一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗失眠症的中药复方制剂，包括该中药制剂的组成及其制备方法。
背景技术：
睡眠占据了人类1/3左右的时间，它影响着每个人的工作效率，生活质量和寿命，最常见的睡眠障碍是失眠，失眠是指因大脑兴奋性提高，造成睡眠时间不足或睡眠不熟，临床上大都两者并存。目前，国内外治疗失眠的药物，以西药为主，但是西药均有不同程度的成瘾性，依赖性和停药后失眠回跳等副作用及不良反应；有的服后头晕、乏力、嗜睡及对心、肝、肾脏损害等。因此，治疗失眠的天然植物中成药，是社会上的急迫需要。采用现代中药提取新工艺，提炼精制而成的中药制剂，通过临床与实验研究证明它能调节人体的生理机能，明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠深度，减少夜醒次数，是一种较理想的中成药制剂。
发明内容
本发明提供了一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法本发明为一种治疗失眠症的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇或水的提取物或通过大孔吸附树脂的洗脱物作为活性成分组成百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g在上述中药中较佳的原料重量配比为百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g本发明的最佳组成为
百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400。
上述的中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂、丸剂或散剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但为了提高药效，减少服药量，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备工艺为(1)称取下列中药作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g。
(2)将上述合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、刺五加、远志和五味子用醇/或水加热回流，回流液通过大孔吸附树脂，收集水/或醇的洗脱液，得到的洗脱液作为活性成分I；(3)将百合、首乌藤用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分II；(4)将珍珠母、石膏、茯苓，用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述活性成分I、II、III混合均匀，并制成所需剂型。
五味子仁醇提取物五味子甲素、乙素等，其可明显延长小鼠对戊巴比妥钠或环己巴比妥钠的睡眠时间；刺五加醇溶性成分中的异秦皮啶和远志醇提取物有明显的镇静作用；在步骤(2)中，刺五加、远志和五味子优选的热回流次数为二次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时，溶剂量为第一次10倍量，第二次8倍量，最优选的热回流液体是50％的乙醇溶液。另酸枣仁、地黄、灯心草、丹参、合欢花、麦冬、玄参优选热回流次数为三次，热回流液体为水，第一次2小时，第二、三次各1小时，溶剂量为第一次10倍量，第二、三次各8倍量。将上述醇提取回收乙醇后与水提物合并，通过大孔吸附树脂吸附，然后再用适当溶剂洗脱。优选的大孔吸附树脂型号为D101型，洗脱溶剂为50-80％的乙醇溶液，吸附和洗脱速度均控制在0.01-0.1ml/min.ml(树脂体积)之间，其中最佳的洗脱剂为70％的乙醇溶液，最佳吸附和洗脱速度均控制在0.05ml/min.ml(树脂体积)。
首乌藤中主要成分大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和百合中的主要成分(多种生物碱)均为醇溶性物质，在步骤(3)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体为30-65％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量，最优选的热回流液体是50％的乙醇溶液。
珍珠母、生石膏中活性成分均为水溶性成分。茯苓煎剂对小鼠有镇静作用。在步骤(4)中，优选的热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二、三次各1小时，溶剂量为第一次10倍量，第二、三次8倍量，更有利于有效成份的提取。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明实施例一为本发明中药胶囊a的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、用水加热回流，回流提取三次，第一次加10倍量水，2小时，第二、三次各加8倍量水，各1小时，煎煮液滤过，得滤液，作为备用I；(3)按上述配比称取刺五加、远志和五味子，用50％乙醇溶液加热回流提取两次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小时，第二次加8倍量50％乙醇回流2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，作为备用II；(4)合并I和II，经过大孔吸附树脂吸附，吸附速度为0.05ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先以水洗脱树脂柱至洗出液无色，然后以70％的乙醇液进行洗脱，洗脱速度为0.05ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液待用(洗至洗出液无色)。
(5)按上述重量配比，称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流三次，第一次加10倍量2小时，第二、三次各加8倍量各1小时，合并煎液，静置24小时后取上清液。
(6)按上述重量配比称取百合、首乌藤，用50％的乙醇水溶液热回流提取二次，第一次加6倍量50％乙醇水溶液，回流3小时，第二次加4倍量50％乙醇水溶液，回流2小时，滤过，合并滤液。
(7)合并(4)和(6)药液，回收乙醇至尽。
