专治痤疮的复方外用药物及其制备方法
专利名称：专治痤疮的复方外用药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痤疮的外用药物，尤其是一种专治痤疮的复方外用药物及其制备方法。
背景技术：
痤疮是皮脂腺慢性疾病，可分为炎性及非炎性痤疮两类，是皮肤科第二大常见病，发病率约占皮肤病7～10％，患病年龄覆盖11～30岁间，男女皆可罹患。
现已知下述四种发病因素及环节在痤疮发生、发展及转归中起关键作用1、毛囊及皮脂腺单位中的微生物作用，首先是厌氧的丙酸痤疮杆菌，次为需氧的表皮及金黄色葡萄球菌等优势化脓菌，有认为酵母菌属亦参与发病；2、雄激素及皮脂腺功能亢进，前者包括雄激素一受体亲和力增高和/或5a-还原酶活性增强，使高活性的2H-睾酮增多；后者主要指雄激素依赖性的皮脂腺增生和皮脂分泌增多；3、毛囊皮脂腺导管角化异常，最终导致毛囊口粉刺形成及角质栓塞，并诱发及加剧炎症；4、炎症的启动及毛囊-皮脂腺的炎症的毁坏。
药物是治疗座疮的主要手段，抗痤疮的药物是国内外皮肤科药物研究的热点，其作用原理主要围绕和针对上述发病环节。药物抗痤疮分系统及局部两种途径，局部治疗主要针对轻度痤疮及参与中度痤疮的治疗，重度痤疮在综合疗法的前提下也需要局部治疗加以配合。对于炎性痤疮主要治则是抗菌、消淡；对于非炎性痤疮主要治则是溶解粉刺。
现有治疗痤疮的药物多为单方，作用比较单一。例如主要针对炎性痤疮的药物多为抗生素，包括红霉素、克林霉素、氯霉素，主要起抗菌作用，兼有抗炎作用；而主要针对非炎性痤疮的药物有维A酸类，过氧化苯甲酰、水杨酸、乳酸等，其中过氧化苯甲酰同时有很强的抗菌作用。单方治疗存在的主要问题是作用单一，最多只能针对1-2个发病环节(如抗菌加抗炎，或抗菌加抗角栓)。此外，上述粉刺溶角药物多有局部刺激和/或过敏作用，过氧化苯甲酰有强氧化作用，如组成复方制剂，质量不易稳定，使配伍药物浓度，疗效波动，保存条件、保质期和使用方便性等方面都受到较大影响。
发明内容
本发明的目的在于针对治疗痤疮的单方制剂使用中存在的问题，提供一种新的专治痤疮的复方外用药物。
本发明的目的是这样实现的一种专治痤疮的复方外用药物，其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％。
所述复方外用药物的制备方法是将所述的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
所述复方外用药物的制备方法还可以是将所述的两种有效活性成分溶于5～10％的乙醇中待用；将5～10％的液体石蜡、8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，，再搅拌均匀形成无水软膏。
维A酸是已知抗痤疮有效药物。第一代外用制剂主要为全反式维A酸和十三顺维A酸。局部应用适用于轻、中度痤疮，主要针对毛囊角栓，对非炎性痤疮有效。其溶解黑头粉刺，使毛囊皮脂腺炎症得以引流，不利于厌氧菌生长，并使抗菌药物易于透入毛囊皮脂腺内以增强抑、杀菌作用。此外，全反式维A酸本身亦有抗白细胞趋化活性。其缺点为有浓度依赖的皮肤刺激性，且个体耐受性不同，但在临床使用浓度下，一般可被病人接受。
本复方中选用的抗菌药物的共同特点是这些药物对痤疮发病相关的主要病原菌如厌氧丙酸痤疮杆菌及需氧皮肤化脓菌(金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，链球菌等)都有抑制作用，从而减轻和消除发病的感染环节。
此外，本研究组已发现所选用的抗菌药物在抗菌的同时，还具有抑制白细胞趋化活性，这对抑制炎症介质的释放，减轻组织破坏，减少刺激皮脂分泌诱因，阻断痤疮炎症环节的启动及发展，缓解痤疮临床炎症症状起到重要作用。
由此可见，本发明的优点在于本发明是以复方制剂形式包含维A酸类及抗菌类两类治疗痤疮的主成分，以同时发挥3种(及以上)的疗效作用(溶解角栓、调节角化、抗微生物、抗炎症、减轻皮脂分泌的继发因素等)在药理学上发挥了互补及协同作用，使治疗作用更全面、深入，疗效更满意。
本发明中维A酸类选用了第一代产品全反式维A酸或十三顺维A酸与不同的抗菌药物组成复方，第一代维A酸原料易得，价格便宜。
本发明的制剂为搽剂或无水软膏，克服了第一代维A酸在水溶液中不稳定的缺点，临床试用证明，它与皮肤的亲和性、涂展性、易清洗性、舒适性均被医患双方所接受，保质期明显比凝胶制剂长。
具体实施例方式下面非限制性的例举了本发明涉及的部分实施例。
实施例1本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％(重量百分比，下同)和盐酸克林霉素1％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例2本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和红霉素2％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例3本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％和氯霉素1％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例4本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.03％和四环素2％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例5
