抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的制作方法
专利名称：抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，这种复合物可以保证在生理条件下连续几日释放抗生素，并且能够在人类医学和兽医学上使用。
背景技术：
在人类医学和兽医学上都用塑料制成的引流管、导管、敷箔和网状物形状的医用产品作为暂时或长久的植入物来吸收分泌物、冲洗、敷盖和固定。这里的问题特别是在使用引流管和导管的情况，微生物能沿着该塑料软管向机体内移动，因此造成了局部感染，不经治疗有可能继续在机体内部蔓延。类似的问题在采用外部固定时也会碰到。此外，微生物还能以同样方式顺着伤口侵入机体。众所周知，牙科植入物也存在植入物表面感染的问题。由此有必要在医用这些植入物时必须对感染有预防措施或抗感染措施。原则上抑制这些感染可以全身或局部采用适宜的抗生素类。全身使用抗生素也有一系列问题。为了全身地达到有效抗微生物作用的抗生素浓度，要求相对大的抗生素剂量。因此尤其在使用氨基糖甙类抗生素和使用四环素类抗生素时，由于其对肾脏的毒性及对耳的毒性，会造成不愿看到的损伤。所以通过局部应用抗生素抑制感染则更有意义，因为在避免全身抗生素的高浓度条件下，可以达到有效的局部的抗生素浓度。
多少年来，制造和应用抗生素聚合物复合物已经成为集中研究的对象，并申请了一系列专利。例如shepherd和Gould曾经公开过用亲水性的聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯制成的导管覆层，其中没有详细的说明治疗感染用的特定抗生素(T.H.Shepherd，F.E.Gould；导管，1971年3月3日，US3,566,874)。Shepherd和Gould同样从二十世纪70年代起公开了以亲水的羟基烷基丙烯酸酯和羟基甲基丙烯酸酯为基础的缓释系统，它们是聚合化了的装有抗生素的成型体(T.H.Shepherd，F.E.Gould；干亲水性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物缓释药物的植入物，1974年12月31日，US3,857,932)。Klemm曾经公开过用聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯制造的塑料颗粒治疗骨髓炎(K.Klemm；外科综合树脂材料和治疗骨髓炎的方法，1975年5月13日，US3,882,858)。这些塑料颗粒是用庆大霉素或另一种抗生素浸渍过的。Gross等人首次提出了一个先进的建议来制造骨质，其中含有庆大霉素(A.Gross，R.Schaefer，S.Reiss；含有庆大霉素的骨质组合物，1977年11月22日，US4,059,684)。这里将用作辅料的易溶于水的盐类如氯化钠、氯化钾、溴化钠和溴化钾加入由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的粉状共聚物、甲基丙烯酸甲酯、盐酸庆大霉素和/或硫酸庆大霉素组成的混合物中。这个混合物是通过过氧化物聚合的。易溶于水的盐类引入骨质内后溶解在生理环境下，同时留下空腔。Batich等人曾经描写过一种新型的共聚体基释放系统，这个系统是应用弱酸单体合成的，并且从PH值达8.5时起而涨大，因此而能释放出包括药理有效物质在内的有效物质(CD.Batich，M.S.Cohen，K.Forster；控制有效成分释放的组合物和设备，1996年10月10日，US5,554,147)。
其他一系列工作的对象则是带有抗生素聚合物系统的医用制品的抗微生物覆层。例如Conway等人开发了一种由硅制成的聚合物基质，其中均匀分布有以硝基呋喃为基础的溶于水的有效物质(A.J.Conway，P.J.Conway，R.D.Fryar Jr.；持续释放杀菌剂的套管，1993年11月16日，US5,261,896)。公开了一种用由聚氨酯、硅和可生物分解的聚合物组成的形成基质的聚合物，聚合物中悬浮着一种由银盐和洗必泰组成的混合物，以制造抗感染的医用品(C.L.Fox.Jr.，S.M.Modak，L.A.Sampath；抗感染组合物、医疗设备、表面和制备及使用方法。1994年5月28日，US5,019,096)。Solomon，Byron和Parke等人公开了聚氨酯及分散其中的洗必泰基的类似抗感染系统(D.D.Solomon，M.P.Byron；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1995年9月19日，US5,541,424；D.D.Solomon，M.P.Parke；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1998年1月13日，US5,707,366；D.D.Solomon，M.P.Parke；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1998年1月13日，US5,165,952)。该系统能够通过挤出熔融体制成型体。同样还公开了一种由微动力效应的金属和聚合物构成的抗生素组合物(D.Laurin，J.Sfupar；抗微生物组合物，1984年7月29日，US4,603,152)。有人建议将丙烯腈-丁二烯-苯乙烯-共聚物、聚氯乙烯、聚酯、聚氨酯、苯乙烯-嵌段-共聚物和橡胶作为聚合物加入到那些有微动力学效应的金属中抑制感染。弹性体也能配备抗生素物质。例如Allen曾生产过弹性体-有效物质的制剂，是通过在橡胶母炼胶中混合和添加有效物质制造的(D.L.Allen；含有治疗制剂的弹性体组合物及其制成的制品，1991年5月28日，US5,019,378)。母炼胶由橡胶、云母和二氧化钛组成。Raad和Darouiche曾经推荐了一种由利福平和二甲胺四环素(Minocyclin)的混合物组成的分散于聚合物之中的抗生素复层(I.I.Raad，R.O.Darouiche；涂有抗菌物质的医用植入物，1993年6月8日，US5,217,493)。此文没有详细的阐述聚合物材料的特性。De Leon等人曾经公开过一种制备植入物抗生素覆层的方法，其中植入物的表面先敷以硅油(J.De Leon，T.H.Ferguson，D.S.Skinner Jr.；制造涂有抗微生物药剂的植入物的方法，1990年3月28日，US4,952,419)。第二步在硅油层上再敷上粉末有效物质。在此，土霉素被用作有效物质。Takigawa描述过类似的以硅油和聚(甲基丙烯酸酯)为基础的复层，它是用一种硅油和聚(甲基丙烯酸酯)在松节油、N-癸烷、四氯甲烷、丁-2-酮、1，4-二恶烷、乙氧基乙醇和甲苯中的溶液制造的(B.Takigawa；含有硅油和聚甲基丙烯酸酯的涂液，1998年4月2日，US5,721,301)。Mustacich等人曾描述过一种抗微生物聚合物复合物，其中在可医用的聚合物中加入脂肪酸和脂肪酸盐作为杀菌的反应剂(R.V.Mustacich，D.S.Lucas，R.L.Stone；抗微生物的聚合复合物，1984年10月30日，US4,479,795)。一种令人感兴趣的复层复事物是由Whitbourne和Mangan公开的，在一种不溶于水的聚合物内加季铵化合物作为抗微生物的药剂，如纤维素酯(R.J.Whitbourne，M.A.Mangan；含有药剂的涂敷组合物，1996年6月11日，US 5,525,348)。从Friedmann等人的一系列专利已知研究的是牙涂料的制备(M.Friedmann，D.Steinerg，A.Soskolne；持续释放药物的组合物，1991年6月11日，US5,023,082；M.Friedman，A.Sintov；液体聚合物组合物及使用方法，1992年11月3日，US5,160,737；M.Friedman，A.Sintov；牙釉组合物及使用方法，1994年7月19日，US5,330,746；M.Friedman，A.Sintov；牙釉组合物及使用方法，1997年7月15日，US5,648,399；M.Friedman，A.Sintov；牙涂料组合物及使用方法，1997年6月17日，US5,639,795)。这些专利从内容方面来看差不多是相同的，并且含有作为主要抗微生物物质的季铵盐。在这些专利中描述了欲制备的涂料和聚合物溶液，它们主要由下列成份组成；一种由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯制成的具有游离羧酸基团的共聚物，一种由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯制成的具有游离羧酸基团的共聚物，一种由二甲基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酯制成的共聚物以及由甲基丙烯酸酯和氯三甲铵甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物。在US5,648,399中令人感兴趣的是使用了一种影响有效物质释放的试剂，所述试剂选自交联试剂，多糖、类脂化合物、聚羟化合物、聚羧酸、二价阳离子、柠檬酸、柠檬酸钠、十二烷酸钠(Natrium docusat)、蛋白质、聚氧乙烯山梨醇-油酸酯和聚合物复合物的氨基酸。
