用于治疗心律失常的苯并吡喃化合物的制作方法
专利名称：用于治疗心律失常的苯并吡喃化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下方面 (1)、式(I)的苯并吡喃化合物
其中 X是NR6，其中R6是氢原子或C1-4烷基； Y是键、SO或SO2； Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)； W是氢原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、卤原子、C1-4烷基或C1-6烷基磺酰基氨基； R1和R2彼此独立地是C1-3烷基(其中C1-3烷基可任意地被羟基、甲氧基、卤原子或三氟甲氧基所取代)； R3是氢原子、羟基或甲氧基； m是0至4的整数； n是0至4的整数； V是单键、CR7R8，其中R7是 -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R10时，它们可彼此相同或不同)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10具有以上提到的含义)所取代)； -羟基或 -C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，并且R8是-氢原子， -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)， -C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R11时，它们可彼此相同或不同)， -羟基或 -C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，或者R7与R8一起可表示O或S，或者 V是NR9，其中R9是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、羟基、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11具有以上提到的含义)所取代)；或O、S、SO或SO2； R4是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)或羟基所取代)；并且 R5是 -氢原子， -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)， -C3-8环烷基或C3-8环烯基(其中C3-8环烷基或C3-8环烯基可任意地被卤原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，或 -C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R12所取代，其中R12是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基、C6-14芳基羰基、脲基、C1-6烷基亚脲基、C6-14芳基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C6-14芳氧基或C6-14芳基羰基氨基，其中当存在多个R12时，它们可彼此相同或不同)； (2)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是单键； (3)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是CR7R8； (4)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是NR9； (5)、根据(2)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (6)、根据(3)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (7)、根据(4)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (8)、根据(5)所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基； (9)、根据(6)所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基； (10)、根据(8)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是SO2且Z是C1-4烷基； (11)、根据(8)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基、R6是氢原子或甲基、Y是键且Z是C1-4烷基。
(12)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
(13)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (14)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺； (15)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (16)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (17)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (18)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐； (19)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐； (20)、苯并吡喃化合物，它是1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺马来酸盐； (21)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐； (22)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺； (23)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (24)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (25)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (26)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇； (27)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (28)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺； (29)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺； (30)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (31)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐； (32)、一种药物，其特征在于包含作为活性成分的(1)至(31)中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐； (33)、用于治疗心律失常的药物，其特征在于包含作为活性成分的(1)至(31)中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
本发明的化合物对不应期具有较强的延长效果，并且它可用作治疗心律失常的药物。
实施本发明的最佳方式 本发明的化合物(I)的代表性取代基具体地如以下所定义。
同时在该说明书中，″n″是指正，″i″是指异，″s″是指仲，″t″是指叔，″c″是指环，″o″是指邻，″m″是指间，″p″是指对，″Me″是指甲基，″Et″是指乙基，″Pr″是指丙基，″Ms″是指甲基磺酰基，″Ts″是指对甲苯基磺酰基，″Ph″是指苯基，″Ac″是指乙酰基。
C1-3烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
C1-4烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
C1-6烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基等。
优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
卤原子的例子是诸如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选氟原子和氯原子。
C1-6烷氧基的例子是诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基，异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基、3，3-二甲基-正丁氧基等。
优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
C6-14芳基的例子是诸如苯基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、α-萘基、β-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等。
优选苯基。
C2-9杂芳基包括具有5-至7-元环的C2-6单环杂环基和具有8至10个成员原子数的C5-9稠合双环杂环基，它们可单独或组合含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子。
具有5-至7-元环的C2-6单环杂环基的例子是诸如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyradinyl、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1，3，4-二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-1，2，4-二唑基、5-1，2，4-二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-二唑基、3-1，2，5-噻二唑基等。
具有8至10个成员原子数的C5-9稠合双环杂环基的例子是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-色烯基、3-色烯基、4-色烯基、5-色烯基、6-色烯基、7-色烯基、8-色烯基、1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基、6-吲嗪基、7-吲嗪基、8-吲嗪基、1-异吲哚基、2-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-2，3-二氮杂萘基、5-2，3-二氮杂萘基、6-2，3-二氮杂萘基、1-2，7-萘啶基、3-2，7-萘啶基、4-2，7-萘啶基、1-2，6-萘啶基、3-2，6-萘啶基、4-2，6-萘啶基、2-1，8-萘啶基、3-1，8-萘啶基、4-1，8-萘啶基、2-1，7-萘啶基、3-1，7-萘啶基、4-1，7-萘啶基、5-1，7-萘啶基、6-1，7-萘啶基、8-1，7-萘啶基、2-1，6-萘啶基、3-1，6-萘啶基、4-1，6-萘啶基、5-1，6-萘啶基、7-1，6-萘啶基、8-1，6-萘啶基、2-1，5-萘啶基、3-1，5-萘啶基、4-1，5-萘啶基、6-1，5-萘啶基、7-1，5-萘啶基、8-1，5-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基等。
优选2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
C1-6烷基氨基的例子是诸如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基-正丙基氨基、1，2，2-三甲基-正丙基氨基、3，3-二甲基-正丁基氨基等。
优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基的例子是诸如二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-异丙基氨基、二-环丙基氨基、二-正丁基氨基、二-异丁基氨基、二-仲丁基氨基、二-叔丁基氨基、二-环丁基氨基、二1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二-异戊基氨基、二-新戊基氨基、二-叔戊基氨基、二-环戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二-环己基氨基、二-(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基、叔丁基(环丁基)氨基等。
优选二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-异丙基氨基和二-正丁基氨基。
C1-6烷基羰基氨基的例子是诸如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、异戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基、3-己基羰基氨基等。
优选甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
C1-6烷基磺酰基氨基的例子是诸如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺酰基氨基、3-戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基、新戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基、3-己基磺酰基氨基等。
优选甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丁基磺酰基氨基。
C1-6烷基氨基羰基的例子是诸如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基-氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基-羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基、3-己基氨基羰基等。
优选甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
二-C1-6烷基氨基羰基的例子是诸如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二-正丙基氨基羰基、二-异丙基氨基羰基、二-环丙基氨基羰基、二-正丁基氨基羰基、二-异丁基氨基羰基、二-仲丁基氨基羰基、二-叔丁基氨基羰基、二-环丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二-异戊基氨基羰基、二-新戊基氨基羰基、二-叔戊基氨基羰基、二-环戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基、二-3-己基氨基羰基等。
优选二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二-正丙基氨基羰基、二-异丙基氨基羰基、二-环丙基氨基羰基和二-正丁基氨基羰基。
C1-6烷基羰基的例子是诸如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基、3-己基羰基等。
优选甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
C1-6烷氧基羰基的例子是诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基、3-己氧基羰基等。
优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基的例子是诸如甲磺酰基、乙磺酰基等。
C6-14芳基羰基的例子是诸如苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻联苯基羰基、间联苯基羰基、对联苯基羰基、α-萘基羰基、β-萘基羰基、1-蒽基羰基、2-蒽基羰基、9-蒽基羰基、1-菲基羰基、2-菲基羰基、3-菲基羰基、4-菲基羰基、9-菲基羰基等。
优选苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
C1-6烷基-1，3-亚脲基的例子是诸如甲基-1，3-亚脲基、乙基-1，3-亚脲基、正丙基-1，3-亚脲基、异丙基-1，3-亚脲基、正丁基-1，3-亚脲基、异丁基-1，3-亚脲基、仲丁基-1，3-亚脲基、叔丁基-1，3-亚脲基、1-戊基-1，3-亚脲基、2-戊基-1，3-亚脲基、3-戊基-1，3-亚脲基、异戊基-1，3-亚脲基、新戊基-1，3-亚脲基、2，2-二甲基丙基-1，3-亚脲基、1-己基-1，3-亚脲基、2-己基-1，3-亚脲基、3-己基-1，3-亚脲基、1-甲基-正戊基-1，3-亚脲基、1，1，2-三甲基-正戊基-1，3-亚脲基、1，2，2-三甲基-正戊基-1，3-亚脲基、3，3-二甲基-正丁基-1，3-亚脲基等。
C6-14芳基C1-6烷基的例子是诸如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
优选苄基、2-苯乙基和3-苯基丙基。
C1-6烷氧基羰基氨基的例子是诸如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、1-戊氧基羰基氨基、2-戊氧基羰基氨基、3-戊氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、叔戊氧基羰基氨基、1-己氧基羰基氨基、2-己氧基羰基氨基、3-己氧基羰基氨基等。
C6-14芳氧基的例子是诸如苯氧基、对甲基苯氧基、对叔丁基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对氯苯氧基、对硝基苯氧基、对氰基苯氧基、邻联苯氧基、间联苯氧基、对联苯氧基、α-萘氧基、β-萘氧基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基、1-菲氧基、2-菲氧基、3-菲氧基、4-菲氧基、9-菲氧基等。
C6-14芳基羰基氨基的例子是诸如苯甲酰基氨基、对甲基苯甲酰基氨基、对叔丁基苯甲酰基氨基、对甲氧基苯甲酰基氨基、对氯苯甲酰基氨基、对硝基苯甲酰基氨基、对氰基苯甲酰基氨基、邻联苯基羰基氨基、间联苯基羰基氨基、对联苯基羰基氨基、α-萘基羰基氨基、β-萘基羰基氨基、1-蒽基羰基氨基、2-蒽基羰基氨基、9-蒽基羰基氨基、1-菲基羰基氨基、2-菲基羰基氨基、3-菲基羰基氨基、4-菲基羰基氨基、9-菲基羰基氨基等。
C3-8环烷基的例子是诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
优选环丙基、环丁基和环己基。
C3-8环烯基的例子是诸如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-甲基-2-环戊烯基、1-甲基-3-环戊烯基、2-甲基-1-环戊烯基、2-甲基-2-环戊烯基、2-甲基-3-环戊烯基、2-甲基-4-环戊烯基、2-甲基-5-环戊烯基、2-亚甲基-环戊基、3-甲基-1-环戊烯基、3-甲基-2-环戊烯基、3-甲基-3-环戊烯基、3-甲基-4-环戊烯基、3-甲基-5-环戊烯基、3-亚甲基-环戊基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基、1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基等。
优选1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基和3-环己烯基。
本发明所用的化合物上的取代基的具体例子如下 R1和R2的具体例子优选是甲基。
R3的具体例子优选是羟基。
R4的具体例子优选是氢原子。
-X-Y-Z的具体例子优选是-NHSO2Me、-NMeSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2CF3、-NHTs、-NMe2和-NHMe，更优选-NHSO2Me和-NMeSO2Me。
