注射时疼痛和增加脂肪负荷。此外，因为不含杀菌防腐剂而可能招致微生物的快速生长，所以处理时必须保持执行严格的无菌技术。
G.Trapani等人(J.P.S 1998年4月，87(4)，514-518)研究了1∶1摩尔/摩尔(1∶8重量比率)化学计量的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的冷冻干燥包藏复合物的物理化学特性和麻醉特性。在该方法中，在连续搅拌5天后获得了络合物制剂。
在WO96/32135中描述了包含丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的包藏复合物的药用组合物。配制透明无色溶液需要使用1∶1.5到1∶＜2摩尔/摩尔(1∶11.79到1∶＜15.72的重量比率)的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的比率，另外还需要助溶剂。1∶2到1∶2.5摩尔/摩尔(1∶15.72到1∶19.65的重量比率)的化学计量溶液是透明溶液。但是，我们发现这种溶液对高压灭菌不稳定。
在药典中规定的优选灭菌方法是产品在终容器中高压灭菌。此外由于丙泊酚常规通过静脉途径给药来产生和维持常规的麻醉，最终消毒是提供更高无菌可靠度的唯一优选选择。
本发明的主要目标因此是开发丙泊酚与HPBCD络合的透明水性组合物，其对高压灭菌稳定，从而适合于人类和其它哺乳动物的非肠道给药。
发明简述因此，本发明涉及适合于非肠道给药的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物，其包括约1∶30到约1∶60重量比率的丙泊酚和2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
本发明的组合物还包括非肠道剂型所需的其它常规添加剂。
本发明还涉及适合于非肠道给药的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物的制备方法，其包括下面步骤i)在搅拌下将原状或溶液形式的丙泊酚加入到2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)在水或其它溶剂中的溶液中，丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30到约1∶60；ii)保持所述丙泊酚和HPBCD的溶液紧密接触直到完成丙泊酚与HPBCD的络合而获得透明的本体溶液；iii)除去所述非水溶剂并加入水；iv)加入水使丙泊酚达到在步骤(iii)结束时获得的所述组合物中的所需浓度；v)通过2μ到0.2μ的滤器将在步骤(iv)结束时获得的所述组合物过滤；vi)将在步骤(v)结束时获得的所述滤液装入到容器诸如管瓶、安瓿中，接着用氮气清洗并将容器密封；vii)将装入了所述滤液的密封容器高压灭菌。
本发明也涉及如此中所述适合非肠道给药并通过如上所述的本发明方法制备的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物。本发明实施方案的详细说明下面描述的本发明的不同实施方案适用于所述产品、制备产品的方法和通过所述方法制备的产品。本发明方法组合物的丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml，优选约2mg/ml到约10mg/ml，更优选约10mg/ml到约2mg/ml。10mg/ml组合物适合作为药团注射并在用于连续滴注时需要稀释。但是，2mg/ml组合物适合于连续滴注并在给药前无需稀释。
丙泊酚与HPBCD的优选重量比率为约1∶30到约1∶45。更优选的重量比率为约1∶30。
可用于本发明方法的常规添加剂包括常用的添加剂诸如抗结晶剂、抗氧化剂、缓冲剂和等渗稀释剂，其常规的加入量不会影响组合物的透明性和稳定性。
抗结晶剂选自药学上可接受的化合物诸如甘油、丙二醇、低分子量系列的聚乙二醇。优选所用的抗结晶剂为甘油。
抗氧化剂选自药学上可接受的化合物诸如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸。优选所用的抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。
缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂体系诸如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂，其包含任何常用的化合物或化合物的混合物诸如柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、甘氨酸、磷酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。优选所用的缓冲剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的混合物。
等渗稀释剂选自药学上可接受的稀释剂诸如葡萄糖溶液和氯化钠溶液。优选所用的等渗稀释剂为葡萄糖溶液。
在本发明方法中，丙泊酚以原状加入供与HPBCD溶液络合，或者以在药学上可接受的有机溶剂中的溶液的形式加入，并且在络合完成后将溶剂从体系除去。有机溶剂选自溶剂如乙醇、甲醇和异丙醇或它们的混合物。优选所用的有机溶剂为乙醇。
将HPBCD溶解于水中供与丙泊酚络合。或者将HPBCD溶解于药学上可接受的有机溶剂中并在络合完成后将溶剂从体系中除去。所用的有机溶剂为乙醇、甲醇或其混合物。优选所用的有机溶剂为乙醇。
