一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
痔疮是一种常见病、多发病，在我国成年人中发病率高达67％。患有痔疮的病人十分痛苦、严重影响工作及休息。目前治疗痔疮有内治法、外治法、手术法及注射法。手术法虽较为彻底，但术后感染控制较难。注射法有一定的适应症，但对外痔及内痔伴有肛门周围急慢性炎症等不适用。外治法比内治法药物作用更为直接、方便，为广大患者欢迎。临床上常见的治疗痔疮用药有荣昌肛泰等品种，荣昌肛泰主要用于脐部(神阙穴)，往往偏重于内痔、外痔、混合痔等肛门疾患的辅助治疗及预防。而偏重于治疗风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛门红肿热痛等复杂的发病机理与临床类型疾病的复方制剂并不多见。
发明内容
为治疗风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛门红肿热痛等复杂的发病机理与临床类型的疾病。本发明提供了一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法。
本发明涉及一种治疗痔疮(内痔、外痔、混合痔)的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成苦 参 160-360g 蛇床子 80-180g 黄 柏 53-120g金银花 80-180g五倍子 53-120g 白 矾 27-60g炉甘石 27-60g 当 归 53-120g 甘 草 27-60g在上述中药中较佳的原料重量配比为苦 参 200-288g 蛇床子 100-144g 黄 柏 67-96g金银花 100-144g 五倍子 67-96g白 矾 33-48g炉甘石 33-48g当 归 67-96g甘 草 33-48g本发明的最佳组成为苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏 80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾 40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草 40g
上述的中药制剂，可以是软膏剂、凝胶剂或栓剂等剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为了提高药效，方便给药，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
(1)称取下列中药作为原料苦 参 160-360g 蛇床子 80-180g 黄 柏 53-120g金银花 80-180g 五倍子 53-120g 白 矾 27-60g炉甘石 27-60g当 归 53-120g 甘 草 27-60g(2)将上述蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，药渣与苦参、甘草用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分I；(3)将上述黄柏用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分II；(4)将上述五倍子用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述白矾、炉甘石粉碎成细粉，作为活性成分IV；(6)将上述挥发油及活性成分I、II、III、IV混合均匀，并制成所需剂型。
处方中苦参味苦性寒，归大肠经，具有较强的清热燥湿、祛风、杀虫、止痒功效，用于治疗湿热下迫大肠所致病证，为君药。苦参中主要有效成分苦参碱为水溶性成分，此外，蛇床子、金银花、当归、甘草也含水溶性有效成分。故在蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油后，药渣与苦参、甘草等五味药材，采用水煮醇沉法提取有效成分。在步骤(2)中，优选的热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为第一次加8倍量，第二、三次加6倍量；最优选的醇沉浓度为70％。
黄柏苦寒，不仅能加强清热燥湿之力，且能走下焦泻火解毒。黄柏中主要含有效成分盐酸小檗碱等，在步骤(3)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体是60-90％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1.5小时，第二次1小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量，最优选的热回流液体是75％的乙醇溶液。
五倍子与苦参、黄柏同煎，有沉淀生成，为防止有效成分损失，对五倍子单独提取。在步骤(4)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为每次6倍量。
白矾、炉甘石两味均为矿物药，其性均涩，功善收湿生肌，固脱止血。在步骤(5)中，优选的最佳工艺为将白矾、炉甘石粉碎成细粉，采用粉末直接入药。既有利于制剂成型，又有利于充分发挥疗效。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明