(8)合并(5)和(7)药液，浓缩收膏，80℃以下减压干燥，得干膏(至干膏水分≤5％)。
(9)取上述干膏，粉碎过24目，得干膏粉，加入干膏粉量8％的淀粉，混合均匀，80℃以下减压干燥，水分≤1.0％，装入1号胶囊，每粒0.27g，即得本发明所制胶囊a，每g药粉相当于生药材28.9克。
实施例二为本发明中药胶囊b的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 750g，刺五加 950g， 首乌藤 800g，合欢花 350g，珍珠母 700g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 350g，玄 参 350g，地黄(生) 500g，麦 冬 500g，五味子 350g，灯心草 200g， 丹 参 500g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、用水洗净泥土，灰尘，加入生药10倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间，第一次煮提2小时，第二次加入6倍量水煮提1.5小时，第三次加入5倍量水煮提1小时；合并三次提取液，放置过液，抽取上清，加入乙醇，按常规进行醇沉，即真空减压浓缩至相对密度1∶1后，加入95％乙醇，使含醇量达到70％，边加乙醇边强力搅拌小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1∶1.5，喷雾干燥；(3)按上述配比称取刺五加、远志、五味子、百合和首乌藤，用50％乙醇水溶液加热回流提取三次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小时，第二、三次各加8倍量50％乙醇各回流2小时，将三次回流液合并，回收乙醇至无醇味，作为上柱药液，此药液经过大孔吸附树脂，吸附速度为0.08ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先用水洗脱树脂柱至洗出液无色，然后用70％的乙醇水液进行洗脱，洗脱速度为0.08ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液，回收乙醇后，浓缩、干燥；(4)按上述重量配比称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流三次，第一次8倍量3小时，第二、三次各加6倍量各1.5小时，合并煎液，静置24小时，取上清液，浓缩、干燥。
(5)取(2)、(3)和(4)中干燥物混合、粉碎，过60目筛，加入干膏粉量2％的微粉硅胶，灌装于0号胶囊，每粒装0.32g，即得到本发明所制胶囊b，每1g药粉相当于生药材约24.1克。
实施例三为本发明中药胶囊C的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 700g，刺五加 1200g， 首乌藤 700g，合欢花 500g，珍珠母 700g， 石 膏 700g，酸枣仁 500g，茯 苓 200g， 远 志 500g，玄 参 500g，地黄(生) 500g，麦 冬 200g，五味子 500g，灯心草 200g， 丹 参 500g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参，用水加热回流提取三次，第一次加10倍量水3小时，第二、三次各加8倍量，各回流1.5小时，合并煎煮液，滤过，得滤液。滤液经过大孔吸附树脂吸附，吸附速度为0.15ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先用水洗脱树脂，至洗出液无色，然后用50％的乙醇进行洗脱，洗脱速度为0.10ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，备用。
(3)按上述重量配比称取刺五加、远志、五味子、百合、首乌藤，用70％的乙醇水溶液热回流提取二次，第一次加8倍量70％乙醇水溶液回流3小时，第二次加6倍量70％乙醇水溶液回流2小时，合并二次提取液，放置过夜。抽取上清液，加入水，按常规方法进行水沉，取水沉后的上清液。
(4)按上述重量配比，称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流二次，第一次加10倍量2小时，第二次加8倍量1小时，合并煎液，静置24小时后，取上清液。
(5)合并(2)、(3)、(4)提取液，浓缩、干燥得干膏。
(6)将干膏粉碎过24目筛，加入干膏量6％的淀粉，混合均匀，填充于1号胶囊中，每粒0.3g，即得到本发明所制胶囊C，每1克药粉相当于生药材约27克。
实施例四为本发明中药复方颗粒剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药颗粒剂的制备方法制成颗粒剂，每袋装5克，约含药粉1.2g，每1克药粉相当于生药材约20克。
实施例五为本发明中药复方片剂的制备按实施一所述的方法，但所得药粉按常规中药片剂的制备方法制成片剂，每片约含药粉0.4g，每1克药粉相当于生药材20克。
实施例六为本发明中药复方丸剂的制备按实施一所述的方法，但所得药粉按常规中药中药丸剂的制备方法制成丸剂，每丸约含药粉0.3g，每1克药粉相当于生药材20克。
动物实施例一本发明胶囊剂a的动物急性毒性试验一、实验方法按急性毒性试验方法预试一次灌胃剂量后，动物全部死亡的最小剂量和全部存活的最大剂量，拟在最小剂量和最大剂量间分为6个剂量组试验，每组动物10只，雌雄各半。给药后观察并记录给药七天内动物所出现的毒副反应、死亡动物数及尸检，尸检如有病变组织则做组织学镜检，结果按Bliss法微机程序计算LD50、95％置信限及斜率B。实验过程中室温控制在20～25℃。
二、结果胶囊剂a混悬溶液以0.8ml/20g体积灌胃给药，动物全部死亡的最小剂量及全部存活的最大剂量分别为19.13g/kg，10.68g/kg，按等比级分为6个剂量组，剂量之间比为0.89，实验结果见表1。试验中观察，死亡动物多数在第二天死亡，死亡前可见抽蓄竖毛、活动减少、呼吸减慢，直至死亡，死亡动物尸检肉眼未见明显病变。
表1 小鼠灌胃给药半数致死量-LD50(Bliss)(加权线性回归)
E(Y)＝16.4234X-13.8045 B＝16.4234LD50＝13.96g/kg95％的置信限13.16-14.82g/kg动物实施例二 本发明胶囊剂a的动物长期毒性实验一、试验方法(一)分组和剂量80只大鼠按性别体重均匀随机分为四组，每组20只，雌雄各半，每5只同性大鼠同笼饲养。
低剂量组每组剂量0.4g干粉/kg，相当于人用剂量(0.0338g/kg)约12倍。
