一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。
背景技术：
气滞血瘀型胃脘痛，临床症状以胃痛为主，餐后或饥饿时加重，痛有定处或无定处(一般有定处以溃疡为多，无定处乃气病及血，而由瘀阻引起)，其痛的表现为绞痛、刺痛、阵痛、剧痛等，舌质暗，苔薄黄或薄白，脉弦细涩；现代医学病名为胃炎、胃窦炎、胃及十二指肠溃疡。本病是临床上最常见的疾病之一，基特点是病程长，不易根治，严重影响患者的工作和健康。治疗胃脘痛，化学药品较多，但由于副作用大，临床使用受到了限制，而国内目前临床上用于治疗胃脘痛的中成药，如胃气止痛丸，、左金丸、香砂养胃丸等，大多沿用古方古制或协定处方，无所创新，针对性不强，疗效一般。能够对症下药，按照现代中医药理论科学组方，并按照新药临床研究技术要求进行临床研究，疗效确切，安全无副作用的用于治疗胃脘痛的中成药并不多见。
发明内容
为治疗气滞血瘀引起的胃脘痛，症见胃痛，餐后或饥饿时加重，痛有定处或无定处，其痛的表现为绞痛、刺痛、阵痛、剧痛等，舌质暗，苔薄黄或薄白，脉弦细涩；以及慢性胃炎等见有上述症状者，本发明提供了一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法。
本发明为一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分组成荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
在上述中药中较佳的原料重量配比为荜澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黄(酒)125～181g、黄连125～181g、吴茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香橼419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
本发明的最佳配比为
荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
上述的中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为了提高药效，方便给药，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备工艺为(1)称取下列中药作原料荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
(2)将上述药材用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分。
(3)将上述活性成分，制成所需剂型。
方中荜澄茄行气中之血滞；延胡索行血中之气滞；香附入肝，理气解郁止痛；主入气分，行气之中兼行气中血滞，为气中血药。川楝子、延胡索、香附三者配合，既能活血止痛，又能理气宽中；黄连清火，吴茱萸解郁下气，调和肝胃，二者合用，具有清肝解郁、制酸的作用。配伍海螵蛸、瓦楞子则清瘀热，止酸和胃功效更强；酒大黄功善通腑；荜澄茄功专温中，行气止痛；香橼、佛手消胀止痛，另外大黄、黄连乃苦寒之品，与荜澄茄、吴茱萸温辛之品相配合，又有温清并施，苦辛通降之妙。诸药相伍，能行气通滞、活血止痛，舒肝解郁，和胃止酸。在步骤(2)中，优选的热回流次数为二次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二次1小时，有利于有效成份的提取，充分发挥疗效，并方便给药。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明实施例一为本发明中药颗粒剂a的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
(2)按上述重量配比称取各组分，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羟丙纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂a。每1克颗粒相当于生药材约4克。
实施例二为本发明中药颗粒剂b的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄755g、川楝子755g、延胡索(醋制)453g、大黄(酒)227g、黄连227g、吴茱萸114g、香附(醋制)755g、香橼755g、佛手453g、海螵蛸755g、瓦楞子(煅)755g。