在本发明方法中，丙泊酚与HPBCD的络合通过使这两种成分紧密接触来进行。丙泊酚与HPBCD的络合在约10℃至约50℃的温度并优选在环境温度下进行。
在本发明方法中，有四种将丙泊酚加入到HPBCD溶液中的方式丙泊酚HPBCD1) 原状水溶液2) 在有机溶剂中的溶液 水溶液3) 原状在有机溶剂中的溶液4) 在有机溶剂中的溶液 在有机溶剂中的溶液在第一种加入模式中，由于丙泊酚不溶解于水中，因而通过使用常规搅拌器混合来达到紧密接触。当使用高剪切混合器、胶体磨或高压均化器实现紧密接触时，可获得更快的络合。
在第二种、第三种和第四种加入模式中，优选在低于50℃的温度于真空下去除全部有机溶剂。
在第三种和第四种加入模式中，将完全去除有机溶剂后获得的残渣溶解于水中或含添加剂的水中。
通过本发明方法制备的组合物具体是按非肠道剂型所需在受控条件下制备的透明水溶液。
本发明方法提供了一种丙泊酚的透明水溶液，其具有下面优点没有添加脂肪负荷、没有栓子的负反应、没有注射时的疼痛、改善了稳定性并且改善了在给药前就其透明性的目视检查范围。
本发明方法也提供了作为药典指定优选方法的在终容器中最终灭菌的优点。此外由于本发明方法提供了通常通过静脉途径给药的丙泊酚的组合物，因而最终灭菌是提供较高无菌可靠度的唯一优选选择。最终灭菌还提供了参数释放(release)的优点，就是说整批消毒产品的释放是基于工艺数据而非基于将物品样品进行灭菌测试。
本发明方法提供了适合作为易市场化产品的组合物。用在2℃-8℃存贮18个月后的样品和新鲜制备的产品进行的对小鼠的急性毒性研究表明急性毒性型式没有变化。
在实施例中使用的所有原料均为药用级别。所用的设备为常规设备。整个处理在受控环境的区域进行。
在中速搅拌下将甘油和0.5ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
组合物A在高压灭菌后保持透明，而组合物B变得浑浊。该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
组合物的丙泊酚含量通过HPLC测定，其使用270nm检测器和4.6mm×25cm含填料L1的柱。流速调节到每分钟1.5ml。所用的流动相为体积比30∶50∶20的水、乙腈和甲醇。
使用较大的批量重复产生丙泊酚含量为10mg/ml的组合物的工艺试验A并将其用于稳定性研究。稳定性研究的结果列于表I。
步骤用实施例I的方法进行操作。但是在用水将体积补充到100ml后进一步用5％葡萄糖溶液稀释至500ml而使丙泊酚浓度为2mg/ml。然后按实施例I的步骤通过0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。组合物(C)在高压灭菌后保持透明，而组合物(D)变得浑浊。
通过实施例I指定的方法测定组合物的丙泊酚含量。
使用较大的批量重复产生丙泊酚含量为2mg/ml的组合物的工艺试验A并将其用于稳定性研究。稳定性研究的结果列于表I。
将实施例II(c)的组合物用于动物研究中，其结果列于表II。
将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。
在中速搅拌下，将甘油和0.1ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。将葡萄糖溶解于20ml水中并在中速搅拌下加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。将获得透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。组合物E在高压灭菌后保持透明，而组合物F变得浑浊。
该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。
在中速搅拌下将甘油和0.5ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。实施例V在该实施例中使用下面的成分a)丙泊酚0.2gb)2-羟丙基-β-环糊精6gc)无水醇(乙醇)13mld)甘油0.45ge)乙二胺四乙酸二钠0.001gf)葡萄糖5gg)水足量到100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于12ml乙醇中。将丙泊酚溶解于剩余的乙醇中，并在25℃-30℃、剧烈搅拌下缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃将该溶液中速搅拌15分钟。在40℃、真空下旋转蒸发该醇溶液至完全干燥。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。
在中速搅拌下将甘油和0.1ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。
将所需量的葡萄糖溶解于30ml水中。在中速搅拌下将葡萄糖溶液加入到上述溶液中并用水将体积补充到100ml。将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
成分 G H Ia)丙泊酚 1g1g1gb)2-羟丙基-β-环糊精 30g 20g 60gc)水足量到 100ml 100ml 100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于55ml水中。在25℃-30℃、剧烈搅拌下将丙泊酚缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
