3－吡啶甲基头胞化合物的制作方法
专利名称：3－吡啶甲基头胞化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对各种病原菌具有广谱抗菌作用的广谱头孢化合物以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术：
对格兰氏阳性细菌和包括绿脓杆菌在内的格兰氏阴性细菌具有有效抗菌活性的广谱头孢化合物的研究，近来主要集中在用氨基噻唑或氨基噻二唑来取代头孢骨架的7号位端基，以及用环状类型的季铵甲基基团对3号位进行取代。例如，在3号位侧链有一个咪唑吡啶甲基基团的头胞化合物已经公知(见专利文献1)。特别是已经公知，在7号位侧链带有羧基取代的烷氧基亚氨基结构的头孢化合物，能有效地抵抗格兰氏阴性细菌如绿脓杆菌(见专利文献2、3)。专利文献2公开了7号位是一个取代的氨基噻唑型基团，同时在3号位有各种季铵甲基基团的头孢化合物。专利文献3公开了7号位是一个氨基噻唑型基团，同时在3号位的一个杂环是吡唑环的头孢化合物。另外，在7号位侧链有一个羧基取代的烷氧基亚氨基结构的头孢化合物也是公知的(见专利文献4、5)。
WO 00/32606[专利文献2]WO 03/07440[专利文献3]WO 02/090364[专利文献4]JP-A 57-131795[专利文献5]JP-A 60-231684发明的公开内容发明要解决的问题希望开发抗菌活性更强或与传统头孢化合物相比显示出不同抗菌谱带的新颖广谱头孢化合物。还希望开发出能够有效抵抗绿脓杆菌的抗菌剂。
解决问题的手段经过深入研究，发明人发现了一种头孢化合物，该化合物在其7号位侧链有一个氨基噻二唑环和一个羧基取代的烷氧基亚氨基结构，同时在其3号位侧链有一个取代的或稠合的吡啶环作为杂环，该化合物显示出优异的抗菌活性，并实现了本发明，如下所示。
(1)式1化合物[化学式1] (其中A为任选取代的低碳亚烷基(取代基单-或二-低碳烷基、低碳烷叉、含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基)；Z+是下面所示的基团[化学式2] (其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的N原子一起可形成任选取代的环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基))，其药用可接受盐或溶剂化物。
(2)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式3基团 (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(3)根据上述(1)的化合物，其中A是-C(CH3)2-，其药用可接受盐或溶剂化物。
(4)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与相邻的一个N-原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(5)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；并且X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
(6)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(7)根据上述(1)的化合物，其中Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基取代的低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(8)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)取代的低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(9)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(10)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)2NHCH3，其药用可接受盐或溶剂化物。
(11)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(12)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(13)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1和R9与一个相邻的氮原子一起形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(14)根据上述(1)的化合物，其中Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(15)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(16)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[化学式4] ；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(17)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
(18)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
(19)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(20)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
(21)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(22)包含上述(1)至(21)任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的药物组合物。
(23)上述(22)的药物组合物是一种抗菌剂。
(24)上述(1)至(21)任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。
发明效果本发明化合物对各种细菌显示出有效的抗菌活性。特别是本发明的优选化合物对包括大肠杆菌和耐受绿脓杆菌在内的格兰氏阴性细菌具有强效抗菌活性。其他优选的化合物对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌也显示出均衡的抗菌活性。另外，由于本发明化合物具有优良的生理特性和水溶性，因此特别适合用作注射制剂。
实施发明的最佳方式除非另外提及，否则每一个术语，不论是其本身还是作为另外一个术语的一部分，都有一个共同的意思。
低碳烷基的实例包括直链或支链的C1～C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
低碳亚烷基意指亚甲基或从低碳烷基的两个不同碳原子上失去两个氢原子后产生的二元基团，优选用-(CH2)m-(m是1到6的整数，优选是1到3的整数)来表示。
低碳烷叉意指低碳烷基的一个碳原子失去两个氢原子后产生的二元基团，实例包括＝CH2、＝CHCH3、＝CHCH2CH3、＝C(CH3)2、＝CH(CH2)2CH3和＝CHC(CH3)3。
氨基环烷基意指被氨基取代的环烷基。
环烷基意指C3～C7，优选C3～C5环烷基，实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
对A没有特别的限制，不会对化合物(I)的抗菌活性和生理特性起不良作用的二元基团都可作为A，优选A是任选取代的低碳亚烷基，更优选为任选取代的亚甲基。取代基的实例包括单或双低碳烷基(如甲基或二甲基)、低碳烷叉(如＝CH2)或含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基(如-(CH2)m-(m2或3))，优选单或双低碳烷基，更优选二低碳烷基(如二甲基)。
更优选A是一个式5基团[化学式5] (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成一个含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)。
Ra和Rb两者均优选为低碳烷基，更优选为C1～C3烷基，特别优选为甲基。即A特别优选为“＝C(CH3)2”。当Ra和Rb一起形成含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基时，它们与一个相邻的碳原子形成3元或3元以上的碳环(如环丙烷、环丁烷)。
R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基。
“任选取代的氨基低碳烷基”和“任选取代的氨基环烷基”中取代基的实例包括选自任选取代的低碳烷基(如甲基、乙基、丙基)、羟基、氨基、氨基磺酰基等的一个或多个取代基，优选低碳烷基。这些取代基可以在氨基低碳烷基的任何位置上取代。术语“任选取代的氨基”包括形成环氨基或季阳离子的情况。
上述“任选取代的低碳烷基”中取代基的实例包括羟基、亚氨基和氨基。
当R1是“任选取代的氨基低碳烷基”时，它特别优选是用-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是2)表示的基团。
当R2是“任选取代的氨基低碳烷基”时，它特别优选是用-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是3)，或用-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是2)表示的一个基团。
“环氨基”包括饱和、不饱和或芳族单环(如3到7元环)或稠合环(如8到10元环)基团，除了成环氨基中的N原子之外，它还可进一步包括1到3个相同或不同的选自O、S和N的杂原子。优选“环氨基”是一个饱和的单环(优选3到6元环)。更优选是氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或其它类似基团。对环氨基中N原子的位置没有特别限定。
当R1或R2是环氨基时，优选的结合位置是相对氮原于子的3号或4号位的碳原子。更优选的实例包括下列基团[化学式6] 当R1是环氨基时，它优选是吡咯基(更优选是(b))。
当R2是环氨基时，它优选是哌啶基(更优选是(c))。
优选“任选取代的氨基低碳烷基”中环氨基上的氮原子与低碳烷基连接。
R9是氢或低碳烷基，并优选氢。
R1和R9一起与一个相邻的N-原子可形成一个如上所述的任选取代的环氨基。环氨基的优选实例包括哌啶基、吡嗪基和吗啉基。“任选取代的环氨基”和“任选取代的环氨基低碳烷基”中取代基的实例包括低碳烷基(如甲基、乙基、丙基)、氨基、低碳烷基氨基，特别优选的是低碳烷基(如甲基)。
R3是氢或氨基，优选氨基。
X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基)，优选N。当X是CR4时，“任选取代的低碳烷基”中取代基的实例包括可被低碳烷基取代的氨基、羟基等，优选被低碳烷基取代的氨基(如NH2、NHCH3)。R4优选为氢、低碳烷基(如甲基)、低碳烷基氨基低碳烷基(如-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3)等，更优选为氢或低碳烷基(如甲基)。
Z+是上述(Z-1)或(Z-2)显示的一个基团。后续实施例1、3、4、5、7、14、16和18所描述的基团以及下面所显示的吡啶环的季阳离子均为(Z-1)型中Z+基团的实例。
后续实施例所描述的基团以及下面所显示的稠合吡啶环季阳离子均为(Z-2)型中Z+基团的实例。
下面显示了化合物(I)优选实施方案的实施例。
(1)其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基或氨基磺酰基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基；或R1和R9与一个相邻的氮原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
(2)其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R9是氢；R3是氨基；和X是N或CH。
(3)其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R9是氢或低碳烷基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
(4)当Z+是一个(Z-1)所示的基团时，R1优选为任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基或氨基磺酰基)，更优选A是一个式-C(CH3)2-基团。更优选R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，特别优选m是2。
(5)当Z+是一个(Z-1)所示的基团时，A优选是一个式-C(CH3)2-基团；和R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基。
(6)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，R3优选为氨基，更优选A是一个式-C(CH3)2-基团。
(7)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[化学式7] ；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。更优选R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；和X是N。特别优选，R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；和X是N。
(8)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；和R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基。优选R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、或低碳烷基)。更优选R3是氨基；和X是N或CH。
(9)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
以下显示了有关本发明化合物制备方法的实例。
(其中R5是氢或羧基保护基团；R6是氢或氨基保护基团；R7是氢或羧基保护基团；R8是氢或氨基保护基团；Ra是氢或羧基保护基团；Y是一个离去基团(如羟基、卤素(Cl、Br、I或类似元素)、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基、酰氧基、甲基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或类似基团)；Q-是卤素或类似基团的反离子。)(1)化合物(IV)的制备方法化合物(IV)是一种已知的化合物，例如在WO 02/090364中描述的，或通过化合物(II)和化合物(III)的反应来得到。在此情况下，优选R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团。
通常，每1摩尔化合物(II)需用约1-10摩尔、优选约1-2摩尔的化合物(III)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(nitryls)(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
反应温度通常约为-20～100℃，优选约0～50℃。
(2)化合物(VII)和(VIII)的制备方法1)7号位的酰化反应通过化合物(VI)与化合物(IV)的反应来得到化合物(VII)。在此情况下，优选Ra是羧基保护基团；R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和R8是氢。
通常，每1摩尔化合物(VI)需用约1-5摩尔、优选约1-2摩尔的化合物(IV)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为-40～100℃，优选约0～30℃。
化合物(VI、VII、VIII，T＝SO)也可以通过氧化化合物(VI、VII、VIII，T＝S)而得到。优选氧化化合物(VII，T＝S)来得到化合物(VII，T＝SO)。
氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化氢和过乙酸。
依据文献(如JP-A 60-231684、JP-A 62-149682等)描述的方法可以合成出化合物(VI)。
在将羧基部分转变成反应性衍生物(如无机碱的盐、有机碱的盐、酸性卤化物、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酯)后可进行上述氨化反应。无机碱包括碱金属(如Na和K)和碱土金属(如Ca和Mg)；有机碱包括三甲基胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺；酸性卤化物包括酸性氯化物和酸性溴化物；混合酸酐包括混合的单烷基羧酸酐、混合的脂肪族羧酸酐、混合的芳族羧酸酐、混合的有机磺酸酸酐；以及活性酰胺包括例如与含有N原子的杂环化合物形成的酰胺。活性酯的实例包括有机磷酸酯(如二乙氧基磷酸酯和二苯氧基磷酸酯)，对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、氰甲基酯。活性硫代酯包括与芳族杂环硫醇化合物形成的酯(如2-吡啶基硫醇酯)。如果需要，上述反应也可采用适当的缩合剂来进行。缩合剂的实例包括例如1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSCD·HCl)、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2-氯代吡啶甲基碘化物、2-氟代吡啶甲基碘化物和三氟代乙酸酐。