实施例一为本发明中药软膏剂a的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草40g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与苦参、甘草加水煎煮三次，第一次加8倍量，第二、三次加6倍量，每次1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.12(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置16小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量，提取1.5小时，第二次加4倍量，提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，每次加6倍量，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂80g、白凡士林适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、苯甲酸钠0.3g，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂a。每1克软膏相当于生药材约0.84克。
实施例二为本发明中药软膏剂b的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 360g 蛇床子 180g 黄 柏 120g金银花 180g 五倍子 120g 白 矾 60g炉甘石 60g 当 归 120g 甘 草 60g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油；药渣与苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小时，第二次加8倍量，煎煮1小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.14(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏加90％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，提取2小时，第二次加6倍量，提取1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.28(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时，第二次加6倍量，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.28(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂适量，白凡士林适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、苯甲酸钠适量，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂b。每1克软膏相当于生药材约1.26克。
实施例三为本发明中药软膏剂c的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 160g 蛇床子 80g 黄 柏 53g金银花 80g五倍子 53g 白 矾 27g炉甘石 27g当 归 53g 甘 草 27g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油；药渣与苦参、甘草加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小时，第二次加8倍量，煎煮1.5小时，第三次加6倍量，煎煮1小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.12(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置20小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏加60％乙醇回流提取三次，第一次加8倍量，提取2小时，第二次加6倍量，提取1.5小时，第三次加4倍量，提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时，第二次加6倍量，煎煮1小时，第三次加4倍量，煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂适量，白凡士林适量，单硬酯酸甘油酯适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、防腐剂适量，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂c。每1克软膏相当于生药材约0.56克。
实施例四为本发明中药复方凝胶剂的制备
按实施例一所述的方法，但所得提取物或药材细粉按常规中药凝胶剂的制备方法制成1000g凝胶剂，分装，即得到本发明所制凝胶剂。每1克凝胶相当于生药材约0.84克。
实施例五为本发明中药复方栓剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物或药材细粉按常规中药栓剂的制备方法制成1000g栓剂，分装，即得到本发明所制栓剂。每1克栓剂相当于生药材约0.84克。
实施例六为各类药性试验动物实施例一 本发明软膏剂a的动物急性毒性试验和直肠刺激性试验。
观察动物完整及破损皮肤短时期接触本发明软膏剂a后所产生的急性毒性反应；完整及炎症破损直肠短时期接触本发明软膏剂a后所产生的急性毒性和局部刺激性反应。此外，考虑其经直肠粘膜的吸收量可能较大，故还观察了1次灌胃给药的急性毒性。
