一种亲水核／亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用的制作方法
专利名称：一种亲水核／亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用的制作方法
技术领域：
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用，本发明是制备具有pH感应性的功能高分子微球，可用于药物包覆、控制释放，达到高分子材料在医学领域应用的目的。本发明涉及制备功能化高分子材料、药物包覆、控制释放技术领域。
背景技术：
随着现代医学的高度发展，高分子材料广泛应用于医学领域，它作为药物控制释放的载体是最热门的用途之一。传统的给药方式，药物都是通过口服或注射进入人体，在进药后的短时间内，血液中药剂的浓度远远超过治疗所需的浓度，过高的浓度可能使人中毒、过敏等。同时它们在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，故随着时间的推延，药剂的浓度很快降低而影响疗效。另一方面，药物对进入体内指定部位也缺乏选择性，这也是使进药量增多，疗效较低的原因之一。在这种背景下，药物控制释放体系在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。药物控制释放体系，是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质，制成一定的剂型，然后置于释放的环境中，载体中的生物活性物质通过扩散或其它途径释放到环境中，从而达到治疗疾病的目的。高分子的药物控制释放体系与某些传统的给药方式相比，具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点。因而，药物载体高分子材料的性质也就成为研究的热点。一般来说，用于药物控制释放的高分子材料可分为生物降解型和非生物降解型。典型的非生物降解型体系采用的高分子材料是硅橡胶、乙烯与醋酸乙烯共聚物、聚氨酯弹性体等。对药物控制释放体系来说，生物降解型高分子优于非生物降解型高分子。前者在其发挥医疗作用后，能在体内降解成小分子被吸收或排出体外。目前，脂肪族聚酯类是应用较为广泛的生物降解型高分子材料。
发明内容
(1)要解决的技术问题本发明提供一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用。
(2)技术方案本发明的技术方案是制备功能化高分子微球。
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法，首先合成聚甲基丙烯酸叔丁酯(PBMA)接枝交联丙烯酰胺(Am)亲水核/疏水壳微球分散液，分离干燥后，再在酸性溶液中水解，酸解后，微球表面疏水侧基转变为亲水型羧基，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球，前者亲水核/疏水壳交联微球用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂；后者亲水核/亲水壳高分子交联微球具有pH感应性，即随着酸性增加微球粒径减小，从而达到控制释放的目的。
亲水核/疏水壳交联微球的制备将单体Am，PBMA大分子单体，交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺(Bis-A)按100∶5～20∶1～10mol配比放于样品瓶中，加入10～20∶1体积比的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入1～8mol的引发剂2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丙基咪唑)(VA)，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60～80℃的恒温震荡水浴中反应10～24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，所得微球的交联度为1～10，在离心机上以15000r/min以上的速度进行离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，重复操作3次，以除去未反应的单体。
亲水核/亲水壳交联微球的制备将所得亲水核/疏水壳交联微球在真空干燥箱中室温干燥3天，加入到10倍量的5～20当量浓度盐酸溶液中，在50～70℃温度下反应3～10小时，然后将反应液用纤维素透析膜在去离子水中透析3天，得亲水核/亲水壳交联微球。
当提高pH值，接枝链中的-COOH逐渐被中和，形成-COO-，负电荷间的排斥作用导致的接枝链的舒展大大提高了粒子的溶胀度，粒径快速增加；当pH值较小时，接枝链蜷缩阻碍了粒子的溶胀，粒径较小。粒子交联度也是影响其溶胀的重要因素，可以看到交联度较大时，其粒径相对较小。当pH从10降到3，微球的粒径可以从1000nm减到500nm左右，体积减小8倍左右。通过控制交联度、pH值可以控制粒径大小的变化。