2)3号位侧链的形成通过化合物(VII)与Z(对应于Z+的杂环化合物)反应得到化合物(VIII)。在此情况下，优选R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和Ra是羧基保护基团。当官能团例如氨基以化合物(VIII)中Z上的取代基的形式存在时，它可以被一个保护基团所保护。
通常，每1摩尔化合物(VII)需用约1-10摩尔，优选约1-2摩尔的Z。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为0～100℃，优选约0～50℃，更优选约0～30℃。
可使用NaI、KI或类似物作为反应促进剂。
(3)化合物(IX)和(VIII)的制备方法1)3号位侧链的形成通过化合物(VI)与Z反应可以得到化合物(IX)。在此情况下，优选R8是氢；和Ra是羧基保护基团。当官能团例如氨基是以化合物(IX)中Z上的取代基的形式存在时，它可以被一个保护基团所保护。
通常，每1摩尔化合物(VI)需用约1-10摩尔，优选约1-2摩尔的Z。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为0～100℃，优选约0～50℃，更优选约0～30℃。
可使用NaI、KI或类似物作为反应促进剂。
2)7号位的酰化反应通过化合物(IX)与化合物(IV)的反应来得到化合物(VIII)。在此情况下，优选Ra是羧基保护基团；R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和R8是氢。
通常，每1摩尔化合物(IX)需用约1-5摩尔，优选约1-2摩尔的化合物(IV)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为-40～100℃，优选0～30℃。
与上述相同，通过将羧基部分转变成反应性衍生物(如无机碱的盐、有机碱的盐、酸性卤化物、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酯)来完成氨化反应。需要时可采用适当的缩合剂。
(4)去保护根据本领域众所周知的技术使化合物(VIII)去保护就可以得到化合物(I)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如苯甲醚、二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、硝基化合物(如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜和水。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
反应温度通常约为-70～50℃，优选约-50～0℃。
可采用路易斯酸(如AlCl3、SnCl4和TiCl4)、质子酸(如HCl、H2SO4、HClO4、HCOOH、苯酚)等作为催化剂，如果需要也可使用苯甲醚。
可将所得到的化合物(I)进一步进行化学改性来合成化合物(I)的其它形式、其药用可接受盐或溶剂化物。
本发明还提供了化合物(I)、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。实际上，上述化合物(VIII)就是示例。该化合物用作合成中间体。
化合物(I)的羧基保护化合物意指在化合物中，优选7号位侧链的羧基有一个酯结构(COOR7)和/或4号位的羧基有一个酯结构(COORa)。这些酯包括那些容易在体内代谢成羧基状态的酯。
用R7或Ra表示的羧基保护基团的实例包括低碳烷基(如甲基、乙基、叔丁基)、(取代的)芳烷基(如苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)和甲硅烷基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基)。
化合物(I)的氨基保护化合物意指对化合物3号位侧链的氨基和/或7号位的氨基硫代二唑环进行保护(如NHR6)。用R6显示的氨基保护基团包括那些容易在体内代谢变成氨基的基团，其实例包括低碳烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)、(取代的)芳烷酰基(如对硝基苯甲酰基)和酰基(如甲酸基、氯乙酰基)。
可按照制备方法(4)中描述的方法将上述羧基和/或氨基保护的化合物去保护。
化合物(I)的药用可接受盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子或类似物形成的盐以及内盐。无机碱的实例包括碱金属(如Na和K)和碱土金属(如Mg)，有机碱的实例包括普鲁卡因、2-苯基乙基苄胺、二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、多羟基烷基胺和N-甲基葡萄糖胺。无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、硫磺酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、三氟乙酸和马来酸。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、褐藻酸、鸟氨酸和组氨酸。
化合物(I)的溶剂化物所用的溶剂有例如水和醇。
本发明化合物有广谱抗菌活性，可用于预防和治疗由包括人类在内的各种哺乳动物体内的病原细菌引起的各种疾病，如气道感染、尿道感染、呼吸道感染、败血病、肾炎、胆囊炎、口内感染、心内膜炎、肺炎、脑膜炎、中耳炎、肠炎、上颌骨积脓症、伤口感染、机会感染等。
本发明化合物对包括绿脓杆菌、大肠杆菌和嗜血杆菌在内的革兰氏阴性细菌具有特别强的抗菌活性。另外，由于本发明化合物能够稳定地抵抗由耐头孢绿脓杆菌产生的β-内酰胺酶(特别是C型β-内酰胺酶)，因此用它们抵抗绿脓杆菌特别有效。因此单独使用时所产生的治疗效果也比使用β-内酰胺酶抑制剂更优异。此外，本发明化合物对包括金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和肺炎球菌在内的革兰氏阳性细菌也有抗菌活性。特别是优选的化合物对革兰氏阴性细菌例如绿脓杆菌显示出高的抗菌活性，同时对革兰氏阳性细菌显示出均衡的抗菌活性。它们还显示出好的生理特性，如提高血液浓度、延长药效持续时间和向组织转移明显。
本发明化合物可通过注射、胶囊、药片、颗粒或类似形式进行肠胃外投药或口服投药，同时由于该类化合物具有高的水溶性，因此优选采用注射投药。每日剂量一般为每1kg病人或动物体重用药约0.1-100mg，优选约0.5-50mg，如果需要可分成2-4份进行用药。注射用载体包括例如蒸馏水、盐水和pH调节剂如碱。制备胶囊、颗粒和药片的载体可以是本领域公知的赋形剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙)、粘结剂(如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉)。
实施例显示如下。
(缩写)Me＝甲基；Et＝乙基；iPr＝异丙基；But＝叔丁基；Ac＝乙酰基；DMF＝二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；Boc＝叔丁氧基羰基；PMB＝对甲氧基苄基；BH＝二苯甲基 [式9] (1)在氮氛下，将化合物2(425mg，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(2.6mL)中的溶液与化合物1(877mg，1.1mmol)和溴化钠(229mg，2.2mmol)一起加入，并在室温搅拌12小时。向该反应液中加入二甲基甲酰胺(8mL)和碘化钾(1.28g，7.7mmol)，冷却到-40℃后，逐滴加入乙酰氯(0.31mL，4.4mmol)。温度升高到0℃后，将该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后将所得的反应溶液逐滴加入到5％的盐水(100mL)中，在冰浴下补加硫代硫酸钠(1.5g)得到沉淀。在冰浴下再搅拌30分钟后过滤收集沉淀物，在减压下用氯化磷干燥，得到包含3的赭色粉末形式的粗产品(1.33g)。将粗产品溶解在二氯甲烷(13mL)和硝基甲烷(13mL)的混合物中，在氮气氛下加入苯甲醚(1.41mL，12.9mmol)并冷却到-40℃。在-40℃下逐滴加入氯化铝(2.0M硝基甲烷溶液，6.5mL，12.9mmol)后，将溶液在0℃搅拌1小时。将该反应溶液倒入在冰浴下搅拌的1N盐酸水溶液(30mL)与二乙基醚(80mL)的混合物中，分离出水相后，用0.5N盐酸水溶液(30mL)萃取有机相2次。在减压下对合并的水相进行浓缩后，再对通过HP色谱收集到的级分进行冻干，得到化合物4(无色粉末，568mg)。
1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.76(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)，8.19(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13387，3066，1771，1650，1598，1557，1523，1467，1398，1361，1289，1217，1167，1065。
MS(ESI)620+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02；S，8.75(％)实测值C，42.67；H，4.68；N，21.05；S，8.55(％)[实施例2][式10] (1)在氮氛下，将化合物5(389mg，0.77mmol)在二甲基甲酰胺(1.7mL)中的溶液与化合物1(558mg，0.7mmol)和溴化钠(144mg，1.40mmol)一起加入，并在室温搅拌12小时。向该反应液中加入二甲基甲酰胺(6mL)和KI(813mg，4.90mmol)，冷却到-40℃后，逐滴加入乙酰氯(0.20mL，2.8mmol)。温度升高到0℃后，将该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后将所得的反应溶液逐滴加入到5％的盐水(100mL)中，在冰浴下补加硫代硫酸钠(1.0g)得到沉淀。在冰浴下再搅拌30分钟后过滤收集沉淀物，在减压下用氯化磷干燥，得到包含6的赭色粉末形式的粗产品(944mg)。将粗产品溶解在二氯甲烷(10mL)和硝基甲烷(10mL)的混合物中，在氮气氛下加入苯甲醚(0.88mL，8.13mmol)并冷却到-40℃。在-40℃下逐滴加入氯化铝(2.0M CH3NO2溶液，4.1mL，8.2mmol)后，将溶液在0℃搅拌1小时。将该反应溶液倒入在冰浴下搅拌的1N盐酸水溶液(30mL)与二乙基醚(80mL)的混合物中，分离出水相后，用0.5N盐酸水溶液(30mL)萃取有机相2次。在减压下对合并的水相进行浓缩，并对通过HP色谱收集到的级分进行冻干，得到化合物7(无色粉末，360mg)。
1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，2.71(3H，s)，3.10-3.15(2H，m)，3.26和3.51(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.23(2H，类t)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.57(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.8，7.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝0.7，7.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝0.7，6.8Hz)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1651，1601，1566，1495，1469，1398，1362，1320，1223，1162，1067。
MS(ESI)674+(M+H)+元素分析C26H31N11O7S2·4.2H2O计算值C，41.67；H，5.30；N，20.56；S，8.56(％)实测值C，41.68；H，5.16；N，20.46；S，8.67(％)按照实施例1或实施例2的过程来合成下列化合物。
[式11] 1H-NMR(D2O)d1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，2.75(3H，s)，3.17和3.58(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，4.73(1H，q，J＝6.9Hz)，4.88和5.08(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.55(1H，d，J＝4.8Hz)，6.91(2H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13396，3065，1771，1650，1601，1557，1523，1453，1397，1358，1287，1218，1169，1095，1065，1035。
MS(ESI)606+(M+H)+
元素分析C23H27N9O7S2·3.6H2O计算值C，41.20；H，5.14；N，18.80；S，9.56(％)实测值C，41.16；H，4.74；N，18.79；S，9.13(％)[实施例4][式12] 1H-NMR(D2O)d1.60(6H，s)，3.29和3.66(2H，ABq，J＝18.3Hz)，4.20-4.27(2H，m)，4.50-4.57(2H，m)，4.18(1H，m)，4.99和5.34(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.31(1H，d，J＝5.1Hz)，5.91(1H，d，J＝5.1Hz)，6.91(2H，类brd)，8.22(2H，brd，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13398，3060，1769，1649，1601，1553，1468，1400，1362，1291，1217，1166，1065。
MS(ESI)618+(M+H)+元素分析C24H27N9O7S2·4.5H2O计算值C，41.25；H，5.19；N，18.04；S，9.18(％)实测值C，41.13；H，4.91；N，18.06；S，9.19(％)[实施例5][式13] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.20(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.2，12.9Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.6，12.9Hz)，4.45-4.52(1H，m)，4.83和5.11(2H，Abq，J＝15.0Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，brs)。
IR(KBr)cm-13399，2986，1772，1650，1600，1553，1467，1396，1361，1288，1217，1166，1065。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·3.9H2O计算值C，42.78；H，5.28；N，17.96；S，9.14(％)实测值C，42.53；H，4.99；N，18.04；S，9.23(％)[实施例6][式14] 1H-NMR(d6-DMSO)d1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，3.00和3.31(2H，ABq，J＝17.7Hz)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz)，5.21和5.33(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.8，8.56Hz)，5.91(1H，s)，6.86(1H，类like)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝6.6Hz)，8.18(2H，brs)，9.65(1H，brs)，12.8(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13345，3198，2938，1773，1638，1581，1525，1473，1427，1396，1364，1284，1160，1061。
MS(ESI)602+(M+H)+元素分析C23H23N9O7S2·3.1H2O计算值C，42.02；H，4.48；N，19.17；S，9.75(％)实测值C，42.37；H，4.33；N，18.74；S，9.82(％)[实施例7][式15]
1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.61-2.70(2H，m)，3.26和3.51(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.51-3.61(1H，m)，3.67-3.95(3H，m)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.60(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.22-5.35(1H，m)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝6.8Hz)。
IR(KBr)cm-13361，1770，1666，1601，1559，1491，1493，1398，1362，1322，1221，1165，1112，1066。