试验结果表明1.本发明软膏剂a外用(约为临床拟用剂量的75倍)，经完整及破损皮肤给药，经皮肤吸收后，体内达不到中毒浓度，对机体无急性毒性。2.本发明软膏剂a经完整直肠给药无急性毒性，并对直肠无刺激性。3.本发明软膏剂a肛门内用药，在对炎症、破损直肠发挥治疗作用时，对机体无急性毒性，并对直肠无刺激性。4.本发明软膏剂a经小白鼠灌胃，最大耐受量为50g/kg以上，故认为本发明软膏剂a外用，经肛门部皮肤及直肠粘膜吸收后，体内不能达到中毒浓度，无急性毒性。
动物实施例二 本发明软膏剂a的长期毒性、皮肤刺激性和过敏性试验观察动物直肠长期接触本发明软膏剂a后，对直肠局部和全身产生的毒性反应；完整及破损皮肤1次或多次接触本发明软膏剂a后所产生的局部刺激反应以及机体免疫系统在皮肤上的反应。
试验结果表明1.本发明软膏剂a连续60天肛肠部外用，对大白鼠一般表现、外观、行为、体重、血液细胞学和血红蛋白含量、肝及肾功能均无明显影响，病理解剖学检查未见中毒性病理改变。未出现长期毒性反应的剂量是3g/kg/次，约为人拟用剂量(约2g/次)的75倍。可见本发明软膏剂a无明显长期毒性，连续多次给药对肛周皮肤及直肠粘膜亦无刺激性，长时间连续肛肠外用是安全的。2.家兔皮肤1次或连续10次涂本发明软膏剂a和基质，在洗去药物观察期内，两侧均无红斑，水肿出现。破损皮肤组动物给药区及对照区均有血痂出现，乃是擦伤皮肤引起，非药物刺激所致。本发明软膏剂a 1次和连续多次涂药，均对完整及破损皮肤无刺激性。3.本发明软膏剂a无抗原性，未引起豚鼠皮肤的红斑、水肿反应，亦未引起哮喘、休克等全身性过敏反应，致敏率均为0％，对皮肤不引起过敏反应。
动物实施例三 本发明软膏剂a的主要药效学试验本发明软膏剂a是一种具有抗炎镇痛、收敛止血功效，用于治疗炎性外痔、混合痔、肛周炎等肛肠病的中药新药。为给其药效提供实验依据，我们对其进行了抗炎作用、抑菌作用、镇痛作用和止血作用的主要药效学试验。
试验结果表明1.本发明软膏剂a有较强且持久的抗炎作用。对大白鼠的抗炎作用较对照组强而持久(等制剂量相比)，但无显著差异。2.本发明软膏剂a对乙型溶血性链球菌、伤寒杆菌的抑菌强度与对照组相似，而对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌则较对照组强，但两药均对绿脓杆菌不敏感。3.本发明软膏剂a低剂量组已可使小白鼠温浴致痛的痛反应潜伏期明显延长，但对2.5％-0.03ml甲醛引起的小白鼠痛反应无明显抑制作用，可能是由于甲醛剂量偏高，引起的炎症太重(很多小白鼠的右后足在以后的观察期内发生坏死)之故，而高剂量组已可显著抑制，可见本发明软膏剂a的镇痛作用是肯定的，并且较对照组稍强。4.本发明软膏剂a缩短大白鼠凝血时间和小白鼠出血时间的作用，比对照组为强，虽其差异不显著，但缩短小白鼠凝血时间的作用已显著强于对照组(P＜0.05)。故可认为本发明软膏剂a的止血作用强于对照组。
实施例七临床试验第一部分应用试验本发明软膏剂a治疗痔疮的临床试验。
一、病例选择(一)西医诊断标准根据1975年全国首届肛肠学术会议的诊断分类标准及卫生部1993年中药新药临床研究指导原则制定以下诊断标准。
1.外痔(1)血栓性外痔因痔静脉破裂，血块凝结在皮下，形成血栓，并出现肿物。
(2)炎性外痔痔核局部红肿、疼痛，并有水肿和充血。
2.内痔(1)I期内痔痔核很小呈紫色，质软，常因大便磨擦出血，痔核无脱出。
(2)II期内痔痔核较大，呈紫黯色，粘膜增厚粗糙，便时痔核脱出肛外，便后自行复位，出血量较少。
(3)III期内痔痔核呈灰黯色，质较硬，粘膜增厚粗糙，便血少，不仅排便时痔核脱出，甚至下蹲、咳嗽或行走时也脱出。
3.混合装痔位于齿线上下方均有痔核，具内、外痔两方面症状。
4.按以上诊断标准结合以下症状及检查进行诊断(1)症状①便后肛门出血、滴血或射血。
②便时或用力时，痔核脱出肛外，但能自行复位或手推复位。
③便后肛门不适，伴坠痛。
(2)视诊肛门皮坠充血，增加腹压时痔核变大，部分患者痔核脱出肛外。
(3)肛镜检查齿线处有隆起的痔核，痔粘膜有炎症，分泌粘液或伴糜烂。
(4)直肠指检排除直肠癌或直肠息肉等其他病变。
上述3项符合(1)或(2)、(3)条中的一项，即可诊断。
(二)中医辨证风伤肠络大便带血、滴血或喷射状出血，血色鲜红，或有肛门瘙痒。舌红，苔薄白或薄黄，脉浮数。
湿热下注便血色鲜，量较多，肛内肿物外脱，可自行回缩，肛门灼热或肿痛。舌红，苔薄黄或黄腻，脉弦滑或滑数。
二、试验病例标准(一)纳入标准凡符合西医诊断，且符合中医辨证属风伤肠络和湿热下注者，均可纳入试验病例。
(二)排除标准1.年龄在20岁以下或60岁以上者。
2.患有严重心、肝、肾疾病者。
3.不愿接受观察或不能按设计方案要求完成统计的病例。
4.患有多种疾病，兼夹症、合并症，不易判断结果者。
5.妊娠妇女和准备妊娠的妇女。
三、分组与对照药物将纳入病例，按随机数字表法，随机分为试验组与对照组，试验组309例，对照组120例。按要求治疗组住院病例数不少于1/3。
5 治疗期间停用一切与本病证相关的治疗药物(内服或外用)。
(一)试验药物本发明软膏剂a，批号980608，每支10g，每日一次(2g)注入肛门内或涂患处，连用7天。
(二)对照药物国内已上市同类品种批号970541包装10g/支。用法、用量、疗程同试验组。
四、观测指标(一)安全性指标1.一般体检项目。
2.血、尿、便常规检查。
3.心、肝、肾功能检查。
(二)疗效性指标1.相关症状、体征。
2.肛镜检查。
五、疗效判定标准疾病疗效(根据1975年全国肛肠学术会议制定标准拟定)(一)痊愈便后无出血，无脱垂，肛镜检查痔粘膜恢复正常，痔核萎缩。
(二)显效便后无出血，无脱出，痔核红肿明显消退，疼痛消失。肛镜检查，内痔粘膜轻度充血，痔核变小。
(三)好转便后仍有少量出血，疼痛减轻，伴轻度脱垂，肛镜检查痔粘膜轻度充血。
(四)无效用药后临床症状肛镜检查与治疗前无明显好转或加重。