(3)有益效果亲水核/亲水壳的高分子微球具有一定的pH感应特性，它可以反复离心分离和搅拌分散，而且其表面接枝的亲水链能伸展在水中，既起保护微球稳定分散防止凝聚的作用，又能充分占据水中的空间，具有很高的比表面积；pH值可以控制粒径大小的变化，因而该类微球可做药物的吸附剂、控制释放。
亲水核/疏水壳高分子微球可用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂。
本方法是一种高效、简单、可行的工艺路线，这种亲水核/亲或疏水壳功能性高分子微球的制备方法及其产品和应用都属于首创性的工作。
具体实施例方式
实例例1A、亲水核/疏水壳高分子交联微球的合成Am，PBMA大分子单体，交联剂Bis-A放入样品瓶中，加入10～20∶1的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入引发剂VA，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60℃的恒温震荡水浴中反应24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，在离心机上以15000r/m以上的速度进行离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，如此操作3次，以除去未反应的单体。室温真空干燥，称重。
B、将制备得到的交联PBMA-PAm微球在真空干燥箱中室温干燥3天，称取的微球加入到10倍量10当量的盐酸溶液中，在60℃下反应4小时，然后将反应液用透析膜在去离子水中透析3天。得亲水核/亲水壳高分子交联微球。
权利要求
1.一种功能化高分子微球的制备方法，其特征是首先合成PBMA接枝交联PAm亲水核/疏水壳交联微球分散液；分离、干燥；再在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球，此微球具有pH感应性，即随着酸性增加微球粒径减小。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是亲水核/疏水壳交联微球的合成将Am，PBMA大分子单体，交联剂Bis-A，按100∶5～20∶1～10mol配比放于样品瓶中，加入10～20∶1体积比的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入1～8mol的引发剂VA，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60～80℃的恒温震荡水浴中反应10～24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，所得微球的交联度为1～10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是分离、干燥将所得PBMA接枝交联PAm微球分散液在离心机上进行以15000r/min以上的速度离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，重复操作3次，以除去未反应的单体，室温真空干燥。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球将制备得到的亲水核/疏水壳交联微球加入到10倍量5～20当量浓度的盐酸溶液中，在50～70℃温度下反应3～10小时，然后将反应液用透析膜在去离子水中透析3天，得亲水核/亲水壳交联微球。
5.一种根据权利要求2所述方法制备得到的微球产品，其特征是组成为PBMA接枝交联PAm的亲水核/疏水壳高分子微球。
6.根据权利要求5制备的亲水核/疏水壳高分子微球的应用，其特征是用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂。
7.一种根据权利要求1或4所述方法制备得到的微球产品，其特征是组成为PBMA接枝交联PAm的亲水核/亲水壳高分子微球。
8.根据权利要求7制备的亲水核/亲水壳功能化高分子微球的应用，其特征是可具有pH感应性，当环境pH从10降到3，微球的粒径可以从1000nm减到500nm左右，体积减小8倍左右，用于药物包覆、控制释放。
全文摘要
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用，涉及制备功能化高分子材料、药物包覆、控制释放技术领域。解决用功能化高分子材料来进行药物包覆、控制释放的技术问题。先是合成亲水核/疏水壳高分子交联微球，由PBMA(聚甲基丙烯酸叔丁酯)大分子单体、Am(丙烯酰胺)和交联剂，接枝交联反应得到亲水核/疏水壳高分子交联微球，再恒温干燥，在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球产品。亲水核/疏水壳高分子交联微球可用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂，亲水核/亲水壳高分子交联微球产品，此微球具有pH感应性，达到药物包覆、控制释放的效果。本方法是一种首创性的功能高分子微球合成的工艺路线。
