甲硝唑在制备用于治疗与白细胞介素8的b型受体和/或pacap的1型受体相关病理学的药...的制作方法
专利名称：甲硝唑在制备用于治疗与白细胞介素8的b型受体和/或pacap的1型受体相关病理学的药 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及与白细胞介素8的B型受体和/或PACAP的1型受体相关病理学的治疗领域。本发明的目的是提供新的药物组合物，更具体地皮肤病学药物组合物，它们含有甲硝唑(métronidazole)作为活性剂。
酒糟鼻是一种与血管松驰相关的慢性进行性常见炎性皮肤病。这种病主要地出现在脸的中心部位，其特征在于脸部变成红色或阵发热、面部红斑、丘疹、脓疱以及毛细管扩张。严重时，特别是对于人，严重时，鼻的软组织可能肿胀和产生球状肿胀，称之肥大性酒渣鼻。
一般而言，酒糟鼻发生在25-70岁，在浅肤色人中，酒糟鼻更加普遍得多。酒糟鼻更特别地涉及妇女，尽管男人的这种疾患一般比较严重。酒糟鼻是慢性的，可持续多年，有恶化和缓解期。
酒糟鼻原来称之″酒糟鼻痤疮″，因为其丘疹(皮肤的轻微增高)和其炎性脓疱(脓液痂盖)非常类似于一般性痤疮。一般性痤疮的病因学同时基于非正常角质化、增加产生皮脂和细菌性炎症，与此相反，酒糟鼻的炎症具有不包括在内的血管性质。由这种面部血管异常造成连续的真皮浮肿，这可能伴随有由毛囊蠕螨，蜱螨目所增加的移地发育，它通常在脸部小囊中。
按照不同的工作，毛囊蠕螨在酒糟鼻中具有病因学作用(Erbagi等人，1998，《Int J Dermatol》，第37卷，第421-425页；Purcell等人，1986，《J Am Acad Dermatol》，第15卷，第1159-1162页；Sibenge等人，1992，《J Am Acad Dermatol》，第26卷，第590-593页)。似乎毛囊蠕螨引起或加重炎症反应，表现为丘疹和脓疱，同时阻断脸部毛囊皮脂腺小囊(Roihu等人，1998，《J Cutan Pathol》，第25卷，第550-552页)。这种寄生虫还将引起体液免疫反应(Nunzi等人，1980，《Br J Dermatol》，第103卷，第543-551页；Manna等人，1982，《Br J Dermatol》，第107卷，第203-208页)。
酒糟鼻的发病机制知道得不多。可能包含许多因子并不必然地诱发这种疾病。这例如是心理学因子、胃-肠疾病、环境(暴露于太阳、温度、湿度)和情感(紧张)、食物(醇、香料)、激素、血管因子，甚至由pilori螺杆菌感染的。
酒糟鼻分4个阶段发展，但是所有这些阶段的进程不是必须进行的-血管松驰阶段1(到20岁)。这些病人在脸和颈部有发作性发红的突然发作，有灼热感觉，但没有系统症状。在发作后，脸部皮肤再变成正常的。
温度变化(有时引起热恐怖)，喝热饮料或酒精饮料都会引起这些潮红。
-红斑-毛细血管扩张阶段2(到30岁)。发病部位弥散性红色。观察到这个部位毛细管扩张，构成癫痫的酒糟鼻。与阶段1不同的是，这种发红是持久的。除面颊外，可能触及颏和额中问部分。
-丘疹状-脓疱阶段3(到40岁)。在红斑底上发展直径几毫米的丘疹和脓疱，没有相关的黑头粉刺。这种皮肤病的程度可能非常严重，有时人的头皮部分无毛发，但是不妨害嘴唇和眼镜轮廓线。这些病人抱怨皮肤敏感，主观上对大部分部位和脂肪化妆品不能忍受。
-肥大性酒渣鼻阶段4(到50岁或更大些)。与其它阶段不同，这个很晚的阶段主要涉及人。弥漫红色的鼻子体积增加，小囊孔膨胀。这种皮肤逐渐增厚。
能采用活性剂治疗酒糟鼻的形式不多，例如抗-脂溢和抗-感染剂，像苯甲酰基过氧化物、维生素A酸( )。对于该疾病的感染最扩散的形式，采用环化素的抗生物制剂疗法治疗这些形态很奏效。但是，这些治疗有令病人不愉快的副作用，例如恼怒或不能容忍的现象。
此外，由于酒糟鼻的多因子方面，对这种疾病有非常多的治疗办法，但是还需要寻求对病人有效而无危险的治疗办法。
白细胞介素8的受体是七-结构域跨膜(sept domainestransmembranaires)受体，并与蛋白质G偶合。已鉴定两种白细胞介素8受体，它们称之IL-8RA或CXCR1和IL-8RB或CXCR2。
PACAP，″垂体腺苷酸环化酶-激活肽″，与血管活性的肠内肽(VIP)，分泌素/胰高血糖素/GHRH类的成分之一，具有68％的相同性。PACAP通过在发育期间的任何生物体时发挥多向性作用，而在成年人内也如此。它参与一些基本功能，例如生长、内分泌和消化活动、心血管和呼吸控制、免疫反应以及一昼夜节律。它被固定，并激活多个亚型受体，其中某些(型II)具有以甚至很高的亲合性也固定VIP的特点。这些受体广泛地分布在脑和外周组织中。在PACAP的受体中，人们知道1型受体，PAC-1(或PVR1)。
在炎症中含有PACAP和IL-8两者。事实上，PACAP减少释放前-炎性细胞分裂素并抑制激活中性白细胞。
在该现有技术中已知甲硝唑，即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇的抗细菌、抗寄生虫和抗原生动物的性质。它对厌氧微生物以及缺氧细胞施加选择性毒性。在这些缺氧细胞中，甲硝唑还原成能改变这些细胞DNA结构的衍生物。