临床症状、体征综合疗效标准考虑到外用中药软膏尚不能使内痔核及结缔组织型外痔萎缩或消失，仅能使部分痔水肿或血栓性痔缩小。所以在临床试验中我们重点根据痔引起的出血，脱出，疼痛和痔粘膜状态，外痔水肿几项症状进行重点观察，不观察痔核萎缩消失。在尊重上述标准的同时，将各主要症状根据轻重程度进行量化，评定分值，最后依据治疗前后的分值进行统计，判断疗效。每例总分最高为40分，表示症状体征全部消失，症状越重，分数越低。在临床症状、体征综合疗效判断时，以分值作为依据。
基本痊愈40分。是指痔各类症状消失，但痔核尚在，可以称为症状痊愈。
显效38-36分(或分值较疗前增加10分及10分以上)。
有效36-32分(或分值较疗前增加6分及6分以上)。
无效疗前、疗后分值无明显变化，或分值增加3分以下。
具体评分标准见附表。
附表临床症状体征综合观察评分标准及疗效评分标准
第二部分一般资料一、试验条件与性别表1.试验条件与性别构成(例)
两组性别构成无显著差异(P＞0.05)。
二、年龄表2 年龄分布情况(例)
X2＝1.9369 P＞0.05两组年龄分布无显著差异。
三、病程表3 病程分布(例)
组别合计 ≤1年 -10年 -20年 -30年 30年以上试验组 309 21588 5 1 0对照组 120 75 42 3 0 0X2＝2.6025 P＞0.05。两组病程分布无显著差异。
四、证候主证的对比分析表4 治疗前各组临床症状统计表
权利要求
1.一种治疗痔疮的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为苦 参 160～360g 蛇床子80～180g 黄 柏 53～120g金银花 80～180g 五倍子53～120g 白 矾 27～60g炉甘石 27～60g当 归53～120g 甘 草 27～60g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为苦 参 200～288g 蛇床子 100～144g 黄 柏 67～96g金银花 100～144g 五倍子 67～96g白 矾 33～48g炉甘石 33～48g当 归 67～96g甘 草 33～48g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏 80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾 40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草 40g。
4.一种治疗痔疮的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料苦 参 160～360g 蛇床子 80～180g 黄 柏 53～120g金银花 80～180g 五倍子 53～120g 白 矾 27～60g炉甘石 27～60g当 归 53～120g 甘 草 27～60g(2)将上述蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，药渣与苦参、甘草用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分I；(3)将上述黄柏用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分II；(4)将上述五倍子用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述白矾、炉甘石粉碎成细粉，作为活性成分IV；(6)将上述挥发油及活性成分I、II、III、IV混合均匀，并制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为第一次加8倍量，第二、三次加6倍量。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(3)中热回流次数为两次，热回流液体是60～90％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1.5小时，第二次1小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其步骤(3)中热回流液体是75％的乙醇溶液。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(4)中热回流次数为两次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为每次6倍量。
全文摘要
本发明公开了一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为苦参160～360g，蛇床子80～180g，黄柏53～120g，金银花80～180g，五倍子53～120g，白矾27～60g，炉甘石27～60g，当归53～120g，甘草27～60g。将上述九种原料的醇和水或者水的提取物混合均匀，并制成所需剂型。该药具有清热燥湿，消肿止痛功能，用于风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起便血、肛门红肿热痛等的治疗，该中药制剂疗效确切，使用安全，质量稳定，经临床试验，总有效率为95.88％。
文档编号A61P9/00GK1493350SQ0315824
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者徐浩宇, 顾孝红, 靳祖英, 陈敏 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