文档编号A61K9/32GK1523047SQ0315821
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月11日 优先权日2003年9月11日
发明者陈明清, 刘晓亚, 倪忠斌, 杨成, 张明 申请人:江南大学
技术领域：
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用，本发明是制备具有pH感应性的功能高分子微球，可用于药物包覆、控制释放，达到高分子材料在医学领域应用的目的。本发明涉及制备功能化高分子材料、药物包覆、控制释放技术领域。
背景技术：
随着现代医学的高度发展，高分子材料广泛应用于医学领域，它作为药物控制释放的载体是最热门的用途之一。传统的给药方式，药物都是通过口服或注射进入人体，在进药后的短时间内，血液中药剂的浓度远远超过治疗所需的浓度，过高的浓度可能使人中毒、过敏等。同时它们在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，故随着时间的推延，药剂的浓度很快降低而影响疗效。另一方面，药物对进入体内指定部位也缺乏选择性，这也是使进药量增多，疗效较低的原因之一。在这种背景下，药物控制释放体系在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。药物控制释放体系，是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质，制成一定的剂型，然后置于释放的环境中，载体中的生物活性物质通过扩散或其它途径释放到环境中，从而达到治疗疾病的目的。高分子的药物控制释放体系与某些传统的给药方式相比，具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点。因而，药物载体高分子材料的性质也就成为研究的热点。一般来说，用于药物控制释放的高分子材料可分为生物降解型和非生物降解型。典型的非生物降解型体系采用的高分子材料是硅橡胶、乙烯与醋酸乙烯共聚物、聚氨酯弹性体等。对药物控制释放体系来说，生物降解型高分子优于非生物降解型高分子。前者在其发挥医疗作用后，能在体内降解成小分子被吸收或排出体外。目前，脂肪族聚酯类是应用较为广泛的生物降解型高分子材料。
发明内容
(1)要解决的技术问题本发明提供一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用。
(2)技术方案本发明的技术方案是制备功能化高分子微球。
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法，首先合成聚甲基丙烯酸叔丁酯(PBMA)接枝交联丙烯酰胺(Am)亲水核/疏水壳微球分散液，分离干燥后，再在酸性溶液中水解，酸解后，微球表面疏水侧基转变为亲水型羧基，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球，前者亲水核/疏水壳交联微球用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂；后者亲水核/亲水壳高分子交联微球具有pH感应性，即随着酸性增加微球粒径减小，从而达到控制释放的目的。
亲水核/疏水壳交联微球的制备将单体Am，PBMA大分子单体，交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺(Bis-A)按100∶5～20∶1～10mol配比放于样品瓶中，加入10～20∶1体积比的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入1～8mol的引发剂2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丙基咪唑)(VA)，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60～80℃的恒温震荡水浴中反应10～24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，所得微球的交联度为1～10，在离心机上以15000r/min以上的速度进行离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，重复操作3次，以除去未反应的单体。
亲水核/亲水壳交联微球的制备将所得亲水核/疏水壳交联微球在真空干燥箱中室温干燥3天，加入到10倍量的5～20当量浓度盐酸溶液中，在50～70℃温度下反应3～10小时，然后将反应液用纤维素透析膜在去离子水中透析3天，得亲水核/亲水壳交联微球。
当提高pH值，接枝链中的-COOH逐渐被中和，形成-COO-，负电荷间的排斥作用导致的接枝链的舒展大大提高了粒子的溶胀度，粒径快速增加；当pH值较小时，接枝链蜷缩阻碍了粒子的溶胀，粒径较小。粒子交联度也是影响其溶胀的重要因素，可以看到交联度较大时，其粒径相对较小。当pH从10降到3，微球的粒径可以从1000nm减到500nm左右，体积减小8倍左右。通过控制交联度、pH值可以控制粒径大小的变化。