组合物G和I在高压灭菌后保持透明，而组合物H变得浑浊。该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于上述缓冲溶液中。在25℃-30℃、剧烈搅拌下，将丙泊酚缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
c) 无水醇(乙醇)2mle) 水足量到100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于55ml水中。
将丙泊酚溶解于2ml乙醇中并在25℃-30℃、剧烈搅拌下缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌60分钟。在40℃、真空下旋转蒸发该醇溶液至完全除去醇。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
所有上面述及的实施例清楚地表明了以1∶30到1∶60重量比率将丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精络合使得产品对高压灭菌稳定。
表I在2℃-8℃的推荐存贮温度下丙泊酚透明溶液的稳定性数据
表II丙泊酚透明溶液(PCS)*与丙泊酚乳液(PE)通过腹膜内途径对小鼠的麻醉起始时间和持续时间的比较研究
*实施例II样品C丙泊酚乳液(PE)-按现有技术制备**没有开始作用含豆油和卵磷脂
权利要求
1.一种适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，该组合物包含约1∶30到约1∶60重量比率的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
2.权利要求1的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述组合物还包含非肠道给药剂型所需的其它常规添加剂。
3.权利要求1-2中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml。
4.权利要求1-3中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约10mg/ml。
5.权利要求1-4中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约2mg/ml。
6.权利要求1-5中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30。
7.权利要求1-6中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述非肠道剂型所需的其它常规添加剂选自药学上可接受的添加剂如抗结晶剂、抗氧化剂、缓冲剂和等渗稀释剂。
8.权利要求1-7中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述抗结晶剂选自药学上可接受的化合物如甘油、聚乙二醇、丙二醇或其混合物。
9.权利要求1-8中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述抗氧化剂选自药学上可接受的化合物如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸或其混合物。
10.权利要求1-9中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述所用的缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂。
11.权利要求1-10中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述使用的等渗稀释剂为葡萄糖溶液或氯化钠溶液。
12.一种用于制备权利要求1-11中任一项的适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，该方法包括下面步骤i)在搅拌下将原状或溶解于溶剂中的丙泊酚加入到2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)在水或其它溶剂中的溶液中，丙泊酚与HPBCD的重量比率为1∶30到1∶60；ii)保持所述丙泊酚和HPBCD的溶液紧密接触直到完成丙泊酚与HPBCD的络合而获得透明的本体溶液；iii)除去所述非水溶剂并加入水；iv)加入水使丙泊酚达到在所述组合物中的所需浓度；v)通过2μ到0.2μ的滤器将在步骤(iv)结束时获得的所述组合物过滤；vi)将在步骤(v)结束时获得的所述滤液装入到容器诸如管瓶、安瓿中，接着用氮气清洗并将填装后的容器密封；vii)将装入了所述滤液的密封容器高压灭菌。
13.权利要求12的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，该方法还包括在过滤步骤前加入非肠道剂型所需的常规添加剂。
14.权利要求12或13的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml。
15.权利要求12-14中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约10mg/ml。
16.权利要求12-15中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约2mg/ml。
17.权利要求12-16中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30。