痔疮是一种常见病、多发病，在我国成年人中发病率高达67％。患有痔疮的病人十分痛苦、严重影响工作及休息。目前治疗痔疮有内治法、外治法、手术法及注射法。手术法虽较为彻底，但术后感染控制较难。注射法有一定的适应症，但对外痔及内痔伴有肛门周围急慢性炎症等不适用。外治法比内治法药物作用更为直接、方便，为广大患者欢迎。临床上常见的治疗痔疮用药有荣昌肛泰等品种，荣昌肛泰主要用于脐部(神阙穴)，往往偏重于内痔、外痔、混合痔等肛门疾患的辅助治疗及预防。而偏重于治疗风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛门红肿热痛等复杂的发病机理与临床类型疾病的复方制剂并不多见。
发明内容
为治疗风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起的便血、肛门红肿热痛等复杂的发病机理与临床类型的疾病。本发明提供了一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法。
本发明涉及一种治疗痔疮(内痔、外痔、混合痔)的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作为活性成分组成苦 参 160-360g 蛇床子 80-180g 黄 柏 53-120g金银花 80-180g五倍子 53-120g 白 矾 27-60g炉甘石 27-60g 当 归 53-120g 甘 草 27-60g在上述中药中较佳的原料重量配比为苦 参 200-288g 蛇床子 100-144g 黄 柏 67-96g金银花 100-144g 五倍子 67-96g白 矾 33-48g炉甘石 33-48g当 归 67-96g甘 草 33-48g本发明的最佳组成为苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏 80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾 40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草 40g
上述的中药制剂，可以是软膏剂、凝胶剂或栓剂等剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为了提高药效，方便给药，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
(1)称取下列中药作为原料苦 参 160-360g 蛇床子 80-180g 黄 柏 53-120g金银花 80-180g 五倍子 53-120g 白 矾 27-60g炉甘石 27-60g当 归 53-120g 甘 草 27-60g(2)将上述蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，药渣与苦参、甘草用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分I；(3)将上述黄柏用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分II；(4)将上述五倍子用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述白矾、炉甘石粉碎成细粉，作为活性成分IV；(6)将上述挥发油及活性成分I、II、III、IV混合均匀，并制成所需剂型。
处方中苦参味苦性寒，归大肠经，具有较强的清热燥湿、祛风、杀虫、止痒功效，用于治疗湿热下迫大肠所致病证，为君药。苦参中主要有效成分苦参碱为水溶性成分，此外，蛇床子、金银花、当归、甘草也含水溶性有效成分。故在蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油后，药渣与苦参、甘草等五味药材，采用水煮醇沉法提取有效成分。在步骤(2)中，优选的热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为第一次加8倍量，第二、三次加6倍量；最优选的醇沉浓度为70％。
黄柏苦寒，不仅能加强清热燥湿之力，且能走下焦泻火解毒。黄柏中主要含有效成分盐酸小檗碱等，在步骤(3)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体是60-90％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1.5小时，第二次1小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量，最优选的热回流液体是75％的乙醇溶液。
五倍子与苦参、黄柏同煎，有沉淀生成，为防止有效成分损失，对五倍子单独提取。在步骤(4)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为每次6倍量。
白矾、炉甘石两味均为矿物药，其性均涩，功善收湿生肌，固脱止血。在步骤(5)中，优选的最佳工艺为将白矾、炉甘石粉碎成细粉，采用粉末直接入药。既有利于制剂成型，又有利于充分发挥疗效。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明