本申请人的工作能证明在某些疾病中，特别是在酒糟鼻中涉及某些白细胞介素8的B型受体(IL-8RB)和PACAP的1型受体(PAC-1)。
本申请人的工作证明了，使用甲硝唑因此对将自然配位体在选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体上的固定作用(fixation)具有调节作用。
正如前面指出的，本发明的目的是提供涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学治疗新方法。该方法在于为病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能影响配位体固定在至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体上。因此，本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病，并且其中甲硝唑能调节配位体与至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的相互作用。
本发明还涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，其中甲硝唑能对至少一种自然配位体固定在其受体上进行调节，所述的受体选自IL-8RB受体和PAC-1受体。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病。
本发明涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及两种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病，所述的疾病是酒糟鼻。
更特别地，本发明的目的药物组合物是在皮肤上局部应用的皮肤学组合物。
涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病的治疗应该理解是根据本发明治疗和/或预防这样一种病理学。特别地，涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的这些病理学是酒糟鼻、牛皮癣、急和慢性炎症、自免疫疾病和中毒性休克(chocsseptiques)。更特别地，涉及酒糟鼻。
治疗酒糟鼻应该理解是根据本发明在治疗和/或预防一个或多个上述阶段酒糟鼻。
根据本发明的第一个实施方式，该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第二个实施方式，该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第三个实施方式，该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第四个实施方式，该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
根据一个优选的实施方式，该组合物含有以该组合物总重量计0.0001-20重量％甲硝唑，优选地0.1-2重量％甲硝唑，更优选地约0.75-1％甲硝唑。
除甲硝唑的用途外，当然本发明还涉及该衍生物的用途。化合物的衍生物应该理解它们与甲硝唑的不同，通过取代、加成或除去一个或多个化学基团，并且它们具有基本相同的活性。
有利地，本发明的组合物除甲硝唑外还含有至少一种其它能增加治疗效果的治疗剂。作为这样一些剂的非限制性实例，可以列举抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A( )、抗自由基剂、止瘙瘁剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
本发明的组合物还可以含有在皮肤病药物领域中通常使用的与甲硝唑相容的任何添加剂。特别可以列举多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂，例如DL-α-维生素E、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂(hydratants)、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物，例如DHA，安慰剂(agents apaisants)和皮肤保护剂，例如尿囊素，前渗透剂、胶凝剂。
当然，本技术领域的技术人员应选择这种或这些任选补充化合物和/或它们的量，以便本发明组合物的有利性能不会，或基本不会被改变。
这些添加剂在该组合物中的量可以是以该组合物总重量计0-20重量％。
作为多价螯合剂实例，可以列举乙二胺四乙酸(EDTA)，以及它的衍生物或盐，二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
作为防腐剂实例，可以列举洁尔灭、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物。