18.权利要求12-17中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚按原状加入到溶解于水中的HPBCD中。
19.权利要求12-18中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚按原状加入到溶解于水中的HPBCD中，并通过使用高剪切混合器、胶体磨或高压均化器实施权利要求12的步骤(ii)的紧密接触。
20.权利要求12-19中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中与HPBCD的络合是在权利要求12的步骤(i)中将溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其混合物中的丙泊酚加入到HPBCD的水溶液中。
21.权利要求12-20中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚的乙醇溶液加入到HPBCD的水溶液中。
22.权利要求12-21中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚以原状加入到溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇或其混合物的HPBCD中。
23.权利要求12-22中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚以原状加入到溶解于乙醇的HPBCD中。
24.权利要求12-23中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中与HPBCD的络合是在权利要求12的步骤(i)中将溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其混合物中的丙泊酚加入到HPBCD在药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇或其混合物中的溶液中。
25.权利要求12-24中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚的乙醇溶液加入到HPBCD的乙醇溶液中。
26.权利要求12-25中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中非肠道剂型所需的添加剂选自药学上可接受的添加剂如抗氧化剂、抗结晶剂、缓冲剂和等渗稀释剂。
27.权利要求12-26中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中抗结晶剂选自药学上可接受的化合物如甘油、聚乙二醇、丙二醇或其混合物。
28.权利要求12-27中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中抗氧化剂选自药学上可接受的化合物如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸或其混合物。
29.权利要求12-28中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂。
30.权利要求12-29中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用等渗稀释剂为葡萄糖溶液或氯化钠溶液。
31.一种通过权利要求12-30中任一项的方法制备的权利要求1-11中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
32.一种基本上按本文和本发明实施例所述的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
33.一种基本上按本文和本发明实施例所述用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性组合物的方法。
34.一种通过基本上按本文和本发明实施例所述的方法制备的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
全文摘要
公开了丙泊酚(2，6－二异丙基苯酚)的适合于非肠道给药的无菌的药学上稳定的高压灭菌透明水性组合物。所述组合物基本上由1∶30到1∶60重量比率的丙泊酚与2－羟丙基－β－环糊精的络合物组成。这种丙泊酚与2－羟丙基－β－环糊精的络合物产生了对高压灭菌后稳定的透明水性组合物。该组合物可有效作为麻醉剂。还描述了制备这些协同组合物的方法。
文档编号A61K47/12GK1454085SQ00819829
公开日2003年11月5日 申请日期2000年12月14日 优先权日2000年6月21日
发明者S·佩, S·里范卡, S·科查雷卡 申请人:印度血清及疫苗有限公司
技术领域：
本发明涉及非肠道给药的丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)的药用组合物。本发明具体涉及其中丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精(后文称为“HPBCD”)络合的组合物。更具体地说本发明涉及对高压灭菌后稳定的丙泊酚-HPBCD络合物的透明水性组合物及其制备方法。
虽然丙泊酚是一种优选的麻醉剂，但是由于其水不溶性而自其发明起就对配药师提出了大的挑战。开始它被配制成含有作为加溶剂的非离子表面活性剂乳浮EL(Cremophor EL)的1％水溶液。但是，已经表明在静脉给药时乳浮EL具有一些副反应，包括过敏性反应。