实施例一为本发明中药软膏剂a的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草40g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与苦参、甘草加水煎煮三次，第一次加8倍量，第二、三次加6倍量，每次1小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.12(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置16小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量，提取1.5小时，第二次加4倍量，提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，每次加6倍量，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂80g、白凡士林适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、苯甲酸钠0.3g，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂a。每1克软膏相当于生药材约0.84克。
实施例二为本发明中药软膏剂b的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 360g 蛇床子 180g 黄 柏 120g金银花 180g 五倍子 120g 白 矾 60g炉甘石 60g 当 归 120g 甘 草 60g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油；药渣与苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小时，第二次加8倍量，煎煮1小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.14(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达75％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏加90％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，提取2小时，第二次加6倍量，提取1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.28(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮二次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时，第二次加6倍量，煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.28(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂适量，白凡士林适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、苯甲酸钠适量，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂b。每1克软膏相当于生药材约1.26克。
实施例三为本发明中药软膏剂c的制备(1)按下列重量配比称取各组分苦 参 160g 蛇床子 80g 黄 柏 53g金银花 80g五倍子 53g 白 矾 27g炉甘石 27g当 归 53g 甘 草 27g(2)按上述重量配比，取蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油；药渣与苦参、甘草加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小时，第二次加8倍量，煎煮1.5小时，第三次加6倍量，煎煮1小时，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10~1.12(70℃测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置20小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(3)按上述重量配比，取黄柏加60％乙醇回流提取三次，第一次加8倍量，提取2小时，第二次加6倍量，提取1.5小时，第三次加4倍量，提取1小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(4)按上述重量配比，取五倍子加水煎煮三次，第一次加8倍量，煎煮1.5小时，第二次加6倍量，煎煮1小时，第三次加4倍量，煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22~1.26(70℃测)的清膏，备用。
(5)按上述重量配比，取白矾、炉甘石粉碎成细粉，加入液体石蜡适量，研磨成糊状，备用。
(6)合并上述清膏，加入羊毛脂适量，白凡士林适量，单硬酯酸甘油酯适量，充分混匀，搅拌，加入挥发油、白矾与炉甘石细粉糊状物、防腐剂适量，充分混匀，制成1000g，分装，灭菌，即得到本发明所制软膏剂c。每1克软膏相当于生药材约0.56克。
实施例四为本发明中药复方凝胶剂的制备
按实施例一所述的方法，但所得提取物或药材细粉按常规中药凝胶剂的制备方法制成1000g凝胶剂，分装，即得到本发明所制凝胶剂。每1克凝胶相当于生药材约0.84克。
实施例五为本发明中药复方栓剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物或药材细粉按常规中药栓剂的制备方法制成1000g栓剂，分装，即得到本发明所制栓剂。每1克栓剂相当于生药材约0.84克。
实施例六为各类药性试验动物实施例一 本发明软膏剂a的动物急性毒性试验和直肠刺激性试验。