(3)有益效果亲水核/亲水壳的高分子微球具有一定的pH感应特性，它可以反复离心分离和搅拌分散，而且其表面接枝的亲水链能伸展在水中，既起保护微球稳定分散防止凝聚的作用，又能充分占据水中的空间，具有很高的比表面积；pH值可以控制粒径大小的变化，因而该类微球可做药物的吸附剂、控制释放。
亲水核/疏水壳高分子微球可用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂。
本方法是一种高效、简单、可行的工艺路线，这种亲水核/亲或疏水壳功能性高分子微球的制备方法及其产品和应用都属于首创性的工作。
具体实施例方式
实例例1A、亲水核/疏水壳高分子交联微球的合成Am，PBMA大分子单体，交联剂Bis-A放入样品瓶中，加入10～20∶1的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入引发剂VA，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60℃的恒温震荡水浴中反应24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，在离心机上以15000r/m以上的速度进行离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，如此操作3次，以除去未反应的单体。室温真空干燥，称重。
B、将制备得到的交联PBMA-PAm微球在真空干燥箱中室温干燥3天，称取的微球加入到10倍量10当量的盐酸溶液中，在60℃下反应4小时，然后将反应液用透析膜在去离子水中透析3天。得亲水核/亲水壳高分子交联微球。
权利要求
1.一种功能化高分子微球的制备方法，其特征是首先合成PBMA接枝交联PAm亲水核/疏水壳交联微球分散液；分离、干燥；再在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球，此微球具有pH感应性，即随着酸性增加微球粒径减小。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是亲水核/疏水壳交联微球的合成将Am，PBMA大分子单体，交联剂Bis-A，按100∶5～20∶1～10mol配比放于样品瓶中，加入10～20∶1体积比的乙醇/水的混合溶剂溶解，再加入1～8mol的引发剂VA，待完全溶解后将反应液移入反应管中，用氮气置换10分钟，除去氧后封管，在60～80℃的恒温震荡水浴中反应10～24小时，得到PBMA接枝交联PAm微球分散液，所得微球的交联度为1～10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是分离、干燥将所得PBMA接枝交联PAm微球分散液在离心机上进行以15000r/min以上的速度离心分离，然后用无水乙醇重分散，再离心分离，重复操作3次，以除去未反应的单体，室温真空干燥。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球将制备得到的亲水核/疏水壳交联微球加入到10倍量5～20当量浓度的盐酸溶液中，在50～70℃温度下反应3～10小时，然后将反应液用透析膜在去离子水中透析3天，得亲水核/亲水壳交联微球。
5.一种根据权利要求2所述方法制备得到的微球产品，其特征是组成为PBMA接枝交联PAm的亲水核/疏水壳高分子微球。
6.根据权利要求5制备的亲水核/疏水壳高分子微球的应用，其特征是用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂。
7.一种根据权利要求1或4所述方法制备得到的微球产品，其特征是组成为PBMA接枝交联PAm的亲水核/亲水壳高分子微球。
8.根据权利要求7制备的亲水核/亲水壳功能化高分子微球的应用，其特征是可具有pH感应性，当环境pH从10降到3，微球的粒径可以从1000nm减到500nm左右，体积减小8倍左右，用于药物包覆、控制释放。
全文摘要
一种亲水核/亲或疏水壳功能化高分子微球的制备方法及相应的微球产品和应用，涉及制备功能化高分子材料、药物包覆、控制释放技术领域。解决用功能化高分子材料来进行药物包覆、控制释放的技术问题。先是合成亲水核/疏水壳高分子交联微球，由PBMA(聚甲基丙烯酸叔丁酯)大分子单体、Am(丙烯酰胺)和交联剂，接枝交联反应得到亲水核/疏水壳高分子交联微球，再恒温干燥，在酸性溶液中水解，得到亲水核/亲水壳高分子交联微球产品。亲水核/疏水壳高分子交联微球可用于橡塑材料中抗冲击、增韧改性剂，亲水核/亲水壳高分子交联微球产品，此微球具有pH感应性，达到药物包覆、控制释放的效果。本方法是一种首创性的功能高分子微球合成的工艺路线。
文档编号A61K9/32GK1523047SQ0315821
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月11日 优先权日2003年9月11日
发明者陈明清, 刘晓亚, 倪忠斌, 杨成, 张明 申请人:江南大学
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