(2)按上述重量配比称取各组分，加50％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，回流提取2小时，第二次加6倍量，回流提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.08～1.15(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羟丙纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂b。每1克颗粒相当于生药材约6克。
实施例三为本发明中药颗粒剂c的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄335g、川楝子335g、延胡索(醋制)201g、大黄(酒)100g、黄连100g、吴茱萸50g、香附(醋制)335g、香橼335g、佛手201g、海螵蛸335g、瓦楞子(煅)335g。
(2)按上述重量配比称取各组分，荜澄茄、川楝子、延胡索、黄连加65％乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，回流提取2小时，第二次加7倍量，回流提取1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.06～1.15(60～70℃测)的清膏；另取大黄、吴茱萸、香附、香橼、佛手、海螵蛸、瓦楞子加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小时，第二次加8倍量，煎煮1.5小时，第三次加6倍量，煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、蛋白糖、淀粉、微晶纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂C。每1克颗粒相当于生药材约2.67克。
实施例四为本发明中药复方胶囊剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药胶囊剂的制备方法制成1000g胶囊剂，分装，即得到本发明所制胶囊剂。每1克胶囊剂相当于生药材约4克。
实施例五为本发明中药复方片剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药片剂的制备方法制成1000g片剂，即得到本发明所制片剂。每1克片剂相当于生药材约4克。
实施例六为本发明中药复方丸剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药丸剂的制备方法制成1000g丸剂，即得到本发明所制丸剂。每1克丸剂相当于生药材约4克。
动物实施例一 本发明颗粒剂a的动物急性毒性试验选用20只小鼠，以最大浓度下最大体积的剂量42.5g/kg(约相当于人用剂量的250倍)灌胃给药，观察七天，未见动物死亡，存活动物尸检未见组织、脏器明显病变，小鼠腹腔注射给药按Bliss法程序计算为LD50＝6.28g/kg B(斜率)＝3.72 LD10＝5.80g/kg 95％的置信限6.12-6.44g/kg。
动物实施例二 本发明颗粒剂a的长期毒性试验Sprague-Dawley大鼠以相当人用剂量5、20、50倍量连续灌胃给药三个月，试验结果各组动物体重明显增加，体重增长曲线良好，各组间无显著差异(P＞0.05)，实验中未见动物死亡及其它异常；各组均有少数动物尿常规可见微量蛋白，少量白细胞及个别红细胞。肝功能各组部分动物GPT略升高，但与对照组比较无显著差异，其余血常规、肾功能等各项检查均在正常范围内，与对照组比较无显著差异。
肉眼及组织学检查，所有动物的主要脏器未见有因药物引起的病理改变，各组动物主要脏器的重量系数，均在正常范围内，无统计学意义。
动物实施例三 本发明颗粒剂a的主要药效学试验采了用三种实验性消化溃疡的造型方法(应激性溃疡、胃粘膜损伤性溃疡及Shay’s幽门结扎性溃疡)观察本发明颗粒剂a对胃脘痛的治疗作用，结果表明本发明颗粒剂a对应激性溃疡的面积及溃疡病变程度等级明显地优于对照组(P＜0.01)及雷尼替丁，在应激性试验中，虽然溃疡程度及溃疡面积均小于对照组，但均无统计学意义。在冰醋酸造型中，可见本发明颗粒剂a对粘膜型损伤有显著的防治作用。溃疡程度与对照组相比，其溃疡面积和体积，均有显著差异，与雷尼替丁无明显差异。此外，对照组中有两只动物严重胃穿孔死亡(未统计在内)，Shay’s大鼠试验中，本发明颗粒剂a和雷尼替丁与对照组相比，均可减少胃液分泌量，升高胃液酸度，具有显著或非常显著差异，而且本发明颗粒剂a可显著地降低胃酶活力(P＜0.01)优于雷尼替丁，对Shay’s大鼠溃疡疗效，本发明颗粒剂a和雷尼替丁与对照组比较有非常显著和显著差异，本发明颗粒剂a略优于雷尼替丁。