观察动物完整及破损皮肤短时期接触本发明软膏剂a后所产生的急性毒性反应；完整及炎症破损直肠短时期接触本发明软膏剂a后所产生的急性毒性和局部刺激性反应。此外，考虑其经直肠粘膜的吸收量可能较大，故还观察了1次灌胃给药的急性毒性。
试验结果表明1.本发明软膏剂a外用(约为临床拟用剂量的75倍)，经完整及破损皮肤给药，经皮肤吸收后，体内达不到中毒浓度，对机体无急性毒性。2.本发明软膏剂a经完整直肠给药无急性毒性，并对直肠无刺激性。3.本发明软膏剂a肛门内用药，在对炎症、破损直肠发挥治疗作用时，对机体无急性毒性，并对直肠无刺激性。4.本发明软膏剂a经小白鼠灌胃，最大耐受量为50g/kg以上，故认为本发明软膏剂a外用，经肛门部皮肤及直肠粘膜吸收后，体内不能达到中毒浓度，无急性毒性。
动物实施例二 本发明软膏剂a的长期毒性、皮肤刺激性和过敏性试验观察动物直肠长期接触本发明软膏剂a后，对直肠局部和全身产生的毒性反应；完整及破损皮肤1次或多次接触本发明软膏剂a后所产生的局部刺激反应以及机体免疫系统在皮肤上的反应。
试验结果表明1.本发明软膏剂a连续60天肛肠部外用，对大白鼠一般表现、外观、行为、体重、血液细胞学和血红蛋白含量、肝及肾功能均无明显影响，病理解剖学检查未见中毒性病理改变。未出现长期毒性反应的剂量是3g/kg/次，约为人拟用剂量(约2g/次)的75倍。可见本发明软膏剂a无明显长期毒性，连续多次给药对肛周皮肤及直肠粘膜亦无刺激性，长时间连续肛肠外用是安全的。2.家兔皮肤1次或连续10次涂本发明软膏剂a和基质，在洗去药物观察期内，两侧均无红斑，水肿出现。破损皮肤组动物给药区及对照区均有血痂出现，乃是擦伤皮肤引起，非药物刺激所致。本发明软膏剂a 1次和连续多次涂药，均对完整及破损皮肤无刺激性。3.本发明软膏剂a无抗原性，未引起豚鼠皮肤的红斑、水肿反应，亦未引起哮喘、休克等全身性过敏反应，致敏率均为0％，对皮肤不引起过敏反应。
动物实施例三 本发明软膏剂a的主要药效学试验本发明软膏剂a是一种具有抗炎镇痛、收敛止血功效，用于治疗炎性外痔、混合痔、肛周炎等肛肠病的中药新药。为给其药效提供实验依据，我们对其进行了抗炎作用、抑菌作用、镇痛作用和止血作用的主要药效学试验。
试验结果表明1.本发明软膏剂a有较强且持久的抗炎作用。对大白鼠的抗炎作用较对照组强而持久(等制剂量相比)，但无显著差异。2.本发明软膏剂a对乙型溶血性链球菌、伤寒杆菌的抑菌强度与对照组相似，而对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌则较对照组强，但两药均对绿脓杆菌不敏感。3.本发明软膏剂a低剂量组已可使小白鼠温浴致痛的痛反应潜伏期明显延长，但对2.5％-0.03ml甲醛引起的小白鼠痛反应无明显抑制作用，可能是由于甲醛剂量偏高，引起的炎症太重(很多小白鼠的右后足在以后的观察期内发生坏死)之故，而高剂量组已可显著抑制，可见本发明软膏剂a的镇痛作用是肯定的，并且较对照组稍强。4.本发明软膏剂a缩短大白鼠凝血时间和小白鼠出血时间的作用，比对照组为强，虽其差异不显著，但缩短小白鼠凝血时间的作用已显著强于对照组(P＜0.05)。故可认为本发明软膏剂a的止血作用强于对照组。
实施例七临床试验第一部分应用试验本发明软膏剂a治疗痔疮的临床试验。
一、病例选择(一)西医诊断标准根据1975年全国首届肛肠学术会议的诊断分类标准及卫生部1993年中药新药临床研究指导原则制定以下诊断标准。
1.外痔(1)血栓性外痔因痔静脉破裂，血块凝结在皮下，形成血栓，并出现肿物。
(2)炎性外痔痔核局部红肿、疼痛，并有水肿和充血。
2.内痔(1)I期内痔痔核很小呈紫色，质软，常因大便磨擦出血，痔核无脱出。
(2)II期内痔痔核较大，呈紫黯色，粘膜增厚粗糙，便时痔核脱出肛外，便后自行复位，出血量较少。
(3)III期内痔痔核呈灰黯色，质较硬，粘膜增厚粗糙，便血少，不仅排便时痔核脱出，甚至下蹲、咳嗽或行走时也脱出。
3.混合装痔位于齿线上下方均有痔核，具内、外痔两方面症状。
4.按以上诊断标准结合以下症状及检查进行诊断(1)症状①便后肛门出血、滴血或射血。
②便时或用力时，痔核脱出肛外，但能自行复位或手推复位。
③便后肛门不适，伴坠痛。
(2)视诊肛门皮坠充血，增加腹压时痔核变大，部分患者痔核脱出肛外。
(3)肛镜检查齿线处有隆起的痔核，痔粘膜有炎症，分泌粘液或伴糜烂。
(4)直肠指检排除直肠癌或直肠息肉等其他病变。
上述3项符合(1)或(2)、(3)条中的一项，即可诊断。
(二)中医辨证风伤肠络大便带血、滴血或喷射状出血，血色鲜红，或有肛门瘙痒。舌红，苔薄白或薄黄，脉浮数。
湿热下注便血色鲜，量较多，肛内肿物外脱，可自行回缩，肛门灼热或肿痛。舌红，苔薄黄或黄腻，脉弦滑或滑数。
二、试验病例标准(一)纳入标准凡符合西医诊断，且符合中医辨证属风伤肠络和湿热下注者，均可纳入试验病例。
(二)排除标准1.年龄在20岁以下或60岁以上者。
2.患有严重心、肝、肾疾病者。
3.不愿接受观察或不能按设计方案要求完成统计的病例。
4.患有多种疾病，兼夹症、合并症，不易判断结果者。
5.妊娠妇女和准备妊娠的妇女。
三、分组与对照药物将纳入病例，按随机数字表法，随机分为试验组与对照组，试验组309例，对照组120例。按要求治疗组住院病例数不少于1/3。
5 治疗期间停用一切与本病证相关的治疗药物(内服或外用)。
(一)试验药物本发明软膏剂a，批号980608，每支10g，每日一次(2g)注入肛门内或涂患处，连用7天。
(二)对照药物国内已上市同类品种批号970541包装10g/支。用法、用量、疗程同试验组。
四、观测指标(一)安全性指标1.一般体检项目。
2.血、尿、便常规检查。
3.心、肝、肾功能检查。
(二)疗效性指标1.相关症状、体征。
2.肛镜检查。
五、疗效判定标准疾病疗效(根据1975年全国肛肠学术会议制定标准拟定)(一)痊愈便后无出血，无脱垂，肛镜检查痔粘膜恢复正常，痔核萎缩。