Bayston和Grove提出过一个有趣的建议来制造抗微生物医疗用品(R.Bayston，N.J.Grove；抗微生物装置及方法，1990年4月17日，US4,917,686)。在该方法中是将抗生素物质溶解在一种适宜的有机溶剂中。这种溶液对改性的聚合物表面有影响。聚合物因溶剂而溶胀，于是有效物质能渗入表面。Darouiche和Raad曾建议过有关抗微生物浸渍的导管及其他医用植入物的基本上相同的方法，其中一种抗微生物的有效物质也溶解在一种有机溶剂中(R.Darouche，I.Raad；抗微生物浸渍的导管及其他医用植入物，浸渍导管和含有抗微生物药剂的其他医用植物物的制备方法，1997年4月29日，US5,624,704)。这种溶液影响治疗的表面，在此，有效物渗入到物质内，并沉积在那里。
除上述各种方法以外，还有一个方法是肉Lee描述过的用阳离子抗生素涂覆表面的方法(C.C.Lee；利用阳离子抗生素涂敷医用设备，1990年1月23日，US4,895,566)。这种方法系先将带负电荷的肝素层敷在要涂层的表面上，在其附着后，再使这个阳离子抗生素沉积下来。Greco等人提出过一种类似的溶液，首先使阳离子表面活性物质溶液对需涂覆的表面施加影响(R.S.Greco，R.A.Harvey，S.Z.Trooskin；结合药品的假体及其制造方法，1989年11月7日，US4,879,135)。在此使阴离子分子吸附在表面上。接着静电结合阳性有效物质，例如庆大霉素。从最后引用的两个方法中，应当看到，每单位面积上的抗生素的负荷密度很有限，所以这种复层的附着强度要看着关键。
发明内容
本发明的任务是要开发一种柔性抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，该复合物在生理条件下可以为时几天乃至几周地连续释放抗生素，并能用在人类医学和兽医学上。这种抗生素-/抗生素类-聚合物复合物应当能以简单方法附着在医用塑料和金属植入物的表面上。在此特别重要的是，该履层是柔性的和富有弹性的，不会放出毒性成份。此外，这种柔性抗生素-/抗生素类-聚合物复合物适合于制备抗生素线、箔及各种成型体。
本任务是通过独立权利要求的特征来解决的。从属权利要求列出了优选的实施方案。
本发明惊喜地发现了由一种或多种疏水的、非离子聚合物组成的均质聚合物混合物，悬浮着一种或多种微溶于水的选自各类氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺(Lincosamid)-抗生素、四环素-抗生素、糖肽-抗生素、喹喏酮(Chinolon)-抗生素和洗必泰类(chlorhexidins，氯己二烯类)的抗生素盐类，并且这种悬浮液形成了能在水介质中使有效物质释放达数日之久的复合物。其中所述聚合物混合物由聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种由各类聚醚组成的亲水性聚合物。
本发明的任务也是这样解决的，就是在一个均质的聚合物混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机辅剂，并且所述的悬浮液形成复合物，其中所述的聚合物混合物由一种或多种选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的疏水性的、非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种选自聚醚的亲水性聚合物组成。一种或多种微溶于水的抗生素盐选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、糖肽-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺-抗生素、β-内酰胺-抗生素和四环素-抗生素。
因此，按照本发明，在一种均质的聚合物混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂，并且所述的悬浮液形成复合物，其中所述的聚合物混合物由一种或多种选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的疏水性非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种亲水性的选自聚醚的聚合物组成，所述微溶于水的代表性抗生素盐选自庆大霉素-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-十二烷基磺酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-癸烷硫酸盐、友霉素(Amikacin)-十二烷基硫酸盐、友霉素-十二烷基磺酸盐、友霉素-月桂酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-十二烷基磺酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素(Tobramycin)-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-十二烷基磺酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、替考拉宁-万古霉素、克林达霉素-月桂酸盐、四环素-十二烷基硫酸盐、四环素-月桂酸盐、二甲胺四环素(minocyclin)-十二烷基硫酸盐、二甲胺四环素-月桂酸盐、氧四环素-十二烷基硫酸盐、氧四环素-月桂酸盐、罗利环素(Rolitetracyclin)-月桂酸盐、罗利环素-十二烷基硫酸盐、氯四环素-十二烷基硫酸盐、氯四环素-月桂酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、莫西沙星(Moxifloxacin)-肉豆蔻酸盐、洗必泰-十二烷基硫酸盐、洗必泰-月桂酸盐和洗必泰-癸酸盐，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺-抗生素、β-内酰胺-抗生素和四环素-抗生素。本发明也应用其他的微溶于水介质的抗生素和抗微生物的化学治疗剂。
优点在于，用可流动的悬浮液经过蒸发环己酮和/或四氢呋喃形成复合物。所述悬浮液由一种均质混合物中悬浮着一种或多种微溶的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂组成，所述均质混合物由环己酮和/或四氢呋喃和必要时的选自邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯的软化剂，一种或多种疏水性的、选自聚(氯乙烯)非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物以及一种或多种亲水性的选自聚醚的聚合物组成，所述的微溶于水的抗生素盐类，选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述的易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素类、林肯酰胺-抗生素类、β-内酰胺-抗生素类和四环素-抗生素类。
另有一个优点是使用由环己酮和四氢呋喃组成的混合物时，还可使用其他有溶解聚氯乙烯能力的有机溶剂和溶剂混合液。
