1－苄基－4－[(5,6－二甲氧基－2－氟－1－二氢茚酮)－2－基]甲基哌啶的制作方法
专利名称：1－苄基－4－[(5,6－二甲氧基－2－氟－1－二氢茚酮)－2－基]甲基哌啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物、特别是用作乙酰胆碱酯酶抑制剂、更具体地说是用作用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症(ADHD)的药剂，更特别的是用作用于预防、治疗和改善阿尔茨海默型老年性痴呆的药剂的新化合物及其生产方法。
对于用于这些疾病的治疗剂的开发，已经从不同观点出发进行了研究，在一种突出的观点中，提出了开发乙酰胆碱前体和乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是因为这些疾病伴随有大脑中胆碱能功能的下降，实际上临床上已应用这类化合物。典型的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括盐酸多奈哌齐(donepezil)(1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐)、重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)(N-乙基-N-甲基氨基甲酸3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基酯)、美曲膦酯(metrifonate)(2，2，2-三氯-1-(羟乙基)磷酸二甲酯)、盐酸他克林(1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶)、氢溴酸加兰他敏、毒扁豆碱等。
然而，在这些药物中，仅盐酸多奈哌齐被证实在实际临床应用中对所述疾病具有药物作用且从副作用和给药频率的观点来看进一步观察到它具有令人满意的作用，而其它药物均具有一定的缺陷，如作用差、不良副作用、需要每天频繁给药，且因不能通过口服给药来应用而导致限于注射使用，由此目前除了选择盐酸多奈哌齐外没有或几乎没有选择余地。
如上所述，盐酸多奈哌齐是一种优良的药物，但不用说对于临床应用中的更宽范围药物选择而言，具有更为优良作用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的存在将是更优选的。
发明公开由此，为了开发具有更为优良作用和更高安全性的药物，本发明人对多种化合物进行了长期的广泛研究。
结果是发现1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐可以达到上述目的，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供可用作药物、特别是用作乙酰胆碱酯酶抑制剂、更具体地说是用作用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症的药剂、进而特别是用作用于预防、治疗和改善阿尔茨海默型老年性痴呆的药剂的新化合物及其生产方法。
本发明提供了1-苄基4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善使用乙酰胆碱酯酶抑制作用可有效对抗的疾病的药剂中、在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中或在制备用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂中的应用。
本发明的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(下文称作“本发明的化合物”)由下列通式代表 本发明的化合物在其分子上带有不对称碳原子，由此存在2类旋光物质和外消旋物，本发明的化合物包括但不限于这些化合物。此外，这些化合物不仅可以以酸酐形式存在，而且可以以水合物形式存在，对此不作限定。
对本发明药物上可接受的盐并不作特别限定，只要它是与本发明化合物形成的加成盐即可，具体包括例如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；有机酸盐，如草酸盐、马来酸盐和富马酸盐，和磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。在这些盐中，更优选盐酸盐和草酸盐。
下文详细描述本发明化合物的常规生产方法，但还可以使用其它方法进行生产。(1)1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶的氟化例如，可以按照JP-A-79151(EP-A1 296560)的实施例3和4对1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶进行氟化而获得本发明的化合物。在这种情况中，当首先使起始化合物与碱反应然后与氟化剂反应时，一般可获得优选结果。
对于此处所用的碱，优选强碱，具体实例包括但不限于双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、酰胺钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。
所述的氟化剂的具体实例包括N-氟苯磺酰亚胺(NFSI，CAS登记号133745-75-2)(N-fluorobenzensulfonimide)、3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑(CMIT-F，CAS登记号186806-24-6、196106-79-3)、2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物(CAS登记号124170-23-6)、三氟化二乙氨基硫(DAST，CAS登记号38078-09-0)、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺(Ishikawa试剂)、氟化氢、氟化四烷基铵、氟化钾、氟化铯、氟化氢-吡啶(Olah试剂)等。在这些试剂中，更优选N-氟苯磺酰亚胺和3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑。
对此处所用的溶剂并不加限定，只要它对上述强碱和氟化剂而言是惰性的即可，其具体实例包括四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME，乙二醇二甲醚)、乙醚、异丙醚、丁醚、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正戊烷、正辛烷、石油醚等。可以单独使用它们或使用它们的混合物。
如果需要本发明的旋光物质，那么可以按照下列方法中的任意一种来获得它们(1)使用旋光氟化剂。
(2)旋光拆分外消旋物。
下文给出实施例来详细地描述本发明，但不用说它们并非用来限定本发明化合物的生产方法。
按照常用方式将该产物转化成盐酸盐并使其从乙醇/异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体。盐酸盐；M.p.170-172℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.73-2.24(7H，m)，2.60-2.77(2H，m)，3.15-3.37(2H，m)，3.39-3.52(2H，m)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，4.16(2H，d，J＝4.4Hz)，6.82(1H，s)，7.14(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.58-7.65(2H，m)，12.10(1H，bs).