本实验尚用小鼠热板法和醋酸扭体法二种镇痛模型，观察了不同浓度的本发明颗粒剂a的镇痛作用，结果表明，本发明颗粒剂a有一定的镇痛作用，口服给药20min即出现镇痛作用，有效浓度范围20％-50％之间，并随剂量的增加其镇痛作用加强，并维持1h。腹腔注射15min后即出现镇痛作用，30min达最佳疗效，可待因经口服和腹腔注射后均有显著的镇痛作用；在醋酸所致扭体实验中，口服40％以上浓度的本发明颗粒剂a有明显的镇痛作用，并维持1h，阿司匹林口服给药后30min出现明显镇痛作用，并维持2h以上。
本实验还应用了离体、在体肠管平滑肌自律性收缩试验方法，观察不同浓度本发明颗粒剂a对肠管的影响，实验中严格控制实验条件，室温在15±2℃，Botting营养液临用前，通混合氧，试药pH调至7.0左右，在体肠管试验还受机体神经及呼吸运动等影响，尽量减轻肠管翻动，避免肠系膜损伤。实验经预试后方法稳定，曾用解痉药物阿托品可显示对回肠收缩抑制作用及乙酰胆碱所致胃肠平滑肌的收缩作用。上述结果表明本发明颗粒剂a对小鼠肠推进运动无明显的抑制作用，其作用随剂量增加而增大，并可拮抗乙酰胆碱所致的肠管平滑肌收缩，提示本发明颗粒剂a对胃肠痉挛可能有一定的解痉作用。
综上所知，本发明颗粒剂a可以抑制胃酶分泌降低胃液酸度，降低胃酶活力，对胃粘膜损伤有明显的保护作用，并具有止痛和解痉的作用，提示临床可用于消化性胃溃疡的防治。
应用例一 本发明颗粒剂a治疗胃脘痛的临床试验一、本研究采用随机对照研究方法，共有合格受试对象540例，随机分为本发明颗粒剂a治疗组333例，气滞胃痛颗粒剂对照组207例。整个研究过程采用单盲的方法对受试对象进行观察，并在一间医院中进行1周疗程与8周疗程的观察，以期对气滞血瘀所致的胃脘痛(十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎)的胃镜结果变化、病理改变作出较为客观的真实的评价。
研究结果表明，治疗组治疗1周后总有效率为94.6％，显效及临床控制率为77.5％，而对照组分别为74.9％，38.6％。治疗8周后总有效率100％，显效及临床控制率为87.7％，而对照组分别为72.2％，29.7％。两组比较，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。提示本发明颗粒剂a治疗胃脘痛总疗效明显优于气滞胃痛颗粒剂。
本发明颗粒剂a对单纯气滞型或气滞血瘀型的胃脘痛的疗效，与对照组相比，一周疗程与八周疗程差异均有非常显著性意义(P＜0.001)。提示本发明颗粒剂a对气滞或气滞血瘀引起的胃脘痛的疗效也优于对照组。
治疗药对气滞型、气滞血瘀型两种证候的疗效比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＝0.8622)，提示本发明颗粒剂a对气滞或气滞血瘀所致的胃脘疼痛疗效相仿。
二、从临床指征疗效分析来看，与对照组相比，如服药后起效时间，1周疗程后1周复发情况，治疗组均优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。
胃脘疼痛，脘部压痛，饮食不振，嗳气等症状疗效，与对照组相比，治疗组1周疗程、8周疗程的疗效均优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。1周疗程缩短胃痛时间疗效，与对照组比较，治疗组优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著意义(P＜0.01)。提示本发明颗粒剂a治疗气滞证、气滞血瘀证胃脘痛的主要临床指征疗效优于对照药物。
两组对反酸疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，提示本发明颗粒剂a对反酸改善作用与对照药物相似。
三、8周疗程胃镜检查结果表明，与对照组相比较，治疗组治疗后，十二指肠溃疡白苔数目明显减少，慢性浅表性胃炎的充血、水肿、炎细胞浸润、粘液附着等均明显改善，经统计学处理，差异有显著性意义(P＜0.05)。十二指肠溃疡面积、粘膜肿胀，慢性浅表性胃炎的胃粘膜颜色改变等方面，两组比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)。
8周疗程病理检查结果表明，与对照组比较，治疗组治疗后十二指肠溃疡病理分期由A1、A2期转变为S1、S2期共13例，转化率为52.0％(13/25)，明显高于对照组4.4％(1/23)。经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.01)。而两组治疗后十二指肠溃疡病理分期由A1、A2期转化为H1、H2期的转化率比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)。两组慢性浅表性胃炎病理检查结果比较，除治疗组治疗后病情分级改善率(86.1％，31/36)明显高于对照组(24.0％，6/25)外(P＜0.01)，两组治疗后肠上皮化生改善率，经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05)。