再一个优点则是复合物由熔融物形成，熔融物由一种或多种疏水的选自聚(氯乙烯)的非离子聚合物和/或选自氯乙烯和一种或多种非离子单体的共聚物以及选自聚醚的一种或多种亲水聚合物，以及必要时的，选自邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、苹果酸酯、脂肪酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯的软化剂组成，熔融物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐类，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂，所述微溶于水的抗生素盐选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素类、林肯酰胺-抗生素类和四环素-抗生素类。
此外，均质聚合物混合物中的亲水聚合物的合适含量占0.1～60(重量)％。
特别优选使用平均克分子浓度在120g/mol至35000g/mol之间的聚乙二醇作为聚醚。
同样优选使用平均克分子浓度在200g/mol至35000g/mol之间的聚丙二醇作为聚醚。
适宜的是使用平均克分子浓度在200g/mol至600g/mol之间的聚乙二醇作为聚醚。
此外，优选使用平均克分子浓度在20000g/mol至2000000g/mol之间的氯乙烯的共聚物作为疏水聚合物，该聚合物是由氯乙烯和共聚用单体1，1-二氯乙烯、氟乙烯、醋酸乙烯酯、丙烯腈、脂肪族丙烯酸酯、芳香族丙烯酸酯、脂肪族甲基丙烯酸酯、芳香族甲基丙烯酸酯、乙烯、丙烯、丁烯、异戊二烯、2-氯丁二烯和异丙烯制成的。
此外合理的是优选使用磺胺药和/或消炎药和/或麻醉药和/或盐酸万古霉素作为有机辅剂。
还适合的是，在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下通过喷丝能将流动的悬浮液制成线状复合物，在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下通过铸造可流动的悬浮液制成箔状的复合物，或者在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下，通过喷雾可流动的悬浮液制成粉末状和颗粒状的复合物。
在本发明的意义上，通过压制、挤压和碾压制成有型体和箔状复合物体也是有利的。
适当地将用复合物涂覆的塑料管、塑料线、塑料箔、塑料球体、塑料辊状体和塑料链状体用作医学上的植入物。
此外还适宜的是用复合物涂覆导管、气管插管和腹膜内饲给软管，或者用复合物涂覆可植入的金属板、金属钉、金属螺丝。
此外，根据本发明可将复合物粘在医用的塑料有形体、塑料管、塑料线、金属板和金属管上。
另外有利的是应用复合物作为粘合剂用塑料颗粒、塑料粉末、可吸收的玻璃粉末、不可吸收的玻璃粉末以及石英粉制造抗生素的成型体。
此外还有利的是，可流动的悬浮液通过浸入、喷出、涂抹、刷和辊压涂覆在塑料和/或金属表面上以及通过蒸发环己酮和/或四氢呋喃把复合物形成覆层。
此外，将复合物作为覆层涂覆在医用塑料线、塑料箔、塑料软管、塑料袋和塑料瓶上是合理的。
根据本发明优选地，将复合物作为覆层涂覆在球状的成型体、辊状的成型体以及链状的成型体，所述成型体是用塑料和/或金属组成的。
此外，将复合物作为覆层涂覆在成型体上、箔上和线上，所述的体都是由聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯-共-丙烯酸酯)、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、硅、聚苯乙烯和聚碳酸盐制造的。
同样适宜的是，将复合物作为粘结剂，用来制造抗生素层片。
此外，把复合物经过烧结作为覆层涂覆在金属和/或塑料的表面上也是有利的。
具体实施例方式
下面以两个实例详细说明本发明。
实例1制备一种溶液，它是由1.5g聚氯乙烯、300mg聚乙二醇600和13.50g环己酮组成的。然后单独地将1.00g庆大霉素硫酸盐(AK628)溶解在1ml的蒸馏水中。再单独地将0.50g的十二烷基硫酸钠溶解在0.75ml的水中。在聚氯乙烯-PEG600-环乙酮-溶液内首先在搅拌下将庆大霉素硫酸盐-水溶液滴入，接着再滴入十二烷基硫酸钠水溶液。把一个通常的PVC聚酰胺纤维软管(d＝6mm)浸渍在产生的悬浮液中，接着在室温下干燥，借此将环己酮蒸发掉。这样就在软管表面上产生一个附着牢固的覆层。覆层的重量为16mg。
实例2制备一种液体，它是由1.50g聚氯乙烯、300mg的聚乙二醇600和13.50g环己酮组成的。然后将0.5g庆大霉素硫酸盐(AK628)溶解在1ml的蒸馏水中。再将0.25g十二烷基硫酸钠溶解在0.75ml的水中。在聚氯乙烯-PEG600-环己酮-溶液中，首先在搅拌下滴入庆大霉素硫酸盐-水溶液，接着再滴入十二烷基硫酸钠-水溶液。用常规的喷枪用压缩空气把所产生的悬浮液喷在2.5cm长的通常的PVC-聚酰胺纤维软管上(d＝6mm)。在室温下使喷射的PVC软管干燥。在环己酮挥发后，就会生成牢紧地附着在软管表面上的覆层，覆层的重量是18mg。
庆大霉素释放试验把在实例1和2中覆层的软管块加入到PH值为7.4的索伦森氏(sorensen)缓冲液，并在这种情况下在37℃中存放四周之久，以测定缓释的抗生素类。经过1、2、3、4、5、6天后的存放时间取样。用微生物琼脂扩散试验以枯草杆菌ATCC6633作为试验菌进行抗生素效价测定。
表1实例1和实例2的履层软管中释放硫酸庆大霉素的累计量在37℃温度下生理盐水中存留时间的关系。
权利要求
1.抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在一个均质的聚合物的混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，所述的悬浮液形成复合物，并且所述聚合物的混合物由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的一种或几种疏水性的、非离子的聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物，以及选自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，所述微溶于水的抗生素盐选自各类氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类，在必要时加入一种易溶于水的抗生素并且在必要时加入一种或多种有机辅剂，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β内酰胺类抗生素以及四环素类抗生素。
2.抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在一个均质的聚合物的混合物中，悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐类代表，所述悬浮液形成复合物，所述聚合物的混合物由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的一种或几种疏水性的、非离子的聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物，以及选自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，所述一种或多种微溶于水的抗生素盐类的代表选自庆大霉素十二烷基硫酸盐、庆大霉素十二烷基磺酸盐、庆大霉素月桂烷酸盐、庆大霉素癸基硫酸盐、友霉素十二烷基硫酸盐、友霉素十二烷基磺酸盐、友霉素月桂酸盐、卡那霉素十二烷基硫酸盐、卡那霉素十二烷基磺酸盐、卡那霉素月桂酸盐、卡那霉素肉豆蔻酸盐、妥布霉素十二烷基硫酸盐、妥布霉素十二烷基磺酸盐、妥布霉素月桂酸盐、妥布霉素肉豆蔻酸盐、万古霉素十二烷基硫酸盐、万古霉素月桂酸盐、万古霉素肉豆蔻酸盐、替考拉宁万古霉素、克林达霉素月桂酸盐、四环素十二烷基硫酸盐、四环素月桂酸盐、二甲胺四环素十二烷基硫酸盐、二甲胺四环素月桂酸盐、氧四环素十二烷基硫酸盐、氧四环素月桂酸盐、罗利环素月桂酸盐、罗利环素十二烷基硫酸盐、氯四环素十二烷基硫酸盐、氯四环素月桂酸盐、环丙沙星月桂烷酸盐、环丙沙星肉豆蔻酸盐、莫西沙星肉豆蔻酸盐、洗必泰十二烷基硫酸盐、洗必泰月桂烷酸盐和洗必泰癸酸盐，必要时加入易溶于水的抗生素，选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β内酰胺抗生素类和四环素类抗生素，必要时还加入一种或多种有机的辅剂。