W的具体例子优选是氢原子、甲基、乙基、异丙基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me。在W存在于苯并吡喃环的5-位上的情况下，W优选是氢原子。在W存在于6-位上的情况下，W优选是氢原子、甲基、乙基、异丙基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me。另外，在W存在于8-位上的情况下，W优选是氢原子和甲基。
更优选W的具体例子是6-位上的氢原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me，8-位上的氢原子和甲基，以及6-位上的另外的氢原子、羟基和甲氧基。
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5的具体例子优选如下。
N-Me
N-Et
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5的具体例子更优选如下。
可用于本发明的优选化合物的具体例子如下表1至59所示，但本发明不限于此。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
本发明的化合物在3-位和4-位上具有不对称碳原子，因此存在基于不对称碳原子的其旋光异构体，并且旋光物质与外消旋变体一样也可用于本发明的应用。此外，还可包括基于3-位和4-位上的构型的顺式-和反式-异构体，但优选反式-异构体。
此外，当该化合物可形成其盐时，其可药用盐也可用作活性成分。
可药用盐的例子是例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐等。
优选盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
以下举例说明制备本发明的化合物的方法。
式(I)化合物可通过将式(2)化合物作为原料按照以下所述的反应方案来得到。
式(2)化合物可按照已知方法(记载于J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；J.T.North等人，J.Org.Chem.1995，60，3397；以及日本专利公开昭56-57785、昭56-57786、昭58-188880、平2-141、平10-87650和平11-209366等所述的方法)合成。
式(I)化合物(其中Y是SO或SO2)可按照以下所示的方法得到。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、W和Z具有以上提到的含义，r是1或2，X1是离去基团诸如氯原子、溴原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基等，X2是离去基团诸如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基等。
即，化合物(I-1)(其中R6是氢原子)可通过将式(2)化合物与Z-S(O)r-X1在碱的存在下反应来得到。
另外，化合物(I-2)(其中R6是C1-4烷基)可通过将化合物(I-1)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
同时，在其中的R4是氢原子的情况下，在将式(2)化合物与Z-S(O)r-X1反应之前，在R4的位置引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，然后在引入Z-S(O)r-X1或R6-X2之后除去保护基以得到化合物(I-1)或(I-2)。
保护基如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
作为用于式(2)化合物与Z-S(O)r-X1反应的溶剂，可提到以下溶剂。
亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可以在不存在任何溶剂的条件下进行。优选醚型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选-10℃至80℃。
对于Z-S(O)r-X1/化合物(2)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。
优选三乙基胺、乙基二异丙基胺和吡啶。
作为用于式(I-1)化合物与R6-X2反应的溶剂，可以提到以下溶剂 亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可以在不存在任何溶剂的条件下进行。优选酮型溶剂和醚型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选20℃至反应溶剂的回流温度。
对于R6-X2/化合物(I-1)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。优选无机碱例如碳酸钾。
可用以下所述的方法得到式(I)化合物，其中Y是单键，Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、W和X2具有以上提到的含义，Z1是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)，并且P1是保护基诸如甲酰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基等。
即，化合物(I-3)(其中R6是氢原子)可通过以下方法得到将保护基(P1)引入到式(2)化合物中以得到化合物(3)，将化合物(3)与Z1-X2在碱的存在下反应得到化合物(4)，然后除去保护基。
另外，化合物(I-2)(其中R6是C1-4烷基)还可以通过将化合物(I-3)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
与此同时，在其中的R4是氢原子的情况下，将保护基(P1)引入式(2)化合物的试剂的用量是2当量或更多，从而将保护基(P1)引入到4-和7-位上的两个氮原子上，或者在引入保护基(P1)之前，在R4的位置上引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，在与Z1-X2反应之后同时或依次除去保护基以得到化合物(I-3)。
化合物(I-4)(其中R4是氢原子)可通过将保护基诸如叔丁氧基羰基等在R4的位置引入，然后将化合物(I-3)与R6-X2反应，然后在与R6-X2反应之后除去保护基来得到。
保护基诸如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
保护基(P1)的引入可通过用甲酸-乙酸、酸酐或甲酸苯酯(例如在甲酰基的情况下)、二碳酸二叔丁酯(在叔丁氧基羰基的情况下)和氯甲酸苄基酯(在苄氧基羰基的情况下)按照任何已知的方法进行处理来实现。
从化合物(3)和Z1-X2在碱的存在下制备化合物(4)的反应条件类似于式(I-1)化合物与R6-X2反应所用的反应条件。
脱保护可按照任何已知的方法例如通过用酸和碱处理或者通过水解来实现。
从化合物(I-3)和R6-X2在碱的存在下制备化合物(I-4)的反应条件类似于式(I-1)化合物和R6-X2反应所用的反应条件。
可用以下所述的方法得到式(I)化合物，其中Y是单键，Z是苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、P1、W和X2具有以上提到的含义，Z2是苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)，X3是离去基团诸如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
即，化合物(I-5)(其中R6是氢原子)可通过以下方法得到将保护基(P1)引入到式(2)化合物中以得到化合物(3)，将化合物(3)与Z2-X3在碱的存在下反应以得到化合物(5)，然后除去保护基。
另外，化合物(I-6)(其中R6是C1-4烷基)还可通过将化合物(I-5)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
与此同时，在其中的R4是氢原子的情况下，将保护基(P1)引入式(2)化合物的试剂的用量是2当量或更多，从而将保护基(P1)引入到4-和7-位上的两个氮原子上，或者在引入保护基(P1)之前，在R4的位置上引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，在与Z2-X3反应之后同时或依次除去保护基以得到化合物(I-5)。
化合物(I-6)(其中R4是氢原子)可通过将保护基诸如叔丁氧基羰基等在R4的位置引入，然后将化合物(I-5)与R6-X2反应，然后在与R6-x2反应之后除去保护基来得到。
保护基诸如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
保护基(P1)的引入可通过用甲酸-乙酸、酸酐或甲酸苯酯(例如在甲酰基的情况下)、二碳酸二叔丁酯(在叔丁氧基羰基的情况下)和氯甲酸苄基酯(在苄氧基羰基的情况下)按照任何已知的方法进行处理来实现。
作为用于式(3)化合物与Z2-X3反应的溶剂，可以提到以下溶剂亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可在不存在溶剂的条件下进行。优选烃型溶剂、亚砜型溶剂和酰胺型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选50℃至120℃。
对于Z2-X3/化合物(3)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；金属醇盐例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和乙醇钾以及无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。优选金属醇盐和无机碱。
可向反应体系中加入金属催化剂。金属催化剂包括铜催化剂诸如碘化铜、氯化铜和氧化铜；钯催化剂例如氯化钯、溴化钯、碘化钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苄腈)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(二苯基膦基乙烷)钯、二氯二(二苯基膦基丙烷)钯、二氯二(二苯基膦基丁烷)钯、乙酸钯、四-三苯基膦钯、亚苄基丙酮钯等。
当使用金属催化剂时，可加入任何配体。配体包括膦配体例如三苯基膦、三丁基膦、二苯基膦基乙烷、二苯基膦基丙烷和二苯基膦基丁烷。
脱保护可按照任何已知的方法诸如通过用酸或碱处理或者通过水解等来实现。
从化合物(I-5)和R6-X2在碱的存在下制备化合物(I-6)的反应条件类似于式(I-1)化合物与R6-X2反应所用的反应条件。
式(I)化合物中的旋光化合物的合成可利用旋光拆分法(日本专利公开平3-141286、US 5097037和EP 409165)得到。
此外，式(2)的旋光化合物的合成还可利用不对称合成法(PCT日文翻译专利公开平5-507645、日本专利公开平5-301878和平7-285983、欧洲专利公开535377和US 5420314)得到。
如上所述，本发明的发明人发现式(I)化合物对不应期具有较强的延长作用。对不应期的延长作用是抗心律失常作用的机制之一，也是判定其对临床心律失常的有效性的重要指标。以延长不应期作用作为主要作用机制的传统抗心律失常药物(例如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于第III类的右旋索他洛尔)由于在延长不应期的同时延长了心室肌的动作电位，从而具有诱发高度危险性心律失常的治疗性问题，这种高度危险的心律失常例如尖端扭转型心律失常等会导致猝死，因此成为以心房肌为主的心律失常(例如室上性心动过速、心房扑动和心房纤颤等)的治疗难题。
为了解决所述难题，本发明的发明人对选择性地对心房肌而非心室肌具有延长不应期作用的化合物进行了研究，发现式(I)的化合物选择性地对心房肌具有延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。本发明的发明人的发现与现有技术之间的差别在于为这些化合物组提供了选择性延长心房肌不应期的作用，这可以通过如下事实所证实，这些化合物对离体心室肌动作电位持续时间无影响，对麻醉动物心电图的QT波也没有影响。由此可见，本发明的化合物不显示诱发心室肌心律失常的作用，因此，与现有技术相比可有助于更安全地用于以心房肌为主的心律失常。这些技术知识在以下应用中会有所帮助作为与突发性、慢性、术前、术中或术后房性心律失常有关的抗心房纤颤药物、抗心房扑动药物和抗房性心动过速药物，用于治疗或预防用途；预防由房性心律失常导致的栓塞的发生；预防由房性心律失常或心动过速导致的室性心律失常或心动过速的发生；以及由于预防了可导致室性心律失常或心动过速的房性心律失常或心动过速从而可避免危及生命的预后的发生。
本发明提供了以对这些治疗有效的量含有式(I)化合物的药物组合物或兽医用药物组合物。
关于本发明化合物的给药形式，可以提到非肠道给药形式诸如注射(皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射)、软膏剂、栓剂、气雾剂等和口服给药形式诸如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。
以上所述的药物或兽医用药物组合物中本发明化合物的含量约为0.01-99.5％、优选约0.1-30％，按照组合物的总重计。
除了本发明的化合物或含有该化合物的组分之外，还可含有其它药物或兽医用药物活性化合物。
此外，这些组合物可含有多种本发明的化合物。
用于临床给药的本发明化合物的量可根据患者的年龄、体重、敏感性、症状情况而变化，但成人的临床施用有效量通常为每天约0.003至1.5g，优选每天0.01至0.6g。但必要时也可以使用超出以上所述范围的剂量。
按照常规的制药方法对本发明的化合物进行配制以用于给药。
也就是说，用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂通过使用赋形剂诸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇；粘合剂诸如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇；润滑剂(lubricant)如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和二氧化硅；润滑剂(lubricating agent)如月桂酸钠和甘油等进行制备。
注射液、溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂和气雾剂通过利用活性成分的溶剂诸如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；表面活性剂诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂；助悬剂如羧甲基钠盐、纤维素衍生物如甲基纤维素等、天然橡胶如阿拉伯胶和黄蓍胶等；防腐剂如对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵和山梨酸盐等来制备。
对于可经皮吸收的药物制剂软膏剂而言，可使用例如白凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏、亲水性软膏、水凝胶类基质等。
栓剂利用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、椰子油、聚山梨醇酯等进行制备。
实施例 通过以下实施例详细地解释本发明，但本发明不限于这些实施例。
[合成实施例] 此外，Ph，Ph salen锰络合物(XY)和Cyc，Ph salen锰络合物(XX)是指下式的旋光化合物，其可按照类似于日本专利公开平7-285983所述的方法来合成。
合成实施例1 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
4-(1，1-二甲基-2-丙烯基氧基)苯甲醚
向4-甲氧基苯酚(15.0g，121mmol)的乙腈(75mL)溶液中于冰冷却下加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(23.9g，157mmol)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟(溶液1)。向2-甲基-3-丁烯-2-醇(11.7g，139mmol)的乙腈(75mL)溶液中于冰冷却下加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(23.9g，157mmol)，将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入三氟乙酸酐(25.4g，121mmol)并将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟(溶液2)。将氯化亚铜(I)(36mg，0.36mmol)加入到溶液1中，然后在15分钟内向其中滴加溶液2。滴加结束后，将温度升至室温，然后将该混合物搅拌过夜。反应完成后，将氯化铵水溶液加入到反应溶液中，然后在减压下蒸出溶剂。将1mol/L的盐酸水溶液加入到残余物中，将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用1mol/L的盐酸水溶液洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次。然后将有机相用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物直接用于随后的反应。
6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
将4-(1，1-二甲基-2-丙烯基氧基)苯甲醚的1，2-二氯苯(50mL)溶液于190℃下搅拌2小时。反应完成后，减压蒸出溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(己烷/氯仿＝3/1)得到红色油状目标产物(2步的收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，3.75(s，3H)，5.64(d，J＝9.9 Hz，1H)，6.28(d，J＝9.9Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.73(m，2H)。
LC/MS(ESI+)191[M++1]。
6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃
将含有6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(3.1g，16.4mmol)的乙酸(6.2mL)和乙酸酐(6.2mL)的混合溶液用冰冷却，滴加硝酸(1.37mL，18.0mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将1mol/L的氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机相用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。然后将有机相用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)得到黄色结晶状目标产物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，6H)，3.91(s，3H)，5.85(d，J＝9.6Hz，1H)，6.33(d，J＝9.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.34(s，1H)。
LC/MS(ESI+)236[M++1]。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向含有6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(10.0g，42.5mmol)的乙腈溶液(300mL)中于室温下加入N-甲基咪唑(0.678mL，8.50mmol)、(R，R，S，S)-Ph，Ph salen锰络合物(XY)(880mg，0.850mmol)和亚碘酰苯(18.7mg，85.0mmol)，然后将该混合物搅拌2小时。反应完成后，将硫代硫酸钠的水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液通过硅藻土过滤。将形成的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色结晶状目标产物(收率75％，光学纯度99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.58(s，3H)，3.53(d，J＝4.3Hz，1H)，3.90(d，J＝4.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，7.08(s，1H)，7.33(s，1H)。