上述结果提示本发明颗粒剂a治疗8周后能明显改善十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎多数胃镜检查、病理检查指标。
四、从舌象、脉象疗效分析来看，治疗8周后治疗组的异常舌象(舌质紫暗、瘀斑、瘀点)消失率为61.5％(8/13)，与对照组18.2％(2/118)比较，经统计学处理，差异有显著性意义(P＜0.05)。
五、1周疗程后，停药1周胃脘痛复发情况比较结果表明，治疗组复发率为9.2％(23/229)，对照组则为18.1％(19/105)。两组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。提示本发明颗粒剂a治疗胃脘痛一周复发率明显低于对照药。
六、1周疗程、8周疗程结果表明，本发明颗粒剂1周疗程显效及临床控制率为84.6％(55/65)，总有效率为98.5％(64/65)；而8周疗程显效及临床控制率为87.7％(57/65)，总有效率为100.0％(65/65)。治疗组两种不同疗程比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。由于1周疗程疗效判定标准仅要求治疗后主要症状改善，而8周疗程的疗效判定标准除治疗后主要症状改善外，还须有胃镜检查、病理检查等客观指标。故8周疗程的疗效判定标准较1周疗程疗效判定标准严格。因而上述本发明颗粒剂a治疗胃脘痛1周疗程疗效与8周疗程疗效相当的结果较为反映实际情况，而8周疗程疗效更为客观。
七、从不良反应分析来看，本研究对治疗1周和治疗8周的部分患者，进行治疗前后的理化检查结果比较，包括血常规、大便常规、尿常规、BUN、GPT、血清HP抗体、心电图等项目，结果表明本发明颗粒剂a治疗后有1例出现室性早博、1例血常规异常、1例尿常规异常；而对照组治疗后有4例血常规异常。
以上研究表明本发明颗粒剂a具有理气活血、舒肝、和胃止痛的功效。用于治疗中医辨证属气滞血瘀引起的胃脘痛有较好的临床疗效。适用于十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎等证属气滞证、气滞血瘀证者，症见胃脘胀痛，或攻窜两胁，或胃痛拒按，痛处不移，如刺如割，或胃痛遇恼怒而复发或加重，得嗳气或矢气则舒，胸闷食少，泛吐酸水，口苦、眩晕，食后或入夜胃痛，舌苔白或舌质紫暗，或有瘀斑(点)，脉弦细等均可应用。本研究临床科研设计严谨、合理，较客观、真实地证实了本发明颗粒剂a为一治疗气滞血瘀引起的胃脘痛有效，且较安全的中药制剂。
权利要求
1.一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为荜澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黄(酒)125～181g、黄连125～181g、吴茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香橼419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
4.一种治疗胃脘痛的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g；(2)将上述药材用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分；(3)将上述活性成分，制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中热回流次数为二次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二次1小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为荜澄茄335～755g，川楝子335～755g，延胡索(醋制)201～453g，大黄(酒)100～227g，黄连100～227g，吴茱萸50～114g，香附(醋制)335～755g，香橼335～755g，佛手201～453g，海螵蛸335～755g，瓦楞子(煅)335～755g，将上述十一味药材的醇和水或者水的提取物混合均匀，并制成所需剂型。用于气滞血瘀引起的胃脘痛，症见胃痛，以及慢性胃炎等。经临床实验，治疗1周后总有效率为94.6％，治疗8周后总有效率为100％。
文档编号A61P1/04GK1493352SQ0315824
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者李旭东, 顾孝红, 陈敏, 靳祖英 申请人:扬子江制药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，包括该中药制剂的组方及其制备方法。