3.如权利要求1或2所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，该复合物由可流动的悬浮液通过蒸发环己酮和/或四氢呋喃构成，所述悬浮液由均质的环己酮和/或四氢呋喃的混合物，选自聚(氯乙烯)和氯乙烯与一种或多种非离子性单体的共聚物的一种或多种疏水的、非离子性聚合物以及选自聚醚类的一种或多种亲水性聚合物组成，必要时加入软化剂，所述软化剂选自酞酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯，其中悬浮一种或多种微溶于水的抗生素盐，选自氨基酸糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类，必要时加入一种易溶于水的抗生素，选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β-内酰胺类抗生素和四环素类抗生素，并且必要时加入一种或多种有机辅剂。
4.如权利要求1或2所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，该复合物是由一种熔融物构成的，所述熔融物由选自聚(氯乙烯)的一种或多种疏水的、非离子性聚合物和/或氯乙烯和一种或多种非离子性单体的共聚体以及由各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，必要时加入软化剂，选自酞酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、苹果酸酯、脂肪酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯；其中悬浮选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素类、喹诺酮抗生素类和洗必泰类的一种或多种微溶于水的抗生素盐类，必要时加入选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素和四环素类抗生素的一种易溶于水的抗生素，并且在必要加入一种或多种有机的辅剂。
5.如权利要求1～4之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在均质的聚合物中亲水聚合物的含量约占0.1～60重量％。
6.如权利要求1～5之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物复合物，其特征在于，所述聚醚采用平均克分子浓度范围在120gmol-1至35,000gmol-1的聚乙二醇。聚乙二醇。
7.如权利要求1～5之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，所述聚醚采用平均克分子浓度范围在200gmol-1至35,000gmol-1的聚丙二醇。
8.如权利要求1～6之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物的复合物，其特征在于，所述聚醚优选采用平均克分子浓度范围在120gmol-1至600gmol-1的聚乙二醇。
9.如权利要求1～8之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，所述疏水的聚合物采用由聚乙烯和偏1，1-二氯乙烯、氟乙烯、醋酸乙烯、丙烯腈、脂肪族丙烯酸酯、芳香族丙烯酸酯、脂肪族甲基丙烯酸酯、芳香族甲基丙烯酸酯、乙烯、丙烯、丁烯、异戊二烯、2-氯丁烯、异丙烯等共聚单体制备的氯乙烯共聚体，其平均克分子浓度为20,000gmol-1至2,000,000gmol-1。
10.如权利要求1～9之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，有机辅剂采用磺胺药和/或消炎药和/或麻醉药。
11.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮物，在蒸发环己酮和/或四氯呋喃的条件下，通过喷丝构成线状的复合物。
12.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮液通过浇铸，在环乙酮和/或四氢呋喃蒸发后构成箔状的复合物。
13.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮液在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的条件下通过喷雾构成粉末状或颗粒状复合物。
14.如权利要求1～13之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，复合物通过压制、挤压和辊轧形成成型体、覆层和箔。
15.如权利要求1～14之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，采用涂覆所述复合物的塑料管、塑料线、塑料箔、塑料球体、塑料辊状体和塑料链状体作为医用植入物。
16.如权利要求1～15之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，导管、气管的插管和腹膜内饲给软管用所述复合物涂覆覆层。
17.如权利要求1～14之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可植入的金属板、金属球、金属管用所述复合物涂覆覆层。
18.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用所述复合物可粘敷在医用塑料成型体、塑料箔、塑料线、金属板和金属管上。
19.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用复合物作粘接剂从塑料颗粒、塑料粉末、重吸收的玻璃粉末，不可吸收的玻璃粉末以及石英粉制备抗生素成型体。
20.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用所述复合物作粘结剂制造抗生素层片。
21.如权利要求3或5～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，可流动的悬浮液通过浸渍、喷、涂抹、涂刷和辊轧涂覆在塑料和/或金属表面上，并且通过蒸发环己酮将所述复合物形成履层。
22.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物的复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆成医用塑料线、塑料管、塑料软管、塑料袋和塑料瓶的履层。
23.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆成塑料和/或金属制造的球体形物体、辊状体和链状的成型体上的履层。
24.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆在聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯-共-丙烯酸酯)、聚氯乙烯、聚(偏1，1-二氯乙烯)、硅酮、聚苯乙烯和聚碳酸盐制造的成型体、箔和线上作覆层。
25.如权利要求1或2或4之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物通过烧结涂覆在金属和/或塑料表面上作履层。
全文摘要
本发明涉及抗生素－/抗生素类－聚合物复合物，所述复合物可以保证在生理条件下连续几天释放抗生素，并可以用在人类医学和兽医学。本发明系根据一个惊喜的发现，就是由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1－二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1－二氟乙烯)的一种或几种疏水的、非离子性的聚合物和氯乙烯与一个或多个非离子性单体构成的共聚物以及来自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成的均质聚合物，悬浮选自各类氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类的一种或多种微溶于水的抗生素盐，并且所述悬浮液构成在水环境下可释放有效物质达数日之久的复合物。
文档编号A61L27/54GK1494925SQ0315892