MS(EI)251[M+] HPLC18.6分钟(对映体24.1分钟) HPLC条件chiralcel OJ-RH，MeCN/MeOH/0.01M NaCl水溶液＝1/3/5，1.0ml/min，40℃，256nm。
(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4S*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.50g，9.95mmol)的1，4-二烷(5.0mL)溶液中于室温下加入高氯酸锂(1.06g，9.95mmol)和4-(苯基乙基)胺(1.50mL，11.9mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中并将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)得到橙色无定形状目标产物(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(s，3H)，1.47(s，3H)，2.73-2.95(m，4H)，3.60(d，J＝10.0Hz，1H)，3.68(d，J＝10.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，6.78(s，1H)，7.21-7.35(m，6H)。
MS(EI)372[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(407mg，1.09mmol)和碳酸二叔丁酯(477mg，2.19mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(305mL，2.19mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠的水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色无定形状目标产物(收率88％)。
MS(EI)473[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.32g，2.80mmol)和5％钯-碳(132mg)的甲醇(26mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到无色固体状目标产物(收率94％)。
LC/MS(ESI+)443[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.16mg，2.62mmol)的吡啶(11.6mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.223mL，2.88mmol)，将温度升至室温，然后将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将1mol/L盐酸的水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状目标产物(收率77％)。
MS(EI)520[M+]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(300mg，0.577mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三氟乙酸(3.0mL)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，蒸出溶剂，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到灰色无定形状目标产物(收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，2.93-3.16(m，4H)，3.03(s，3H)，3.81(s，3H)，3.95(d，J＝9.2Hz，IH)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02-7.32(m，7H)。
MS(EI)420[M+]。
合成实施例2 N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-((甲基磺酰基)氨基}-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(300mg，0.58mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中在冰冷却下加入1mol/L三溴化硼-二氯甲烷的溶液(2.88mL，2.88mmol)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，加入甲醇，将形成的混合物搅拌30分钟并蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯洗涤，将形成的固体在50℃下减压干燥2小时，由此得到黄色固体状的目标产物的氢溴酸盐(收率56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.39(s，3H)，2.99-3.11(m，4H)，3.00(s，3H)，3.89(dd，J＝6.6，8.8Hz，1H)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.12(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，7.10(s，1H)，7.23-7.36(m，5H)，8.82(s，1H)，8.88(brs，1H)，9.35(brs，1H)，9.54(s，1H)。
LC/MS(ESI+)407[M++1]，(ESI-)405[M+-1]。
合成实施例3 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(227mg，0.423mmol)和碳酸钾(76mg，0.550mmol)的丙酮(2.3mL)溶液中在室温下加入甲基碘(0.040mL，0.635mmol)，然后将形成的混合物搅拌过夜。反应完成后，蒸出溶剂并将水加入到残余物中。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色无定形状目标产物(收率93％)。
LC/MS(ESI+)535[M++1]，557[M++Na]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
将4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(2.01mL，8.04mmol)在室温下加入到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(201mg，0.389mmol)中，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂。将形成的固体用2-丙醇洗涤，由此得到浅蓝色固体状目标产物的盐酸盐(收率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(s，3H)，1.41(s，3H)，3.00(s，3H)，3.02-3.19(m，4H)，3.10(s，3H)，3.85(s，3H)，4.00(dd，J＝5.8，9.3Hz，1H)，4.40(d，J＝9.3Hz，1H)，6.28(d，J＝5.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.23-7.36(m，5H)，7.68(s，1H)，9.48(brs，1H)，9.81(brs，1H)。
LC/MS(ESI+)435[M++1]。
合成实施例4 N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
(3R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.64g，10.5mmol)的乙醇(26mL)溶液中加入氨水(26mL)，然后将形成的混合物在密封试管中于100℃下搅拌2小时。反应完成后，蒸出溶剂。将饱和碳酸钠水溶液加入到残余物中，然后将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，由此得到红色无定形状目标产物(收率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(s，3H)，1.50(s，3H)，1.60(brs，3H)，3.38(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，7.20(s，1H)，7.31(s，1H)。
叔丁基{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(2.62g，9.77mmol)和碳酸二叔丁酯(4.26g，19.5mmol)的四氢呋喃(52mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(2.72mL，19.5mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色固体状目标产物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.48(s，3H)，1.52(s，9H)，1.61(s，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.90(s，3H)，4.72(m，1H)，4.87-4.94(m，1H)，6.98(s，1H)，7.32(s，1H)。
叔丁基{(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯
将叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(3.31g，8.96mmol)和5％钯碳(330mg)的乙醇(66mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1)得到无色无定形状目标产物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.43(s，3H)，1.51(s，9H)，3.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.97(s，1H)，4.62(dd，J＝7.4，8.8Hz，1H)，4.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.59(s，1H)。
LC/MS(ESI+)339[M++1]，361[M++Na]。
叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基{(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(980mg，2.90mmol)的吡啶(9.8mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.25mL，3.19mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将1mol/L盐酸水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将固化的残余物用甲醇和二异丙醚的混合溶剂洗涤，得到粉红色固体状目标产物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s，3H)，1.45(s，3H)，1.51(s，9H)，3.00(s，3H)，3.61(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，3.67(s，1H)，3.84(s，3H)，4.69(dd，J＝8.0，8.9Hz，1H)，4.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.83(s，1H)，7.01(s，1H)。
LC/MS(ESI+)438[M++Na]，(ESI-)415[M+-1] N-{(3R*，4S*)-(4-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)}甲磺酰胺盐酸盐
将4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(2.52mL，10.0mol)于室温下加入到叔丁基{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(419mg，1.00mmol)中，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂。将形成的固体用二异丙醚洗涤，由此得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率99％)。
LC/MS(ESI+)339[M++Na]，(ESI-)315[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺盐酸盐(118mg，0.34mmol)、环己基乙醛(63mg，0.50mmol)和三乙基胺(0.034mL，0.34mmol)的甲醇(2.4mL)溶液中于室温下加入氰基硼氢化钠(42mg，0.67mmol)，然后将混合物在该温度下搅拌2小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到油状目标产物。将4mol/L氯化氢-1，4-二烷的溶液(0.40mL，2.0mmol)加入到1，4-二烷溶液(0.40mL)溶液形式的油状物质中，然后将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟。补加异丙醚(5mL)，然后将形成的混合物搅拌30分钟，滤出所形成的结晶，由此得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.69(m，13H)，1.24(s，3H)，1.47(s，3H)，2.49-2.57(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，3.00(s，3H)，3.60(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.84(s，1H)，7.00(s，1H)。
LC/MS(ESI+)427[M++1]，(ESI-)425[M+-1]。
合成实施例5 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
按照与上述方法相类似的方式通过合成得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.52(m，6H)，1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.47-2.55(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.00(s，3H)，3.59(d，J＝9.8Hz，1H)，3.66(d，J＝9.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.85(s，1H)，6.99(s，1H)。
LC/MS(ESI+)387[M++1]，(ESI-)385[M+-1]。
合成实施例6 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
2，2，8-三甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃
该化合物按照与合成实施例1所述的方法相类似的方法合成(2步的收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，2.36(s，3H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.34(d，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)。
MS(EI)219[M+]。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向含有2，2，8-三甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(3.32g，15.1mmol)的乙酸乙酯溶液(50mL)中于室温下加入N-甲基咪唑(0.482mL，6.05mmol)和(R，R，S，S)-Ph，Ph salen锰络合物(XY)(142mg，0.151mmol)，然后滴加次氯酸钠水溶液(34.1mL，1.776 mol/kg，60.5mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液通过硅藻土过滤。将形成的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7/1)得到浅黄色结晶状目标产物(收率78％，光学纯度99％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(s，3H)，1.64(s，3H)，2.32(s，3H)，3.55(d，J＝4.2Hz，1H)，3.94(d，J＝4.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)。
HPLC18.7分钟(对映体21.8分钟)。
HPLC条件chiralcel OJ-RH，MeCN/MeOH/0.01M NaCl水溶液＝1/3/3，1.0mL/min，40℃，256nm。
(3R*，4S*)-2，2，8-三甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(600mg，2.55mmol)的1，4-二烷(1.2mL)溶液中于室温下加入高氯酸锂(271mg，2.55mmol)和4-(苯基乙基)胺(0.384mL，3.06mmol)，然后将该混合物在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将饱和氯化铵加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到橙色油状目标产物(收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，3H)，1.52(s，3H)，2.31(s，3H)，2.72-2.91(m，4H)，3.54(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67(d，J＝10.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，6H)。
MS(EI)356[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-2，2，8-三甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(896mg，2.51mmol)和碳酸二叔丁酯(1.10g，5.03mmol)的四氢呋喃(9.0mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(700mL，5.03mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠水溶液加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到无色无定形状目标产物(收率86％)。
MS(EI)456[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(980mg，2.15mmol)和5％钯碳(98mg)的乙醇(19.6mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色固体状目标产物(收率87％)。
LC/MS(ESI+)427[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(440mg，1.03mmol)的吡啶(4.4mL)溶液中于室温下加入甲磺酰氯(0.31mL，3.52mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将1mol/L盐酸水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状目标产物(收率75％)。
LC/MS(ESI+)527[M++Na]，(ESI-)503[M+-1]。