先将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4中的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将总量10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇直至药物制剂的总重量(使药物中两种有效活性成分符合其重量百分比)，搅拌均匀形成搽剂。
实施例6本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％和甲硝唑0.75％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例7本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和替硝唑1％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例8本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.05％和塞克硝唑2％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例9本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和氧氟沙星0.3％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例10本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.05％和环丙沙星0.5％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例11先将实施例6或实施例7或实施例8或实施例9或实施例10中的两种有效活性成分溶于总量5～10％的乙醇中待用；将总量5～10％的液体石蜡、总量8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将总量10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林调至药物制剂的总重量(使药物中两种有效活性成分符合其重量百分比)，再搅拌均匀形成无水软膏。
权利要求
1.一种专治痤疮的复方外用药物，其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％。
2.根据权利要求1所述的专治痤疮的复方外用药物，其特征在于所述的基质载体中含有的有效活性成分中的维A酸类为全反式维A酸或十三顺维A酸。
3.根据权利要求1所述的专治痤疮的复方外用药物，其特征在于所述的基质载体中含有的有效活性成分中的抗菌药及其含量为盐酸克林霉素0.5～2％，或红霉素0.5～5％，或氯霉素0.25～0.5％，或四环素0.25～2.5％，或甲硝唑0.5～5％，或替硝唑0.5～5％，或塞克硝唑0.5～5％，或氧氟沙星0.2～2％，或环丙沙星0.2～2％。
4.权利要求1所述复方外用药物的制备方法，其特征在于所述的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将总量10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
5.权利要求1所述复方外用药物的制备方法，其特征在于所述的两种有效活性成分溶于总量5～10％的乙醇中待用；将总量5～10％的液体石蜡、8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将总量10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，再搅拌均匀形成无水软膏。
全文摘要
本发明涉及一种专治痤疮的复方外用药物及其制备方法。其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列两种有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％；所述的复方外用药物含有的有效活性成分与基质载体混合后，形成搽剂或无水软膏。本发明的优点在于以同时发挥3种(及以上)的疗效(溶解角栓、调节角化、抗微生物、抗炎症、减轻皮脂分泌的继发因素等)，在药理学上发挥了互补及协同作用；无水软膏或搽剂剂型，克服了第一代维A酸在水溶液中不稳定的缺点，临床试用证明，它与皮肤的亲和性、涂展性、易清洗性、舒适性均为医患双方所接受。
文档编号A61K31/65GK1528327SQ0315838
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月29日 优先权日2003年9月29日