最后，下面给出药理学实验来证明本发明化合物作为药物的有用性。
体外对乙酰胆碱酯酶的抑制作用1)方法将大鼠脑匀浆物用作乙酰胆碱酯酶的来源，按照Ellman等的方法1)测定其酯酶活性。将乙酰硫胆碱作为底物，向所述匀浆物中加入样品和DTNB(5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸))并保温，由此使所产生的硫代胆碱与DTNB反应，通过412nm处的吸收度改变对所得的黄色产物进行测定以便确定乙酰胆碱酯酶的活性。
根据50％抑制浓度(IC50)确定各测试化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。1)Ellman.G.L.，Courtney，K.D.，Andres，V.和Featherstone，R.M.，(1961)，《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)，7，88-95。2)测试化合物在将下列化合物中的每一种溶于生理盐水后使用。
1本发明的化合物(盐酸盐)；2盐酸多奈哌齐。3)结果实验结果如下所示。
化合物 IC50(nM)1 1.32 6.7从上述的结果来看，本发明化合物的优良作用是明显的。
权利要求
1.由下列通式代表的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐
2.包含1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐作为活性组分的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
3.用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂，它包含1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐作为活性组分。
4.如权利要求3所述的用于预防、治疗或改善的药剂，其中所述不同类型的老年性痴呆是阿尔茨海默型老年性痴呆。
5.1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐的生产方法，该方法包括步骤使1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶氟化；且，如果必要，将该产物转化成盐。
6.如权利要求5所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐的生产方法，其中所述的氟化剂选自N-氟苯磺酰亚胺、3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑和2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物。
7.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善利用乙酰胆碱酯酶抑制作用可有效对抗的疾病的药剂中的用途。
8.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的用途。
9.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂中的用途。
全文摘要
本发明提供了表现出极佳的乙酰胆碱酯酶抑制作用并可用作药物、尤其是用作预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症等的药剂的新化合物及其生产方法。也就是说，本发明提供了由下列通式代表的1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－2－氟－1－二氢茚酮)－2－基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐
文档编号A61P25/00GK1454209SQ00819860
公开日2003年11月5日 申请日期2000年9月1日 优先权日2000年9月1日
发明者竹内义雄, 柴田哲男, 铃木英美子, 饭村洋一, 小笹贵史, 山西嘉晴, 杉本八郎 申请人:卫材株式会社
技术领域：
本发明涉及可用作药物、特别是用作乙酰胆碱酯酶抑制剂、更具体地说是用作用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症(ADHD)的药剂，更特别的是用作用于预防、治疗和改善阿尔茨海默型老年性痴呆的药剂的新化合物及其生产方法。
对于用于这些疾病的治疗剂的开发，已经从不同观点出发进行了研究，在一种突出的观点中，提出了开发乙酰胆碱前体和乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是因为这些疾病伴随有大脑中胆碱能功能的下降，实际上临床上已应用这类化合物。典型的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括盐酸多奈哌齐(donepezil)(1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐)、重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)(N-乙基-N-甲基氨基甲酸3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基酯)、美曲膦酯(metrifonate)(2，2，2-三氯-1-(羟乙基)磷酸二甲酯)、盐酸他克林(1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶)、氢溴酸加兰他敏、毒扁豆碱等。
然而，在这些药物中，仅盐酸多奈哌齐被证实在实际临床应用中对所述疾病具有药物作用且从副作用和给药频率的观点来看进一步观察到它具有令人满意的作用，而其它药物均具有一定的缺陷，如作用差、不良副作用、需要每天频繁给药，且因不能通过口服给药来应用而导致限于注射使用，由此目前除了选择盐酸多奈哌齐外没有或几乎没有选择余地。
如上所述，盐酸多奈哌齐是一种优良的药物，但不用说对于临床应用中的更宽范围药物选择而言，具有更为优良作用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的存在将是更优选的。
发明公开由此，为了开发具有更为优良作用和更高安全性的药物，本发明人对多种化合物进行了长期的广泛研究。
结果是发现1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐可以达到上述目的，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供可用作药物、特别是用作乙酰胆碱酯酶抑制剂、更具体地说是用作用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症的药剂、进而特别是用作用于预防、治疗和改善阿尔茨海默型老年性痴呆的药剂的新化合物及其生产方法。
本发明提供了1-苄基4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善使用乙酰胆碱酯酶抑制作用可有效对抗的疾病的药剂中、在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中或在制备用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂中的应用。
本发明的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(下文称作“本发明的化合物”)由下列通式代表 本发明的化合物在其分子上带有不对称碳原子，由此存在2类旋光物质和外消旋物，本发明的化合物包括但不限于这些化合物。此外，这些化合物不仅可以以酸酐形式存在，而且可以以水合物形式存在，对此不作限定。