N-{3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(390mg，0.77mmol)的1，4-二烷(3.9mL)溶液中于室温下加入4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(1.94mL，7.8mmol)，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂，然后将形成的固体用乙酸乙酯/己烷＝1/3的溶液洗涤得到无色固体状目标产物(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.45(s，3H)，2.10(s，3H)，2.98(s，3H)，3.02-3.36(m，4H)，4.01(dd，J＝6.1，8.2Hz，1H)，4.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，9.20(s，1H)，9.35(brs，1H)，9.80(brs，1H)。
LC/MS(ESI+)405[M++1]，(ESI-)403[M+-1]。
合成实施例7 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇马来酸盐(5.20g，11.3mmol)的乙酸乙酯悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将形成的(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇用四氢呋喃(50mL)稀释。向其中加入叔丁氧基羰基酐(2.96g，27.1mmol)，然后将形成的反应溶液在室温下搅拌1天并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所形成的残余物中，将形成的混合物用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率91％)。
MS(ESI+)m/z；443[M++1]。
MS(ESI-)m/z；441[M+-1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(4.55g，10.3mmol)的乙醇(91mL)溶液中加入钯碳(230mg)，在常压下加入氢气，然后将该混合物搅拌1天。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将形成的残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率93％)。
MS(ESI+)m/z；413[M++1] MS(ESI-)m/z；457[M++45]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(321mg，0.779mmol)的四氢呋喃(3.2mL)溶液中加入三乙基胺(239μL，1.71mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(60.3μL，0.779mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下补加甲磺酰氯(60.3mL，0-779mmol)。在室温下搅拌后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率65％)。
MS(ESI+)m/z；491[M++1] MS(ESI-)m/z；489[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将含有叔丁基(2-苯基乙基){(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(1.2g，2.4mmol)的4mol/L盐酸-二烷溶液(24mL)在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将反应溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率58％)。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐
向N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(66.8mg，0.171mmol)的乙醇溶液中滴加马来酸(22mg，0.19mmol)的乙醇溶液。减压浓缩后，将形成的固体在乙酸乙酯中形成悬浮液。将该悬浮液搅拌并滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，由此得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐(收率85％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.42(s，3H)，2.80-3.50(m，7H)，3.90(m，1H)，4.31(m，1H)，6.04(s，2H)，6.16(m，1H)，6.65(m，1H)，6.85(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.50(m，1H)，9.93(br，1H)。
MS(ESI+)m/z；391[M++1]。
MS(ESI-)m/z；389[M+-1]。
合成实施例8 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(190mg，0.459mmol)的吡啶(2mL)溶液中于0℃下滴加乙磺酰氯(48μL，0.46mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，定量得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯。
MS(ESI-)m/z；503[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(239mg，0.473mmol)在4mol/L盐酸-二烷溶液(4mL)中形成悬浮液，然后将形成的悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-乙磺酰胺盐酸盐(收率66％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(s，3H)，1.91(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90-3.40(m，6H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，3.97(m，1H)，4.36(m，1H)，6.32(m，1H)，6.68(m，1H)，6.86(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.75(m，1H)，10.03(s，1H)。
MS(ESI+)m/z；405[M++1] MS(ESI-)m/z；403[M+-1 ]。
合成实施例9 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(4-甲基苯基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
MS(ESI+)m/z；567[M++1] MS(ESI-)m/z；565[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺
该化合物按照合成实施例8的合成方法合成。
白色固体 1H-NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.65-3.00(m，4H)，3.35-3.60(m，2H)，6.47(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.68(m，2H)。
(NMR数据利用以上得到的盐酸盐的游离形式得到)。
合成实施例10 1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.04g，2.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基胺(879μL，6.30mmol)，然后在-78℃下滴加三氟甲磺酰氯(424μL，2.52mmol)。搅拌1小时后，将形成的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，加热至室温并搅拌。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率33％)。
MS(ESI-)m/z；543[M+-1]。
1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(459mg，0.844mmol)的4mol/L盐酸-二烷(9mL)溶液在室温下搅拌。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后将该溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到无色糖浆状的1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺(收率91％)。
1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐
向1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(343mg，0.773mmol)的乙醇(6mL)溶液中滴加马来酸(100mg，0.862mmol)的乙醇(1mL)溶液，然后将形成的反应溶液减压浓缩。将形成的固体在乙酸乙酯中形成悬浮液，然后将形成的悬浮液在室温下搅拌，滤出固体得到1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐(收率65％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.40(s，3H)，2.85-3.40(m，4H)，3.89(dd，J＝4.0Hz，6.0Hz，1H)，4.30(d，J＝6.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，6.16(s，2H)，6.55(m，1H)，6.70(m，1H)，7.15-7.40(m，6H)。
MS(ESI+)m/z；445[M++1] MS(ESI-)m/z；443[M+-1]。
合成实施例11 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)-氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺 (3R*，4S*)-6，7-二氨基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇
在氢气流及1atm下，将含有(3R*，4S*)-6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(10.0g，28.0mmol)和5％钯碳(AER型，1g)的乙醇溶液(200mL)在室温下搅拌6小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将形成的滤液减压浓缩得到(3R*，4S*)-6，7-二氨基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(收率98％)。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(186mg，0.569mmol)的吡啶(2mL)溶液中在0℃下滴加甲磺酰氯(88.2μL，1.14mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过反相柱色谱纯化(乙腈∶水＝1∶1)得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(s，3H)，1.42(s，3H)，2.90-3.30(m，10H)，3.96(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，4.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(d，J＝6.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.84(s，1H)，9.07(m，2H)。
MS(ESI-)m/z；482[M+-1]。
合成实施例12 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-(甲磺酰基)氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(500mg，1.02mmol)的丙酮(5.4mL)溶液中悬浮碳酸钾(过量)，将甲基碘(152μL，2.04mmol)加入到所形成的悬浮液中，然后将形成的混合物在室温下搅拌数天。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率81％)。
MS(ESI-)m/z；505[M++1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
将含有叔丁基(2-苯基乙基)(3R*4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(418mg，0.828mmol)的4mol/L盐酸-二烷溶液在室温下搅拌1.5小时，然后滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)-氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(收率75％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(s，3H)，1.43(s，3H)，2.92-3.19(m，4H)，2.94(s，3H)，3.21(s，3H)，4.00(m，1H)，4.41(m，1H)，6.30(m，1H)，6.92(m，1H)，7.07(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.75(m，1H)。
MS(ESI+)m/z；405[M++1]。
合成实施例13 N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺 (3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐
向(3R*，4S*)-6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇的乙酸-氢溴酸(1∶1，60mL)溶液中在45分钟内于-20℃下滴加亚硝酸钠水溶液(965mg，14.0mmol/7mL水)，然后将形成的溶液在该温度下搅拌5分钟。将反应溶液加入到在-20℃下冷却的溴化亚铜(I)(3.01g，21.0mmol)的氢溴酸(30mL)溶液中，然后在该温度下搅拌2小时，将该溶液加热至室温，继续搅拌至鼓泡停止。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将形成的反应溶液用水、氨水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(收率85％)。
(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐
向(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(5.0g，12mmol)的乙醇(50mL)溶液中于室温下滴加马来酸(1.5g，13mmol)的乙醇溶液。滤出所形成的固体，用乙醇洗涤，然后干燥得到(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐(收率73％)。
MS(ESI+)m/z；421[M++1]。
(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇
将(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇马来酸盐在乙酸乙酯中形成悬浮液，将形成的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，然后用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。向所形成的(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(2.46g，5.84mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入水(5mL)和铁粉(1.08g，19.3mmol)，然后在室温下滴加浓盐酸(246uL)。在70℃下搅拌3小时后，将该溶液冷却至室温。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤(在该过程中通过用硅藻土过滤而消除乳状液)。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至4∶1)得到(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇(收率65％)。
MS(ESI+)m/z；391[M++1]。
N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(1.48g，3.78mmol)的吡啶(15mL)溶液中于0℃下滴加甲磺酰氯(29μL，3.78mmol)。在室温下搅拌数分钟后，将形成的混合物用1mol/L盐酸水溶液终止反应。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色结晶状(粗结晶)的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率7％)。将得到的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺的粗结晶用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶状的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(得自粗结晶的收率89％)。
白色结晶 1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.46(s，3H)，2.65-3.00(m，4H)，3.13(s，3H)，3.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(br，2H)，4.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；469[M++1]。
合成实施例14 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(79.5mg，0.175mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1.6mL)溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌。滤出所形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，定量得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.47(s，3H)，2.79-3.00(m，10H)，3.47(d，J＝9.9Hz，1H)，3.59(d，J＝9.9Hz，1H)，6.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7Hz，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.31(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；341[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物A) 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物B)