背景技术：
气滞血瘀型胃脘痛，临床症状以胃痛为主，餐后或饥饿时加重，痛有定处或无定处(一般有定处以溃疡为多，无定处乃气病及血，而由瘀阻引起)，其痛的表现为绞痛、刺痛、阵痛、剧痛等，舌质暗，苔薄黄或薄白，脉弦细涩；现代医学病名为胃炎、胃窦炎、胃及十二指肠溃疡。本病是临床上最常见的疾病之一，基特点是病程长，不易根治，严重影响患者的工作和健康。治疗胃脘痛，化学药品较多，但由于副作用大，临床使用受到了限制，而国内目前临床上用于治疗胃脘痛的中成药，如胃气止痛丸，、左金丸、香砂养胃丸等，大多沿用古方古制或协定处方，无所创新，针对性不强，疗效一般。能够对症下药，按照现代中医药理论科学组方，并按照新药临床研究技术要求进行临床研究，疗效确切，安全无副作用的用于治疗胃脘痛的中成药并不多见。
发明内容
为治疗气滞血瘀引起的胃脘痛，症见胃痛，餐后或饥饿时加重，痛有定处或无定处，其痛的表现为绞痛、刺痛、阵痛、剧痛等，舌质暗，苔薄黄或薄白，脉弦细涩；以及慢性胃炎等见有上述症状者，本发明提供了一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法。
本发明为一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分组成荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
在上述中药中较佳的原料重量配比为荜澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黄(酒)125～181g、黄连125～181g、吴茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香橼419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
本发明的最佳配比为
荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
上述的中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但是为了提高药效，方便给药，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备工艺为(1)称取下列中药作原料荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
(2)将上述药材用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分。
(3)将上述活性成分，制成所需剂型。
方中荜澄茄行气中之血滞；延胡索行血中之气滞；香附入肝，理气解郁止痛；主入气分，行气之中兼行气中血滞，为气中血药。川楝子、延胡索、香附三者配合，既能活血止痛，又能理气宽中；黄连清火，吴茱萸解郁下气，调和肝胃，二者合用，具有清肝解郁、制酸的作用。配伍海螵蛸、瓦楞子则清瘀热，止酸和胃功效更强；酒大黄功善通腑；荜澄茄功专温中，行气止痛；香橼、佛手消胀止痛，另外大黄、黄连乃苦寒之品，与荜澄茄、吴茱萸温辛之品相配合，又有温清并施，苦辛通降之妙。诸药相伍，能行气通滞、活血止痛，舒肝解郁，和胃止酸。在步骤(2)中，优选的热回流次数为二次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二次1小时，有利于有效成份的提取，充分发挥疗效，并方便给药。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明实施例一为本发明中药颗粒剂a的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
(2)按上述重量配比称取各组分，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羟丙纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂a。每1克颗粒相当于生药材约4克。
实施例二为本发明中药颗粒剂b的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄755g、川楝子755g、延胡索(醋制)453g、大黄(酒)227g、黄连227g、吴茱萸114g、香附(醋制)755g、香橼755g、佛手453g、海螵蛸755g、瓦楞子(煅)755g。
(2)按上述重量配比称取各组分，加50％乙醇回流提取二次，第一次加8倍量，回流提取2小时，第二次加6倍量，回流提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.08～1.15(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、甜菊素、羟丙纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂b。每1克颗粒相当于生药材约6克。