作为湿润剂实例，可以列举甘油和山梨糖醇。
本发明组合物可以含有一种或多种前渗透剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-20重量％，更优选地0.6-3重量％。在这些前渗透剂，优选使用例如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二乙二醇的化合物，列举的这些化合物是非限制性的。
有利地，本发明的组合物还可以含有一种或多种表面活性剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-10重量％，更优选地0.1-2重量％。
本发明的组合物可以呈在局部应用时通常采用的任何药剂形式，特别地呈水溶液、稀酒精或油形式，洗剂类分散体、含水、无水或亲脂凝胶、乳状液类的液体或半液体稠度乳剂形式，它们是将脂肪相分散在含水相(H/E)或反之(E/H)所得到的，或乳霜的软、半-液体或固体稠度悬混剂或乳剂形式、凝胶或软膏类或微乳液、微胶囊、微颗粒形式或离子和/或非离子类囊分散体形式。
优选地，这些乳霜可以使用矿物油混合物或蜂蜡和水混合物即刻乳化配制，其中添加溶于少量油(例如杏仁油)的甲硝唑。
甲硝唑在例如杏仁油的油中的溶液在加热石蜡中进行混合，然后让该混合物冷却，这样可以配制这些软膏。
作为本发明组合物实例，可以列举含有活性相和含水相的组合物，该活性相含有(以重量百分数表示)-0-90％，优选地5-25％，特别地10-20％水；-0-10％，优选地0-2％，特别地0-0.5％表面活性剂；-0-20％，优选地0-10％，特别地2-5％前渗透剂；-0.0001-20％，优选地0.1-2％甲硝唑；以及该含水相含有胶凝剂和水。
呈乳液形式的本发明组合物含水相可以含有水，花浸水，例如矢车菊水，或热水或天然矿泉水，例如选自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、RochePosay水、Bouboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、SaintChristau水、Fumades水和Tercis-les-bains水、Avène水或Aix les Bains水的水。
所述的含水相含量是以该组合物总重量计10-90重量％，优选地20-80重量％。
作为非限制性实例，可以列举聚丙烯酰胺类胶凝剂，例如Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物、聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/月桂基醚-7混合物，例如像Seppic公司以商品名Sepigel 305销售的这种混合物；与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，例如以商品名Aculyn 44销售的在聚乙二醇(39％)和水(26％)混合物中35％PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少含有有150或180摩尔环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(异氰酸4-环己基酯)(SMDI)作为元素的缩聚物)；改性的淀粉类，例如以商品名Structure Solanace销售的改性土豆淀粉或它们的混合物。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺类，例如Simulgel 600或Simulgel305或它们的混合物。
上述胶凝剂的优选使用浓度是0.1-15％，更优选地0.5-5％。
优选地，以适当比例将甲硝唑分散或溶于卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纤维素类凝胶中可以制备这些凝胶。
由下面涉及甲硝唑活性的实施例将体会到本发明的其它优点和特征。
实施例1-甲硝唑的活性1)方案按照Cauvin等人在1991，《Regul Peptides》，第35卷，第161-173页中描述的方案，进行了与PAC-1受体的连接试验。
按照White等人在1998，《J Biol Chem》，第273卷，第10095-10098页中描述的方案，进行了与IL-8RB受体的连接试验。
2)实验条件通过竞争实验测量了甲硝唑与每个受体的连接。受体(人的重组蛋白)在10μM甲硝唑存在下，使用单一浓度的标记特定配位体按照下表1列出的时间进行培养。采用闪烁计数法测量相关的放射性。
表1
3)结果分析与表达配位体与受体的特定连接定义为总连接与在过量非标记配位体存在下所测量非特定连接的差。
这些结果用对照特定连接百分数和在甲硝唑存在下所得到对照特定连接抑制百分数表示(表2)。
表2
甲硝唑因此诱发配位体与其受体IL-8RB和受体PAC-1连接。
权利要求