MS(ESI)672+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02，S，8.75(％)实测值C，42.44；H，4.83；N，20.97，S，9.16(％)[实施例8][式16] 1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.51(3H，s)，3.11和3.47(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.35-3.42(4H，m)，5.28(1H，d，J＝4.5Hz)，5.88(1H，d，J＝4.5Hz)，7.64(1H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，brs)，8.50(2H，d，J＝7.2Hz)。
IR(KBr)cm-13398，1771，1660，1582，1448，1396，1360，1288，1226，1157，1119，1066。
MS(ESI)630+(M+H)+元素分析C25H27N9O7S2·3.4H2O计算值C，43.46；H，4.93；N，18.25；S，9.28(％)实测值C，43.37；H，4.67；N，18.41；S，9.20(％)[实施例9][式17]
1H-NMR(D2O+DC1)d1.58(3H，s)，1.59(3H，s)，2.26(2H，d，J＝13.2Hz)，2.60-2.75(2H，m)，3.21和3.47(2H，ABq，J＝18.3Hz)，3.24-3.34(1H，m)，3.72(2H，d，J＝13.2Hz)，4.66-4.78(1H，m)，5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.34和5.53(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.90(1H，d，J＝4.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.93(2H，类t)。
IR(KBr)cm-13382，3183，1770，1594，1559，1469，1434，1399，1360，1283，1160，1065。
MS(ESI)685+(M+H)+元素分析C28H31N10O7S2·4.2H2O计算值C，44.23；H，5.36；N，18.42；S，8.43(％)实测值C，44.16；H，5.08；N，18.69；S，7.88(％)[实施例10][式18] 1H-NMR(d6-DMSO)d1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，2.23(3H，s)，2.98和3.53(2H，ABq，J＝17.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.39(2H，类t)，5.76(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，6.78(1H，类t，J＝7.2Hz)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(2H，brs)，8.18(3H，m)，9.64(1H，brs)，12.7(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13351，3197，1773，1635，1567，1523，1477，1397，1364，1284，1224，1162，1092，1060，1016。
MS(ESI)616+(M+H)+元素分析C24H25N9O7S2·3.5H2O
计算值C，42.47；H，4.75；N，18.57；S，9.45(％)实测值C，42.50；H，4.18；N，18.31；S，9.36(％)[实施例11][式19] 1H-NMR(D2O+DC1)d1.60(6H，s)，2.68(2H，q，J＝8.7Hz)，3.35(1H，d，J＝18.6Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.70-3.97(3H，m)，5.27-5.40(2H，m)，5.49和5.70(2H，ABq，J＝14.9Hz)，5.91(1H，d，J＝5.1Hz)，7.33(1H，类t)，8.05(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.16(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13374，1769，1666，1601，1560，1491，1440，1400，1362，1322，1222，1165，1113，1092，1066。
MS(ESI)672+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02；S，8.75(％)实测值C，42.67；H，4.68；N，21.05；S，8.55(％)[实施例12][式20] 1H-NMR(D2O+DC1)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.31(2H，d，J＝12.5Hz)，2.49-2.62(2H，m)，3.19-3.29(3H，m)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.70(2H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.59(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.28(1H，类t)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13374，3179，1771，1602，1557，1491，1438，1397，1362，1320，1224，1165，1091，1066，1000。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C27H31N11O7S2·4.0H2O计算值C，42.79；H，5.19；N，20.33；S，8.46(％)实测值C，42.49；H，5.38；N，20.62；S，8.51(％)[实施例13][式21] 1H-NMR(D2O)d1.51(3H，s)，1.52(3H，s)，2.82(3H，s)，3.13和3.57(2H，ABq，J＝18.0Hz)，5.31(1H，d，J＝4.8Hz)，5.72和5.85(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.89(1H，d，J＝4.8Hz)，7.72(1H，类t)，8.31(1H，s)，8.54(1H，d，J＝6.0Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)cm-13397，1771，1609，1528，1450，1398，1363，1291，1157，1066。
MS(ESI)630+(M+H)+元素分析C25H27N9O7S2·7.1H2O计算值C，39.64；H，5.48；N，16.64；S，8.47(％)实测值C，39.73；H，4.81；N，16.66；S，9.28(％)[实施例14][式22]
1H-NMR(D2O)d2.76(3H，s)，3.15和3.55(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，4.86和5.08(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.21-5.23(2H，m)，5.37(1H，d，J＝2.1Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝7.5Hz)，8.16(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13398，3064，1770，1650，1600，1557，1523，1455，1397，1357，1290，1201，1170，1065，1065，1020。
MS(ESI)604+(M+H)+元素分析C23H25N9O7S2·3.9H2O计算值C，40.99；H，4.91；N，18.71；S，9.52(％)实测值C，41.05；H，4.94；N，18.51；S，9.48(％)[实施例15][式23] 1H-NMR(D2O)d2.15-2.25(2H，m)，2.70(3H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.21和3.48(2H，ABq，J＝17.9Hz)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20-5.25(2H，m)，5.37(1H，d，J＝2.1Hz)，5.56(1H，d，J＝14.7Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.27(1H，类t)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13375，3179，1769，1650，1601，1556，1528，1494，1471，1397，1355，1320，1200，1167，1113，1067，1022。
MS(ESI)658+(M+H)+元素分析C25H27N11O7S2·3.2H2O计算值C，41.98；H；4.71；N；21.54；S，8.97(％)实测值C，42.19；H；4.84；N；21.24；S，8.97(％)[实施例16][式24]
1H-NMR(D2O)d1.82-2.03(2H，m)，2.26-2.58(4H，m)，2.76(3H，s)，3.17和3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，5.11(1H，d，J＝14.7Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，8.19(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1666，1602，1566，1494，1471，1397，1319，1233，1162，1145，1067，1022。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·2.4H2O计算值C，44.49；H；5.05；N；18.68；S，9.50(％)实测值C，44.42；H；4.96；N；18.78；S，9.34(％)[实施例17][式25] 1H-NMR(D2O)d1.81-2.02(2H，m)，2.15-2.40(4H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.70(3H，s)，3.10-3.15(2H，m)，3.25和3.52(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.22(2H，t，J＝7.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，5.25和5.56(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.84(1H，d，J＝4.5Hz)，7.28(1H，类t)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，8.11(1H，d，J＝6.3Hz)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1666，1602，1566，1494，1471，1397，1319，1233，1162，1145，1067，1022。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C27H31N11O7S2·3.3H2O
计算值C，43.52；H；5.09；N；20.68；S，8.61(％)实测值C，43.49；H；5.06；N；20.66；S，8.68(％)[实施例18][式26] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，3.17和3.58(2H，ABq，J＝18.3Hz)，3.24-3.37(1H，m)，3.62(2H，d，J＝7.4Hz)，3.95(2H，dd，J＝7.4，11.7Hz)，4.19-4.25(2H，m)，4.84和5.07(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，6.85(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，brs)，8.20(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13395，3066，2986，1771，1650，1598，1557，1523，1467，1398，1362，1290，1216，1165，1065。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·3.6H2O计算值C，43.11；H；5.24；N；18.10；S，9.21(％)实测值C，43.04；H；5.04；N；18.37；S，8.92(％)[实施例19][式27] 1H-NMR(D2O)d1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.09-2.11(1H，m)，2.15-2.27(1H，m)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.41-3.54(2H，m)，3.24(2H，t，J＝8.1Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.25和5.57(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.30(1H，类t)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13368，3180，1770，1651，1566，1523，1495，1469，1399，1362，1320，1222，1162，1066。
MS(ESI)674+(M+H)+元素分析C26H31N11O7S2·3.1H2O计算值C，42.80；H，5.14；N，21.12；S，8.79(％)实测值C，42.96；H，5.26；N，20.93；S，8.35(％)[实施例20][式28] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.78(3H，s)，2.97和3.22(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.32和4.53(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.43和5.61(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.5Hz)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)cm-13381，3189，1768，1577，1526，1469，1399，1362，1284，1227，1158，1066。
MS(ESI)645+(M+H)+元素分析C25H28N10O7S2·5.2H2O计算值C，40.67；H；5.24；N；18.97；S，8.69(％)实测值C，40.57；H；4.76；N；18.65；S，9.12(％) [式29] 1H-NMR(D2O)d1.48(6H，s)，2.31(2H，m)，2.69(3H，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.17和3.38(2H，ABq，J＝17.7Hz)，4.53(2H，t，J＝7.2Hz)，5.19(1H，d，J＝4.8Hz)，5.55和5.69(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.03(1H，d，J＝3.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.0，8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝3.8Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.64(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)cm-13420，2985，1774，1611，1525，1498，1467，1393，1361，1286，1158，1122，1062。
MS(ESI)658+(M+H)+元素分析C27H31N9O7S2·5.3H2O计算值C，43.05；H；5.57；N；16.74；S，8.51(％)实测值C，42.98；H；5.37；N；16.69；S，8.59(％)实施例A本发明化合物也包括下列化合物。
Z是如下所示的一个取代吡啶环或稠合吡啶环。
下面显示了有关实施例A化合物的物理性能的实例。
[式35] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.69(2H，t，J＝6.0Hz)，4.82和5.25(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.2Hz)，8.11(1H，brs)，8.25(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13397，3067，1770，1650，1595，1558，1523，1467，1399，1361，1289，1217，1167，1065。