随后，所述麻醉剂被配制成含1％ w/v丙泊酚及10％ w/v豆油和1.2％ w/v纯化卵磷脂的水包油乳液。脂质基乳液具有几个限制因素，诸如差的物理稳定性、易栓塞、注射时疼痛和增加脂肪负荷。此外，因为不含杀菌防腐剂而可能招致微生物的快速生长，所以处理时必须保持执行严格的无菌技术。
G.Trapani等人(J.P.S 1998年4月，87(4)，514-518)研究了1∶1摩尔/摩尔(1∶8重量比率)化学计量的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的冷冻干燥包藏复合物的物理化学特性和麻醉特性。在该方法中，在连续搅拌5天后获得了络合物制剂。
在WO96/32135中描述了包含丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的包藏复合物的药用组合物。配制透明无色溶液需要使用1∶1.5到1∶＜2摩尔/摩尔(1∶11.79到1∶＜15.72的重量比率)的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精的比率，另外还需要助溶剂。1∶2到1∶2.5摩尔/摩尔(1∶15.72到1∶19.65的重量比率)的化学计量溶液是透明溶液。但是，我们发现这种溶液对高压灭菌不稳定。
在药典中规定的优选灭菌方法是产品在终容器中高压灭菌。此外由于丙泊酚常规通过静脉途径给药来产生和维持常规的麻醉，最终消毒是提供更高无菌可靠度的唯一优选选择。
本发明的主要目标因此是开发丙泊酚与HPBCD络合的透明水性组合物，其对高压灭菌稳定，从而适合于人类和其它哺乳动物的非肠道给药。
发明简述因此，本发明涉及适合于非肠道给药的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物，其包括约1∶30到约1∶60重量比率的丙泊酚和2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
本发明的组合物还包括非肠道剂型所需的其它常规添加剂。
本发明还涉及适合于非肠道给药的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物的制备方法，其包括下面步骤i)在搅拌下将原状或溶液形式的丙泊酚加入到2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)在水或其它溶剂中的溶液中，丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30到约1∶60；ii)保持所述丙泊酚和HPBCD的溶液紧密接触直到完成丙泊酚与HPBCD的络合而获得透明的本体溶液；iii)除去所述非水溶剂并加入水；iv)加入水使丙泊酚达到在步骤(iii)结束时获得的所述组合物中的所需浓度；v)通过2μ到0.2μ的滤器将在步骤(iv)结束时获得的所述组合物过滤；vi)将在步骤(v)结束时获得的所述滤液装入到容器诸如管瓶、安瓿中，接着用氮气清洗并将容器密封；vii)将装入了所述滤液的密封容器高压灭菌。
本发明也涉及如此中所述适合非肠道给药并通过如上所述的本发明方法制备的丙泊酚的高压灭菌后稳定的透明水性药用组合物。本发明实施方案的详细说明下面描述的本发明的不同实施方案适用于所述产品、制备产品的方法和通过所述方法制备的产品。本发明方法组合物的丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml，优选约2mg/ml到约10mg/ml，更优选约10mg/ml到约2mg/ml。10mg/ml组合物适合作为药团注射并在用于连续滴注时需要稀释。但是，2mg/ml组合物适合于连续滴注并在给药前无需稀释。
丙泊酚与HPBCD的优选重量比率为约1∶30到约1∶45。更优选的重量比率为约1∶30。
可用于本发明方法的常规添加剂包括常用的添加剂诸如抗结晶剂、抗氧化剂、缓冲剂和等渗稀释剂，其常规的加入量不会影响组合物的透明性和稳定性。
抗结晶剂选自药学上可接受的化合物诸如甘油、丙二醇、低分子量系列的聚乙二醇。优选所用的抗结晶剂为甘油。
抗氧化剂选自药学上可接受的化合物诸如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸。优选所用的抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。
缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂体系诸如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂，其包含任何常用的化合物或化合物的混合物诸如柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、甘氨酸、磷酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸。优选所用的缓冲剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的混合物。
等渗稀释剂选自药学上可接受的稀释剂诸如葡萄糖溶液和氯化钠溶液。优选所用的等渗稀释剂为葡萄糖溶液。
在本发明方法中，丙泊酚以原状加入供与HPBCD溶液络合，或者以在药学上可接受的有机溶剂中的溶液的形式加入，并且在络合完成后将溶剂从体系除去。有机溶剂选自溶剂如乙醇、甲醇和异丙醇或它们的混合物。优选所用的有机溶剂为乙醇。
将HPBCD溶解于水中供与丙泊酚络合。或者将HPBCD溶解于药学上可接受的有机溶剂中并在络合完成后将溶剂从体系中除去。所用的有机溶剂为乙醇、甲醇或其混合物。优选所用的有机溶剂为乙醇。