1.甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于甲硝唑调节至少一种天然配位体在其受体上的固定，所述的受体选自IL-8RB受体和PAC-1受体。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学是酒糟鼻。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述的药物组合物是用于局部应用的皮肤病学组合物。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗至少一个阶段的酒糟鼻。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有约0.0001-20重量％，优选地0.1-2％甲硝唑，更优选地约0.75-1重量％甲硝唑。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述的组合物还含有其它的活性剂，该剂选自抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A、抗自由基剂、止瘙痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的用途， 其特征在于该组合物含有选自多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物、安慰剂和皮肤保护剂、前渗透剂、胶凝剂或它们的混合物的添加剂。
全文摘要
本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL－8RB受体和PAC－1受体的受体的疾病，更具体地用于治疗酒糟鼻。
文档编号A61P17/00GK1921852SQ200580005575
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者F·多尔菲, I·萨福诺瓦 申请人:盖尔德马研究及发展公司
技术领域：
本发明涉及与白细胞介素8的B型受体和/或PACAP的1型受体相关病理学的治疗领域。本发明的目的是提供新的药物组合物，更具体地皮肤病学药物组合物，它们含有甲硝唑(métronidazole)作为活性剂。
酒糟鼻是一种与血管松驰相关的慢性进行性常见炎性皮肤病。这种病主要地出现在脸的中心部位，其特征在于脸部变成红色或阵发热、面部红斑、丘疹、脓疱以及毛细管扩张。严重时，特别是对于人，严重时，鼻的软组织可能肿胀和产生球状肿胀，称之肥大性酒渣鼻。
一般而言，酒糟鼻发生在25-70岁，在浅肤色人中，酒糟鼻更加普遍得多。酒糟鼻更特别地涉及妇女，尽管男人的这种疾患一般比较严重。酒糟鼻是慢性的，可持续多年，有恶化和缓解期。
酒糟鼻原来称之″酒糟鼻痤疮″，因为其丘疹(皮肤的轻微增高)和其炎性脓疱(脓液痂盖)非常类似于一般性痤疮。一般性痤疮的病因学同时基于非正常角质化、增加产生皮脂和细菌性炎症，与此相反，酒糟鼻的炎症具有不包括在内的血管性质。由这种面部血管异常造成连续的真皮浮肿，这可能伴随有由毛囊蠕螨，蜱螨目所增加的移地发育，它通常在脸部小囊中。
按照不同的工作，毛囊蠕螨在酒糟鼻中具有病因学作用(Erbagi等人，1998，《Int J Dermatol》，第37卷，第421-425页；Purcell等人，1986，《J Am Acad Dermatol》，第15卷，第1159-1162页；Sibenge等人，1992，《J Am Acad Dermatol》，第26卷，第590-593页)。似乎毛囊蠕螨引起或加重炎症反应，表现为丘疹和脓疱，同时阻断脸部毛囊皮脂腺小囊(Roihu等人，1998，《J Cutan Pathol》，第25卷，第550-552页)。这种寄生虫还将引起体液免疫反应(Nunzi等人，1980，《Br J Dermatol》，第103卷，第543-551页；Manna等人，1982，《Br J Dermatol》，第107卷，第203-208页)。
酒糟鼻的发病机制知道得不多。可能包含许多因子并不必然地诱发这种疾病。这例如是心理学因子、胃-肠疾病、环境(暴露于太阳、温度、湿度)和情感(紧张)、食物(醇、香料)、激素、血管因子，甚至由pilori螺杆菌感染的。
酒糟鼻分4个阶段发展，但是所有这些阶段的进程不是必须进行的-血管松驰阶段1(到20岁)。这些病人在脸和颈部有发作性发红的突然发作，有灼热感觉，但没有系统症状。在发作后，脸部皮肤再变成正常的。
温度变化(有时引起热恐怖)，喝热饮料或酒精饮料都会引起这些潮红。
-红斑-毛细血管扩张阶段2(到30岁)。发病部位弥散性红色。观察到这个部位毛细管扩张，构成癫痫的酒糟鼻。与阶段1不同的是，这种发红是持久的。除面颊外，可能触及颏和额中问部分。
-丘疹状-脓疱阶段3(到40岁)。在红斑底上发展直径几毫米的丘疹和脓疱，没有相关的黑头粉刺。这种皮肤病的程度可能非常严重，有时人的头皮部分无毛发，但是不妨害嘴唇和眼镜轮廓线。这些病人抱怨皮肤敏感，主观上对大部分部位和脂肪化妆品不能忍受。