公开日2004年5月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月11日
发明者S·福格特, M·施纳贝尔劳赫, K·屈恩, S 福格特, 杀炊 秃 申请人:贺利氏古萨两合有限公司
技术领域：
本发明涉及一种抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，这种复合物可以保证在生理条件下连续几日释放抗生素，并且能够在人类医学和兽医学上使用。
背景技术：
在人类医学和兽医学上都用塑料制成的引流管、导管、敷箔和网状物形状的医用产品作为暂时或长久的植入物来吸收分泌物、冲洗、敷盖和固定。这里的问题特别是在使用引流管和导管的情况，微生物能沿着该塑料软管向机体内移动，因此造成了局部感染，不经治疗有可能继续在机体内部蔓延。类似的问题在采用外部固定时也会碰到。此外，微生物还能以同样方式顺着伤口侵入机体。众所周知，牙科植入物也存在植入物表面感染的问题。由此有必要在医用这些植入物时必须对感染有预防措施或抗感染措施。原则上抑制这些感染可以全身或局部采用适宜的抗生素类。全身使用抗生素也有一系列问题。为了全身地达到有效抗微生物作用的抗生素浓度，要求相对大的抗生素剂量。因此尤其在使用氨基糖甙类抗生素和使用四环素类抗生素时，由于其对肾脏的毒性及对耳的毒性，会造成不愿看到的损伤。所以通过局部应用抗生素抑制感染则更有意义，因为在避免全身抗生素的高浓度条件下，可以达到有效的局部的抗生素浓度。
多少年来，制造和应用抗生素聚合物复合物已经成为集中研究的对象，并申请了一系列专利。例如shepherd和Gould曾经公开过用亲水性的聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯制成的导管覆层，其中没有详细的说明治疗感染用的特定抗生素(T.H.Shepherd，F.E.Gould；导管，1971年3月3日，US3,566,874)。Shepherd和Gould同样从二十世纪70年代起公开了以亲水的羟基烷基丙烯酸酯和羟基甲基丙烯酸酯为基础的缓释系统，它们是聚合化了的装有抗生素的成型体(T.H.Shepherd，F.E.Gould；干亲水性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物缓释药物的植入物，1974年12月31日，US3,857,932)。Klemm曾经公开过用聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯制造的塑料颗粒治疗骨髓炎(K.Klemm；外科综合树脂材料和治疗骨髓炎的方法，1975年5月13日，US3,882,858)。这些塑料颗粒是用庆大霉素或另一种抗生素浸渍过的。Gross等人首次提出了一个先进的建议来制造骨质，其中含有庆大霉素(A.Gross，R.Schaefer，S.Reiss；含有庆大霉素的骨质组合物，1977年11月22日，US4,059,684)。这里将用作辅料的易溶于水的盐类如氯化钠、氯化钾、溴化钠和溴化钾加入由甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的粉状共聚物、甲基丙烯酸甲酯、盐酸庆大霉素和/或硫酸庆大霉素组成的混合物中。这个混合物是通过过氧化物聚合的。易溶于水的盐类引入骨质内后溶解在生理环境下，同时留下空腔。Batich等人曾经描写过一种新型的共聚体基释放系统，这个系统是应用弱酸单体合成的，并且从PH值达8.5时起而涨大，因此而能释放出包括药理有效物质在内的有效物质(CD.Batich，M.S.Cohen，K.Forster；控制有效成分释放的组合物和设备，1996年10月10日，US5,554,147)。
其他一系列工作的对象则是带有抗生素聚合物系统的医用制品的抗微生物覆层。例如Conway等人开发了一种由硅制成的聚合物基质，其中均匀分布有以硝基呋喃为基础的溶于水的有效物质(A.J.Conway，P.J.Conway，R.D.Fryar Jr.；持续释放杀菌剂的套管，1993年11月16日，US5,261,896)。公开了一种用由聚氨酯、硅和可生物分解的聚合物组成的形成基质的聚合物，聚合物中悬浮着一种由银盐和洗必泰组成的混合物，以制造抗感染的医用品(C.L.Fox.Jr.，S.M.Modak，L.A.Sampath；抗感染组合物、医疗设备、表面和制备及使用方法。1994年5月28日，US5,019,096)。Solomon，Byron和Parke等人公开了聚氨酯及分散其中的洗必泰基的类似抗感染系统(D.D.Solomon，M.P.Byron；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1995年9月19日，US5,541,424；D.D.Solomon，M.P.Parke；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1998年1月13日，US5,707,366；D.D.Solomon，M.P.Parke；抗感染和抗血栓形成的医用制品及其制备方法，1998年1月13日，US5,165,952)。该系统能够通过挤出熔融体制成型体。同样还公开了一种由微动力效应的金属和聚合物构成的抗生素组合物(D.Laurin，J.Sfupar；抗微生物组合物，1984年7月29日，US4,603,152)。有人建议将丙烯腈-丁二烯-苯乙烯-共聚物、聚氯乙烯、聚酯、聚氨酯、苯乙烯-嵌段-共聚物和橡胶作为聚合物加入到那些有微动力学效应的金属中抑制感染。弹性体也能配备抗生素物质。例如Allen曾生产过弹性体-有效物质的制剂，是通过在橡胶母炼胶中混合和添加有效物质制造的(D.L.Allen；含有治疗制剂的弹性体组合物及其制成的制品，1991年5月28日，US5,019,378)。母炼胶由橡胶、云母和二氧化钛组成。Raad和Darouiche曾经推荐了一种由利福平和二甲胺四环素(Minocyclin)的混合物组成的分散于聚合物之中的抗生素复层(I.I.Raad，R.O.Darouiche；涂有抗菌物质的医用植入物，1993年6月8日，US5,217,493)。此文没有详细的阐述聚合物材料的特性。De Leon等人曾经公开过一种制备植入物抗生素覆层的方法，其中植入物的表面先敷以硅油(J.De Leon，T.H.Ferguson，D.S.Skinner Jr.；制造涂有抗微生物药剂的植入物的方法，1990年3月28日，US4,952,419)。第二步在硅油层上再敷上粉末有效物质。在此，土霉素被用作有效物质。Takigawa描述过类似的以硅油和聚(甲基丙烯酸酯)为基础的复层，它是用一种硅油和聚(甲基丙烯酸酯)在松节油、N-癸烷、四氯甲烷、丁-2-酮、1，4-二恶烷、乙氧基乙醇和甲苯中的溶液制造的(B.Takigawa；含有硅油和聚甲基丙烯酸酯的涂液，1998年4月2日，US5,721,301)。Mustacich等人曾描述过一种抗微生物聚合物复合物，其中在可医用的聚合物中加入脂肪酸和脂肪酸盐作为杀菌的反应剂(R.V.Mustacich，D.S.Lucas，R.L.Stone；抗微生物的聚合复合物，1984年10月30日，US4,479,795)。一种令人感兴趣的复层复事物是由Whitbourne和Mangan公开的，在一种不溶于水的聚合物内加季铵化合物作为抗微生物的药剂，如纤维素酯(R.J.Whitbourne，M.A.Mangan；含有药剂的涂敷组合物，1996年6月11日，US 5,525,348)。从Friedmann等人的一系列专利已知研究的是牙涂料的制备(M.Friedmann，D.Steinerg，A.Soskolne；持续释放药物的组合物，1991年6月11日，US5,023,082；M.Friedman，A.Sintov；液体聚合物组合物及使用方法，1992年11月3日，US5,160,737；M.Friedman，A.Sintov；牙釉组合物及使用方法，1994年7月19日，US5,330,746；M.Friedman，A.Sintov；牙釉组合物及使用方法，1997年7月15日，US5,648,399；M.Friedman，A.Sintov；牙涂料组合物及使用方法，1997年6月17日，US5,639,795)。这些专利从内容方面来看差不多是相同的，并且含有作为主要抗微生物物质的季铵盐。在这些专利中描述了欲制备的涂料和聚合物溶液，它们主要由下列成份组成；一种由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯制成的具有游离羧酸基团的共聚物，一种由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯制成的具有游离羧酸基团的共聚物，一种由二甲基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸乙酯制成的共聚物以及由甲基丙烯酸酯和氯三甲铵甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物。在US5,648,399中令人感兴趣的是使用了一种影响有效物质释放的试剂，所述试剂选自交联试剂，多糖、类脂化合物、聚羟化合物、聚羧酸、二价阳离子、柠檬酸、柠檬酸钠、十二烷酸钠(Natrium docusat)、蛋白质、聚氧乙烯山梨醇-油酸酯和聚合物复合物的氨基酸。