在本发明方法中，丙泊酚与HPBCD的络合通过使这两种成分紧密接触来进行。丙泊酚与HPBCD的络合在约10℃至约50℃的温度并优选在环境温度下进行。
在本发明方法中，有四种将丙泊酚加入到HPBCD溶液中的方式丙泊酚HPBCD1) 原状水溶液2) 在有机溶剂中的溶液 水溶液3) 原状在有机溶剂中的溶液4) 在有机溶剂中的溶液 在有机溶剂中的溶液在第一种加入模式中，由于丙泊酚不溶解于水中，因而通过使用常规搅拌器混合来达到紧密接触。当使用高剪切混合器、胶体磨或高压均化器实现紧密接触时，可获得更快的络合。
在第二种、第三种和第四种加入模式中，优选在低于50℃的温度于真空下去除全部有机溶剂。
在第三种和第四种加入模式中，将完全去除有机溶剂后获得的残渣溶解于水中或含添加剂的水中。
通过本发明方法制备的组合物具体是按非肠道剂型所需在受控条件下制备的透明水溶液。
本发明方法提供了一种丙泊酚的透明水溶液，其具有下面优点没有添加脂肪负荷、没有栓子的负反应、没有注射时的疼痛、改善了稳定性并且改善了在给药前就其透明性的目视检查范围。
本发明方法也提供了作为药典指定优选方法的在终容器中最终灭菌的优点。此外由于本发明方法提供了通常通过静脉途径给药的丙泊酚的组合物，因而最终灭菌是提供较高无菌可靠度的唯一优选选择。最终灭菌还提供了参数释放(release)的优点，就是说整批消毒产品的释放是基于工艺数据而非基于将物品样品进行灭菌测试。
本发明方法提供了适合作为易市场化产品的组合物。用在2℃-8℃存贮18个月后的样品和新鲜制备的产品进行的对小鼠的急性毒性研究表明急性毒性型式没有变化。
在实施例中使用的所有原料均为药用级别。所用的设备为常规设备。整个处理在受控环境的区域进行。
在中速搅拌下将甘油和0.5ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
组合物A在高压灭菌后保持透明，而组合物B变得浑浊。该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
组合物的丙泊酚含量通过HPLC测定，其使用270nm检测器和4.6mm×25cm含填料L1的柱。流速调节到每分钟1.5ml。所用的流动相为体积比30∶50∶20的水、乙腈和甲醇。
使用较大的批量重复产生丙泊酚含量为10mg/ml的组合物的工艺试验A并将其用于稳定性研究。稳定性研究的结果列于表I。
步骤用实施例I的方法进行操作。但是在用水将体积补充到100ml后进一步用5％葡萄糖溶液稀释至500ml而使丙泊酚浓度为2mg/ml。然后按实施例I的步骤通过0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。组合物(C)在高压灭菌后保持透明，而组合物(D)变得浑浊。
通过实施例I指定的方法测定组合物的丙泊酚含量。
使用较大的批量重复产生丙泊酚含量为2mg/ml的组合物的工艺试验A并将其用于稳定性研究。稳定性研究的结果列于表I。
将实施例II(c)的组合物用于动物研究中，其结果列于表II。
将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。
在中速搅拌下，将甘油和0.1ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。将葡萄糖溶解于20ml水中并在中速搅拌下加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。将获得透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。组合物E在高压灭菌后保持透明，而组合物F变得浑浊。
该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。
在中速搅拌下将甘油和0.5ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。实施例V在该实施例中使用下面的成分a)丙泊酚0.2gb)2-羟丙基-β-环糊精6gc)无水醇(乙醇)13mld)甘油0.45ge)乙二胺四乙酸二钠0.001gf)葡萄糖5gg)水足量到100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于12ml乙醇中。将丙泊酚溶解于剩余的乙醇中，并在25℃-30℃、剧烈搅拌下缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃将该溶液中速搅拌15分钟。在40℃、真空下旋转蒸发该醇溶液至完全干燥。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。
在中速搅拌下将甘油和0.1ml 1％w/v乙二胺四乙酸二钠溶液加入到上述溶液中。
将所需量的葡萄糖溶解于30ml水中。在中速搅拌下将葡萄糖溶液加入到上述溶液中并用水将体积补充到100ml。将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
成分 G H Ia)丙泊酚 1g1g1gb)2-羟丙基-β-环糊精 30g 20g 60gc)水足量到 100ml 100ml 100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于55ml水中。在25℃-30℃、剧烈搅拌下将丙泊酚缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
组合物G和I在高压灭菌后保持透明，而组合物H变得浑浊。该实施例表明丙泊酚与HPBCD的比率对于组合物经受高压灭菌的稳定性是重要的。