中剂量组每组剂量1.5g干粉/kg，相当于人用剂量约44倍。
高剂量组每组剂量3.0g干粉/kg，相当于人用剂量约89倍。
对照组与给药组等容量的生理盐水。
(二)给药方法灌胃给药，每日一次，每周6天，连续给药二个月。灌胃容量1ml/100g体重。
(三)检测项目1、体重及一般观察实验前及实验开始后半个月称体重一次，并按体重调整给药剂量，每天观察并记录动物的外以体征，行为活动，粪便状况。实验末(给药二个月后)最后一次给药后24小时断头剖杀7/10只大鼠作以下检查。
2、血液学指标红细胞及网织红细胞计数，血红蛋白(Hb)，白细胞总数及其分类，血小板、凝血时间。用Cou-Tter2F6型血型计数仪测定。
3、尿常规检查取每只动物尿作尿常规检查。
4、血液生化指标天门冬氨酸基转换酶(谷草酸AST)、丙氨酸氨基转换酶(谷丙酶ALT)、碱性磷酸酶(ALT)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌肝(Crea)、总胆固醇(T-CHO)，用IL-508自动生化分析仪测定。
5、系统尸解和病理组织学检查(1)肉眼观察各脏器病变(2)脏器系数心、脑、肺、肝、脾、肾、肾上腺、性腺、前列腺、甲状腺称重，求算各脏器的脏器系数(脏器系数＝脏器重量/体重)×100％)。
(3)组织学检查动物标本用10％福尔马林液固定，每个动物分别取心、脑、肺、肺、脾、肾、胃、肠、胰、膀胱、前列腺、肾上腺、甲状腺、胞腺、性腺(雄性睾丸、雌性子宫、卵巢)、视神经、骨髓、淋巴结等，分别随机取一块作石蜡切片，HE染色。显微镜观察前，每组随机抽取二例，用多头镜集体观察病变，统一标准后再分组观察记录。第2、3、4、5项均为实验末，断头取血，剖杀动物取主要脏器后进行。
6、恢复期观察实验末最后一次给药后，留下的3/10只大鼠停药观察2周后，再活杀检查。
实验末，观察停药两周后大鼠的血尿常规、肝、肾功能均在正常范围内，脏器的组织学检查，各组间无明显病变和差异。
动物实施例三本发明胶囊剂a的主要药效学试验剂量设备及给药方法1、受试物高剂量组2g干粉/kg相当于人用剂量(0.0338g干粉/kg)59倍中剂量组1g干粉/kg相当于人用剂量30倍低剂量组0.5g干粉/kg相当于人用剂量15倍2、阳性对照物安定组0.0005g/kg3、空白对照组生理盐水以上均为灌胃给药，给药量为0.5ml/20g。
一、镇静作用1、方法选用雌性小鼠各组动物分别给药60min后，放入直径17cm，高9cm的有机玻璃盒中，适应5min后，记2min内走动时间和举双前肢次数。
2、结果实验结果如下表1表1胶囊剂a对小鼠的镇静作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg) 走动时间(S) 前肢上举次数(次)生理盐水 103.67±11.62 16.67±6.09胶囊剂a0.5 83.50±14.87* 17.80±5.051 82.83±15.18* 14.43±5.542 76.71±10.75** 13.57±4.96安定 0.0005 21.56±9.69** 2.03±1.61**注和生理盐水组相比 *0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、结论灌服胶囊剂a后对小鼠正常活动稍有影响，表现小鼠在一定时间内走动时间同生理盐水对照组小鼠相比稍有降低0.5g/kg和1g/kg剂量组统计上有显著差异，2g/kg剂量组统计上有非常显著差异。
二、催眠作用1、延长戊巴比妥钠的睡眠时间(1)方法各组健康小鼠分别给予受试后60min，每鼠腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，以翻正反射消失为睡眠指标，记录睡眠时间。
(2)结果实验结果见表2表2胶囊剂a的催眠作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg)睡眠时间(min)生理盐水 69.5±1 5.5胶囊剂a2 93.0±21.0*1 86.1±16.8*0.5 78.8±16.4安定 0.0005298.6±28.3**注和对照组相比 0.01＜P＜0.05；**P＜0.01(3)结论小鼠灌服胶囊剂a后能协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用，延长睡眠时间，其中2g/kg、1g/kg剂量组均能使小鼠睡眠时间延长，与对照组相比统计上有显著差异，0.5g/kg剂量组与对照组相比统计上无显著差异。上述各组的睡眠时间短于安定5mg/kg剂量组。
2、戊巴比妥钠阈下催眠剂量试验(1)方法先灌服受试药物，30min后腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg，翻正反射消失达1min以上者记为发生睡眠，计算各组睡眠发生百分率。
(2)结果试验结果见表3表3 戊巴比妥阈下催眠剂量试验组别 剂量(g/kg)动物数(只) 入眠动物数(只) 入睡百分率(％)生理盐10 0 0水胶囊剂a 210 10 100110 10 1000.5 10 9 90安定 0.0005 10 10 100(3)结论用戊巴比妥钠阈剂量与胶囊剂a合用，观察胶囊剂a与戊巴比妥的协同作用，如有协同作用，则可使用小鼠入睡个数增加。试验表明小鼠灌服胶囊剂a后均能表现出与戊巴比妥钠的协同作用，2g/kg和1g/kg剂量组小鼠的入睡百分率为100％，0.5g/kg剂量组入睡百分率为90％，相比之下对照组入睡的百分率为0％，因此反映出胶囊剂a具有协同催眠作用。
三、抗惊厥作用
1、方法各组动物灌胃给药60min后，背部皮下注射硝酸士的宁1.5mg/kg(浓度0.15mg/ml，注射量0.2gml/20g)，记录注射结束至惊厥反应出现间的潜伏期。
2、结果试验结果如表4表4胶囊剂a的抗惊厥作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg) 惊厥潜伏期(min)生理盐水4.96±0.84胶囊剂a 2 8.98±1.59**1 6.33±1.09**0.56.11±1.09安定 0.0005 不出现惊厥注和生理盐水组相比，*0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、结论士的宁对脊髓有选择性兴奋作用，大剂量士的宁可引起动物强直性惊厥，小鼠的致惊剂量为1.5mg/kg(皮下或腹腔注射)。小鼠灌服试验剂量的胶囊剂a不能对抗士的宁引起的惊厥作用，2g/kg以下剂量组的惊厥发生率为100％，小鼠灌服安定5mg/kg后能完全对抗1.5mg/kg士的宁引起的惊厥作用。胶囊剂a能延长惊厥发生的潜伏期，2g/kg和1g/kg剂量组的惊厥潜伏期同对照组相比统计上有非常显著差异，0.5g/kg剂量组统计上有显著差异。人上可看出胶囊剂a有较弱的抗惊厥作用。