MS(ESI)606+(M+H)+元素分析C23H27N9O7S2·3.5H2O计算值C，41.31；H；5.12；N；18.85；S，9.59(％)实测值C，41.24；H；4.92；N；19.05；S，9.42(％)[实施例23][式36] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.95(6H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.44(2H，t，J＝6.3Hz)，3.78(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，8.22(2H，brs)。
IR(KBr)cm-13399，1771，1650，1601，1557，1523，1468，1397，1360，1289，1218，1167，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.6H2O计算值C，42.98；H；5.51；N；18.05；S，9.18(％)实测值C，42.93；H；5.35；N；18.29；S，9.15(％)[实施例24][式37] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，2.18(3H，s)，3.16(1H，d，J＝17.7Hz)，3.55-3.65(5H，m)，4.82和5.07(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.87(2H，d，J＝7.5Hz)，8.08(1H，brs)，8.23(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13374，1771，1649，1597，1556，1454，1398，1361，1289，1217，1168，1065。
MS(ESI)647+(M+H)+元素分析C25H30N10O7S2·3.7H2O计算值C，42.09；H；5.28；N；19.63；S，8.99(％)实测值C，42.11；H；5.18；N；19.61；S，8.86(％)[实施例25][式38] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，3.18和3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.95(2H，t，J＝5.4Hz)，4.88和5.13(2H，ABq，J＝8.7Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，8.28(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13408，2479，1771，1649，1549，1453，1398，1361，1283，1238，1157，1065，1016。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H24N9O7S2·3.3H2O计算值C，43.45；H；5.19；N；18.24；S，9.28(％)实测值C，43.46；H；5.09；N；18.32；S，9.12(％)[实施例26][式39] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.76(3H，s)，3.18和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.21(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83-4.01(2H，m)，4.85和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13419，2463，1771，1650，1557，1467，1401，1361，1288，1235，1164，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.9H2O计算值C，42.65；H；5.56；N；17.91；S，9.11(％)实测值C，42.68；H；5.48；N；17.96；S，9.09(％)[实施例27][式40]
1H-NMR(D2O)d1.51(6H，s)，2.09(4H，类d)，3.15-3.21(3H，m)，3.49(2H，t，J＝6.3Hz)，3.57-3.79(5H，m)，4.83和5.11(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝6.9Hz)，8.16(1H，brs)，8.24(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13398，3066，2986，1773，1650，1601，1557，1523，1458，1396，1360，1288，1217，1167，1065。
MS(ESI)660+(M+H)+元素分析C27H33N9O7S2·4.2H2O计算值C，44.10；H；5.67；N；17.14；S，8.72(％)实测值C，44.03；H；5.51；N；17.03；S，8.26(％)[实施例28][式41] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，1.98-2.08(2H，m)，2.72(3H，s)，3.09-3.19(4H，m)，3.42(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57(1H，d，J＝17.7Hz)，4.81和5.05(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.82(2H，d，J＝6.9Hz)，8.02(1H，brs)，8.19(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13389，3067，1772，1650，1596，1557，1524，1467，1397，1360，1289，1216，1166，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.1H2O计算值C，43.55；H；5.44；N；18.28；S，9.30(％)实测值C，43.59；H；5.54；N；18.16；S，9.13(％) [式42] 1H-NMR(D2O)d1.51(3H，s)，1.51(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.23-3.26(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.3Hz)，3.75(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84-3.87(2H，m)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.81(1H，d，J＝4.5Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，8.13(1H，brs)，8.25(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13383，3067，1771，1650，1599，1557，1523，1454，1398，1361，1289，1218，1168，1066，1014。
MS(ESI)650+(M+H)+元素分析C25H31N9O8S2·3.7H2O计算值C，41.92；H；5.40；N；17.60；S，8.95(％)实测值C，41.75；H；5.15；N；17.56；S，9.67(％)[实施例30][式43] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，1.94-2.05(2H，m)，3.16和3.58(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.42-3.50(3H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.3，12.3Hz)，3.86(2H，dd，J＝3.6，12.3Hz)，4.81和5.06(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.83(2H，d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，brs)，8.19(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13377，1771，1650，1592，1558，1523，1468，1398，1362，1289，1216，1168，1063。
MS(ESI)650+(M+H)+元素分析C25H31N9O8S2·3.5H2O计算值C，42.13；H；5.37；N；17.69；S，9.00(％)实测值C，42.02；H；5.27；N；17.62；S，9.21(％)[实施例31][式44] 1H-NMR(D2O)d1.49(6H，s)，1.63-1.75(2H，m)，2.18-2.22(2H，m)，3.13-3.30(3H，m)，3.55-3.64(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.83和5.06(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06(2H，d，J＝7.8Hz)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13398，2121，1771，1650，1600，1552，1467，1398，1362，1287，1237，1160，1065。
MS(ESI)646+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·4.3H2O计算值C，43.18；H；5.52；N；17.43；S，8.87(％)实测值C，43.07；H；5.42；N；17.19；S，9.07(％)[实施例32][式45] 1H-NMR(D2O)d1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.44(2H，q，J＝7.5Hz)，3.14(1H，d，J＝17.7)，3.55-3.65(5H，m)，4.81和5.08(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.87(2H，d，J＝7.2Hz)，8.09(1H，brs)，8.24(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13275，1770，1649，1597，1557，1467，1399，1362，1290，1217，1168，1066。
MS(ESI)661+(M+H)+元素分析C26H32N10O7S2·4.7H2O计算值C，41.89；H；5.60；N；18.79；S，8.60(％)实测值C，41.90；H；5.21；N；18.81；S，8.45(％)[实施例33][式46] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.23(9H，s)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.87和5.11(1H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，d，J＝4.5Hz)，6.93(2H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，brs)，8.29(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13409，1771，1650，1601，1557，1523，1471，1397，1360，1289，1219，1167，1065。
MS(ESI)648+(M+H)+元素分析C26H33N9O7S2·4.4H2O计算值C，42.95；H；5.80；N；17.34；S，8.82(％)实测值C，43.00；H；5.74；N；17.35；S，8.64(％)实施例1的试验检验化合物(I)的抗菌活性。
(测试方法)按照日本化学疗法协会建立的标准方法，通过琼指平板稀释法来测定最小抑制浓度(MICμg/ml)，测定时采用一个灵敏的无毒量为1000cfu/点的圆盘式媒介作为测试媒介。
(MICμg/ml)
本发明化合物显示出对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有有效地抗菌活性。
实施例1的制剂将实施例1的本发明化合物粉末进行包装，用于制备可注射制剂。
权利要求
1.一种式1化合物[式1] (其中A是任选取代的低碳亚烷基(取代基单或双低碳烷基、低碳烷叉、或含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基)；Z+是下面所示的基团[式2] (其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的氮原子一起形成任选取代的环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基))，其药用可接受盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式3基团[式3] (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1的化合物，其中A是-C(CH3)2-，其药用可接受盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的N-原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；并且X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。。
6.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物
8.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)取代的低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，其药用可接受盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)2NHCH3，其药用可接受盐或溶剂化物。
11.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
12.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1和R9与一个相邻的N原子一起形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
14.根据权利要求1的化合物，其中Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
15.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。。
16.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[式4] ；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
17.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
18.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
19.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
20.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；和X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
21.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
22.包含权利要求1至21的任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的药物组合物。
23.权利要求22的药物组合物是一种抗菌剂。
24.权利要求1至21的任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。
全文摘要
一种式(Ⅰ)化合物{其中A是任选取代的低碳亚烷基[取代基单或双(低碳烷基)，低碳烷叉，或含有两个或两个以上碳的(低碳亚烷基)]；Z
文档编号A61P31/04GK1922190SQ20058000578
公开日2007年2月28日 申请日期2005年3月3日 优先权日2004年3月5日
发明者西谷康宏, 安酸达郎, 山胁健二 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及对各种病原菌具有广谱抗菌作用的广谱头孢化合物以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术：
对格兰氏阳性细菌和包括绿脓杆菌在内的格兰氏阴性细菌具有有效抗菌活性的广谱头孢化合物的研究，近来主要集中在用氨基噻唑或氨基噻二唑来取代头孢骨架的7号位端基，以及用环状类型的季铵甲基基团对3号位进行取代。例如，在3号位侧链有一个咪唑吡啶甲基基团的头胞化合物已经公知(见专利文献1)。特别是已经公知，在7号位侧链带有羧基取代的烷氧基亚氨基结构的头孢化合物，能有效地抵抗格兰氏阴性细菌如绿脓杆菌(见专利文献2、3)。专利文献2公开了7号位是一个取代的氨基噻唑型基团，同时在3号位有各种季铵甲基基团的头孢化合物。专利文献3公开了7号位是一个氨基噻唑型基团，同时在3号位的一个杂环是吡唑环的头孢化合物。另外，在7号位侧链有一个羧基取代的烷氧基亚氨基结构的头孢化合物也是公知的(见专利文献4、5)。