-肥大性酒渣鼻阶段4(到50岁或更大些)。与其它阶段不同，这个很晚的阶段主要涉及人。弥漫红色的鼻子体积增加，小囊孔膨胀。这种皮肤逐渐增厚。
能采用活性剂治疗酒糟鼻的形式不多，例如抗-脂溢和抗-感染剂，像苯甲酰基过氧化物、维生素A酸( )。对于该疾病的感染最扩散的形式，采用环化素的抗生物制剂疗法治疗这些形态很奏效。但是，这些治疗有令病人不愉快的副作用，例如恼怒或不能容忍的现象。
此外，由于酒糟鼻的多因子方面，对这种疾病有非常多的治疗办法，但是还需要寻求对病人有效而无危险的治疗办法。
白细胞介素8的受体是七-结构域跨膜(sept domainestransmembranaires)受体，并与蛋白质G偶合。已鉴定两种白细胞介素8受体，它们称之IL-8RA或CXCR1和IL-8RB或CXCR2。
PACAP，″垂体腺苷酸环化酶-激活肽″，与血管活性的肠内肽(VIP)，分泌素/胰高血糖素/GHRH类的成分之一，具有68％的相同性。PACAP通过在发育期间的任何生物体时发挥多向性作用，而在成年人内也如此。它参与一些基本功能，例如生长、内分泌和消化活动、心血管和呼吸控制、免疫反应以及一昼夜节律。它被固定，并激活多个亚型受体，其中某些(型II)具有以甚至很高的亲合性也固定VIP的特点。这些受体广泛地分布在脑和外周组织中。在PACAP的受体中，人们知道1型受体，PAC-1(或PVR1)。
在炎症中含有PACAP和IL-8两者。事实上，PACAP减少释放前-炎性细胞分裂素并抑制激活中性白细胞。
在该现有技术中已知甲硝唑，即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇的抗细菌、抗寄生虫和抗原生动物的性质。它对厌氧微生物以及缺氧细胞施加选择性毒性。在这些缺氧细胞中，甲硝唑还原成能改变这些细胞DNA结构的衍生物。
本申请人的工作能证明在某些疾病中，特别是在酒糟鼻中涉及某些白细胞介素8的B型受体(IL-8RB)和PACAP的1型受体(PAC-1)。
本申请人的工作证明了，使用甲硝唑因此对将自然配位体在选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体上的固定作用(fixation)具有调节作用。
正如前面指出的，本发明的目的是提供涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学治疗新方法。该方法在于为病人给药有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能影响配位体固定在至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体上。因此，本发明更特别地涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病，并且其中甲硝唑能调节配位体与至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的相互作用。
本发明还涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，其中甲硝唑能对至少一种自然配位体固定在其受体上进行调节，所述的受体选自IL-8RB受体和PAC-1受体。
更特别地，本发明涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病。
本发明涉及甲硝唑在制备如前面定义的药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及两种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病，所述的疾病是酒糟鼻。
更特别地，本发明的目的药物组合物是在皮肤上局部应用的皮肤学组合物。
涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的疾病的治疗应该理解是根据本发明治疗和/或预防这样一种病理学。特别地，涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的这些病理学是酒糟鼻、牛皮癣、急和慢性炎症、自免疫疾病和中毒性休克(chocsseptiques)。更特别地，涉及酒糟鼻。
治疗酒糟鼻应该理解是根据本发明在治疗和/或预防一个或多个上述阶段酒糟鼻。
根据本发明的第一个实施方式，该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第二个实施方式，该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第三个实施方式，该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
根据本发明的第四个实施方式，该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
根据一个优选的实施方式，该组合物含有以该组合物总重量计0.0001-20重量％甲硝唑，优选地0.1-2重量％甲硝唑，更优选地约0.75-1％甲硝唑。