Bayston和Grove提出过一个有趣的建议来制造抗微生物医疗用品(R.Bayston，N.J.Grove；抗微生物装置及方法，1990年4月17日，US4,917,686)。在该方法中是将抗生素物质溶解在一种适宜的有机溶剂中。这种溶液对改性的聚合物表面有影响。聚合物因溶剂而溶胀，于是有效物质能渗入表面。Darouiche和Raad曾建议过有关抗微生物浸渍的导管及其他医用植入物的基本上相同的方法，其中一种抗微生物的有效物质也溶解在一种有机溶剂中(R.Darouche，I.Raad；抗微生物浸渍的导管及其他医用植入物，浸渍导管和含有抗微生物药剂的其他医用植物物的制备方法，1997年4月29日，US5,624,704)。这种溶液影响治疗的表面，在此，有效物渗入到物质内，并沉积在那里。
除上述各种方法以外，还有一个方法是肉Lee描述过的用阳离子抗生素涂覆表面的方法(C.C.Lee；利用阳离子抗生素涂敷医用设备，1990年1月23日，US4,895,566)。这种方法系先将带负电荷的肝素层敷在要涂层的表面上，在其附着后，再使这个阳离子抗生素沉积下来。Greco等人提出过一种类似的溶液，首先使阳离子表面活性物质溶液对需涂覆的表面施加影响(R.S.Greco，R.A.Harvey，S.Z.Trooskin；结合药品的假体及其制造方法，1989年11月7日，US4,879,135)。在此使阴离子分子吸附在表面上。接着静电结合阳性有效物质，例如庆大霉素。从最后引用的两个方法中，应当看到，每单位面积上的抗生素的负荷密度很有限，所以这种复层的附着强度要看着关键。
发明内容
本发明的任务是要开发一种柔性抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，该复合物在生理条件下可以为时几天乃至几周地连续释放抗生素，并能用在人类医学和兽医学上。这种抗生素-/抗生素类-聚合物复合物应当能以简单方法附着在医用塑料和金属植入物的表面上。在此特别重要的是，该履层是柔性的和富有弹性的，不会放出毒性成份。此外，这种柔性抗生素-/抗生素类-聚合物复合物适合于制备抗生素线、箔及各种成型体。
本任务是通过独立权利要求的特征来解决的。从属权利要求列出了优选的实施方案。
本发明惊喜地发现了由一种或多种疏水的、非离子聚合物组成的均质聚合物混合物，悬浮着一种或多种微溶于水的选自各类氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺(Lincosamid)-抗生素、四环素-抗生素、糖肽-抗生素、喹喏酮(Chinolon)-抗生素和洗必泰类(chlorhexidins，氯己二烯类)的抗生素盐类，并且这种悬浮液形成了能在水介质中使有效物质释放达数日之久的复合物。其中所述聚合物混合物由聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种由各类聚醚组成的亲水性聚合物。
本发明的任务也是这样解决的，就是在一个均质的聚合物混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机辅剂，并且所述的悬浮液形成复合物，其中所述的聚合物混合物由一种或多种选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的疏水性的、非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种选自聚醚的亲水性聚合物组成。一种或多种微溶于水的抗生素盐选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、糖肽-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺-抗生素、β-内酰胺-抗生素和四环素-抗生素。
因此，按照本发明，在一种均质的聚合物混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂，并且所述的悬浮液形成复合物，其中所述的聚合物混合物由一种或多种选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的疏水性非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体组成的共聚物以及一种或多种亲水性的选自聚醚的聚合物组成，所述微溶于水的代表性抗生素盐选自庆大霉素-十二烷基硫酸盐、庆大霉素-十二烷基磺酸盐、庆大霉素-月桂酸盐、庆大霉素-癸烷硫酸盐、友霉素(Amikacin)-十二烷基硫酸盐、友霉素-十二烷基磺酸盐、友霉素-月桂酸盐、卡那霉素-十二烷基硫酸盐、卡那霉素-十二烷基磺酸盐、卡那霉素-月桂酸盐、卡那霉素-肉豆蔻酸盐、妥布霉素(Tobramycin)-十二烷基硫酸盐、妥布霉素-十二烷基磺酸盐、妥布霉素-月桂酸盐、妥布霉素-肉豆蔻酸盐、万古霉素-十二烷基硫酸盐、万古霉素-月桂酸盐、万古霉素-肉豆蔻酸盐、替考拉宁-万古霉素、克林达霉素-月桂酸盐、四环素-十二烷基硫酸盐、四环素-月桂酸盐、二甲胺四环素(minocyclin)-十二烷基硫酸盐、二甲胺四环素-月桂酸盐、氧四环素-十二烷基硫酸盐、氧四环素-月桂酸盐、罗利环素(Rolitetracyclin)-月桂酸盐、罗利环素-十二烷基硫酸盐、氯四环素-十二烷基硫酸盐、氯四环素-月桂酸盐、环丙沙星-月桂酸盐、环丙沙星-肉豆蔻酸盐、莫西沙星(Moxifloxacin)-肉豆蔻酸盐、洗必泰-十二烷基硫酸盐、洗必泰-月桂酸盐和洗必泰-癸酸盐，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素、林肯酰胺-抗生素、β-内酰胺-抗生素和四环素-抗生素。本发明也应用其他的微溶于水介质的抗生素和抗微生物的化学治疗剂。
优点在于，用可流动的悬浮液经过蒸发环己酮和/或四氢呋喃形成复合物。所述悬浮液由一种均质混合物中悬浮着一种或多种微溶的抗生素盐，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂组成，所述均质混合物由环己酮和/或四氢呋喃和必要时的选自邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯的软化剂，一种或多种疏水性的、选自聚(氯乙烯)非离子聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物以及一种或多种亲水性的选自聚醚的聚合物组成，所述的微溶于水的抗生素盐类，选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述的易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素类、林肯酰胺-抗生素类、β-内酰胺-抗生素类和四环素-抗生素类。
另有一个优点是使用由环己酮和四氢呋喃组成的混合物时，还可使用其他有溶解聚氯乙烯能力的有机溶剂和溶剂混合液。
再一个优点则是复合物由熔融物形成，熔融物由一种或多种疏水的选自聚(氯乙烯)的非离子聚合物和/或选自氯乙烯和一种或多种非离子单体的共聚物以及选自聚醚的一种或多种亲水聚合物，以及必要时的，选自邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、苹果酸酯、脂肪酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯的软化剂组成，熔融物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐类，必要时的一种易溶于水的抗生素以及必要时的一种或多种有机助剂，所述微溶于水的抗生素盐选自氨基糖甙类-抗生素、林肯酰胺类-抗生素、四环素类-抗生素、喹诺酮类-抗生素和洗必泰类，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙-抗生素类、林肯酰胺-抗生素类和四环素-抗生素类。