结语上述试验结果表明，胶囊剂a胶囊能明显减少动物自发活动，延长士的宁引起的惊厥发生潜伏期。与戊巴比妥钠协同作用，可显著增加其阈下剂量的小鼠入睡个数，1g/kg以上剂量的胶囊剂a胶囊能协同戊巴比妥钠作用延长小鼠睡眠时间。因此，该药具有一定的镇静、催眠和弱抗惊厥作用。
应用例四 本发明胶囊剂a治疗失眠的临床方案本研究对401例失眠病人进行了随机双盲双模拟和扩大临床试验(开放组)，其中甲组100例，乙组100例，开放组201，门诊观察405例，住院观察196例，对病例来源及分布情况，性别年龄、病理分布情况、病例主要症状分布情况，治疗前PSQI计分程度分布情况，病例治疗前舌、脉分布情况，经统计学处理，P值均大于0.05，组间无显著性差异。
研究结果表明1、本次试验结果表明，甲、乙两组在治疗阴虚火旺证之失眠的主症疗效方面显示了较好效果。其总显效率、总有效率两组分别为41％、88％和21％、70％，经统计学处理，甲、乙两组在总显效率、总有效率方面均有显著性差异(P＜0.01)，说明甲组药疗效优于乙组。而且，其差异主要反映在治疗重度失眠患者，亦就是说治疗重度失眠甲组优于乙组(P＜0.05)。
2、本次试验结果还表明，甲、乙两组药物对中医阴虚火旺证候的治疗亦有较好的疗效。各症状治疗前后自身比较，甲组均有极显著性差异(P＜0.01)，乙组除耳鸣、健忘改善不佳外，对余症均有极显著性并异(P＜0.01)，甲、乙两组间比较，在改善睡眠时间、睡眠质量、失眠频率、头晕方面，两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。说明在中医证候疗效方面甲组优于乙组。
3、本次临床试验引用了匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)以评价甲、乙两组药的对睡眠质量的影响情况，其结果表明，甲、乙两组药物均降低PSQI各成份分值，比较甲、乙两组在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能方面，其差异显著有显著性意义(P＜0.05-P＜0.01)。说明，甲级药物在这些方面的治疗效果明显优于乙组。
4、同时，小样本睡眠脑电图检查结果表明，甲组药物治疗后患者睡眠状态及睡眠质量较好。但由于样本太小(甲组15例、乙组10例)，经统计学处理，甲、乙两组比较无显著性差异(P＞0.05)。
5、在整个试验中，各组安全性指标均无显著性变化，表明所试验药物均比较安全。
胶囊剂a功能滋阴清热、养心安神。功能主治阴虚火旺所致失眠症。其症见失眠或多梦易醒，头晕耳鸣，口干咽燥，手足心热，心悸健忘，舌红少苔，脉细数。
权利要求
1.一种治疗失眠症的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇或水或者水提取物或者通过大孔吸附树脂的洗脱物作为活性成分，组成为百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为百 合 688-1100g，刺五加 898-1400g， 首乌藤 788-1055g，合欢花 298-500g， 珍珠母 688-1100g， 石 膏 498-800g，酸枣仁 298-500g， 茯 苓 118-400g， 远 志 298-500g，玄 参 298-500g， 地黄(生) 298-500g，麦 冬 298-500g，五味子 298-500g， 灯心草 118-400g， 丹 参 298-500g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于组成为百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400g。
4.一种治疗失眠症的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g；(2)将上述合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、刺五加、远志和五味子用醇或水加热回流，回流液通过大孔吸附树脂收集水/或醇的洗脱液，得到的洗脱液作为活性成分I；(3)将百合、首乌藤用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分II；(4)将珍珠母、石膏、茯苓用醇或水热回流提取物，得到的提取物作为活性成分III；(5)将上述活性成分I、II、III混合均匀，并制得所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中回流为三次，热回液体为40-80％的乙醇溶液，洗脱液为40-80％的乙醇溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)的热回流液体最佳为50％的乙醇溶液，洗脱液亦是50％的乙醇溶液。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(3)中热回流次数为二次，热回流液体为30-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其步骤(3)的热回流液体最佳为50％的乙醇溶液。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(4)中的热回流次数为三次，热回流液体最佳为水、热回流时间第一次2小时，第二、三次各1小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者下列原料的醇和水或水提取物或通过大孔吸附树脂的洗脱物作活性成分，组成为百合500－1200g，刺五加600－1500g，首乌藤500－1200g，合欢花200－688g，珍珠母500－1200g，石膏400－988g，酸枣仁200－688g，茯苓50－488g，远志200－688g，玄参200－688g，地黄(生)200－688g，麦冬200－688g，五味子200－688g，灯心草50－488g，丹参200－688g，将上述十五种原料的醇或水或者通过大孔吸附树脂的洗脱物混合均匀，并制成所需剂型。该药具有滋阴清热，养心安神的功能，用于肝郁阴虚型失眠，或入睡困难，或多梦多醒，或醒后不眠，或头晕乏力，或烦躁易怒，或心悸不安等治疗。
文档编号A61P25/00GK1493353SQ03158248