WO 00/32606[专利文献2]WO 03/07440[专利文献3]WO 02/090364[专利文献4]JP-A 57-131795[专利文献5]JP-A 60-231684发明的公开内容发明要解决的问题希望开发抗菌活性更强或与传统头孢化合物相比显示出不同抗菌谱带的新颖广谱头孢化合物。还希望开发出能够有效抵抗绿脓杆菌的抗菌剂。
解决问题的手段经过深入研究，发明人发现了一种头孢化合物，该化合物在其7号位侧链有一个氨基噻二唑环和一个羧基取代的烷氧基亚氨基结构，同时在其3号位侧链有一个取代的或稠合的吡啶环作为杂环，该化合物显示出优异的抗菌活性，并实现了本发明，如下所示。
(1)式1化合物[化学式1] (其中A为任选取代的低碳亚烷基(取代基单-或二-低碳烷基、低碳烷叉、含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基)；Z+是下面所示的基团[化学式2] (其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的N原子一起可形成任选取代的环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基))，其药用可接受盐或溶剂化物。
(2)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式3基团 (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(3)根据上述(1)的化合物，其中A是-C(CH3)2-，其药用可接受盐或溶剂化物。
(4)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与相邻的一个N-原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(5)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；并且X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
(6)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(7)根据上述(1)的化合物，其中Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基取代的低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(8)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)取代的低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(9)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(10)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)2NHCH3，其药用可接受盐或溶剂化物。
(11)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(12)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(13)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1和R9与一个相邻的氮原子一起形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(14)根据上述(1)的化合物，其中Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(15)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
(16)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[化学式4] ；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(17)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
(18)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
(19)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(20)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
(21)根据上述(1)的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
(22)包含上述(1)至(21)任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的药物组合物。
(23)上述(22)的药物组合物是一种抗菌剂。
(24)上述(1)至(21)任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。
发明效果本发明化合物对各种细菌显示出有效的抗菌活性。特别是本发明的优选化合物对包括大肠杆菌和耐受绿脓杆菌在内的格兰氏阴性细菌具有强效抗菌活性。其他优选的化合物对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌也显示出均衡的抗菌活性。另外，由于本发明化合物具有优良的生理特性和水溶性，因此特别适合用作注射制剂。
实施发明的最佳方式除非另外提及，否则每一个术语，不论是其本身还是作为另外一个术语的一部分，都有一个共同的意思。
低碳烷基的实例包括直链或支链的C1～C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
低碳亚烷基意指亚甲基或从低碳烷基的两个不同碳原子上失去两个氢原子后产生的二元基团，优选用-(CH2)m-(m是1到6的整数，优选是1到3的整数)来表示。
低碳烷叉意指低碳烷基的一个碳原子失去两个氢原子后产生的二元基团，实例包括＝CH2、＝CHCH3、＝CHCH2CH3、＝C(CH3)2、＝CH(CH2)2CH3和＝CHC(CH3)3。
氨基环烷基意指被氨基取代的环烷基。
环烷基意指C3～C7，优选C3～C5环烷基，实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
对A没有特别的限制，不会对化合物(I)的抗菌活性和生理特性起不良作用的二元基团都可作为A，优选A是任选取代的低碳亚烷基，更优选为任选取代的亚甲基。取代基的实例包括单或双低碳烷基(如甲基或二甲基)、低碳烷叉(如＝CH2)或含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基(如-(CH2)m-(m2或3))，优选单或双低碳烷基，更优选二低碳烷基(如二甲基)。
更优选A是一个式5基团[化学式5] (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成一个含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)。
Ra和Rb两者均优选为低碳烷基，更优选为C1～C3烷基，特别优选为甲基。即A特别优选为“＝C(CH3)2”。当Ra和Rb一起形成含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基时，它们与一个相邻的碳原子形成3元或3元以上的碳环(如环丙烷、环丁烷)。
R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基。
“任选取代的氨基低碳烷基”和“任选取代的氨基环烷基”中取代基的实例包括选自任选取代的低碳烷基(如甲基、乙基、丙基)、羟基、氨基、氨基磺酰基等的一个或多个取代基，优选低碳烷基。这些取代基可以在氨基低碳烷基的任何位置上取代。术语“任选取代的氨基”包括形成环氨基或季阳离子的情况。
上述“任选取代的低碳烷基”中取代基的实例包括羟基、亚氨基和氨基。
当R1是“任选取代的氨基低碳烷基”时，它特别优选是用-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是2)表示的基团。
当R2是“任选取代的氨基低碳烷基”时，它特别优选是用-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是3)，或用-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数，优选是1到3的整数，特别优选是2)表示的一个基团。
“环氨基”包括饱和、不饱和或芳族单环(如3到7元环)或稠合环(如8到10元环)基团，除了成环氨基中的N原子之外，它还可进一步包括1到3个相同或不同的选自O、S和N的杂原子。优选“环氨基”是一个饱和的单环(优选3到6元环)。更优选是氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或其它类似基团。对环氨基中N原子的位置没有特别限定。
当R1或R2是环氨基时，优选的结合位置是相对氮原于子的3号或4号位的碳原子。更优选的实例包括下列基团[化学式6] 当R1是环氨基时，它优选是吡咯基(更优选是(b))。
当R2是环氨基时，它优选是哌啶基(更优选是(c))。
优选“任选取代的氨基低碳烷基”中环氨基上的氮原子与低碳烷基连接。
R9是氢或低碳烷基，并优选氢。
R1和R9一起与一个相邻的N-原子可形成一个如上所述的任选取代的环氨基。环氨基的优选实例包括哌啶基、吡嗪基和吗啉基。“任选取代的环氨基”和“任选取代的环氨基低碳烷基”中取代基的实例包括低碳烷基(如甲基、乙基、丙基)、氨基、低碳烷基氨基，特别优选的是低碳烷基(如甲基)。
R3是氢或氨基，优选氨基。
X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基)，优选N。当X是CR4时，“任选取代的低碳烷基”中取代基的实例包括可被低碳烷基取代的氨基、羟基等，优选被低碳烷基取代的氨基(如NH2、NHCH3)。R4优选为氢、低碳烷基(如甲基)、低碳烷基氨基低碳烷基(如-CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH3)等，更优选为氢或低碳烷基(如甲基)。
Z+是上述(Z-1)或(Z-2)显示的一个基团。后续实施例1、3、4、5、7、14、16和18所描述的基团以及下面所显示的吡啶环的季阳离子均为(Z-1)型中Z+基团的实例。
后续实施例所描述的基团以及下面所显示的稠合吡啶环季阳离子均为(Z-2)型中Z+基团的实例。
下面显示了化合物(I)优选实施方案的实施例。
(1)其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基或氨基磺酰基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基；或R1和R9与一个相邻的氮原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
(2)其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R9是氢；R3是氨基；和X是N或CH。
(3)其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R9是氢或低碳烷基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
(4)当Z+是一个(Z-1)所示的基团时，R1优选为任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基或氨基磺酰基)，更优选A是一个式-C(CH3)2-基团。更优选R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，特别优选m是2。
(5)当Z+是一个(Z-1)所示的基团时，A优选是一个式-C(CH3)2-基团；和R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基。
(6)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，R3优选为氨基，更优选A是一个式-C(CH3)2-基团。
(7)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[化学式7] ；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。更优选R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；和X是N。特别优选，R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；和X是N。
(8)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；和R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基。优选R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、或低碳烷基)。更优选R3是氨基；和X是N或CH。
(9)当Z+是一个(Z-2)所示的基团时，A是一个式-C(CH3)2-基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)。
以下显示了有关本发明化合物制备方法的实例。
(其中R5是氢或羧基保护基团；R6是氢或氨基保护基团；R7是氢或羧基保护基团；R8是氢或氨基保护基团；Ra是氢或羧基保护基团；Y是一个离去基团(如羟基、卤素(Cl、Br、I或类似元素)、氨基甲酰氧基、取代的氨基甲酰氧基、酰氧基、甲基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或类似基团)；Q-是卤素或类似基团的反离子。)(1)化合物(IV)的制备方法化合物(IV)是一种已知的化合物，例如在WO 02/090364中描述的，或通过化合物(II)和化合物(III)的反应来得到。在此情况下，优选R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团。
通常，每1摩尔化合物(II)需用约1-10摩尔、优选约1-2摩尔的化合物(III)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(nitryls)(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
反应温度通常约为-20～100℃，优选约0～50℃。
(2)化合物(VII)和(VIII)的制备方法1)7号位的酰化反应通过化合物(VI)与化合物(IV)的反应来得到化合物(VII)。在此情况下，优选Ra是羧基保护基团；R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和R8是氢。
通常，每1摩尔化合物(VI)需用约1-5摩尔、优选约1-2摩尔的化合物(IV)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为-40～100℃，优选约0～30℃。
化合物(VI、VII、VIII，T＝SO)也可以通过氧化化合物(VI、VII、VIII，T＝S)而得到。优选氧化化合物(VII，T＝S)来得到化合物(VII，T＝SO)。
氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化氢和过乙酸。
依据文献(如JP-A 60-231684、JP-A 62-149682等)描述的方法可以合成出化合物(VI)。
在将羧基部分转变成反应性衍生物(如无机碱的盐、有机碱的盐、酸性卤化物、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酯)后可进行上述氨化反应。无机碱包括碱金属(如Na和K)和碱土金属(如Ca和Mg)；有机碱包括三甲基胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺；酸性卤化物包括酸性氯化物和酸性溴化物；混合酸酐包括混合的单烷基羧酸酐、混合的脂肪族羧酸酐、混合的芳族羧酸酐、混合的有机磺酸酸酐；以及活性酰胺包括例如与含有N原子的杂环化合物形成的酰胺。活性酯的实例包括有机磷酸酯(如二乙氧基磷酸酯和二苯氧基磷酸酯)，对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、氰甲基酯。活性硫代酯包括与芳族杂环硫醇化合物形成的酯(如2-吡啶基硫醇酯)。如果需要，上述反应也可采用适当的缩合剂来进行。缩合剂的实例包括例如1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSCD·HCl)、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2-氯代吡啶甲基碘化物、2-氟代吡啶甲基碘化物和三氟代乙酸酐。
2)3号位侧链的形成通过化合物(VII)与Z(对应于Z+的杂环化合物)反应得到化合物(VIII)。在此情况下，优选R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和Ra是羧基保护基团。当官能团例如氨基以化合物(VIII)中Z上的取代基的形式存在时，它可以被一个保护基团所保护。
通常，每1摩尔化合物(VII)需用约1-10摩尔，优选约1-2摩尔的Z。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为0～100℃，优选约0～50℃，更优选约0～30℃。
可使用NaI、KI或类似物作为反应促进剂。
(3)化合物(IX)和(VIII)的制备方法1)3号位侧链的形成通过化合物(VI)与Z反应可以得到化合物(IX)。在此情况下，优选R8是氢；和Ra是羧基保护基团。当官能团例如氨基是以化合物(IX)中Z上的取代基的形式存在时，它可以被一个保护基团所保护。