实施例三为本发明中药颗粒剂c的制备(1)按下列重量配比称取各组分荜澄茄335g、川楝子335g、延胡索(醋制)201g、大黄(酒)100g、黄连100g、吴茱萸50g、香附(醋制)335g、香橼335g、佛手201g、海螵蛸335g、瓦楞子(煅)335g。
(2)按上述重量配比称取各组分，荜澄茄、川楝子、延胡索、黄连加65％乙醇回流提取二次，第一次加10倍量，回流提取2小时，第二次加7倍量，回流提取1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.06～1.15(60～70℃测)的清膏；另取大黄、吴茱萸、香附、香橼、佛手、海螵蛸、瓦楞子加水煎煮三次，第一次加10倍量，煎煮2小时，第二次加8倍量，煎煮1.5小时，第三次加6倍量，煎煮1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(60～70℃测)的清膏，备用。
(3)取上述清膏，加糊精、蛋白糖、淀粉、微晶纤维素适量，制成约1000g颗粒，即得到本发明所制中药颗粒剂C。每1克颗粒相当于生药材约2.67克。
实施例四为本发明中药复方胶囊剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药胶囊剂的制备方法制成1000g胶囊剂，分装，即得到本发明所制胶囊剂。每1克胶囊剂相当于生药材约4克。
实施例五为本发明中药复方片剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药片剂的制备方法制成1000g片剂，即得到本发明所制片剂。每1克片剂相当于生药材约4克。
实施例六为本发明中药复方丸剂的制备按实施例一所述的方法，但所得提取物按常规中药丸剂的制备方法制成1000g丸剂，即得到本发明所制丸剂。每1克丸剂相当于生药材约4克。
动物实施例一 本发明颗粒剂a的动物急性毒性试验选用20只小鼠，以最大浓度下最大体积的剂量42.5g/kg(约相当于人用剂量的250倍)灌胃给药，观察七天，未见动物死亡，存活动物尸检未见组织、脏器明显病变，小鼠腹腔注射给药按Bliss法程序计算为LD50＝6.28g/kg B(斜率)＝3.72 LD10＝5.80g/kg 95％的置信限6.12-6.44g/kg。
动物实施例二 本发明颗粒剂a的长期毒性试验Sprague-Dawley大鼠以相当人用剂量5、20、50倍量连续灌胃给药三个月，试验结果各组动物体重明显增加，体重增长曲线良好，各组间无显著差异(P＞0.05)，实验中未见动物死亡及其它异常；各组均有少数动物尿常规可见微量蛋白，少量白细胞及个别红细胞。肝功能各组部分动物GPT略升高，但与对照组比较无显著差异，其余血常规、肾功能等各项检查均在正常范围内，与对照组比较无显著差异。
肉眼及组织学检查，所有动物的主要脏器未见有因药物引起的病理改变，各组动物主要脏器的重量系数，均在正常范围内，无统计学意义。
动物实施例三 本发明颗粒剂a的主要药效学试验采了用三种实验性消化溃疡的造型方法(应激性溃疡、胃粘膜损伤性溃疡及Shay’s幽门结扎性溃疡)观察本发明颗粒剂a对胃脘痛的治疗作用，结果表明本发明颗粒剂a对应激性溃疡的面积及溃疡病变程度等级明显地优于对照组(P＜0.01)及雷尼替丁，在应激性试验中，虽然溃疡程度及溃疡面积均小于对照组，但均无统计学意义。在冰醋酸造型中，可见本发明颗粒剂a对粘膜型损伤有显著的防治作用。溃疡程度与对照组相比，其溃疡面积和体积，均有显著差异，与雷尼替丁无明显差异。此外，对照组中有两只动物严重胃穿孔死亡(未统计在内)，Shay’s大鼠试验中，本发明颗粒剂a和雷尼替丁与对照组相比，均可减少胃液分泌量，升高胃液酸度，具有显著或非常显著差异，而且本发明颗粒剂a可显著地降低胃酶活力(P＜0.01)优于雷尼替丁，对Shay’s大鼠溃疡疗效，本发明颗粒剂a和雷尼替丁与对照组比较有非常显著和显著差异，本发明颗粒剂a略优于雷尼替丁。
本实验尚用小鼠热板法和醋酸扭体法二种镇痛模型，观察了不同浓度的本发明颗粒剂a的镇痛作用，结果表明，本发明颗粒剂a有一定的镇痛作用，口服给药20min即出现镇痛作用，有效浓度范围20％-50％之间，并随剂量的增加其镇痛作用加强，并维持1h。腹腔注射15min后即出现镇痛作用，30min达最佳疗效，可待因经口服和腹腔注射后均有显著的镇痛作用；在醋酸所致扭体实验中，口服40％以上浓度的本发明颗粒剂a有明显的镇痛作用，并维持1h，阿司匹林口服给药后30min出现明显镇痛作用，并维持2h以上。