除甲硝唑的用途外，当然本发明还涉及该衍生物的用途。化合物的衍生物应该理解它们与甲硝唑的不同，通过取代、加成或除去一个或多个化学基团，并且它们具有基本相同的活性。
有利地，本发明的组合物除甲硝唑外还含有至少一种其它能增加治疗效果的治疗剂。作为这样一些剂的非限制性实例，可以列举抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A( )、抗自由基剂、止瘙瘁剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
本发明的组合物还可以含有在皮肤病药物领域中通常使用的与甲硝唑相容的任何添加剂。特别可以列举多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂，例如DL-α-维生素E、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂(hydratants)、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物，例如DHA，安慰剂(agents apaisants)和皮肤保护剂，例如尿囊素，前渗透剂、胶凝剂。
当然，本技术领域的技术人员应选择这种或这些任选补充化合物和/或它们的量，以便本发明组合物的有利性能不会，或基本不会被改变。
这些添加剂在该组合物中的量可以是以该组合物总重量计0-20重量％。
作为多价螯合剂实例，可以列举乙二胺四乙酸(EDTA)，以及它的衍生物或盐，二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或它们的混合物。
作为防腐剂实例，可以列举洁尔灭、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、对羟基苯甲酸酯或它们的混合物。
作为湿润剂实例，可以列举甘油和山梨糖醇。
本发明组合物可以含有一种或多种前渗透剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-20重量％，更优选地0.6-3重量％。在这些前渗透剂，优选使用例如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二乙二醇的化合物，列举的这些化合物是非限制性的。
有利地，本发明的组合物还可以含有一种或多种表面活性剂，其优选浓度是以该组合物总重量计0-10重量％，更优选地0.1-2重量％。
本发明的组合物可以呈在局部应用时通常采用的任何药剂形式，特别地呈水溶液、稀酒精或油形式，洗剂类分散体、含水、无水或亲脂凝胶、乳状液类的液体或半液体稠度乳剂形式，它们是将脂肪相分散在含水相(H/E)或反之(E/H)所得到的，或乳霜的软、半-液体或固体稠度悬混剂或乳剂形式、凝胶或软膏类或微乳液、微胶囊、微颗粒形式或离子和/或非离子类囊分散体形式。
优选地，这些乳霜可以使用矿物油混合物或蜂蜡和水混合物即刻乳化配制，其中添加溶于少量油(例如杏仁油)的甲硝唑。
甲硝唑在例如杏仁油的油中的溶液在加热石蜡中进行混合，然后让该混合物冷却，这样可以配制这些软膏。
作为本发明组合物实例，可以列举含有活性相和含水相的组合物，该活性相含有(以重量百分数表示)-0-90％，优选地5-25％，特别地10-20％水；-0-10％，优选地0-2％，特别地0-0.5％表面活性剂；-0-20％，优选地0-10％，特别地2-5％前渗透剂；-0.0001-20％，优选地0.1-2％甲硝唑；以及该含水相含有胶凝剂和水。
呈乳液形式的本发明组合物含水相可以含有水，花浸水，例如矢车菊水，或热水或天然矿泉水，例如选自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、RochePosay水、Bouboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、SaintChristau水、Fumades水和Tercis-les-bains水、Avène水或Aix les Bains水的水。
所述的含水相含量是以该组合物总重量计10-90重量％，优选地20-80重量％。
作为非限制性实例，可以列举聚丙烯酰胺类胶凝剂，例如Seppic公司以商品名Simulgel 600销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酸酯80混合物、聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/月桂基醚-7混合物，例如像Seppic公司以商品名Sepigel 305销售的这种混合物；与疏水链偶合的丙烯酸聚合物类，例如以商品名Aculyn 44销售的在聚乙二醇(39％)和水(26％)混合物中35％PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少含有有150或180摩尔环氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亚甲基双(异氰酸4-环己基酯)(SMDI)作为元素的缩聚物)；改性的淀粉类，例如以商品名Structure Solanace销售的改性土豆淀粉或它们的混合物。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺类，例如Simulgel 600或Simulgel305或它们的混合物。