对本发明药物上可接受的盐并不作特别限定，只要它是与本发明化合物形成的加成盐即可，具体包括例如无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；有机酸盐，如草酸盐、马来酸盐和富马酸盐，和磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。在这些盐中，更优选盐酸盐和草酸盐。
下文详细描述本发明化合物的常规生产方法，但还可以使用其它方法进行生产。(1)1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶的氟化例如，可以按照JP-A-79151(EP-A1 296560)的实施例3和4对1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶进行氟化而获得本发明的化合物。在这种情况中，当首先使起始化合物与碱反应然后与氟化剂反应时，一般可获得优选结果。
对于此处所用的碱，优选强碱，具体实例包括但不限于双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、酰胺钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。
所述的氟化剂的具体实例包括N-氟苯磺酰亚胺(NFSI，CAS登记号133745-75-2)(N-fluorobenzensulfonimide)、3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑(CMIT-F，CAS登记号186806-24-6、196106-79-3)、2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物(CAS登记号124170-23-6)、三氟化二乙氨基硫(DAST，CAS登记号38078-09-0)、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺(Ishikawa试剂)、氟化氢、氟化四烷基铵、氟化钾、氟化铯、氟化氢-吡啶(Olah试剂)等。在这些试剂中，更优选N-氟苯磺酰亚胺和3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑。
对此处所用的溶剂并不加限定，只要它对上述强碱和氟化剂而言是惰性的即可，其具体实例包括四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME，乙二醇二甲醚)、乙醚、异丙醚、丁醚、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正戊烷、正辛烷、石油醚等。可以单独使用它们或使用它们的混合物。
如果需要本发明的旋光物质，那么可以按照下列方法中的任意一种来获得它们(1)使用旋光氟化剂。
(2)旋光拆分外消旋物。
下文给出实施例来详细地描述本发明，但不用说它们并非用来限定本发明化合物的生产方法。
按照常用方式将该产物转化成盐酸盐并使其从乙醇/异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体。盐酸盐；M.p.170-172℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.73-2.24(7H，m)，2.60-2.77(2H，m)，3.15-3.37(2H，m)，3.39-3.52(2H，m)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，4.16(2H，d，J＝4.4Hz)，6.82(1H，s)，7.14(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.58-7.65(2H，m)，12.10(1H，bs).
最后，下面给出药理学实验来证明本发明化合物作为药物的有用性。
体外对乙酰胆碱酯酶的抑制作用1)方法将大鼠脑匀浆物用作乙酰胆碱酯酶的来源，按照Ellman等的方法1)测定其酯酶活性。将乙酰硫胆碱作为底物，向所述匀浆物中加入样品和DTNB(5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸))并保温，由此使所产生的硫代胆碱与DTNB反应，通过412nm处的吸收度改变对所得的黄色产物进行测定以便确定乙酰胆碱酯酶的活性。
根据50％抑制浓度(IC50)确定各测试化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。1)Ellman.G.L.，Courtney，K.D.，Andres，V.和Featherstone，R.M.，(1961)，《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)，7，88-95。2)测试化合物在将下列化合物中的每一种溶于生理盐水后使用。
1本发明的化合物(盐酸盐)；2盐酸多奈哌齐。3)结果实验结果如下所示。
化合物 IC50(nM)1 1.32 6.7从上述的结果来看，本发明化合物的优良作用是明显的。
权利要求
1.由下列通式代表的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐
2.包含1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐作为活性组分的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
3.用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂，它包含1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐作为活性组分。
4.如权利要求3所述的用于预防、治疗或改善的药剂，其中所述不同类型的老年性痴呆是阿尔茨海默型老年性痴呆。
5.1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐的生产方法，该方法包括步骤使1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶氟化；且，如果必要，将该产物转化成盐。
6.如权利要求5所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐的生产方法，其中所述的氟化剂选自N-氟苯磺酰亚胺、3-环己基-2-氟-2，3-二氢-3-甲基-1，1-二氧化-1，2-苯并异噻唑和2-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物。
7.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善利用乙酰胆碱酯酶抑制作用可有效对抗的疾病的药剂中的用途。
8.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的用途。
9.如权利要求1所述的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、脑血管性痴呆或注意缺陷多动症的药剂中的用途。
全文摘要
本发明提供了表现出极佳的乙酰胆碱酯酶抑制作用并可用作药物、尤其是用作预防、治疗或改善不同类型的老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、脑血管性痴呆、注意缺陷多动症等的药剂的新化合物及其生产方法。也就是说，本发明提供了由下列通式代表的1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－2－氟－1－二氢茚酮)－2－基]甲基哌啶或其药物上可接受的盐
文档编号A61P25/00GK1454209SQ00819860
公开日2003年11月5日 申请日期2000年9月1日 优先权日2000年9月1日
发明者竹内义雄, 柴田哲男, 铃木英美子, 饭村洋一, 小笹贵史, 山西嘉晴, 杉本八郎 申请人:卫材株式会社
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