通常，每1摩尔化合物(VI)需用约1-10摩尔，优选约1-2摩尔的Z。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为0～100℃，优选约0～50℃，更优选约0～30℃。
可使用NaI、KI或类似物作为反应促进剂。
2)7号位的酰化反应通过化合物(IX)与化合物(IV)的反应来得到化合物(VIII)。在此情况下，优选Ra是羧基保护基团；R5是氢；R6是氨基保护基团；R7是羧基保护基团；和R8是氢。
通常，每1摩尔化合物(IX)需用约1-5摩尔，优选约1-2摩尔的化合物(IV)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、二甲基亚砜和水。
反应温度通常约为-40～100℃，优选0～30℃。
与上述相同，通过将羧基部分转变成反应性衍生物(如无机碱的盐、有机碱的盐、酸性卤化物、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酯)来完成氨化反应。需要时可采用适当的缩合剂。
(4)去保护根据本领域众所周知的技术使化合物(VIII)去保护就可以得到化合物(I)。
反应中所用溶剂的实例包括醚(如苯甲醚、二烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙醚)、酯(如甲酸乙酯、醋酸乙酯和醋酸正丁酯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如丙酮和甲乙酮)、腈(如乙腈和丙腈)、硝基化合物(如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜和水。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种混合使用。
反应温度通常约为-70～50℃，优选约-50～0℃。
可采用路易斯酸(如AlCl3、SnCl4和TiCl4)、质子酸(如HCl、H2SO4、HClO4、HCOOH、苯酚)等作为催化剂，如果需要也可使用苯甲醚。
可将所得到的化合物(I)进一步进行化学改性来合成化合物(I)的其它形式、其药用可接受盐或溶剂化物。
本发明还提供了化合物(I)、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。实际上，上述化合物(VIII)就是示例。该化合物用作合成中间体。
化合物(I)的羧基保护化合物意指在化合物中，优选7号位侧链的羧基有一个酯结构(COOR7)和/或4号位的羧基有一个酯结构(COORa)。这些酯包括那些容易在体内代谢成羧基状态的酯。
用R7或Ra表示的羧基保护基团的实例包括低碳烷基(如甲基、乙基、叔丁基)、(取代的)芳烷基(如苄基、二苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)和甲硅烷基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基)。
化合物(I)的氨基保护化合物意指对化合物3号位侧链的氨基和/或7号位的氨基硫代二唑环进行保护(如NHR6)。用R6显示的氨基保护基团包括那些容易在体内代谢变成氨基的基团，其实例包括低碳烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)、(取代的)芳烷酰基(如对硝基苯甲酰基)和酰基(如甲酸基、氯乙酰基)。
可按照制备方法(4)中描述的方法将上述羧基和/或氨基保护的化合物去保护。
化合物(I)的药用可接受盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子或类似物形成的盐以及内盐。无机碱的实例包括碱金属(如Na和K)和碱土金属(如Mg)，有机碱的实例包括普鲁卡因、2-苯基乙基苄胺、二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、多羟基烷基胺和N-甲基葡萄糖胺。无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、硫磺酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、三氟乙酸和马来酸。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、褐藻酸、鸟氨酸和组氨酸。
化合物(I)的溶剂化物所用的溶剂有例如水和醇。
本发明化合物有广谱抗菌活性，可用于预防和治疗由包括人类在内的各种哺乳动物体内的病原细菌引起的各种疾病，如气道感染、尿道感染、呼吸道感染、败血病、肾炎、胆囊炎、口内感染、心内膜炎、肺炎、脑膜炎、中耳炎、肠炎、上颌骨积脓症、伤口感染、机会感染等。
本发明化合物对包括绿脓杆菌、大肠杆菌和嗜血杆菌在内的革兰氏阴性细菌具有特别强的抗菌活性。另外，由于本发明化合物能够稳定地抵抗由耐头孢绿脓杆菌产生的β-内酰胺酶(特别是C型β-内酰胺酶)，因此用它们抵抗绿脓杆菌特别有效。因此单独使用时所产生的治疗效果也比使用β-内酰胺酶抑制剂更优异。此外，本发明化合物对包括金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和肺炎球菌在内的革兰氏阳性细菌也有抗菌活性。特别是优选的化合物对革兰氏阴性细菌例如绿脓杆菌显示出高的抗菌活性，同时对革兰氏阳性细菌显示出均衡的抗菌活性。它们还显示出好的生理特性，如提高血液浓度、延长药效持续时间和向组织转移明显。
本发明化合物可通过注射、胶囊、药片、颗粒或类似形式进行肠胃外投药或口服投药，同时由于该类化合物具有高的水溶性，因此优选采用注射投药。每日剂量一般为每1kg病人或动物体重用药约0.1-100mg，优选约0.5-50mg，如果需要可分成2-4份进行用药。注射用载体包括例如蒸馏水、盐水和pH调节剂如碱。制备胶囊、颗粒和药片的载体可以是本领域公知的赋形剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙)、粘结剂(如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉)。
实施例显示如下。
(缩写)Me＝甲基；Et＝乙基；iPr＝异丙基；But＝叔丁基；Ac＝乙酰基；DMF＝二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；Boc＝叔丁氧基羰基；PMB＝对甲氧基苄基；BH＝二苯甲基 [式9] (1)在氮氛下，将化合物2(425mg，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(2.6mL)中的溶液与化合物1(877mg，1.1mmol)和溴化钠(229mg，2.2mmol)一起加入，并在室温搅拌12小时。向该反应液中加入二甲基甲酰胺(8mL)和碘化钾(1.28g，7.7mmol)，冷却到-40℃后，逐滴加入乙酰氯(0.31mL，4.4mmol)。温度升高到0℃后，将该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后将所得的反应溶液逐滴加入到5％的盐水(100mL)中，在冰浴下补加硫代硫酸钠(1.5g)得到沉淀。在冰浴下再搅拌30分钟后过滤收集沉淀物，在减压下用氯化磷干燥，得到包含3的赭色粉末形式的粗产品(1.33g)。将粗产品溶解在二氯甲烷(13mL)和硝基甲烷(13mL)的混合物中，在氮气氛下加入苯甲醚(1.41mL，12.9mmol)并冷却到-40℃。在-40℃下逐滴加入氯化铝(2.0M硝基甲烷溶液，6.5mL，12.9mmol)后，将溶液在0℃搅拌1小时。将该反应溶液倒入在冰浴下搅拌的1N盐酸水溶液(30mL)与二乙基醚(80mL)的混合物中，分离出水相后，用0.5N盐酸水溶液(30mL)萃取有机相2次。在减压下对合并的水相进行浓缩后，再对通过HP色谱收集到的级分进行冻干，得到化合物4(无色粉末，568mg)。
1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.76(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)，8.19(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13387，3066，1771，1650，1598，1557，1523，1467，1398，1361，1289，1217，1167，1065。
MS(ESI)620+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02；S，8.75(％)实测值C，42.67；H，4.68；N，21.05；S，8.55(％)[实施例2][式10] (1)在氮氛下，将化合物5(389mg，0.77mmol)在二甲基甲酰胺(1.7mL)中的溶液与化合物1(558mg，0.7mmol)和溴化钠(144mg，1.40mmol)一起加入，并在室温搅拌12小时。向该反应液中加入二甲基甲酰胺(6mL)和KI(813mg，4.90mmol)，冷却到-40℃后，逐滴加入乙酰氯(0.20mL，2.8mmol)。温度升高到0℃后，将该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后将所得的反应溶液逐滴加入到5％的盐水(100mL)中，在冰浴下补加硫代硫酸钠(1.0g)得到沉淀。在冰浴下再搅拌30分钟后过滤收集沉淀物，在减压下用氯化磷干燥，得到包含6的赭色粉末形式的粗产品(944mg)。将粗产品溶解在二氯甲烷(10mL)和硝基甲烷(10mL)的混合物中，在氮气氛下加入苯甲醚(0.88mL，8.13mmol)并冷却到-40℃。在-40℃下逐滴加入氯化铝(2.0M CH3NO2溶液，4.1mL，8.2mmol)后，将溶液在0℃搅拌1小时。将该反应溶液倒入在冰浴下搅拌的1N盐酸水溶液(30mL)与二乙基醚(80mL)的混合物中，分离出水相后，用0.5N盐酸水溶液(30mL)萃取有机相2次。在减压下对合并的水相进行浓缩，并对通过HP色谱收集到的级分进行冻干，得到化合物7(无色粉末，360mg)。
1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，2.71(3H，s)，3.10-3.15(2H，m)，3.26和3.51(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.23(2H，类t)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.57(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.8，7.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝0.7，7.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝0.7，6.8Hz)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1651，1601，1566，1495，1469，1398，1362，1320，1223，1162，1067。
MS(ESI)674+(M+H)+元素分析C26H31N11O7S2·4.2H2O计算值C，41.67；H，5.30；N，20.56；S，8.56(％)实测值C，41.68；H，5.16；N，20.46；S，8.67(％)按照实施例1或实施例2的过程来合成下列化合物。
[式11] 1H-NMR(D2O)d1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，2.75(3H，s)，3.17和3.58(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，4.73(1H，q，J＝6.9Hz)，4.88和5.08(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.55(1H，d，J＝4.8Hz)，6.91(2H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13396，3065，1771，1650，1601，1557，1523，1453，1397，1358，1287，1218，1169，1095，1065，1035。
MS(ESI)606+(M+H)+
元素分析C23H27N9O7S2·3.6H2O计算值C，41.20；H，5.14；N，18.80；S，9.56(％)实测值C，41.16；H，4.74；N，18.79；S，9.13(％)[实施例4][式12] 1H-NMR(D2O)d1.60(6H，s)，3.29和3.66(2H，ABq，J＝18.3Hz)，4.20-4.27(2H，m)，4.50-4.57(2H，m)，4.18(1H，m)，4.99和5.34(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.31(1H，d，J＝5.1Hz)，5.91(1H，d，J＝5.1Hz)，6.91(2H，类brd)，8.22(2H，brd，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13398，3060，1769，1649，1601，1553，1468，1400，1362，1291，1217，1166，1065。
MS(ESI)618+(M+H)+元素分析C24H27N9O7S2·4.5H2O计算值C，41.25；H，5.19；N，18.04；S，9.18(％)实测值C，41.13；H，4.91；N，18.06；S，9.19(％)[实施例5][式13] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.09-2.20(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.37(1H，dd，J＝4.2，12.9Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.6，12.9Hz)，4.45-4.52(1H，m)，4.83和5.11(2H，Abq，J＝15.0Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.8Hz)，8.18(2H，brs)。
IR(KBr)cm-13399，2986，1772，1650，1600，1553，1467，1396，1361，1288，1217，1166，1065。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·3.9H2O计算值C，42.78；H，5.28；N，17.96；S，9.14(％)实测值C，42.53；H，4.99；N，18.04；S，9.23(％)[实施例6][式14] 1H-NMR(d6-DMSO)d1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，3.00和3.31(2H，ABq，J＝17.7Hz)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz)，5.21和5.33(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.8，8.56Hz)，5.91(1H，s)，6.86(1H，类like)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝6.6Hz)，8.18(2H，brs)，9.65(1H，brs)，12.8(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13345，3198，2938，1773，1638，1581，1525，1473，1427，1396，1364，1284，1160，1061。
MS(ESI)602+(M+H)+元素分析C23H23N9O7S2·3.1H2O计算值C，42.02；H，4.48；N，19.17；S，9.75(％)实测值C，42.37；H，4.33；N，18.74；S，9.82(％)[实施例7][式15]
1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.61-2.70(2H，m)，3.26和3.51(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.51-3.61(1H，m)，3.67-3.95(3H，m)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.60(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.22-5.35(1H，m)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝6.8Hz)。
IR(KBr)cm-13361，1770，1666，1601，1559，1491，1493，1398，1362，1322，1221，1165，1112，1066。
MS(ESI)672+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02，S，8.75(％)实测值C，42.44；H，4.83；N，20.97，S，9.16(％)[实施例8][式16] 1H-NMR(D2O)d1.49(3H，s)，1.51(3H，s)，3.11和3.47(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.35-3.42(4H，m)，5.28(1H，d，J＝4.5Hz)，5.88(1H，d，J＝4.5Hz)，7.64(1H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，brs)，8.50(2H，d，J＝7.2Hz)。
IR(KBr)cm-13398，1771，1660，1582，1448，1396，1360，1288，1226，1157，1119，1066。
MS(ESI)630+(M+H)+元素分析C25H27N9O7S2·3.4H2O计算值C，43.46；H，4.93；N，18.25；S，9.28(％)实测值C，43.37；H，4.67；N，18.41；S，9.20(％)[实施例9][式17]