此外，均质聚合物混合物中的亲水聚合物的合适含量占0.1～60(重量)％。
特别优选使用平均克分子浓度在120g/mol至35000g/mol之间的聚乙二醇作为聚醚。
同样优选使用平均克分子浓度在200g/mol至35000g/mol之间的聚丙二醇作为聚醚。
适宜的是使用平均克分子浓度在200g/mol至600g/mol之间的聚乙二醇作为聚醚。
此外，优选使用平均克分子浓度在20000g/mol至2000000g/mol之间的氯乙烯的共聚物作为疏水聚合物，该聚合物是由氯乙烯和共聚用单体1，1-二氯乙烯、氟乙烯、醋酸乙烯酯、丙烯腈、脂肪族丙烯酸酯、芳香族丙烯酸酯、脂肪族甲基丙烯酸酯、芳香族甲基丙烯酸酯、乙烯、丙烯、丁烯、异戊二烯、2-氯丁二烯和异丙烯制成的。
此外合理的是优选使用磺胺药和/或消炎药和/或麻醉药和/或盐酸万古霉素作为有机辅剂。
还适合的是，在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下通过喷丝能将流动的悬浮液制成线状复合物，在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下通过铸造可流动的悬浮液制成箔状的复合物，或者在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的情况下，通过喷雾可流动的悬浮液制成粉末状和颗粒状的复合物。
在本发明的意义上，通过压制、挤压和碾压制成有型体和箔状复合物体也是有利的。
适当地将用复合物涂覆的塑料管、塑料线、塑料箔、塑料球体、塑料辊状体和塑料链状体用作医学上的植入物。
此外还适宜的是用复合物涂覆导管、气管插管和腹膜内饲给软管，或者用复合物涂覆可植入的金属板、金属钉、金属螺丝。
此外，根据本发明可将复合物粘在医用的塑料有形体、塑料管、塑料线、金属板和金属管上。
另外有利的是应用复合物作为粘合剂用塑料颗粒、塑料粉末、可吸收的玻璃粉末、不可吸收的玻璃粉末以及石英粉制造抗生素的成型体。
此外还有利的是，可流动的悬浮液通过浸入、喷出、涂抹、刷和辊压涂覆在塑料和/或金属表面上以及通过蒸发环己酮和/或四氢呋喃把复合物形成覆层。
此外，将复合物作为覆层涂覆在医用塑料线、塑料箔、塑料软管、塑料袋和塑料瓶上是合理的。
根据本发明优选地，将复合物作为覆层涂覆在球状的成型体、辊状的成型体以及链状的成型体，所述成型体是用塑料和/或金属组成的。
此外，将复合物作为覆层涂覆在成型体上、箔上和线上，所述的体都是由聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯-共-丙烯酸酯)、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、硅、聚苯乙烯和聚碳酸盐制造的。
同样适宜的是，将复合物作为粘结剂，用来制造抗生素层片。
此外，把复合物经过烧结作为覆层涂覆在金属和/或塑料的表面上也是有利的。
具体实施例方式
下面以两个实例详细说明本发明。
实例1制备一种溶液，它是由1.5g聚氯乙烯、300mg聚乙二醇600和13.50g环己酮组成的。然后单独地将1.00g庆大霉素硫酸盐(AK628)溶解在1ml的蒸馏水中。再单独地将0.50g的十二烷基硫酸钠溶解在0.75ml的水中。在聚氯乙烯-PEG600-环乙酮-溶液内首先在搅拌下将庆大霉素硫酸盐-水溶液滴入，接着再滴入十二烷基硫酸钠水溶液。把一个通常的PVC聚酰胺纤维软管(d＝6mm)浸渍在产生的悬浮液中，接着在室温下干燥，借此将环己酮蒸发掉。这样就在软管表面上产生一个附着牢固的覆层。覆层的重量为16mg。
实例2制备一种液体，它是由1.50g聚氯乙烯、300mg的聚乙二醇600和13.50g环己酮组成的。然后将0.5g庆大霉素硫酸盐(AK628)溶解在1ml的蒸馏水中。再将0.25g十二烷基硫酸钠溶解在0.75ml的水中。在聚氯乙烯-PEG600-环己酮-溶液中，首先在搅拌下滴入庆大霉素硫酸盐-水溶液，接着再滴入十二烷基硫酸钠-水溶液。用常规的喷枪用压缩空气把所产生的悬浮液喷在2.5cm长的通常的PVC-聚酰胺纤维软管上(d＝6mm)。在室温下使喷射的PVC软管干燥。在环己酮挥发后，就会生成牢紧地附着在软管表面上的覆层，覆层的重量是18mg。
庆大霉素释放试验把在实例1和2中覆层的软管块加入到PH值为7.4的索伦森氏(sorensen)缓冲液，并在这种情况下在37℃中存放四周之久，以测定缓释的抗生素类。经过1、2、3、4、5、6天后的存放时间取样。用微生物琼脂扩散试验以枯草杆菌ATCC6633作为试验菌进行抗生素效价测定。
表1实例1和实例2的履层软管中释放硫酸庆大霉素的累计量在37℃温度下生理盐水中存留时间的关系。
权利要求
1.抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在一个均质的聚合物的混合物中悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐，所述的悬浮液形成复合物，并且所述聚合物的混合物由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的一种或几种疏水性的、非离子的聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物，以及选自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，所述微溶于水的抗生素盐选自各类氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类，在必要时加入一种易溶于水的抗生素并且在必要时加入一种或多种有机辅剂，所述易溶于水的抗生素选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β内酰胺类抗生素以及四环素类抗生素。
2.抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在一个均质的聚合物的混合物中，悬浮着一种或多种微溶于水的抗生素盐类代表，所述悬浮液形成复合物，所述聚合物的混合物由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1-二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1-二氟乙烯)的一种或几种疏水性的、非离子的聚合物和由氯乙烯和一种或多种非离子单体构成的共聚物，以及选自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，所述一种或多种微溶于水的抗生素盐类的代表选自庆大霉素十二烷基硫酸盐、庆大霉素十二烷基磺酸盐、庆大霉素月桂烷酸盐、庆大霉素癸基硫酸盐、友霉素十二烷基硫酸盐、友霉素十二烷基磺酸盐、友霉素月桂酸盐、卡那霉素十二烷基硫酸盐、卡那霉素十二烷基磺酸盐、卡那霉素月桂酸盐、卡那霉素肉豆蔻酸盐、妥布霉素十二烷基硫酸盐、妥布霉素十二烷基磺酸盐、妥布霉素月桂酸盐、妥布霉素肉豆蔻酸盐、万古霉素十二烷基硫酸盐、万古霉素月桂酸盐、万古霉素肉豆蔻酸盐、替考拉宁万古霉素、克林达霉素月桂酸盐、四环素十二烷基硫酸盐、四环素月桂酸盐、二甲胺四环素十二烷基硫酸盐、二甲胺四环素月桂酸盐、氧四环素十二烷基硫酸盐、氧四环素月桂酸盐、罗利环素月桂酸盐、罗利环素十二烷基硫酸盐、氯四环素十二烷基硫酸盐、氯四环素月桂酸盐、环丙沙星月桂烷酸盐、环丙沙星肉豆蔻酸盐、莫西沙星肉豆蔻酸盐、洗必泰十二烷基硫酸盐、洗必泰月桂烷酸盐和洗必泰癸酸盐，必要时加入易溶于水的抗生素，选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β内酰胺抗生素类和四环素类抗生素，必要时还加入一种或多种有机的辅剂。