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者高鹏翔, 李旭东, 吴沉, 陆宏国, 张玉斌 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗失眠症的中药复方制剂，包括该中药制剂的组成及其制备方法。
背景技术：
睡眠占据了人类1/3左右的时间，它影响着每个人的工作效率，生活质量和寿命，最常见的睡眠障碍是失眠，失眠是指因大脑兴奋性提高，造成睡眠时间不足或睡眠不熟，临床上大都两者并存。目前，国内外治疗失眠的药物，以西药为主，但是西药均有不同程度的成瘾性，依赖性和停药后失眠回跳等副作用及不良反应；有的服后头晕、乏力、嗜睡及对心、肝、肾脏损害等。因此，治疗失眠的天然植物中成药，是社会上的急迫需要。采用现代中药提取新工艺，提炼精制而成的中药制剂，通过临床与实验研究证明它能调节人体的生理机能，明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠深度，减少夜醒次数，是一种较理想的中成药制剂。
发明内容
本发明提供了一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法本发明为一种治疗失眠症的中药复方制剂，它主要由下列原料或者是下列原料的醇或水的提取物或通过大孔吸附树脂的洗脱物作为活性成分组成百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g在上述中药中较佳的原料重量配比为百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g本发明的最佳组成为
百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400。
上述的中药制剂，可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂、丸剂或散剂等任何一种药典中收载的剂型，中药制剂的制备也可以参照常规中药制剂的方法进行，但为了提高药效，减少服药量，本发明的中药复方制剂最好采用下述制备方法。
将上述中药制成本发明的复方中药制剂的制备工艺为(1)称取下列中药作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g。
(2)将上述合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、刺五加、远志和五味子用醇/或水加热回流，回流液通过大孔吸附树脂，收集水/或醇的洗脱液，得到的洗脱液作为活性成分I；(3)将百合、首乌藤用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分II；(4)将珍珠母、石膏、茯苓，用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分III；(5)将上述活性成分I、II、III混合均匀，并制成所需剂型。
五味子仁醇提取物五味子甲素、乙素等，其可明显延长小鼠对戊巴比妥钠或环己巴比妥钠的睡眠时间；刺五加醇溶性成分中的异秦皮啶和远志醇提取物有明显的镇静作用；在步骤(2)中，刺五加、远志和五味子优选的热回流次数为二次，热回流液体是40-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时，溶剂量为第一次10倍量，第二次8倍量，最优选的热回流液体是50％的乙醇溶液。另酸枣仁、地黄、灯心草、丹参、合欢花、麦冬、玄参优选热回流次数为三次，热回流液体为水，第一次2小时，第二、三次各1小时，溶剂量为第一次10倍量，第二、三次各8倍量。将上述醇提取回收乙醇后与水提物合并，通过大孔吸附树脂吸附，然后再用适当溶剂洗脱。优选的大孔吸附树脂型号为D101型，洗脱溶剂为50-80％的乙醇溶液，吸附和洗脱速度均控制在0.01-0.1ml/min.ml(树脂体积)之间，其中最佳的洗脱剂为70％的乙醇溶液，最佳吸附和洗脱速度均控制在0.05ml/min.ml(树脂体积)。
首乌藤中主要成分大黄素、大黄酚、大黄素甲醚和百合中的主要成分(多种生物碱)均为醇溶性物质，在步骤(3)中，优选的热回流次数为两次，热回流液体为30-65％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时，溶剂量为第一次6倍量，第二次4倍量，最优选的热回流液体是50％的乙醇溶液。
珍珠母、生石膏中活性成分均为水溶性成分。茯苓煎剂对小鼠有镇静作用。在步骤(4)中，优选的热回流次数为三次，热回流液体为水，热回流时间为第一次2小时，第二、三次各1小时，溶剂量为第一次10倍量，第二、三次8倍量，更有利于有效成份的提取。
具体实施例方式
下面通过实施例，对本发明给予进一步详细说明实施例一为本发明中药胶囊a的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、用水加热回流，回流提取三次，第一次加10倍量水，2小时，第二、三次各加8倍量水，各1小时，煎煮液滤过，得滤液，作为备用I；(3)按上述配比称取刺五加、远志和五味子，用50％乙醇溶液加热回流提取两次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小时，第二次加8倍量50％乙醇回流2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，作为备用II；(4)合并I和II，经过大孔吸附树脂吸附，吸附速度为0.05ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先以水洗脱树脂柱至洗出液无色，然后以70％的乙醇液进行洗脱，洗脱速度为0.05ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液待用(洗至洗出液无色)。
(5)按上述重量配比，称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流三次，第一次加10倍量2小时，第二、三次各加8倍量各1小时，合并煎液，静置24小时后取上清液。
(6)按上述重量配比称取百合、首乌藤，用50％的乙醇水溶液热回流提取二次，第一次加6倍量50％乙醇水溶液，回流3小时，第二次加4倍量50％乙醇水溶液，回流2小时，滤过，合并滤液。
(7)合并(4)和(6)药液，回收乙醇至尽。
(8)合并(5)和(7)药液，浓缩收膏，80℃以下减压干燥，得干膏(至干膏水分≤5％)。
(9)取上述干膏，粉碎过24目，得干膏粉，加入干膏粉量8％的淀粉，混合均匀，80℃以下减压干燥，水分≤1.0％，装入1号胶囊，每粒0.27g，即得本发明所制胶囊a，每g药粉相当于生药材28.9克。