发明者张崇璞, 郑家润, 陈沄, 李新宇, 徐兰芳, 唐美育, 高纪伟 申请人:中国医学科学院皮肤病研究所
技术领域：
本发明涉及一种治疗痤疮的外用药物，尤其是一种专治痤疮的复方外用药物及其制备方法。
背景技术：
痤疮是皮脂腺慢性疾病，可分为炎性及非炎性痤疮两类，是皮肤科第二大常见病，发病率约占皮肤病7～10％，患病年龄覆盖11～30岁间，男女皆可罹患。
现已知下述四种发病因素及环节在痤疮发生、发展及转归中起关键作用1、毛囊及皮脂腺单位中的微生物作用，首先是厌氧的丙酸痤疮杆菌，次为需氧的表皮及金黄色葡萄球菌等优势化脓菌，有认为酵母菌属亦参与发病；2、雄激素及皮脂腺功能亢进，前者包括雄激素一受体亲和力增高和/或5a-还原酶活性增强，使高活性的2H-睾酮增多；后者主要指雄激素依赖性的皮脂腺增生和皮脂分泌增多；3、毛囊皮脂腺导管角化异常，最终导致毛囊口粉刺形成及角质栓塞，并诱发及加剧炎症；4、炎症的启动及毛囊-皮脂腺的炎症的毁坏。
药物是治疗座疮的主要手段，抗痤疮的药物是国内外皮肤科药物研究的热点，其作用原理主要围绕和针对上述发病环节。药物抗痤疮分系统及局部两种途径，局部治疗主要针对轻度痤疮及参与中度痤疮的治疗，重度痤疮在综合疗法的前提下也需要局部治疗加以配合。对于炎性痤疮主要治则是抗菌、消淡；对于非炎性痤疮主要治则是溶解粉刺。
现有治疗痤疮的药物多为单方，作用比较单一。例如主要针对炎性痤疮的药物多为抗生素，包括红霉素、克林霉素、氯霉素，主要起抗菌作用，兼有抗炎作用；而主要针对非炎性痤疮的药物有维A酸类，过氧化苯甲酰、水杨酸、乳酸等，其中过氧化苯甲酰同时有很强的抗菌作用。单方治疗存在的主要问题是作用单一，最多只能针对1-2个发病环节(如抗菌加抗炎，或抗菌加抗角栓)。此外，上述粉刺溶角药物多有局部刺激和/或过敏作用，过氧化苯甲酰有强氧化作用，如组成复方制剂，质量不易稳定，使配伍药物浓度，疗效波动，保存条件、保质期和使用方便性等方面都受到较大影响。
发明内容
本发明的目的在于针对治疗痤疮的单方制剂使用中存在的问题，提供一种新的专治痤疮的复方外用药物。
本发明的目的是这样实现的一种专治痤疮的复方外用药物，其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％。
所述复方外用药物的制备方法是将所述的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
所述复方外用药物的制备方法还可以是将所述的两种有效活性成分溶于5～10％的乙醇中待用；将5～10％的液体石蜡、8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，，再搅拌均匀形成无水软膏。
维A酸是已知抗痤疮有效药物。第一代外用制剂主要为全反式维A酸和十三顺维A酸。局部应用适用于轻、中度痤疮，主要针对毛囊角栓，对非炎性痤疮有效。其溶解黑头粉刺，使毛囊皮脂腺炎症得以引流，不利于厌氧菌生长，并使抗菌药物易于透入毛囊皮脂腺内以增强抑、杀菌作用。此外，全反式维A酸本身亦有抗白细胞趋化活性。其缺点为有浓度依赖的皮肤刺激性，且个体耐受性不同，但在临床使用浓度下，一般可被病人接受。
本复方中选用的抗菌药物的共同特点是这些药物对痤疮发病相关的主要病原菌如厌氧丙酸痤疮杆菌及需氧皮肤化脓菌(金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，链球菌等)都有抑制作用，从而减轻和消除发病的感染环节。
此外，本研究组已发现所选用的抗菌药物在抗菌的同时，还具有抑制白细胞趋化活性，这对抑制炎症介质的释放，减轻组织破坏，减少刺激皮脂分泌诱因，阻断痤疮炎症环节的启动及发展，缓解痤疮临床炎症症状起到重要作用。
由此可见，本发明的优点在于本发明是以复方制剂形式包含维A酸类及抗菌类两类治疗痤疮的主成分，以同时发挥3种(及以上)的疗效作用(溶解角栓、调节角化、抗微生物、抗炎症、减轻皮脂分泌的继发因素等)在药理学上发挥了互补及协同作用，使治疗作用更全面、深入，疗效更满意。
本发明中维A酸类选用了第一代产品全反式维A酸或十三顺维A酸与不同的抗菌药物组成复方，第一代维A酸原料易得，价格便宜。
本发明的制剂为搽剂或无水软膏，克服了第一代维A酸在水溶液中不稳定的缺点，临床试用证明，它与皮肤的亲和性、涂展性、易清洗性、舒适性均被医患双方所接受，保质期明显比凝胶制剂长。
具体实施例方式下面非限制性的例举了本发明涉及的部分实施例。
实施例1本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％(重量百分比，下同)和盐酸克林霉素1％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例2本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和红霉素2％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例3本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％和氯霉素1％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例4本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.03％和四环素2％，基质载体采用甘油、助溶剂、氮酮、抗氧剂和乙醇。