1H-NMR(D2O+DC1)d1.58(3H，s)，1.59(3H，s)，2.26(2H，d，J＝13.2Hz)，2.60-2.75(2H，m)，3.21和3.47(2H，ABq，J＝18.3Hz)，3.24-3.34(1H，m)，3.72(2H，d，J＝13.2Hz)，4.66-4.78(1H，m)，5.29(1H，d，J＝4.8Hz)，5.34和5.53(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.90(1H，d，J＝4.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.93(2H，类t)。
IR(KBr)cm-13382，3183，1770，1594，1559，1469，1434，1399，1360，1283，1160，1065。
MS(ESI)685+(M+H)+元素分析C28H31N10O7S2·4.2H2O计算值C，44.23；H，5.36；N，18.42；S，8.43(％)实测值C，44.16；H，5.08；N，18.69；S，7.88(％)[实施例10][式18] 1H-NMR(d6-DMSO)d1.43(3H，s)，1.44(3H，s)，2.23(3H，s)，2.98和3.53(2H，ABq，J＝17.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.39(2H，类t)，5.76(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，6.78(1H，类t，J＝7.2Hz)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(2H，brs)，8.18(3H，m)，9.64(1H，brs)，12.7(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13351，3197，1773，1635，1567，1523，1477，1397，1364，1284，1224，1162，1092，1060，1016。
MS(ESI)616+(M+H)+元素分析C24H25N9O7S2·3.5H2O
计算值C，42.47；H，4.75；N，18.57；S，9.45(％)实测值C，42.50；H，4.18；N，18.31；S，9.36(％)[实施例11][式19] 1H-NMR(D2O+DC1)d1.60(6H，s)，2.68(2H，q，J＝8.7Hz)，3.35(1H，d，J＝18.6Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.70-3.97(3H，m)，5.27-5.40(2H，m)，5.49和5.70(2H，ABq，J＝14.9Hz)，5.91(1H，d，J＝5.1Hz)，7.33(1H，类t)，8.05(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.16(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13374，1769，1666，1601，1560，1491，1440，1400，1362，1322，1222，1165，1113，1092，1066。
MS(ESI)672+(M+H)+元素分析C26H29N11O7S2·3.4H2O计算值C，42.61；H，4.92；N，21.02；S，8.75(％)实测值C，42.67；H，4.68；N，21.05；S，8.55(％)[实施例12][式20] 1H-NMR(D2O+DC1)d1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.31(2H，d，J＝12.5Hz)，2.49-2.62(2H，m)，3.19-3.29(3H，m)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.70(2H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.24和5.59(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.28(1H，类t)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13374，3179，1771，1602，1557，1491，1438，1397，1362，1320，1224，1165，1091，1066，1000。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C27H31N11O7S2·4.0H2O计算值C，42.79；H，5.19；N，20.33；S，8.46(％)实测值C，42.49；H，5.38；N，20.62；S，8.51(％)[实施例13][式21] 1H-NMR(D2O)d1.51(3H，s)，1.52(3H，s)，2.82(3H，s)，3.13和3.57(2H，ABq，J＝18.0Hz)，5.31(1H，d，J＝4.8Hz)，5.72和5.85(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.89(1H，d，J＝4.8Hz)，7.72(1H，类t)，8.31(1H，s)，8.54(1H，d，J＝6.0Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)。
IR(KBr)cm-13397，1771，1609，1528，1450，1398，1363，1291，1157，1066。
MS(ESI)630+(M+H)+元素分析C25H27N9O7S2·7.1H2O计算值C，39.64；H，5.48；N，16.64；S，8.47(％)实测值C，39.73；H，4.81；N，16.66；S，9.28(％)[实施例14][式22]
1H-NMR(D2O)d2.76(3H，s)，3.15和3.55(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，4.86和5.08(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.21-5.23(2H，m)，5.37(1H，d，J＝2.1Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝7.5Hz)，8.16(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13398，3064，1770，1650，1600，1557，1523，1455，1397，1357，1290，1201，1170，1065，1065，1020。
MS(ESI)604+(M+H)+元素分析C23H25N9O7S2·3.9H2O计算值C，40.99；H，4.91；N，18.71；S，9.52(％)实测值C，41.05；H，4.94；N，18.51；S，9.48(％)[实施例15][式23] 1H-NMR(D2O)d2.15-2.25(2H，m)，2.70(3H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.21和3.48(2H，ABq，J＝17.9Hz)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20-5.25(2H，m)，5.37(1H，d，J＝2.1Hz)，5.56(1H，d，J＝14.7Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.27(1H，类t)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13375，3179，1769，1650，1601，1556，1528，1494，1471，1397，1355，1320，1200，1167，1113，1067，1022。
MS(ESI)658+(M+H)+元素分析C25H27N11O7S2·3.2H2O计算值C，41.98；H；4.71；N；21.54；S，8.97(％)实测值C，42.19；H；4.84；N；21.24；S，8.97(％)[实施例16][式24]
1H-NMR(D2O)d1.82-2.03(2H，m)，2.26-2.58(4H，m)，2.76(3H，s)，3.17和3.60(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，5.11(1H，d，J＝14.7Hz)，5.27(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，8.19(2H，类brd)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1666，1602，1566，1494，1471，1397，1319，1233，1162，1145，1067，1022。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·2.4H2O计算值C，44.49；H；5.05；N；18.68；S，9.50(％)实测值C，44.42；H；4.96；N；18.78；S，9.34(％)[实施例17][式25] 1H-NMR(D2O)d1.81-2.02(2H，m)，2.15-2.40(4H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.70(3H，s)，3.10-3.15(2H，m)，3.25和3.52(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.22(2H，t，J＝7.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，5.25和5.56(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.84(1H，d，J＝4.5Hz)，7.28(1H，类t)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，8.11(1H，d，J＝6.3Hz)。
IR(KBr)cm-13377，1770，1666，1602，1566，1494，1471，1397，1319，1233，1162，1145，1067，1022。
MS(ESI)686+(M+H)+元素分析C27H31N11O7S2·3.3H2O
计算值C，43.52；H；5.09；N；20.68；S，8.61(％)实测值C，43.49；H；5.06；N；20.66；S，8.68(％)[实施例18][式26] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，3.17和3.58(2H，ABq，J＝18.3Hz)，3.24-3.37(1H，m)，3.62(2H，d，J＝7.4Hz)，3.95(2H，dd，J＝7.4，11.7Hz)，4.19-4.25(2H，m)，4.84和5.07(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，6.85(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，brs)，8.20(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13395，3066，2986，1771，1650，1598，1557，1523，1467，1398，1362，1290，1216，1165，1065。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H29N9O7S2·3.6H2O计算值C，43.11；H；5.24；N；18.10；S，9.21(％)实测值C，43.04；H；5.04；N；18.37；S，8.92(％)[实施例19][式27] 1H-NMR(D2O)d1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，2.09-2.11(1H，m)，2.15-2.27(1H，m)，3.25(1H，d，J＝17.7Hz)，3.41-3.54(2H，m)，3.24(2H，t，J＝8.1Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.25和5.57(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.30(1H，类t)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，d，J＝6.6Hz)。
IR(KBr)cm-13368，3180，1770，1651，1566，1523，1495，1469，1399，1362，1320，1222，1162，1066。
MS(ESI)674+(M+H)+元素分析C26H31N11O7S2·3.1H2O计算值C，42.80；H，5.14；N，21.12；S，8.79(％)实测值C，42.96；H，5.26；N，20.93；S，8.35(％)[实施例20][式28] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.78(3H，s)，2.97和3.22(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.32和4.53(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.43和5.61(2H，ABq，J＝15.6Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝6.0，7.5Hz)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)cm-13381，3189，1768，1577，1526，1469，1399，1362，1284，1227，1158，1066。
MS(ESI)645+(M+H)+元素分析C25H28N10O7S2·5.2H2O计算值C，40.67；H；5.24；N；18.97；S，8.69(％)实测值C，40.57；H；4.76；N；18.65；S，9.12(％) [式29] 1H-NMR(D2O)d1.48(6H，s)，2.31(2H，m)，2.69(3H，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.17和3.38(2H，ABq，J＝17.7Hz)，4.53(2H，t，J＝7.2Hz)，5.19(1H，d，J＝4.8Hz)，5.55和5.69(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.03(1H，d，J＝3.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.0，8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝3.8Hz)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，8.64(1H，d，J＝6.0Hz)。
IR(KBr)cm-13420，2985，1774，1611，1525，1498，1467，1393，1361，1286，1158，1122，1062。
MS(ESI)658+(M+H)+元素分析C27H31N9O7S2·5.3H2O计算值C，43.05；H；5.57；N；16.74；S，8.51(％)实测值C，42.98；H；5.37；N；16.69；S，8.59(％)实施例A本发明化合物也包括下列化合物。
Z是如下所示的一个取代吡啶环或稠合吡啶环。
下面显示了有关实施例A化合物的物理性能的实例。
[式35] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.69(2H，t，J＝6.0Hz)，4.82和5.25(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.89(2H，d，J＝7.2Hz)，8.11(1H，brs)，8.25(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13397，3067，1770，1650，1595，1558，1523，1467，1399，1361，1289，1217，1167，1065。
MS(ESI)606+(M+H)+元素分析C23H27N9O7S2·3.5H2O计算值C，41.31；H；5.12；N；18.85；S，9.59(％)实测值C，41.24；H；4.92；N；19.05；S，9.42(％)[实施例23][式36] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.95(6H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.44(2H，t，J＝6.3Hz)，3.78(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，8.22(2H，brs)。
IR(KBr)cm-13399，1771，1650，1601，1557，1523，1468，1397，1360，1289，1218，1167，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.6H2O计算值C，42.98；H；5.51；N；18.05；S，9.18(％)实测值C，42.93；H；5.35；N；18.29；S，9.15(％)[实施例24][式37] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，2.18(3H，s)，3.16(1H，d，J＝17.7Hz)，3.55-3.65(5H，m)，4.82和5.07(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝4.8Hz)，6.87(2H，d，J＝7.5Hz)，8.08(1H，brs)，8.23(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13374，1771，1649，1597，1556，1454，1398，1361，1289，1217，1168，1065。