化合物A化合物B 在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(240mg，0.581mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中悬浮碳酸钾(402mg，2.91mmol)，将甲基碘(109uL，1.74mmol)加入到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯洗涤，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物A(收率31％)和化合物B(收率15％)。
化合物AMS(ESI+)m/z；441[M+1]+。
化合物BMS(ESI+)m/z；427[M+1]+。
合成实施例15 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(41.5mg，0.0973mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1.5mL)，向其中加入数滴甲醇，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.46(s，3H)，2.77-3.01(m，7H)，3.46(d，J＝9.8Hz，1H)，3.55(d，J＝9.8Hz，1H)，6.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.33(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；327[M+1]+。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(215mg，0.521mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(360mg，2.61mmol)，将甲基碘(32μL，0.52mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(收率19％)。
合成实施例16 (3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[(2-(4-氟苯基)乙基)]氨基甲酸酯(72.2mg，0.157mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，然后将形成的溶液在50℃下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐(收率97％)。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，1.48(s，3H)，2.73-2.97(m，10H)，3.47(d，J＝9.9Hz，1H)，3.58(d，J＝9.9Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.4Hz，8.7 Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)。
MS(ESI+)m/z；359[M+1]+。
叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
在叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(177mg，0.412mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(285mg，2.06mmol)，将甲基碘(64μL，1.0mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在40℃下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率38％)。
无色无定形结晶。
叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
在叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(3.35g，7.28mmol)的甲醇(30mL)溶液中悬浮钯/碳(480mg)，在常压下加入氢气，然后将形成的溶液在室温下搅拌12小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，然后将形成的滤液减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率57％)。
无色无定形结晶。
叔丁基(3R*4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-4-([2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(3.25g，9.02mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁氧基羰基酐(2.96g，27.1mmol)和三乙基胺(2.5mL，18mmol)，然后将形成的溶液在室温下搅拌并减压浓缩。将形成的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率81％)。
无定形结晶。
(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇
向(3S*，4S*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(2.07g，9.37mmol)的二烷(4mL)溶液中加入高氯酸锂(997mg，9.37mmol)和4-氟苯乙基胺(1.47mL，11.3mmol)，然后将形成的溶液在70℃及氮气氛下搅拌3.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物用乙醇稀释，然后向其中滴加马来酸(1.20g，10.3mmol)的乙醇溶液。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤。将形成的固体悬浮在乙酸乙酯中，将形成的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液中和并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(收率81％)。
无定形结晶。
MS(ESI+)m/z；361[M+1]+。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇
向2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(11.1g，53.9mmol)的乙酸乙酯(165mL)溶液中加入Cyc，Ph-salen锰络合物(XX)(405mg，0.431mmol)和N-甲基咪唑(858μL，10.8mmol)，然后在15分钟内于20℃下向其中加入次氯酸钠水溶液(101g，162mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时，在用水冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液。将形成的反应溶液用硅藻土过滤，将有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的固体用乙醇重结晶得到(3S*，4S*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(收率66％)。
黄白色针状结晶 1H-NMR(CDCl3)δl.29(s，3H)，1.62(s，3H)，3.57(d，J＝3.5Hz，1H)，3.97(d，J＝3.5Hz，1H)，7.50(d，J＝6.3Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8Hz，6.3Hz，1H)。
100％ee(CHIRALCEL OJ，己烷/异丙醇＝6∶4，1mL/min，40℃，254nm)2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃
向6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(19.5g，88.7mmol)的甲醇-浓盐酸(1∶1 v/v，280mL)和次磷酸水溶液(100mL)的混合溶液中在30分钟内于-3℃下滴加亚硝酸钠(12.2g，178mmol)的水溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌至鼓泡停止。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的固体用甲醇重结晶得到2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(收率61％)。
橙色结晶 1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，6H)，5.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.5Hz，6.3Hz，1H)。
合成实施例17 (3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(133mg，0.283mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，向其中加入数滴甲醇，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩得到(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇(收率79％)。
透明的油 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.46(s，3H)，2.73(s，6H)，2.79-2.99(m，4H)，3.54(d，J＝9.8Hz，1H)，3.61(d，J＝9.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，6.37(s，1H)，6.49(s，1H)，7.19-7.32(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；371[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物C) 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物D)
化合物C化合物D 在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(1.05g，2.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中悬浮碳酸钾(1.64mg，11.8mmol)，将甲基碘(368μL，5.92mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物C(收率12％)和化合物D(收率10％)。
化合物C无色无定形结晶 化合物D无色无定形结晶。
合成实施例18 (3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(108mg，0.237mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(s，3H)，1.38(s，3H)，2.69(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.80(s，3H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(br，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.53(br，1H)。
合成实施例19 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(69mg，0.15mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1mL)，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.13(m，9H)，1.41(s，3H)，2.75-2.91(m，4H)，3.38-3.52(m，3H)，5.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.06(d，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.26(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；355[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(176mg，0.427mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(295mg，2.13mmol)，然后滴加异丙基碘(56uL，0.56mmol)。在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，然后将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(收率36％)。
MS(ESI+)m/z；455[M++1]。
合成实施例20 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(512mg，1.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中悬浮碳酸钾(过量)，将异丙基碘(208μL，2.09mmol)加入到所形成的悬浮液中，然后将形成的混合物在室温下搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到无定形结晶(收率94％)。
将形成的无定形结晶(523mg，0.982mmol)溶于4N盐酸-二烷溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将反应溶液减压浓缩，然后将形成的固体滤出。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐(收率31％)。
白色固体 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，1.48(s，3H)，2.75-3.10(m，7H)，3.49(d，J＝9.9Hz，1H)，3.64(d，J＝9.9Hz，1H)，6.67(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.8Hz，8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H)。(游离形式的数据)。
MS(EI+)m/z；433[M++1]+。
[制剂实施例] 制剂实施例1 片剂 本发明的化合物10g 乳糖 260g 微晶纤维素600g 玉米淀粉 350g 羟丙基纤维素 100g CMC-Ca150g 硬脂酸镁 30g 总重 1,500g 将上述成分通过常规方法混合，然后制成每片含有1mg活性成分的10,000片糖衣片。
制剂实施例2 胶囊 本发明的化合物 10g 乳糖 440g 微晶纤维素 1,000g 硬脂酸镁 50g 总重 1,500g 将上述成分通过常规方法混合，然后填充入明胶胶囊以制得每粒胶囊含有1mg活性成分的10,000粒胶囊。
制剂实施例3 软胶囊 本发明的化合物10g PEG 400 479g 饱和脂肪酸甘油三酯1,500g 薄荷油1g 聚山梨醇酯80 10g 总重 2,000g 将上述成分通过常规方法混合，然后填充入3号软明胶胶囊以制得每粒胶囊含有1mg活性成分的10,000粒软胶囊。
制剂实施例4 软膏 本发明的化合物1.0g 液体石蜡 10.0g 鲸蜡醇20.0g 白色凡士林68.4g 羟苯乙酯 0.1g 1-薄荷醇 0.5g 总重 100.0g 将上述成分通过常规方法混合以得到1％的软膏。
制剂实施例5 栓剂 本发明的化合物 1g Witepsol H15* 478g Witepsol W35* 520g 聚山梨醇酯80 1g 总重 1,000g (*甘油三酯型化合物的商品名) 将上述成分通过常规方法熔融混合，倒入栓剂容器并冷却固化，制得每粒栓剂含有1mg活性成分的1,000粒栓剂(1g)。
制剂实施例6 注射剂 本发明的化合物 1mg 注射用蒸馏水 5mL 在应用时通过溶解使用。
[药理学试验实施例] 对有效不应期的作用 方法 用戊巴比妥钠麻醉比格犬(beagle)，在使用呼吸机的条件下沿中线进行胸廓切开术，切开心包膜使心脏暴露。用连接于右心房游离壁、右心耳和右心室游离壁表面上的双极电极记录心电图(ECG)。用电刺激仪对迷走神经进行刺激，将镍铬线插入颈两侧的迷走神经。设定对迷走神经进行电刺激的条件，以使ECG的RR间隔较刺激开始前延长约100毫秒。
用可编程的电子刺激仪刺激双侧迷走神经，以300毫秒为基础周期长度，通过S1-S2额外刺激技术测定心房和心室的有效不应期。一连10个基础刺激(S1)后，以2倍于心脏舒张阈值给予一个期前刺激(S2)。随后将S1-S2间隔缩短2毫秒，并将S2不能产生传播式反应的点定义为有效不应期。
进行药效评价时，在给药前测定心房和心室的有效不应期，然后经静脉施用各个化合物，剂量为0.3mg/Kg，并从给药后5min开始测定心房和心室的有效不应期。
结果以心房和心室有效不应期的延长时间表示，即[给药后的有效不应期]-[给药前的有效不应期](毫秒)。
结果 本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用，经过如表60所示。
表60 本发明的效果 本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用，因此可以用作抗心房纤颤剂和抗室上性心律失常剂，并可作为药物使用。而且，由于本发明化合物对心室的影响较小，因此有助于上述心律失常病症的安全治疗。
权利要求
1、式(I)的苯并吡喃化合物
其中
X是NR6，其中R6是氢原子或C1-4烷基；
Y是键、SO或SO2；
Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)；
W是氢原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、卤原子、C1-4烷基或C1-6烷基磺酰基氨基；
R1和R2彼此独立地是C1-3烷基(其中C1-3烷基可任意地被羟基、甲氧基、卤原子或三氟甲氧基所取代)；
R3是氢原子、羟基或甲氧基；
m是0至4的整数；
n是0至4的整数；
V是单键、CR7R8，其中R7是
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R10时，它们可彼此相同或不同)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10具有以上提到的含义)所取代)；
-羟基或
-C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，并且R8是
-氢原子，
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)，
-C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R11时，它们可彼此相同或不同)，
-羟基或
-C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，或者R7与R8一起可表示O或S，或者
V是NR9，其中R9是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、羟基、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11具有以上提到的含义)所取代)；或O、S、SO或SO2；
R4是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)或羟基所取代)；并且
R5是
-氢原子，
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，
-C3-8环烷基或C3-8环烯基(其中C3-8环烷基或C3-8环烯基可任意地被卤原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，或
-C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R12所取代，其中R12是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基、C6-14芳基羰基、脲基、C1-6烷基亚脲基、C6-14芳基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C6-14芳氧基或C6-14芳基羰基氨基，其中当存在多个R12时，它们可彼此相同或不同)。