实施例二为本发明中药胶囊b的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 750g，刺五加 950g， 首乌藤 800g，合欢花 350g，珍珠母 700g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 350g，玄 参 350g，地黄(生) 500g，麦 冬 500g，五味子 350g，灯心草 200g， 丹 参 500g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、用水洗净泥土，灰尘，加入生药10倍量水，浸泡2小时后煮提，以水开计算时间，第一次煮提2小时，第二次加入6倍量水煮提1.5小时，第三次加入5倍量水煮提1小时；合并三次提取液，放置过液，抽取上清，加入乙醇，按常规进行醇沉，即真空减压浓缩至相对密度1∶1后，加入95％乙醇，使含醇量达到70％，边加乙醇边强力搅拌小时，放置过夜(约24小时)，抽取上清液，回收乙醇浓缩至比重达1∶1.5，喷雾干燥；(3)按上述配比称取刺五加、远志、五味子、百合和首乌藤，用50％乙醇水溶液加热回流提取三次，第一次加10倍量50％乙醇回流3小时，第二、三次各加8倍量50％乙醇各回流2小时，将三次回流液合并，回收乙醇至无醇味，作为上柱药液，此药液经过大孔吸附树脂，吸附速度为0.08ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先用水洗脱树脂柱至洗出液无色，然后用70％的乙醇水液进行洗脱，洗脱速度为0.08ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液，回收乙醇后，浓缩、干燥；(4)按上述重量配比称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流三次，第一次8倍量3小时，第二、三次各加6倍量各1.5小时，合并煎液，静置24小时，取上清液，浓缩、干燥。
(5)取(2)、(3)和(4)中干燥物混合、粉碎，过60目筛，加入干膏粉量2％的微粉硅胶，灌装于0号胶囊，每粒装0.32g，即得到本发明所制胶囊b，每1g药粉相当于生药材约24.1克。
实施例三为本发明中药胶囊C的制备(1)按下列重量配比称取各组分百 合 700g，刺五加 1200g， 首乌藤 700g，合欢花 500g，珍珠母 700g， 石 膏 700g，酸枣仁 500g，茯 苓 200g， 远 志 500g，玄 参 500g，地黄(生) 500g，麦 冬 200g，五味子 500g，灯心草 200g， 丹 参 500g(2)按上述配比称取合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参，用水加热回流提取三次，第一次加10倍量水3小时，第二、三次各加8倍量，各回流1.5小时，合并煎煮液，滤过，得滤液。滤液经过大孔吸附树脂吸附，吸附速度为0.15ml/min.ml(树脂体积)，吸附完全后，先用水洗脱树脂，至洗出液无色，然后用50％的乙醇进行洗脱，洗脱速度为0.10ml/min.ml(树脂体积)，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，备用。
(3)按上述重量配比称取刺五加、远志、五味子、百合、首乌藤，用70％的乙醇水溶液热回流提取二次，第一次加8倍量70％乙醇水溶液回流3小时，第二次加6倍量70％乙醇水溶液回流2小时，合并二次提取液，放置过夜。抽取上清液，加入水，按常规方法进行水沉，取水沉后的上清液。
(4)按上述重量配比，称取珍珠母、生石膏、茯苓，加水热回流二次，第一次加10倍量2小时，第二次加8倍量1小时，合并煎液，静置24小时后，取上清液。
(5)合并(2)、(3)、(4)提取液，浓缩、干燥得干膏。
(6)将干膏粉碎过24目筛，加入干膏量6％的淀粉，混合均匀，填充于1号胶囊中，每粒0.3g，即得到本发明所制胶囊C，每1克药粉相当于生药材约27克。
实施例四为本发明中药复方颗粒剂的制备按实施例一所述的方法，但所得药粉按常规中药颗粒剂的制备方法制成颗粒剂，每袋装5克，约含药粉1.2g，每1克药粉相当于生药材约20克。
实施例五为本发明中药复方片剂的制备按实施一所述的方法，但所得药粉按常规中药片剂的制备方法制成片剂，每片约含药粉0.4g，每1克药粉相当于生药材20克。
实施例六为本发明中药复方丸剂的制备按实施一所述的方法，但所得药粉按常规中药中药丸剂的制备方法制成丸剂，每丸约含药粉0.3g，每1克药粉相当于生药材20克。
动物实施例一本发明胶囊剂a的动物急性毒性试验一、实验方法按急性毒性试验方法预试一次灌胃剂量后，动物全部死亡的最小剂量和全部存活的最大剂量，拟在最小剂量和最大剂量间分为6个剂量组试验，每组动物10只，雌雄各半。给药后观察并记录给药七天内动物所出现的毒副反应、死亡动物数及尸检，尸检如有病变组织则做组织学镜检，结果按Bliss法微机程序计算LD50、95％置信限及斜率B。实验过程中室温控制在20～25℃。
二、结果胶囊剂a混悬溶液以0.8ml/20g体积灌胃给药，动物全部死亡的最小剂量及全部存活的最大剂量分别为19.13g/kg，10.68g/kg，按等比级分为6个剂量组，剂量之间比为0.89，实验结果见表1。试验中观察，死亡动物多数在第二天死亡，死亡前可见抽蓄竖毛、活动减少、呼吸减慢，直至死亡，死亡动物尸检肉眼未见明显病变。
表1 小鼠灌胃给药半数致死量-LD50(Bliss)(加权线性回归)
E(Y)＝16.4234X-13.8045 B＝16.4234LD50＝13.96g/kg95％的置信限13.16-14.82g/kg动物实施例二 本发明胶囊剂a的动物长期毒性实验一、试验方法(一)分组和剂量80只大鼠按性别体重均匀随机分为四组，每组20只，雌雄各半，每5只同性大鼠同笼饲养。
低剂量组每组剂量0.4g干粉/kg，相当于人用剂量(0.0338g/kg)约12倍。
中剂量组每组剂量1.5g干粉/kg，相当于人用剂量约44倍。
高剂量组每组剂量3.0g干粉/kg，相当于人用剂量约89倍。
对照组与给药组等容量的生理盐水。
(二)给药方法灌胃给药，每日一次，每周6天，连续给药二个月。灌胃容量1ml/100g体重。
(三)检测项目1、体重及一般观察实验前及实验开始后半个月称体重一次，并按体重调整给药剂量，每天观察并记录动物的外以体征，行为活动，粪便状况。实验末(给药二个月后)最后一次给药后24小时断头剖杀7/10只大鼠作以下检查。
2、血液学指标红细胞及网织红细胞计数，血红蛋白(Hb)，白细胞总数及其分类，血小板、凝血时间。用Cou-Tter2F6型血型计数仪测定。