实施例5
先将实施例1或实施例2或实施例3或实施例4中的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将总量10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇直至药物制剂的总重量(使药物中两种有效活性成分符合其重量百分比)，搅拌均匀形成搽剂。
实施例6本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.025％和甲硝唑0.75％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例7本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和替硝唑1％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例8本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.05％和塞克硝唑2％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例9本实施例的有效活性成分采用十三顺维A酸0.025％和氧氟沙星0.3％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例10本实施例的有效活性成分采用全反式维A酸0.05％和环丙沙星0.5％，基质载体采用液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂、乙醇、丙二醇和凡士林。
实施例11先将实施例6或实施例7或实施例8或实施例9或实施例10中的两种有效活性成分溶于总量5～10％的乙醇中待用；将总量5～10％的液体石蜡、总量8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将总量10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林调至药物制剂的总重量(使药物中两种有效活性成分符合其重量百分比)，再搅拌均匀形成无水软膏。
权利要求
1.一种专治痤疮的复方外用药物，其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％。
2.根据权利要求1所述的专治痤疮的复方外用药物，其特征在于所述的基质载体中含有的有效活性成分中的维A酸类为全反式维A酸或十三顺维A酸。
3.根据权利要求1所述的专治痤疮的复方外用药物，其特征在于所述的基质载体中含有的有效活性成分中的抗菌药及其含量为盐酸克林霉素0.5～2％，或红霉素0.5～5％，或氯霉素0.25～0.5％，或四环素0.25～2.5％，或甲硝唑0.5～5％，或替硝唑0.5～5％，或塞克硝唑0.5～5％，或氧氟沙星0.2～2％，或环丙沙星0.2～2％。
4.权利要求1所述复方外用药物的制备方法，其特征在于所述的两种有效活性成分溶于适量的助溶剂中，并将总量10～15％的甘油、适量的氮酮、抗氧剂溶于适量的乙醇中，待所有成分溶解后，再加入适量的乙醇，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，搅拌均匀形成搽剂。
5.权利要求1所述复方外用药物的制备方法，其特征在于所述的两种有效活性成分溶于总量5～10％的乙醇中待用；将总量5～10％的液体石蜡、8～15％的羊毛酯、适量的乳化剂、适量的抗氧剂和凡士林混合加热至70℃；将总量10～20％的丙二醇加热至70℃后，加入液体石蜡、羊毛酯、乳化剂、抗氧剂和凡士林的混合物搅拌均匀，待冷却至60℃时，加入溶有两种有效活性成分的乙醇，最后用适量的凡士林，直至药物中两种有效活性成分符合权项1的重量百分比，再搅拌均匀形成无水软膏。
全文摘要
本发明涉及一种专治痤疮的复方外用药物及其制备方法。其特征在于复方外用药物的基质载体中含有下列两种有效活性成分(重量百分比)维A酸类0.01～2％，抗菌药0.25～5％；所述的复方外用药物含有的有效活性成分与基质载体混合后，形成搽剂或无水软膏。本发明的优点在于以同时发挥3种(及以上)的疗效(溶解角栓、调节角化、抗微生物、抗炎症、减轻皮脂分泌的继发因素等)，在药理学上发挥了互补及协同作用；无水软膏或搽剂剂型，克服了第一代维A酸在水溶液中不稳定的缺点，临床试用证明，它与皮肤的亲和性、涂展性、易清洗性、舒适性均为医患双方所接受。
文档编号A61K31/65GK1528327SQ0315838
公开日2004年9月15日 申请日期2003年9月29日 优先权日2003年9月29日
发明者张崇璞, 郑家润, 陈沄, 李新宇, 徐兰芳, 唐美育, 高纪伟 申请人:中国医学科学院皮肤病研究所
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