MS(ESI)647+(M+H)+元素分析C25H30N10O7S2·3.7H2O计算值C，42.09；H；5.28；N；19.63；S，8.99(％)实测值C，42.11；H；5.18；N；19.61；S，8.86(％)[实施例25][式38] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，3.18和3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.95(2H，t，J＝5.4Hz)，4.88和5.13(2H，ABq，J＝8.7Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，8.28(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13408，2479，1771，1649，1549，1453，1398，1361，1283，1238，1157，1065，1016。
MS(ESI)632+(M+H)+元素分析C25H24N9O7S2·3.3H2O计算值C，43.45；H；5.19；N；18.24；S，9.28(％)实测值C，43.46；H；5.09；N；18.32；S，9.12(％)[实施例26][式39] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.51(3H，s)，2.76(3H，s)，3.18和3.59(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.21(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83-4.01(2H，m)，4.85和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.96(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13419，2463，1771，1650，1557，1467，1401，1361，1288，1235，1164，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.9H2O计算值C，42.65；H；5.56；N；17.91；S，9.11(％)实测值C，42.68；H；5.48；N；17.96；S，9.09(％)[实施例27][式40]
1H-NMR(D2O)d1.51(6H，s)，2.09(4H，类d)，3.15-3.21(3H，m)，3.49(2H，t，J＝6.3Hz)，3.57-3.79(5H，m)，4.83和5.11(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.26(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.90(2H，d，J＝6.9Hz)，8.16(1H，brs)，8.24(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13398，3066，2986，1773，1650，1601，1557，1523，1458，1396，1360，1288，1217，1167，1065。
MS(ESI)660+(M+H)+元素分析C27H33N9O7S2·4.2H2O计算值C，44.10；H；5.67；N；17.14；S，8.72(％)实测值C，44.03；H；5.51；N；17.03；S，8.26(％)[实施例28][式41] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，1.98-2.08(2H，m)，2.72(3H，s)，3.09-3.19(4H，m)，3.42(2H，t，J＝6.9Hz)，3.57(1H，d，J＝17.7Hz)，4.81和5.05(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.82(2H，d，J＝6.9Hz)，8.02(1H，brs)，8.19(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13389，3067，1772，1650，1596，1557，1524，1467，1397，1360，1289，1216，1166，1065。
MS(ESI)634+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·3.1H2O计算值C，43.55；H；5.44；N；18.28；S，9.30(％)实测值C，43.59；H；5.54；N；18.16；S，9.13(％) [式42] 1H-NMR(D2O)d1.51(3H，s)，1.51(3H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.23-3.26(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.3Hz)，3.75(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84-3.87(2H，m)，4.83和5.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.81(1H，d，J＝4.5Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，8.13(1H，brs)，8.25(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13383，3067，1771，1650，1599，1557，1523，1454，1398，1361，1289，1218，1168，1066，1014。
MS(ESI)650+(M+H)+元素分析C25H31N9O8S2·3.7H2O计算值C，41.92；H；5.40；N；17.60；S，8.95(％)实测值C，41.75；H；5.15；N；17.56；S，9.67(％)[实施例30][式43] 1H-NMR(D2O)d1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，1.94-2.05(2H，m)，3.16和3.58(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.42-3.50(3H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.3，12.3Hz)，3.86(2H，dd，J＝3.6，12.3Hz)，4.81和5.06(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.83(2H，d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，brs)，8.19(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13377，1771，1650，1592，1558，1523，1468，1398，1362，1289，1216，1168，1063。
MS(ESI)650+(M+H)+元素分析C25H31N9O8S2·3.5H2O计算值C，42.13；H；5.37；N；17.69；S，9.00(％)实测值C，42.02；H；5.27；N；17.62；S，9.21(％)[实施例31][式44] 1H-NMR(D2O)d1.49(6H，s)，1.63-1.75(2H，m)，2.18-2.22(2H，m)，3.13-3.30(3H，m)，3.55-3.64(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.83和5.06(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06(2H，d，J＝7.8Hz)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-13398，2121，1771，1650，1600，1552，1467，1398，1362，1287，1237，1160，1065。
MS(ESI)646+(M+H)+元素分析C25H31N9O7S2·4.3H2O计算值C，43.18；H；5.52；N；17.43；S，8.87(％)实测值C，43.07；H；5.42；N；17.19；S，9.07(％)[实施例32][式45] 1H-NMR(D2O)d1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.44(2H，q，J＝7.5Hz)，3.14(1H，d，J＝17.7)，3.55-3.65(5H，m)，4.81和5.08(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝4.8Hz)，6.87(2H，d，J＝7.2Hz)，8.09(1H，brs)，8.24(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13275，1770，1649，1597，1557，1467，1399，1362，1290，1217，1168，1066。
MS(ESI)661+(M+H)+元素分析C26H32N10O7S2·4.7H2O计算值C，41.89；H；5.60；N；18.79；S，8.60(％)实测值C，41.90；H；5.21；N；18.81；S，8.45(％)[实施例33][式46] 1H-NMR(D2O)d1.50(6H，s)，3.17和3.59(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.23(9H，s)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.87和5.11(1H，ABq，J＝14.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.83(1H，d，J＝4.5Hz)，6.93(2H，d，J＝7.5Hz)，8.14(1H，brs)，8.29(1H，brs)。
IR(KBr)cm-13409，1771，1650，1601，1557，1523，1471，1397，1360，1289，1219，1167，1065。
MS(ESI)648+(M+H)+元素分析C26H33N9O7S2·4.4H2O计算值C，42.95；H；5.80；N；17.34；S，8.82(％)实测值C，43.00；H；5.74；N；17.35；S，8.64(％)实施例1的试验检验化合物(I)的抗菌活性。
(测试方法)按照日本化学疗法协会建立的标准方法，通过琼指平板稀释法来测定最小抑制浓度(MICμg/ml)，测定时采用一个灵敏的无毒量为1000cfu/点的圆盘式媒介作为测试媒介。
(MICμg/ml)
本发明化合物显示出对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有有效地抗菌活性。
实施例1的制剂将实施例1的本发明化合物粉末进行包装，用于制备可注射制剂。
权利要求
1.一种式1化合物[式1] (其中A是任选取代的低碳亚烷基(取代基单或双低碳烷基、低碳烷叉、或含有两个或两个以上碳的低碳亚烷基)；Z+是下面所示的基团[式2] (其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基、任选取代的氨基环烷基、任选取代的环氨基或任选取代的环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的氮原子一起形成任选取代的环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或任选取代的低碳烷基))，其药用可接受盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式3基团[式3] (其中Ra和Rb各自独立地是氢或低碳烷基，或一起形成含有两个或两个以上碳的低碳烷叉或低碳亚烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1的化合物，其中A是-C(CH3)2-，其药用可接受盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)、可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基或可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基；R9是氢或低碳烷基，或R1和R9与一个相邻的N-原子一起可形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；并且X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。。
6.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；R1和R2各自独立地是可被低碳烷基取代的氨基低碳烷基，或可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基、或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是任选取代的氨基低碳烷基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物
8.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是被任选取代的氨基(取代基的实例包括任选取代的低碳烷基、羟基、氨基、氨基磺酰基或环烷基)取代的低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)mNHCH3(m是1到5的整数)，其药用可接受盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是-(CH2)2NHCH3，其药用可接受盐或溶剂化物。
11.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
12.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1是可被低碳烷基取代的饱和3～6元环氨基低碳烷基，其药用可接受盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-1)基团；并且R1和R9与一个相邻的N原子一起形成一个任选取代的饱和4～6元环氨基(取代基任选取代的氨基或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
14.根据权利要求1的化合物，其中Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。
15.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R3是氨基，其药用可接受盐或溶剂化物。。
16.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；并且R2是氢、-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)、-(CH2)pCH(CH3)NH2(p是1到5的整数)或下面所示基团之一[式4] ；R3是氢或氨基；和X是N或CR4(R4是氢、低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
17.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)nNHCH3(n是1到5的整数)；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
18.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是-(CH2)3NHCH3；R3是氨基；并且X是N，其药用可接受盐或溶剂化物。
19.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氢或氨基；X是N或CR4(R4是氢或低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
20.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是可被低碳烷基取代的饱和4～6元环氨基；R3是氨基；和X是N或CH，其药用可接受盐或溶剂化物。
21.根据权利要求1的化合物，其中A是一个式-C(CH3)2-基团；Z+是一个(Z-2)基团；R2是氢；R3是氢或氨基；和X是CR4(R4是低碳烷基或被可被低碳烷基取代的氨基取代的低碳烷基)，其药用可接受盐或溶剂化物。
22.包含权利要求1至21的任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的药物组合物。
23.权利要求22的药物组合物是一种抗菌剂。
24.权利要求1至21的任一种化合物、其药用可接受盐或溶剂化物的羧基和/或氨基保护化合物。
全文摘要
一种式(Ⅰ)化合物{其中A是任选取代的低碳亚烷基[取代基单或双(低碳烷基)，低碳烷叉，或含有两个或两个以上碳的(低碳亚烷基)]；Z
文档编号A61P31/04GK1922190SQ20058000578
公开日2007年2月28日 申请日期2005年3月3日 优先权日2004年3月5日
发明者西谷康宏, 安酸达郎, 山胁健二 申请人:盐野义制药株式会社
最新回复(0)