上述胶凝剂的优选使用浓度是0.1-15％，更优选地0.5-5％。
优选地，以适当比例将甲硝唑分散或溶于卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纤维素类凝胶中可以制备这些凝胶。
由下面涉及甲硝唑活性的实施例将体会到本发明的其它优点和特征。
实施例1-甲硝唑的活性1)方案按照Cauvin等人在1991，《Regul Peptides》，第35卷，第161-173页中描述的方案，进行了与PAC-1受体的连接试验。
按照White等人在1998，《J Biol Chem》，第273卷，第10095-10098页中描述的方案，进行了与IL-8RB受体的连接试验。
2)实验条件通过竞争实验测量了甲硝唑与每个受体的连接。受体(人的重组蛋白)在10μM甲硝唑存在下，使用单一浓度的标记特定配位体按照下表1列出的时间进行培养。采用闪烁计数法测量相关的放射性。
表1
3)结果分析与表达配位体与受体的特定连接定义为总连接与在过量非标记配位体存在下所测量非特定连接的差。
这些结果用对照特定连接百分数和在甲硝唑存在下所得到对照特定连接抑制百分数表示(表2)。
表2
甲硝唑因此诱发配位体与其受体IL-8RB和受体PAC-1连接。
权利要求
1.甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于甲硝唑调节至少一种天然配位体在其受体上的固定，所述的受体选自IL-8RB受体和PAC-1受体。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于涉及至少一种选自IL-8RB受体和PAC-1受体的受体的病理学是酒糟鼻。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述的药物组合物是用于局部应用的皮肤病学组合物。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗至少一个阶段的酒糟鼻。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第一个阶段的酒糟鼻。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第二个阶段的酒糟鼻。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第三个阶段的酒糟鼻。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物用于治疗第四个阶段的酒糟鼻。
10.根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的用途，其特征在于该组合物含有约0.0001-20重量％，优选地0.1-2％甲硝唑，更优选地约0.75-1重量％甲硝唑。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述的组合物还含有其它的活性剂，该剂选自抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗寄生虫药、抗真菌剂、麻醉药、镇痛药、抗过敏药、类维生素A、抗自由基剂、止瘙痒剂、角质软化剂、抗皮脂溢药、抗组胺药、硫化物、免疫抑制剂或抗增殖剂。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的用途， 其特征在于该组合物含有选自多价螯合剂、抗氧化剂、防晒剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂、着色剂、通常的无机或有机碱或酸、香料、精油、化妆活性剂、水合剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物、安慰剂和皮肤保护剂、前渗透剂、胶凝剂或它们的混合物的添加剂。
全文摘要
本发明涉及甲硝唑在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗涉及至少一种选自IL－8RB受体和PAC－1受体的受体的疾病，更具体地用于治疗酒糟鼻。
文档编号A61P17/00GK1921852SQ200580005575
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者F·多尔菲, I·萨福诺瓦 申请人:盖尔德马研究及发展公司
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