2、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是单键。
3、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是CR7R8。
4、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是NR9。
5、权利要求2所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
6、权利要求3所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
7、权利要求4所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
8、权利要求5所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基。
9、权利要求6所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基。
10、权利要求8所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是SO2且Z是C1-4烷基。
11、权利要求8所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是键且Z是C1-4烷基。
12、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
13、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
14、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺。
15、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
16、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
17、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
18、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐。
19、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐。
20、苯并吡喃化合物，它是1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺马来酸盐。
21、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐。
22、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
23、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
24、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
25、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
26、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇。
27、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
28、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺。
29、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
30、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
31、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐。
32、一种药物，其特征在于包含作为活性成分的权利要求1至31中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
33、用于治疗心律失常的药物，其特征在于包含作为活性成分的权利要求1至31中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的苯并吡喃化合物，其中X是NR6，Y是键、SO或SO2，Z是 C1－4烷基或苯基，W是氢原子、羟基、C1－6烷氧基、卤原子、C1－4烷基或C1－6烷基磺酰基氨基，R1和R2彼此独立地是C1－3烷基，R3是氢原子、羟基或甲氧基，m是0至4的整数，n是0至4的整数，V是单键、CR7R8、NR9、O、S、SO或SO2，R4是氢原子或C1－6烷基，R5是氢原子、C1－6烷基、C3－8环烷基、C3－8环烯基、C6－14芳基或C2－9杂芳基。这些化合物可用作抗心律失常的试剂。
文档编号A61K31/353GK1980910SQ20058000584
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月25日
发明者塚越透, 永塚贵之, 松田智行, 桥本哲郎 申请人:日产化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及以下方面 (1)、式(I)的苯并吡喃化合物
其中 X是NR6，其中R6是氢原子或C1-4烷基； Y是键、SO或SO2； Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)； W是氢原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、卤原子、C1-4烷基或C1-6烷基磺酰基氨基； R1和R2彼此独立地是C1-3烷基(其中C1-3烷基可任意地被羟基、甲氧基、卤原子或三氟甲氧基所取代)； R3是氢原子、羟基或甲氧基； m是0至4的整数； n是0至4的整数； V是单键、CR7R8，其中R7是 -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R10时，它们可彼此相同或不同)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10具有以上提到的含义)所取代)； -羟基或 -C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，并且R8是-氢原子， -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)， -C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R11时，它们可彼此相同或不同)， -羟基或 -C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，或者R7与R8一起可表示O或S，或者 V是NR9，其中R9是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、羟基、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11具有以上提到的含义)所取代)；或O、S、SO或SO2； R4是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)或羟基所取代)；并且 R5是 -氢原子， -C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)， -C3-8环烷基或C3-8环烯基(其中C3-8环烷基或C3-8环烯基可任意地被卤原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，或 -C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R12所取代，其中R12是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基、C6-14芳基羰基、脲基、C1-6烷基亚脲基、C6-14芳基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C6-14芳氧基或C6-14芳基羰基氨基，其中当存在多个R12时，它们可彼此相同或不同)； (2)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是单键； (3)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是CR7R8； (4)、根据(1)所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是NR9； (5)、根据(2)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (6)、根据(3)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (7)、根据(4)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基； (8)、根据(5)所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基； (9)、根据(6)所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基； (10)、根据(8)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是SO2且Z是C1-4烷基； (11)、根据(8)所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基、R6是氢原子或甲基、Y是键且Z是C1-4烷基。
(12)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
(13)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (14)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺； (15)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (16)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (17)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺； (18)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐； (19)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐； (20)、苯并吡喃化合物，它是1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺马来酸盐； (21)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐； (22)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺； (23)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (24)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (25)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (26)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇； (27)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (28)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺； (29)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺； (30)、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐； (31)、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐； (32)、一种药物，其特征在于包含作为活性成分的(1)至(31)中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐； (33)、用于治疗心律失常的药物，其特征在于包含作为活性成分的(1)至(31)中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
本发明的化合物对不应期具有较强的延长效果，并且它可用作治疗心律失常的药物。
实施本发明的最佳方式 本发明的化合物(I)的代表性取代基具体地如以下所定义。
同时在该说明书中，″n″是指正，″i″是指异，″s″是指仲，″t″是指叔，″c″是指环，″o″是指邻，″m″是指间，″p″是指对，″Me″是指甲基，″Et″是指乙基，″Pr″是指丙基，″Ms″是指甲基磺酰基，″Ts″是指对甲苯基磺酰基，″Ph″是指苯基，″Ac″是指乙酰基。
C1-3烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
C1-4烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
C1-6烷基的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基等。
优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
卤原子的例子是诸如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选氟原子和氯原子。
C1-6烷氧基的例子是诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基，异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基、3，3-二甲基-正丁氧基等。
优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
C6-14芳基的例子是诸如苯基、邻联苯基、间联苯基、对联苯基、α-萘基、β-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等。
优选苯基。
C2-9杂芳基包括具有5-至7-元环的C2-6单环杂环基和具有8至10个成员原子数的C5-9稠合双环杂环基，它们可单独或组合含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子。
具有5-至7-元环的C2-6单环杂环基的例子是诸如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyradinyl、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1，3，4-二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-1，2，4-二唑基、5-1，2，4-二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-二唑基、3-1，2，5-噻二唑基等。
具有8至10个成员原子数的C5-9稠合双环杂环基的例子是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-色烯基、3-色烯基、4-色烯基、5-色烯基、6-色烯基、7-色烯基、8-色烯基、1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基、6-吲嗪基、7-吲嗪基、8-吲嗪基、1-异吲哚基、2-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-2，3-二氮杂萘基、5-2，3-二氮杂萘基、6-2，3-二氮杂萘基、1-2，7-萘啶基、3-2，7-萘啶基、4-2，7-萘啶基、1-2，6-萘啶基、3-2，6-萘啶基、4-2，6-萘啶基、2-1，8-萘啶基、3-1，8-萘啶基、4-1，8-萘啶基、2-1，7-萘啶基、3-1，7-萘啶基、4-1，7-萘啶基、5-1，7-萘啶基、6-1，7-萘啶基、8-1，7-萘啶基、2-1，6-萘啶基、3-1，6-萘啶基、4-1，6-萘啶基、5-1，6-萘啶基、7-1，6-萘啶基、8-1，6-萘啶基、2-1，5-萘啶基、3-1，5-萘啶基、4-1，5-萘啶基、6-1，5-萘啶基、7-1，5-萘啶基、8-1，5-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基等。
优选2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
C1-6烷基氨基的例子是诸如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基-正丙基氨基、1，2，2-三甲基-正丙基氨基、3，3-二甲基-正丁基氨基等。
优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。
二-C1-6烷基氨基的例子是诸如二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-异丙基氨基、二-环丙基氨基、二-正丁基氨基、二-异丁基氨基、二-仲丁基氨基、二-叔丁基氨基、二-环丁基氨基、二1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二-异戊基氨基、二-新戊基氨基、二-叔戊基氨基、二-环戊基氨基、二-1-己基氨基、二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二-环己基氨基、二-(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基、叔丁基(环丁基)氨基等。
优选二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-异丙基氨基和二-正丁基氨基。
C1-6烷基羰基氨基的例子是诸如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、异戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基、3-己基羰基氨基等。
优选甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
C1-6烷基磺酰基氨基的例子是诸如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺酰基氨基、3-戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基、新戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基、3-己基磺酰基氨基等。
优选甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丁基磺酰基氨基。
C1-6烷基氨基羰基的例子是诸如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基-氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基-羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基、3-己基氨基羰基等。
优选甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
二-C1-6烷基氨基羰基的例子是诸如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二-正丙基氨基羰基、二-异丙基氨基羰基、二-环丙基氨基羰基、二-正丁基氨基羰基、二-异丁基氨基羰基、二-仲丁基氨基羰基、二-叔丁基氨基羰基、二-环丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二-异戊基氨基羰基、二-新戊基氨基羰基、二-叔戊基氨基羰基、二-环戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基、二-3-己基氨基羰基等。