本实验还应用了离体、在体肠管平滑肌自律性收缩试验方法，观察不同浓度本发明颗粒剂a对肠管的影响，实验中严格控制实验条件，室温在15±2℃，Botting营养液临用前，通混合氧，试药pH调至7.0左右，在体肠管试验还受机体神经及呼吸运动等影响，尽量减轻肠管翻动，避免肠系膜损伤。实验经预试后方法稳定，曾用解痉药物阿托品可显示对回肠收缩抑制作用及乙酰胆碱所致胃肠平滑肌的收缩作用。上述结果表明本发明颗粒剂a对小鼠肠推进运动无明显的抑制作用，其作用随剂量增加而增大，并可拮抗乙酰胆碱所致的肠管平滑肌收缩，提示本发明颗粒剂a对胃肠痉挛可能有一定的解痉作用。
综上所知，本发明颗粒剂a可以抑制胃酶分泌降低胃液酸度，降低胃酶活力，对胃粘膜损伤有明显的保护作用，并具有止痛和解痉的作用，提示临床可用于消化性胃溃疡的防治。
应用例一 本发明颗粒剂a治疗胃脘痛的临床试验一、本研究采用随机对照研究方法，共有合格受试对象540例，随机分为本发明颗粒剂a治疗组333例，气滞胃痛颗粒剂对照组207例。整个研究过程采用单盲的方法对受试对象进行观察，并在一间医院中进行1周疗程与8周疗程的观察，以期对气滞血瘀所致的胃脘痛(十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎)的胃镜结果变化、病理改变作出较为客观的真实的评价。
研究结果表明，治疗组治疗1周后总有效率为94.6％，显效及临床控制率为77.5％，而对照组分别为74.9％，38.6％。治疗8周后总有效率100％，显效及临床控制率为87.7％，而对照组分别为72.2％，29.7％。两组比较，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。提示本发明颗粒剂a治疗胃脘痛总疗效明显优于气滞胃痛颗粒剂。
本发明颗粒剂a对单纯气滞型或气滞血瘀型的胃脘痛的疗效，与对照组相比，一周疗程与八周疗程差异均有非常显著性意义(P＜0.001)。提示本发明颗粒剂a对气滞或气滞血瘀引起的胃脘痛的疗效也优于对照组。
治疗药对气滞型、气滞血瘀型两种证候的疗效比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＝0.8622)，提示本发明颗粒剂a对气滞或气滞血瘀所致的胃脘疼痛疗效相仿。
二、从临床指征疗效分析来看，与对照组相比，如服药后起效时间，1周疗程后1周复发情况，治疗组均优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。
胃脘疼痛，脘部压痛，饮食不振，嗳气等症状疗效，与对照组相比，治疗组1周疗程、8周疗程的疗效均优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.001)。1周疗程缩短胃痛时间疗效，与对照组比较，治疗组优于对照组，经统计学处理，差异有非常显著意义(P＜0.01)。提示本发明颗粒剂a治疗气滞证、气滞血瘀证胃脘痛的主要临床指征疗效优于对照药物。
两组对反酸疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.05)，提示本发明颗粒剂a对反酸改善作用与对照药物相似。
三、8周疗程胃镜检查结果表明，与对照组相比较，治疗组治疗后，十二指肠溃疡白苔数目明显减少，慢性浅表性胃炎的充血、水肿、炎细胞浸润、粘液附着等均明显改善，经统计学处理，差异有显著性意义(P＜0.05)。十二指肠溃疡面积、粘膜肿胀，慢性浅表性胃炎的胃粘膜颜色改变等方面，两组比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)。
8周疗程病理检查结果表明，与对照组比较，治疗组治疗后十二指肠溃疡病理分期由A1、A2期转变为S1、S2期共13例，转化率为52.0％(13/25)，明显高于对照组4.4％(1/23)。经统计学处理，差异有非常显著性意义(P＜0.01)。而两组治疗后十二指肠溃疡病理分期由A1、A2期转化为H1、H2期的转化率比较，经统计学处理，差异无显著性意义(P＞0.05)。两组慢性浅表性胃炎病理检查结果比较，除治疗组治疗后病情分级改善率(86.1％，31/36)明显高于对照组(24.0％，6/25)外(P＜0.01)，两组治疗后肠上皮化生改善率，经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05)。
上述结果提示本发明颗粒剂a治疗8周后能明显改善十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎多数胃镜检查、病理检查指标。
四、从舌象、脉象疗效分析来看，治疗8周后治疗组的异常舌象(舌质紫暗、瘀斑、瘀点)消失率为61.5％(8/13)，与对照组18.2％(2/118)比较，经统计学处理，差异有显著性意义(P＜0.05)。