(二)显效便后无出血，无脱出，痔核红肿明显消退，疼痛消失。肛镜检查，内痔粘膜轻度充血，痔核变小。
(三)好转便后仍有少量出血，疼痛减轻，伴轻度脱垂，肛镜检查痔粘膜轻度充血。
(四)无效用药后临床症状肛镜检查与治疗前无明显好转或加重。
临床症状、体征综合疗效标准考虑到外用中药软膏尚不能使内痔核及结缔组织型外痔萎缩或消失，仅能使部分痔水肿或血栓性痔缩小。所以在临床试验中我们重点根据痔引起的出血，脱出，疼痛和痔粘膜状态，外痔水肿几项症状进行重点观察，不观察痔核萎缩消失。在尊重上述标准的同时，将各主要症状根据轻重程度进行量化，评定分值，最后依据治疗前后的分值进行统计，判断疗效。每例总分最高为40分，表示症状体征全部消失，症状越重，分数越低。在临床症状、体征综合疗效判断时，以分值作为依据。
基本痊愈40分。是指痔各类症状消失，但痔核尚在，可以称为症状痊愈。
显效38-36分(或分值较疗前增加10分及10分以上)。
有效36-32分(或分值较疗前增加6分及6分以上)。
无效疗前、疗后分值无明显变化，或分值增加3分以下。
具体评分标准见附表。
附表临床症状体征综合观察评分标准及疗效评分标准
第二部分一般资料一、试验条件与性别表1.试验条件与性别构成(例)
两组性别构成无显著差异(P＞0.05)。
二、年龄表2 年龄分布情况(例)
X2＝1.9369 P＞0.05两组年龄分布无显著差异。
三、病程表3 病程分布(例)
组别合计 ≤1年 -10年 -20年 -30年 30年以上试验组 309 21588 5 1 0对照组 120 75 42 3 0 0X2＝2.6025 P＞0.05。两组病程分布无显著差异。
四、证候主证的对比分析表4 治疗前各组临床症状统计表
权利要求
1.一种治疗痔疮的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为苦 参 160～360g 蛇床子80～180g 黄 柏 53～120g金银花 80～180g 五倍子53～120g 白 矾 27～60g炉甘石 27～60g当 归53～120g 甘 草 27～60g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为苦 参 200～288g 蛇床子 100～144g 黄 柏 67～96g金银花 100～144g 五倍子 67～96g白 矾 33～48g炉甘石 33～48g当 归 67～96g甘 草 33～48g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为苦 参 240g 蛇床子 120g 黄 柏 80g金银花 120g 五倍子 80g 白 矾 40g炉甘石 40g 当 归 80g 甘 草 40g。
4.一种治疗痔疮的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料苦 参 160～360g 蛇床子 80～180g 黄 柏 53～120g金银花 80～180g 五倍子 53～120g 白 矾 27～60g炉甘石 27～60g当 归 53～120g 甘 草 27～60g(2)将上述蛇床子、金银花、当归三味提取挥发油，药渣与苦参、甘草用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分I；(3)将上述黄柏用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分II；(4)将上述五倍子用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述白矾、炉甘石粉碎成细粉，作为活性成分IV；(6)将上述挥发油及活性成分I、II、III、IV混合均匀，并制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为第一次加8倍量，第二、三次加6倍量。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(3)中热回流次数为两次，热回流液体是60～90％的乙醇溶液，热回流时间为第一次1.5小时，第二次1小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其步骤(3)中热回流液体是75％的乙醇溶液。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(4)中热回流次数为两次，热回流液体为水，热回流时间为每次1小时，溶剂量为每次6倍量。
全文摘要
本发明公开了一种治疗痔疮的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为苦参160～360g，蛇床子80～180g，黄柏53～120g，金银花80～180g，五倍子53～120g，白矾27～60g，炉甘石27～60g，当归53～120g，甘草27～60g。将上述九种原料的醇和水或者水的提取物混合均匀，并制成所需剂型。该药具有清热燥湿，消肿止痛功能，用于风伤肠络、湿热下注型痔疮(内痔、外痔、混合痔)引起便血、肛门红肿热痛等的治疗，该中药制剂疗效确切，使用安全，质量稳定，经临床试验，总有效率为95.88％。
文档编号A61P9/00GK1493350SQ0315824
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者徐浩宇, 顾孝红, 靳祖英, 陈敏 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
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