优选二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二-正丙基氨基羰基、二-异丙基氨基羰基、二-环丙基氨基羰基和二-正丁基氨基羰基。
C1-6烷基羰基的例子是诸如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基、3-己基羰基等。
优选甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
C1-6烷氧基羰基的例子是诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基、3-己氧基羰基等。
优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基的例子是诸如甲磺酰基、乙磺酰基等。
C6-14芳基羰基的例子是诸如苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、邻联苯基羰基、间联苯基羰基、对联苯基羰基、α-萘基羰基、β-萘基羰基、1-蒽基羰基、2-蒽基羰基、9-蒽基羰基、1-菲基羰基、2-菲基羰基、3-菲基羰基、4-菲基羰基、9-菲基羰基等。
优选苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
C1-6烷基-1，3-亚脲基的例子是诸如甲基-1，3-亚脲基、乙基-1，3-亚脲基、正丙基-1，3-亚脲基、异丙基-1，3-亚脲基、正丁基-1，3-亚脲基、异丁基-1，3-亚脲基、仲丁基-1，3-亚脲基、叔丁基-1，3-亚脲基、1-戊基-1，3-亚脲基、2-戊基-1，3-亚脲基、3-戊基-1，3-亚脲基、异戊基-1，3-亚脲基、新戊基-1，3-亚脲基、2，2-二甲基丙基-1，3-亚脲基、1-己基-1，3-亚脲基、2-己基-1，3-亚脲基、3-己基-1，3-亚脲基、1-甲基-正戊基-1，3-亚脲基、1，1，2-三甲基-正戊基-1，3-亚脲基、1，2，2-三甲基-正戊基-1，3-亚脲基、3，3-二甲基-正丁基-1，3-亚脲基等。
C6-14芳基C1-6烷基的例子是诸如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
优选苄基、2-苯乙基和3-苯基丙基。
C1-6烷氧基羰基氨基的例子是诸如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、1-戊氧基羰基氨基、2-戊氧基羰基氨基、3-戊氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、叔戊氧基羰基氨基、1-己氧基羰基氨基、2-己氧基羰基氨基、3-己氧基羰基氨基等。
C6-14芳氧基的例子是诸如苯氧基、对甲基苯氧基、对叔丁基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对氯苯氧基、对硝基苯氧基、对氰基苯氧基、邻联苯氧基、间联苯氧基、对联苯氧基、α-萘氧基、β-萘氧基、1-蒽氧基、2-蒽氧基、9-蒽氧基、1-菲氧基、2-菲氧基、3-菲氧基、4-菲氧基、9-菲氧基等。
C6-14芳基羰基氨基的例子是诸如苯甲酰基氨基、对甲基苯甲酰基氨基、对叔丁基苯甲酰基氨基、对甲氧基苯甲酰基氨基、对氯苯甲酰基氨基、对硝基苯甲酰基氨基、对氰基苯甲酰基氨基、邻联苯基羰基氨基、间联苯基羰基氨基、对联苯基羰基氨基、α-萘基羰基氨基、β-萘基羰基氨基、1-蒽基羰基氨基、2-蒽基羰基氨基、9-蒽基羰基氨基、1-菲基羰基氨基、2-菲基羰基氨基、3-菲基羰基氨基、4-菲基羰基氨基、9-菲基羰基氨基等。
C3-8环烷基的例子是诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
优选环丙基、环丁基和环己基。
C3-8环烯基的例子是诸如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-甲基-2-环戊烯基、1-甲基-3-环戊烯基、2-甲基-1-环戊烯基、2-甲基-2-环戊烯基、2-甲基-3-环戊烯基、2-甲基-4-环戊烯基、2-甲基-5-环戊烯基、2-亚甲基-环戊基、3-甲基-1-环戊烯基、3-甲基-2-环戊烯基、3-甲基-3-环戊烯基、3-甲基-4-环戊烯基、3-甲基-5-环戊烯基、3-亚甲基-环戊基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基、1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基等。
优选1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基和3-环己烯基。
本发明所用的化合物上的取代基的具体例子如下 R1和R2的具体例子优选是甲基。
R3的具体例子优选是羟基。
R4的具体例子优选是氢原子。
-X-Y-Z的具体例子优选是-NHSO2Me、-NMeSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2CF3、-NHTs、-NMe2和-NHMe，更优选-NHSO2Me和-NMeSO2Me。
W的具体例子优选是氢原子、甲基、乙基、异丙基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me。在W存在于苯并吡喃环的5-位上的情况下，W优选是氢原子。在W存在于6-位上的情况下，W优选是氢原子、甲基、乙基、异丙基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me。另外，在W存在于8-位上的情况下，W优选是氢原子和甲基。
更优选W的具体例子是6-位上的氢原子、溴原子、羟基、甲氧基和NHSO2Me，8-位上的氢原子和甲基，以及6-位上的另外的氢原子、羟基和甲氧基。
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5的具体例子优选如下。
N-Me
N-Et
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5的具体例子更优选如下。
可用于本发明的优选化合物的具体例子如下表1至59所示，但本发明不限于此。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
本发明的化合物在3-位和4-位上具有不对称碳原子，因此存在基于不对称碳原子的其旋光异构体，并且旋光物质与外消旋变体一样也可用于本发明的应用。此外，还可包括基于3-位和4-位上的构型的顺式-和反式-异构体，但优选反式-异构体。
此外，当该化合物可形成其盐时，其可药用盐也可用作活性成分。
可药用盐的例子是例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐等。
优选盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
以下举例说明制备本发明的化合物的方法。
式(I)化合物可通过将式(2)化合物作为原料按照以下所述的反应方案来得到。
式(2)化合物可按照已知方法(记载于J.M.Evans等人，J.Med.Chem.1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194；J.T.North等人，J.Org.Chem.1995，60，3397；以及日本专利公开昭56-57785、昭56-57786、昭58-188880、平2-141、平10-87650和平11-209366等所述的方法)合成。
式(I)化合物(其中Y是SO或SO2)可按照以下所示的方法得到。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、W和Z具有以上提到的含义，r是1或2，X1是离去基团诸如氯原子、溴原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基等，X2是离去基团诸如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基等。
即，化合物(I-1)(其中R6是氢原子)可通过将式(2)化合物与Z-S(O)r-X1在碱的存在下反应来得到。
另外，化合物(I-2)(其中R6是C1-4烷基)可通过将化合物(I-1)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
同时，在其中的R4是氢原子的情况下，在将式(2)化合物与Z-S(O)r-X1反应之前，在R4的位置引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，然后在引入Z-S(O)r-X1或R6-X2之后除去保护基以得到化合物(I-1)或(I-2)。
保护基如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
作为用于式(2)化合物与Z-S(O)r-X1反应的溶剂，可提到以下溶剂。
亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可以在不存在任何溶剂的条件下进行。优选醚型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选-10℃至80℃。
对于Z-S(O)r-X1/化合物(2)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。
优选三乙基胺、乙基二异丙基胺和吡啶。
作为用于式(I-1)化合物与R6-X2反应的溶剂，可以提到以下溶剂 亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可以在不存在任何溶剂的条件下进行。优选酮型溶剂和醚型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选20℃至反应溶剂的回流温度。
对于R6-X2/化合物(I-1)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。优选无机碱例如碳酸钾。
可用以下所述的方法得到式(I)化合物，其中Y是单键，Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、W和X2具有以上提到的含义，Z1是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)，并且P1是保护基诸如甲酰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基等。
即，化合物(I-3)(其中R6是氢原子)可通过以下方法得到将保护基(P1)引入到式(2)化合物中以得到化合物(3)，将化合物(3)与Z1-X2在碱的存在下反应得到化合物(4)，然后除去保护基。
另外，化合物(I-2)(其中R6是C1-4烷基)还可以通过将化合物(I-3)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
与此同时，在其中的R4是氢原子的情况下，将保护基(P1)引入式(2)化合物的试剂的用量是2当量或更多，从而将保护基(P1)引入到4-和7-位上的两个氮原子上，或者在引入保护基(P1)之前，在R4的位置上引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，在与Z1-X2反应之后同时或依次除去保护基以得到化合物(I-3)。
化合物(I-4)(其中R4是氢原子)可通过将保护基诸如叔丁氧基羰基等在R4的位置引入，然后将化合物(I-3)与R6-X2反应，然后在与R6-X2反应之后除去保护基来得到。
保护基诸如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
保护基(P1)的引入可通过用甲酸-乙酸、酸酐或甲酸苯酯(例如在甲酰基的情况下)、二碳酸二叔丁酯(在叔丁氧基羰基的情况下)和氯甲酸苄基酯(在苄氧基羰基的情况下)按照任何已知的方法进行处理来实现。
从化合物(3)和Z1-X2在碱的存在下制备化合物(4)的反应条件类似于式(I-1)化合物与R6-X2反应所用的反应条件。
脱保护可按照任何已知的方法例如通过用酸和碱处理或者通过水解来实现。
从化合物(I-3)和R6-X2在碱的存在下制备化合物(I-4)的反应条件类似于式(I-1)化合物和R6-X2反应所用的反应条件。
可用以下所述的方法得到式(I)化合物，其中Y是单键，Z是苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、V、P1、W和X2具有以上提到的含义，Z2是苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)，X3是离去基团诸如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
即，化合物(I-5)(其中R6是氢原子)可通过以下方法得到将保护基(P1)引入到式(2)化合物中以得到化合物(3)，将化合物(3)与Z2-X3在碱的存在下反应以得到化合物(5)，然后除去保护基。
另外，化合物(I-6)(其中R6是C1-4烷基)还可通过将化合物(I-5)与R6-X2在碱的存在下反应来得到。
与此同时，在其中的R4是氢原子的情况下，将保护基(P1)引入式(2)化合物的试剂的用量是2当量或更多，从而将保护基(P1)引入到4-和7-位上的两个氮原子上，或者在引入保护基(P1)之前，在R4的位置上引入保护基诸如叔丁氧基羰基等，在与Z2-X3反应之后同时或依次除去保护基以得到化合物(I-5)。
化合物(I-6)(其中R4是氢原子)可通过将保护基诸如叔丁氧基羰基等在R4的位置引入，然后将化合物(I-5)与R6-X2反应，然后在与R6-x2反应之后除去保护基来得到。
保护基诸如叔丁氧基羰基等的引入和除去可按照任何已知的方法进行。
保护基(P1)的引入可通过用甲酸-乙酸、酸酐或甲酸苯酯(例如在甲酰基的情况下)、二碳酸二叔丁酯(在叔丁氧基羰基的情况下)和氯甲酸苄基酯(在苄氧基羰基的情况下)按照任何已知的方法进行处理来实现。
作为用于式(3)化合物与Z2-X3反应的溶剂，可以提到以下溶剂亚砜型溶剂例如二甲基亚砜；酰胺型溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；醚型溶剂例如二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或环戊基甲基醚；卤素型溶剂例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈型溶剂例如乙腈和丙腈；酮型溶剂例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；芳烃型溶剂例如苯和甲苯；烃型溶剂例如己烷和庚烷和酯型溶剂例如乙酸乙酯。此外，反应还可在不存在溶剂的条件下进行。优选烃型溶剂、亚砜型溶剂和酰胺型溶剂。
反应温度通常是-80℃至反应溶剂的回流温度，优选50℃至120℃。
对于Z2-X3/化合物(3)，反应物质的摩尔比率是0.5-20.0，优选1.0-10.0。
碱包括三烷基胺例如三乙基胺和乙基二异丙基胺；吡啶胺例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和质子pomp；金属醇盐例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和乙醇钾以及无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠。优选金属醇盐和无机碱。
可向反应体系中加入金属催化剂。金属催化剂包括铜催化剂诸如碘化铜、氯化铜和氧化铜；钯催化剂例如氯化钯、溴化钯、碘化钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苄腈)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(二苯基膦基乙烷)钯、二氯二(二苯基膦基丙烷)钯、二氯二(二苯基膦基丁烷)钯、乙酸钯、四-三苯基膦钯、亚苄基丙酮钯等。
当使用金属催化剂时，可加入任何配体。配体包括膦配体例如三苯基膦、三丁基膦、二苯基膦基乙烷、二苯基膦基丙烷和二苯基膦基丁烷。
脱保护可按照任何已知的方法诸如通过用酸或碱处理或者通过水解等来实现。
从化合物(I-5)和R6-X2在碱的存在下制备化合物(I-6)的反应条件类似于式(I-1)化合物与R6-X2反应所用的反应条件。
式(I)化合物中的旋光化合物的合成可利用旋光拆分法(日本专利公开平3-141286、US 5097037和EP 409165)得到。
此外，式(2)的旋光化合物的合成还可利用不对称合成法(PCT日文翻译专利公开平5-507645、日本专利公开平5-301878和平7-285983、欧洲专利公开535377和US 5420314)得到。
如上所述，本发明的发明人发现式(I)化合物对不应期具有较强的延长作用。对不应期的延长作用是抗心律失常作用的机制之一，也是判定其对临床心律失常的有效性的重要指标。以延长不应期作用作为主要作用机制的传统抗心律失常药物(例如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于第III类的右旋索他洛尔)由于在延长不应期的同时延长了心室肌的动作电位，从而具有诱发高度危险性心律失常的治疗性问题，这种高度危险的心律失常例如尖端扭转型心律失常等会导致猝死，因此成为以心房肌为主的心律失常(例如室上性心动过速、心房扑动和心房纤颤等)的治疗难题。
为了解决所述难题，本发明的发明人对选择性地对心房肌而非心室肌具有延长不应期作用的化合物进行了研究，发现式(I)的化合物选择性地对心房肌具有延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。本发明的发明人的发现与现有技术之间的差别在于为这些化合物组提供了选择性延长心房肌不应期的作用，这可以通过如下事实所证实，这些化合物对离体心室肌动作电位持续时间无影响，对麻醉动物心电图的QT波也没有影响。由此可见，本发明的化合物不显示诱发心室肌心律失常的作用，因此，与现有技术相比可有助于更安全地用于以心房肌为主的心律失常。这些技术知识在以下应用中会有所帮助作为与突发性、慢性、术前、术中或术后房性心律失常有关的抗心房纤颤药物、抗心房扑动药物和抗房性心动过速药物，用于治疗或预防用途；预防由房性心律失常导致的栓塞的发生；预防由房性心律失常或心动过速导致的室性心律失常或心动过速的发生；以及由于预防了可导致室性心律失常或心动过速的房性心律失常或心动过速从而可避免危及生命的预后的发生。
本发明提供了以对这些治疗有效的量含有式(I)化合物的药物组合物或兽医用药物组合物。
关于本发明化合物的给药形式，可以提到非肠道给药形式诸如注射(皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射)、软膏剂、栓剂、气雾剂等和口服给药形式诸如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。
以上所述的药物或兽医用药物组合物中本发明化合物的含量约为0.01-99.5％、优选约0.1-30％，按照组合物的总重计。
除了本发明的化合物或含有该化合物的组分之外，还可含有其它药物或兽医用药物活性化合物。
此外，这些组合物可含有多种本发明的化合物。
用于临床给药的本发明化合物的量可根据患者的年龄、体重、敏感性、症状情况而变化，但成人的临床施用有效量通常为每天约0.003至1.5g，优选每天0.01至0.6g。但必要时也可以使用超出以上所述范围的剂量。
按照常规的制药方法对本发明的化合物进行配制以用于给药。
也就是说，用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂通过使用赋形剂诸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇；粘合剂诸如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇；润滑剂(lubricant)如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和二氧化硅；润滑剂(lubricating agent)如月桂酸钠和甘油等进行制备。
注射液、溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂和气雾剂通过利用活性成分的溶剂诸如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇；表面活性剂诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂；助悬剂如羧甲基钠盐、纤维素衍生物如甲基纤维素等、天然橡胶如阿拉伯胶和黄蓍胶等；防腐剂如对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵和山梨酸盐等来制备。
对于可经皮吸收的药物制剂软膏剂而言，可使用例如白凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏、亲水性软膏、水凝胶类基质等。