3.如权利要求1或2所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，该复合物由可流动的悬浮液通过蒸发环己酮和/或四氢呋喃构成，所述悬浮液由均质的环己酮和/或四氢呋喃的混合物，选自聚(氯乙烯)和氯乙烯与一种或多种非离子性单体的共聚物的一种或多种疏水的、非离子性聚合物以及选自聚醚类的一种或多种亲水性聚合物组成，必要时加入软化剂，所述软化剂选自酞酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯，其中悬浮一种或多种微溶于水的抗生素盐，选自氨基酸糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类，必要时加入一种易溶于水的抗生素，选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、β-内酰胺类抗生素和四环素类抗生素，并且必要时加入一种或多种有机辅剂。
4.如权利要求1或2所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，该复合物是由一种熔融物构成的，所述熔融物由选自聚(氯乙烯)的一种或多种疏水的、非离子性聚合物和/或氯乙烯和一种或多种非离子性单体的共聚体以及由各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成，必要时加入软化剂，选自酞酸酯、偏苯三酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、苹果酸酯、脂肪酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯；其中悬浮选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素类、喹诺酮抗生素类和洗必泰类的一种或多种微溶于水的抗生素盐类，必要时加入选自氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素和四环素类抗生素的一种易溶于水的抗生素，并且在必要加入一种或多种有机的辅剂。
5.如权利要求1～4之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，在均质的聚合物中亲水聚合物的含量约占0.1～60重量％。
6.如权利要求1～5之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物复合物，其特征在于，所述聚醚采用平均克分子浓度范围在120gmol-1至35,000gmol-1的聚乙二醇。聚乙二醇。
7.如权利要求1～5之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，所述聚醚采用平均克分子浓度范围在200gmol-1至35,000gmol-1的聚丙二醇。
8.如权利要求1～6之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物的复合物，其特征在于，所述聚醚优选采用平均克分子浓度范围在120gmol-1至600gmol-1的聚乙二醇。
9.如权利要求1～8之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，所述疏水的聚合物采用由聚乙烯和偏1，1-二氯乙烯、氟乙烯、醋酸乙烯、丙烯腈、脂肪族丙烯酸酯、芳香族丙烯酸酯、脂肪族甲基丙烯酸酯、芳香族甲基丙烯酸酯、乙烯、丙烯、丁烯、异戊二烯、2-氯丁烯、异丙烯等共聚单体制备的氯乙烯共聚体，其平均克分子浓度为20,000gmol-1至2,000,000gmol-1。
10.如权利要求1～9之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，有机辅剂采用磺胺药和/或消炎药和/或麻醉药。
11.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮物，在蒸发环己酮和/或四氯呋喃的条件下，通过喷丝构成线状的复合物。
12.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮液通过浇铸，在环乙酮和/或四氢呋喃蒸发后构成箔状的复合物。
13.如权利要求3或5至10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可流动的悬浮液在蒸发环乙酮和/或四氢呋喃的条件下通过喷雾构成粉末状或颗粒状复合物。
14.如权利要求1～13之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，复合物通过压制、挤压和辊轧形成成型体、覆层和箔。
15.如权利要求1～14之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，采用涂覆所述复合物的塑料管、塑料线、塑料箔、塑料球体、塑料辊状体和塑料链状体作为医用植入物。
16.如权利要求1～15之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，导管、气管的插管和腹膜内饲给软管用所述复合物涂覆覆层。
17.如权利要求1～14之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，可植入的金属板、金属球、金属管用所述复合物涂覆覆层。
18.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用所述复合物可粘敷在医用塑料成型体、塑料箔、塑料线、金属板和金属管上。
19.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用复合物作粘接剂从塑料颗粒、塑料粉末、重吸收的玻璃粉末，不可吸收的玻璃粉末以及石英粉制备抗生素成型体。
20.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物，其特征在于，用所述复合物作粘结剂制造抗生素层片。
21.如权利要求3或5～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，可流动的悬浮液通过浸渍、喷、涂抹、涂刷和辊轧涂覆在塑料和/或金属表面上，并且通过蒸发环己酮将所述复合物形成履层。
22.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类聚合物的复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆成医用塑料线、塑料管、塑料软管、塑料袋和塑料瓶的履层。
23.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆成塑料和/或金属制造的球体形物体、辊状体和链状的成型体上的履层。
24.如权利要求1～10之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物涂覆在聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯-共-丙烯酸酯)、聚氯乙烯、聚(偏1，1-二氯乙烯)、硅酮、聚苯乙烯和聚碳酸盐制造的成型体、箔和线上作覆层。
25.如权利要求1或2或4之一所述的抗生素-/抗生素类-聚合物复合物的应用，其特征在于，把所述复合物通过烧结涂覆在金属和/或塑料表面上作履层。
全文摘要
本发明涉及抗生素－/抗生素类－聚合物复合物，所述复合物可以保证在生理条件下连续几天释放抗生素，并可以用在人类医学和兽医学。本发明系根据一个惊喜的发现，就是由选自聚(氯乙烯)、后氯化处理的聚(氯乙烯)、聚(偏1，1－二氯乙烯)、聚(氟乙烯)、聚(偏1，1－二氟乙烯)的一种或几种疏水的、非离子性的聚合物和氯乙烯与一个或多个非离子性单体构成的共聚物以及来自各类聚醚的一种或多种亲水性聚合物组成的均质聚合物，悬浮选自各类氨基糖甙类抗生素、林肯酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素和洗必泰类的一种或多种微溶于水的抗生素盐，并且所述悬浮液构成在水环境下可释放有效物质达数日之久的复合物。
文档编号A61L27/54GK1494925SQ0315892
公开日2004年5月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月11日
发明者S·福格特, M·施纳贝尔劳赫, K·屈恩, S 福格特, 杀炊 秃 申请人:贺利氏古萨两合有限公司
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