五、1周疗程后，停药1周胃脘痛复发情况比较结果表明，治疗组复发率为9.2％(23/229)，对照组则为18.1％(19/105)。两组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。提示本发明颗粒剂a治疗胃脘痛一周复发率明显低于对照药。
六、1周疗程、8周疗程结果表明，本发明颗粒剂1周疗程显效及临床控制率为84.6％(55/65)，总有效率为98.5％(64/65)；而8周疗程显效及临床控制率为87.7％(57/65)，总有效率为100.0％(65/65)。治疗组两种不同疗程比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。由于1周疗程疗效判定标准仅要求治疗后主要症状改善，而8周疗程的疗效判定标准除治疗后主要症状改善外，还须有胃镜检查、病理检查等客观指标。故8周疗程的疗效判定标准较1周疗程疗效判定标准严格。因而上述本发明颗粒剂a治疗胃脘痛1周疗程疗效与8周疗程疗效相当的结果较为反映实际情况，而8周疗程疗效更为客观。
七、从不良反应分析来看，本研究对治疗1周和治疗8周的部分患者，进行治疗前后的理化检查结果比较，包括血常规、大便常规、尿常规、BUN、GPT、血清HP抗体、心电图等项目，结果表明本发明颗粒剂a治疗后有1例出现室性早博、1例血常规异常、1例尿常规异常；而对照组治疗后有4例血常规异常。
以上研究表明本发明颗粒剂a具有理气活血、舒肝、和胃止痛的功效。用于治疗中医辨证属气滞血瘀引起的胃脘痛有较好的临床疗效。适用于十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎等证属气滞证、气滞血瘀证者，症见胃脘胀痛，或攻窜两胁，或胃痛拒按，痛处不移，如刺如割，或胃痛遇恼怒而复发或加重，得嗳气或矢气则舒，胸闷食少，泛吐酸水，口苦、眩晕，食后或入夜胃痛，舌苔白或舌质紫暗，或有瘀斑(点)，脉弦细等均可应用。本研究临床科研设计严谨、合理，较客观、真实地证实了本发明颗粒剂a为一治疗气滞血瘀引起的胃脘痛有效，且较安全的中药制剂。
权利要求
1.一种治疗胃脘痛的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为荜澄茄419～604g、川楝子419～604g、延胡索(醋制)251～362g、大黄(酒)125～181g、黄连125～181g、吴茱萸63～91g、香附(醋制)419～604g、香橼419～604g、佛手251～362g、海螵蛸419～604g、瓦楞子(煅)419～604g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为荜澄茄503g、川楝子503g、延胡索(醋制)302g、大黄(酒)151g、黄连151g、吴茱萸76g、香附(醋制)503g、香橼503g、佛手302g、海螵蛸503g、瓦楞子(煅)503g。
4.一种治疗胃脘痛的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料荜澄茄335～755g、川楝子335～755g、延胡索(醋制)201～453g、大黄(酒)100～227g、黄连100～227g、吴茱萸50～114g、香附(醋制)335～755g、香橼335～755g、佛手201～453g、海螵蛸335～755g、瓦楞子(煅)335～755g；(2)将上述药材用醇和/或水加热回流，得到的提取液作为活性成分；(3)将上述活性成分，制成所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中热回流次数为二次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二次1小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胃脘痛的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作活性成分，其组成为荜澄茄335～755g，川楝子335～755g，延胡索(醋制)201～453g，大黄(酒)100～227g，黄连100～227g，吴茱萸50～114g，香附(醋制)335～755g，香橼335～755g，佛手201～453g，海螵蛸335～755g，瓦楞子(煅)335～755g，将上述十一味药材的醇和水或者水的提取物混合均匀，并制成所需剂型。用于气滞血瘀引起的胃脘痛，症见胃痛，以及慢性胃炎等。经临床实验，治疗1周后总有效率为94.6％，治疗8周后总有效率为100％。
文档编号A61P1/04GK1493352SQ0315824
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者李旭东, 顾孝红, 陈敏, 靳祖英 申请人:扬子江制药股份有限公司
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