3、尿常规检查取每只动物尿作尿常规检查。
4、血液生化指标天门冬氨酸基转换酶(谷草酸AST)、丙氨酸氨基转换酶(谷丙酶ALT)、碱性磷酸酶(ALT)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌肝(Crea)、总胆固醇(T-CHO)，用IL-508自动生化分析仪测定。
5、系统尸解和病理组织学检查(1)肉眼观察各脏器病变(2)脏器系数心、脑、肺、肝、脾、肾、肾上腺、性腺、前列腺、甲状腺称重，求算各脏器的脏器系数(脏器系数＝脏器重量/体重)×100％)。
(3)组织学检查动物标本用10％福尔马林液固定，每个动物分别取心、脑、肺、肺、脾、肾、胃、肠、胰、膀胱、前列腺、肾上腺、甲状腺、胞腺、性腺(雄性睾丸、雌性子宫、卵巢)、视神经、骨髓、淋巴结等，分别随机取一块作石蜡切片，HE染色。显微镜观察前，每组随机抽取二例，用多头镜集体观察病变，统一标准后再分组观察记录。第2、3、4、5项均为实验末，断头取血，剖杀动物取主要脏器后进行。
6、恢复期观察实验末最后一次给药后，留下的3/10只大鼠停药观察2周后，再活杀检查。
实验末，观察停药两周后大鼠的血尿常规、肝、肾功能均在正常范围内，脏器的组织学检查，各组间无明显病变和差异。
动物实施例三本发明胶囊剂a的主要药效学试验剂量设备及给药方法1、受试物高剂量组2g干粉/kg相当于人用剂量(0.0338g干粉/kg)59倍中剂量组1g干粉/kg相当于人用剂量30倍低剂量组0.5g干粉/kg相当于人用剂量15倍2、阳性对照物安定组0.0005g/kg3、空白对照组生理盐水以上均为灌胃给药，给药量为0.5ml/20g。
一、镇静作用1、方法选用雌性小鼠各组动物分别给药60min后，放入直径17cm，高9cm的有机玻璃盒中，适应5min后，记2min内走动时间和举双前肢次数。
2、结果实验结果如下表1表1胶囊剂a对小鼠的镇静作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg) 走动时间(S) 前肢上举次数(次)生理盐水 103.67±11.62 16.67±6.09胶囊剂a0.5 83.50±14.87* 17.80±5.051 82.83±15.18* 14.43±5.542 76.71±10.75** 13.57±4.96安定 0.0005 21.56±9.69** 2.03±1.61**注和生理盐水组相比 *0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、结论灌服胶囊剂a后对小鼠正常活动稍有影响，表现小鼠在一定时间内走动时间同生理盐水对照组小鼠相比稍有降低0.5g/kg和1g/kg剂量组统计上有显著差异，2g/kg剂量组统计上有非常显著差异。
二、催眠作用1、延长戊巴比妥钠的睡眠时间(1)方法各组健康小鼠分别给予受试后60min，每鼠腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，以翻正反射消失为睡眠指标，记录睡眠时间。
(2)结果实验结果见表2表2胶囊剂a的催眠作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg)睡眠时间(min)生理盐水 69.5±1 5.5胶囊剂a2 93.0±21.0*1 86.1±16.8*0.5 78.8±16.4安定 0.0005298.6±28.3**注和对照组相比 0.01＜P＜0.05；**P＜0.01(3)结论小鼠灌服胶囊剂a后能协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用，延长睡眠时间，其中2g/kg、1g/kg剂量组均能使小鼠睡眠时间延长，与对照组相比统计上有显著差异，0.5g/kg剂量组与对照组相比统计上无显著差异。上述各组的睡眠时间短于安定5mg/kg剂量组。
2、戊巴比妥钠阈下催眠剂量试验(1)方法先灌服受试药物，30min后腹腔注射戊巴比妥钠25mg/kg，翻正反射消失达1min以上者记为发生睡眠，计算各组睡眠发生百分率。
(2)结果试验结果见表3表3 戊巴比妥阈下催眠剂量试验组别 剂量(g/kg)动物数(只) 入眠动物数(只) 入睡百分率(％)生理盐10 0 0水胶囊剂a 210 10 100110 10 1000.5 10 9 90安定 0.0005 10 10 100(3)结论用戊巴比妥钠阈剂量与胶囊剂a合用，观察胶囊剂a与戊巴比妥的协同作用，如有协同作用，则可使用小鼠入睡个数增加。试验表明小鼠灌服胶囊剂a后均能表现出与戊巴比妥钠的协同作用，2g/kg和1g/kg剂量组小鼠的入睡百分率为100％，0.5g/kg剂量组入睡百分率为90％，相比之下对照组入睡的百分率为0％，因此反映出胶囊剂a具有协同催眠作用。
三、抗惊厥作用
1、方法各组动物灌胃给药60min后，背部皮下注射硝酸士的宁1.5mg/kg(浓度0.15mg/ml，注射量0.2gml/20g)，记录注射结束至惊厥反应出现间的潜伏期。
2、结果试验结果如表4表4胶囊剂a的抗惊厥作用(X±SD，N＝10)组别 剂量(g/kg) 惊厥潜伏期(min)生理盐水4.96±0.84胶囊剂a 2 8.98±1.59**1 6.33±1.09**0.56.11±1.09安定 0.0005 不出现惊厥注和生理盐水组相比，*0.05＞P＞0.01；**P＜0.013、结论士的宁对脊髓有选择性兴奋作用，大剂量士的宁可引起动物强直性惊厥，小鼠的致惊剂量为1.5mg/kg(皮下或腹腔注射)。小鼠灌服试验剂量的胶囊剂a不能对抗士的宁引起的惊厥作用，2g/kg以下剂量组的惊厥发生率为100％，小鼠灌服安定5mg/kg后能完全对抗1.5mg/kg士的宁引起的惊厥作用。胶囊剂a能延长惊厥发生的潜伏期，2g/kg和1g/kg剂量组的惊厥潜伏期同对照组相比统计上有非常显著差异，0.5g/kg剂量组统计上有显著差异。人上可看出胶囊剂a有较弱的抗惊厥作用。
结语上述试验结果表明，胶囊剂a胶囊能明显减少动物自发活动，延长士的宁引起的惊厥发生潜伏期。与戊巴比妥钠协同作用，可显著增加其阈下剂量的小鼠入睡个数，1g/kg以上剂量的胶囊剂a胶囊能协同戊巴比妥钠作用延长小鼠睡眠时间。因此，该药具有一定的镇静、催眠和弱抗惊厥作用。
应用例四 本发明胶囊剂a治疗失眠的临床方案本研究对401例失眠病人进行了随机双盲双模拟和扩大临床试验(开放组)，其中甲组100例，乙组100例，开放组201，门诊观察405例，住院观察196例，对病例来源及分布情况，性别年龄、病理分布情况、病例主要症状分布情况，治疗前PSQI计分程度分布情况，病例治疗前舌、脉分布情况，经统计学处理，P值均大于0.05，组间无显著性差异。