在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于上述缓冲溶液中。在25℃-30℃、剧烈搅拌下，将丙泊酚缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌3小时。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
将获得的固体络合物完全溶解于55ml水中而获得透明水溶液。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
c) 无水醇(乙醇)2mle) 水足量到100ml步骤在25℃-30℃将2-羟丙基-β-环糊精溶解于55ml水中。
将丙泊酚溶解于2ml乙醇中并在25℃-30℃、剧烈搅拌下缓慢加入到HPBCD溶液中。将温度保持在25℃-30℃，将该溶液中速搅拌60分钟。在40℃、真空下旋转蒸发该醇溶液至完全除去醇。用水将体积补充到100ml。
将获得的透明溶液经0.2μ滤器过滤，在氮气气氛下装入到玻璃管瓶中，密封并高压灭菌。
该组合物在高压灭菌后保持透明。
所有上面述及的实施例清楚地表明了以1∶30到1∶60重量比率将丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精络合使得产品对高压灭菌稳定。
表I在2℃-8℃的推荐存贮温度下丙泊酚透明溶液的稳定性数据
表II丙泊酚透明溶液(PCS)*与丙泊酚乳液(PE)通过腹膜内途径对小鼠的麻醉起始时间和持续时间的比较研究
*实施例II样品C丙泊酚乳液(PE)-按现有技术制备**没有开始作用含豆油和卵磷脂
权利要求
1.一种适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，该组合物包含约1∶30到约1∶60重量比率的丙泊酚与2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
2.权利要求1的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述组合物还包含非肠道给药剂型所需的其它常规添加剂。
3.权利要求1-2中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml。
4.权利要求1-3中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约10mg/ml。
5.权利要求1-4中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述丙泊酚含量为约2mg/ml。
6.权利要求1-5中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30。
7.权利要求1-6中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述非肠道剂型所需的其它常规添加剂选自药学上可接受的添加剂如抗结晶剂、抗氧化剂、缓冲剂和等渗稀释剂。
8.权利要求1-7中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述抗结晶剂选自药学上可接受的化合物如甘油、聚乙二醇、丙二醇或其混合物。
9.权利要求1-8中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述抗氧化剂选自药学上可接受的化合物如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸或其混合物。
10.权利要求1-9中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述所用的缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂。
11.权利要求1-10中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物，其中所述使用的等渗稀释剂为葡萄糖溶液或氯化钠溶液。
12.一种用于制备权利要求1-11中任一项的适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，该方法包括下面步骤i)在搅拌下将原状或溶解于溶剂中的丙泊酚加入到2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)在水或其它溶剂中的溶液中，丙泊酚与HPBCD的重量比率为1∶30到1∶60；ii)保持所述丙泊酚和HPBCD的溶液紧密接触直到完成丙泊酚与HPBCD的络合而获得透明的本体溶液；iii)除去所述非水溶剂并加入水；iv)加入水使丙泊酚达到在所述组合物中的所需浓度；v)通过2μ到0.2μ的滤器将在步骤(iv)结束时获得的所述组合物过滤；vi)将在步骤(v)结束时获得的所述滤液装入到容器诸如管瓶、安瓿中，接着用氮气清洗并将填装后的容器密封；vii)将装入了所述滤液的密封容器高压灭菌。
13.权利要求12的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，该方法还包括在过滤步骤前加入非肠道剂型所需的常规添加剂。
14.权利要求12或13的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约1mg/ml到约20mg/ml。