研究结果表明1、本次试验结果表明，甲、乙两组在治疗阴虚火旺证之失眠的主症疗效方面显示了较好效果。其总显效率、总有效率两组分别为41％、88％和21％、70％，经统计学处理，甲、乙两组在总显效率、总有效率方面均有显著性差异(P＜0.01)，说明甲组药疗效优于乙组。而且，其差异主要反映在治疗重度失眠患者，亦就是说治疗重度失眠甲组优于乙组(P＜0.05)。
2、本次试验结果还表明，甲、乙两组药物对中医阴虚火旺证候的治疗亦有较好的疗效。各症状治疗前后自身比较，甲组均有极显著性差异(P＜0.01)，乙组除耳鸣、健忘改善不佳外，对余症均有极显著性并异(P＜0.01)，甲、乙两组间比较，在改善睡眠时间、睡眠质量、失眠频率、头晕方面，两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。说明在中医证候疗效方面甲组优于乙组。
3、本次临床试验引用了匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)以评价甲、乙两组药的对睡眠质量的影响情况，其结果表明，甲、乙两组药物均降低PSQI各成份分值，比较甲、乙两组在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能方面，其差异显著有显著性意义(P＜0.05-P＜0.01)。说明，甲级药物在这些方面的治疗效果明显优于乙组。
4、同时，小样本睡眠脑电图检查结果表明，甲组药物治疗后患者睡眠状态及睡眠质量较好。但由于样本太小(甲组15例、乙组10例)，经统计学处理，甲、乙两组比较无显著性差异(P＞0.05)。
5、在整个试验中，各组安全性指标均无显著性变化，表明所试验药物均比较安全。
胶囊剂a功能滋阴清热、养心安神。功能主治阴虚火旺所致失眠症。其症见失眠或多梦易醒，头晕耳鸣，口干咽燥，手足心热，心悸健忘，舌红少苔，脉细数。
权利要求
1.一种治疗失眠症的中药复方制剂，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇或水或者水提取物或者通过大孔吸附树脂的洗脱物作为活性成分，组成为百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g。
2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其组成为百 合 688-1100g，刺五加 898-1400g， 首乌藤 788-1055g，合欢花 298-500g， 珍珠母 688-1100g， 石 膏 498-800g，酸枣仁 298-500g， 茯 苓 118-400g， 远 志 298-500g，玄 参 298-500g， 地黄(生) 298-500g，麦 冬 298-500g，五味子 298-500g， 灯心草 118-400g， 丹 参 298-500g。
3.根据权利要求1或2所述的中药复方制剂，其特征在于组成为百 合 800g，刺五加 1200g， 首乌藤 800g，合欢花 400g，珍珠母 800g， 石 膏 600g，酸枣仁 400g，茯 苓 200g， 远 志 400g，玄 参 400g，地黄(生) 400g，麦 冬 400g，五味子 400g，灯心草 200g， 丹 参 400g。
4.一种治疗失眠症的中药复方制剂的制备方法(1)称取下列中药作原料百 合 500-1200g，刺五加 600-1500g， 首乌藤 500-1200g，合欢花 200-688g， 珍珠母 500-1200g， 石 膏 400-988g，酸枣仁 200-688g， 茯 苓 50-488g， 远 志 200-688g，玄 参 200-688g， 地黄(生) 200-688g，麦 冬 200-688g，五味子 200-688g， 灯心草 50-488g， 丹 参 200-688g；(2)将上述合欢花、酸枣仁、玄参、地黄、麦冬、灯心草、丹参、刺五加、远志和五味子用醇或水加热回流，回流液通过大孔吸附树脂收集水/或醇的洗脱液，得到的洗脱液作为活性成分I；(3)将百合、首乌藤用水或醇热回流提取，得到的提取液作为活性成分II；(4)将珍珠母、石膏、茯苓用醇或水热回流提取物，得到的提取物作为活性成分III；(5)将上述活性成分I、II、III混合均匀，并制得所需剂型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(2)中回流为三次，热回液体为40-80％的乙醇溶液，洗脱液为40-80％的乙醇溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其步骤(2)的热回流液体最佳为50％的乙醇溶液，洗脱液亦是50％的乙醇溶液。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(3)中热回流次数为二次，热回流液体为30-80％的乙醇溶液，热回流时间为第一次3小时，第二次2小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其步骤(3)的热回流液体最佳为50％的乙醇溶液。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其步骤(4)中的热回流次数为三次，热回流液体最佳为水、热回流时间第一次2小时，第二、三次各1小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗失眠症的中药复方制剂及其制备方法，它是由下列原料或者下列原料的醇和水或水提取物或通过大孔吸附树脂的洗脱物作活性成分，组成为百合500－1200g，刺五加600－1500g，首乌藤500－1200g，合欢花200－688g，珍珠母500－1200g，石膏400－988g，酸枣仁200－688g，茯苓50－488g，远志200－688g，玄参200－688g，地黄(生)200－688g，麦冬200－688g，五味子200－688g，灯心草50－488g，丹参200－688g，将上述十五种原料的醇或水或者通过大孔吸附树脂的洗脱物混合均匀，并制成所需剂型。该药具有滋阴清热，养心安神的功能，用于肝郁阴虚型失眠，或入睡困难，或多梦多醒，或醒后不眠，或头晕乏力，或烦躁易怒，或心悸不安等治疗。
文档编号A61P25/00GK1493353SQ03158248
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者高鹏翔, 李旭东, 吴沉, 陆宏国, 张玉斌 申请人:江苏扬子江药业集团有限公司
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