15.权利要求12-14中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约10mg/ml。
16.权利要求12-15中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所述丙泊酚含量为约2mg/ml。
17.权利要求12-16中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用丙泊酚与HPBCD的重量比率为约1∶30。
18.权利要求12-17中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚按原状加入到溶解于水中的HPBCD中。
19.权利要求12-18中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚按原状加入到溶解于水中的HPBCD中，并通过使用高剪切混合器、胶体磨或高压均化器实施权利要求12的步骤(ii)的紧密接触。
20.权利要求12-19中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中与HPBCD的络合是在权利要求12的步骤(i)中将溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其混合物中的丙泊酚加入到HPBCD的水溶液中。
21.权利要求12-20中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚的乙醇溶液加入到HPBCD的水溶液中。
22.权利要求12-21中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚以原状加入到溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇或其混合物的HPBCD中。
23.权利要求12-22中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚以原状加入到溶解于乙醇的HPBCD中。
24.权利要求12-23中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中与HPBCD的络合是在权利要求12的步骤(i)中将溶解于药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其混合物中的丙泊酚加入到HPBCD在药学上可接受的有机溶剂如乙醇、甲醇或其混合物中的溶液中。
25.权利要求12-24中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中在权利要求12的步骤(i)中将丙泊酚的乙醇溶液加入到HPBCD的乙醇溶液中。
26.权利要求12-25中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中非肠道剂型所需的添加剂选自药学上可接受的添加剂如抗氧化剂、抗结晶剂、缓冲剂和等渗稀释剂。
27.权利要求12-26中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中抗结晶剂选自药学上可接受的化合物如甘油、聚乙二醇、丙二醇或其混合物。
28.权利要求12-27中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中抗氧化剂选自药学上可接受的化合物如乙二胺四乙酸及其盐、焦亚硫酸钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸或其混合物。
29.权利要求12-28中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用缓冲剂选自药学上可接受的缓冲剂如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂。
30.权利要求12-29中任一项的用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性药用组合物的方法，其中所用等渗稀释剂为葡萄糖溶液或氯化钠溶液。
31.一种通过权利要求12-30中任一项的方法制备的权利要求1-11中任一项的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
32.一种基本上按本文和本发明实施例所述的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
33.一种基本上按本文和本发明实施例所述用于制备适合于非肠道给药的丙泊酚的稳定的高压灭菌透明水性组合物的方法。
34.一种通过基本上按本文和本发明实施例所述的方法制备的适合于非肠道给药的高压灭菌后稳定的丙泊酚的透明水性药用组合物。
全文摘要
公开了丙泊酚(2，6－二异丙基苯酚)的适合于非肠道给药的无菌的药学上稳定的高压灭菌透明水性组合物。所述组合物基本上由1∶30到1∶60重量比率的丙泊酚与2－羟丙基－β－环糊精的络合物组成。这种丙泊酚与2－羟丙基－β－环糊精的络合物产生了对高压灭菌后稳定的透明水性组合物。该组合物可有效作为麻醉剂。还描述了制备这些协同组合物的方法。
文档编号A61K47/12GK1454085SQ00819829
公开日2003年11月5日 申请日期2000年12月14日 优先权日2000年6月21日
发明者S·佩, S·里范卡, S·科查雷卡 申请人:印度血清及疫苗有限公司
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