栓剂利用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、椰子油、聚山梨醇酯等进行制备。
实施例 通过以下实施例详细地解释本发明，但本发明不限于这些实施例。
[合成实施例] 此外，Ph，Ph salen锰络合物(XY)和Cyc，Ph salen锰络合物(XX)是指下式的旋光化合物，其可按照类似于日本专利公开平7-285983所述的方法来合成。
合成实施例1 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
4-(1，1-二甲基-2-丙烯基氧基)苯甲醚
向4-甲氧基苯酚(15.0g，121mmol)的乙腈(75mL)溶液中于冰冷却下加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(23.9g，157mmol)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟(溶液1)。向2-甲基-3-丁烯-2-醇(11.7g，139mmol)的乙腈(75mL)溶液中于冰冷却下加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(23.9g，157mmol)，将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入三氟乙酸酐(25.4g，121mmol)并将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟(溶液2)。将氯化亚铜(I)(36mg，0.36mmol)加入到溶液1中，然后在15分钟内向其中滴加溶液2。滴加结束后，将温度升至室温，然后将该混合物搅拌过夜。反应完成后，将氯化铵水溶液加入到反应溶液中，然后在减压下蒸出溶剂。将1mol/L的盐酸水溶液加入到残余物中，将形成的混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用1mol/L的盐酸水溶液洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次。然后将有机相用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物直接用于随后的反应。
6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃
将4-(1，1-二甲基-2-丙烯基氧基)苯甲醚的1，2-二氯苯(50mL)溶液于190℃下搅拌2小时。反应完成后，减压蒸出溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(己烷/氯仿＝3/1)得到红色油状目标产物(2步的收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，3.75(s，3H)，5.64(d，J＝9.9 Hz，1H)，6.28(d，J＝9.9Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64-6.73(m，2H)。
LC/MS(ESI+)191[M++1]。
6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃
将含有6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(3.1g，16.4mmol)的乙酸(6.2mL)和乙酸酐(6.2mL)的混合溶液用冰冷却，滴加硝酸(1.37mL，18.0mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将1mol/L的氢氧化钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机相用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。然后将有机相用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/1)得到黄色结晶状目标产物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，6H)，3.91(s，3H)，5.85(d，J＝9.6Hz，1H)，6.33(d，J＝9.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.34(s，1H)。
LC/MS(ESI+)236[M++1]。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向含有6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(10.0g，42.5mmol)的乙腈溶液(300mL)中于室温下加入N-甲基咪唑(0.678mL，8.50mmol)、(R，R，S，S)-Ph，Ph salen锰络合物(XY)(880mg，0.850mmol)和亚碘酰苯(18.7mg，85.0mmol)，然后将该混合物搅拌2小时。反应完成后，将硫代硫酸钠的水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液通过硅藻土过滤。将形成的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色结晶状目标产物(收率75％，光学纯度99.7％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.58(s，3H)，3.53(d，J＝4.3Hz，1H)，3.90(d，J＝4.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，7.08(s，1H)，7.33(s，1H)。
MS(EI)251[M+] HPLC18.6分钟(对映体24.1分钟) HPLC条件chiralcel OJ-RH，MeCN/MeOH/0.01M NaCl水溶液＝1/3/5，1.0ml/min，40℃，256nm。
(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4S*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.50g，9.95mmol)的1，4-二烷(5.0mL)溶液中于室温下加入高氯酸锂(1.06g，9.95mmol)和4-(苯基乙基)胺(1.50mL，11.9mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中并将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝6/4)得到橙色无定形状目标产物(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(s，3H)，1.47(s，3H)，2.73-2.95(m，4H)，3.60(d，J＝10.0Hz，1H)，3.68(d，J＝10.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，6.78(s，1H)，7.21-7.35(m，6H)。
MS(EI)372[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(407mg，1.09mmol)和碳酸二叔丁酯(477mg，2.19mmol)的四氢呋喃(6.0mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(305mL，2.19mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠的水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色无定形状目标产物(收率88％)。
MS(EI)473[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.32g，2.80mmol)和5％钯-碳(132mg)的甲醇(26mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到无色固体状目标产物(收率94％)。
LC/MS(ESI+)443[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.16mg，2.62mmol)的吡啶(11.6mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.223mL，2.88mmol)，将温度升至室温，然后将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将1mol/L盐酸的水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状目标产物(收率77％)。
MS(EI)520[M+]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(300mg，0.577mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三氟乙酸(3.0mL)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，蒸出溶剂，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到灰色无定形状目标产物(收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.49(s，3H)，2.93-3.16(m，4H)，3.03(s，3H)，3.81(s，3H)，3.95(d，J＝9.2Hz，IH)，4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02-7.32(m，7H)。
MS(EI)420[M+]。
合成实施例2 N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-((甲基磺酰基)氨基}-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(300mg，0.58mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中在冰冷却下加入1mol/L三溴化硼-二氯甲烷的溶液(2.88mL，2.88mmol)，然后将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，加入甲醇，将形成的混合物搅拌30分钟并蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯洗涤，将形成的固体在50℃下减压干燥2小时，由此得到黄色固体状的目标产物的氢溴酸盐(收率56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.39(s，3H)，2.99-3.11(m，4H)，3.00(s，3H)，3.89(dd，J＝6.6，8.8Hz，1H)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.12(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，7.10(s，1H)，7.23-7.36(m，5H)，8.82(s，1H)，8.88(brs，1H)，9.35(brs，1H)，9.54(s，1H)。
LC/MS(ESI+)407[M++1]，(ESI-)405[M+-1]。
合成实施例3 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(227mg，0.423mmol)和碳酸钾(76mg，0.550mmol)的丙酮(2.3mL)溶液中在室温下加入甲基碘(0.040mL，0.635mmol)，然后将形成的混合物搅拌过夜。反应完成后，蒸出溶剂并将水加入到残余物中。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色无定形状目标产物(收率93％)。
LC/MS(ESI+)535[M++1]，557[M++Na]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
将4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(2.01mL，8.04mmol)在室温下加入到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(201mg，0.389mmol)中，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂。将形成的固体用2-丙醇洗涤，由此得到浅蓝色固体状目标产物的盐酸盐(收率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(s，3H)，1.41(s，3H)，3.00(s，3H)，3.02-3.19(m，4H)，3.10(s，3H)，3.85(s，3H)，4.00(dd，J＝5.8，9.3Hz，1H)，4.40(d，J＝9.3Hz，1H)，6.28(d，J＝5.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.23-7.36(m，5H)，7.68(s，1H)，9.48(brs，1H)，9.81(brs，1H)。
LC/MS(ESI+)435[M++1]。
合成实施例4 N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
(3R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4R*)-3，4-环氧-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2.64g，10.5mmol)的乙醇(26mL)溶液中加入氨水(26mL)，然后将形成的混合物在密封试管中于100℃下搅拌2小时。反应完成后，蒸出溶剂。将饱和碳酸钠水溶液加入到残余物中，然后将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，由此得到红色无定形状目标产物(收率84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(s，3H)，1.50(s，3H)，1.60(brs，3H)，3.38(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，7.20(s，1H)，7.31(s，1H)。
叔丁基{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(2.62g，9.77mmol)和碳酸二叔丁酯(4.26g，19.5mmol)的四氢呋喃(52mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(2.72mL，19.5mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到黄色固体状目标产物(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.48(s，3H)，1.52(s，9H)，1.61(s，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.90(s，3H)，4.72(m，1H)，4.87-4.94(m，1H)，6.98(s，1H)，7.32(s，1H)。
叔丁基{(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯
将叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(3.31g，8.96mmol)和5％钯碳(330mg)的乙醇(66mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝30/1)得到无色无定形状目标产物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.43(s，3H)，1.51(s，9H)，3.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.97(s，1H)，4.62(dd，J＝7.4，8.8Hz，1H)，4.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.59(s，1H)。
LC/MS(ESI+)339[M++1]，361[M++Na]。
叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基{(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(980mg，2.90mmol)的吡啶(9.8mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.25mL，3.19mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将1mol/L盐酸水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将固化的残余物用甲醇和二异丙醚的混合溶剂洗涤，得到粉红色固体状目标产物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s，3H)，1.45(s，3H)，1.51(s，9H)，3.00(s，3H)，3.61(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，3.67(s，1H)，3.84(s，3H)，4.69(dd，J＝8.0，8.9Hz，1H)，4.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.83(s，1H)，7.01(s，1H)。
LC/MS(ESI+)438[M++Na]，(ESI-)415[M+-1] N-{(3R*，4S*)-(4-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)}甲磺酰胺盐酸盐
将4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(2.52mL，10.0mol)于室温下加入到叔丁基{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(419mg，1.00mmol)中，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂。将形成的固体用二异丙醚洗涤，由此得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率99％)。
LC/MS(ESI+)339[M++Na]，(ESI-)315[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺盐酸盐(118mg，0.34mmol)、环己基乙醛(63mg，0.50mmol)和三乙基胺(0.034mL，0.34mmol)的甲醇(2.4mL)溶液中于室温下加入氰基硼氢化钠(42mg，0.67mmol)，然后将混合物在该温度下搅拌2小时。反应完成后，将水加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到油状目标产物。将4mol/L氯化氢-1，4-二烷的溶液(0.40mL，2.0mmol)加入到1，4-二烷溶液(0.40mL)溶液形式的油状物质中，然后将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟。补加异丙醚(5mL)，然后将形成的混合物搅拌30分钟，滤出所形成的结晶，由此得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.69(m，13H)，1.24(s，3H)，1.47(s，3H)，2.49-2.57(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，3.00(s，3H)，3.60(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.84(s，1H)，7.00(s，1H)。
LC/MS(ESI+)427[M++1]，(ESI-)425[M+-1]。
合成实施例5 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
按照与上述方法相类似的方式通过合成得到无色固体状的目标产物的盐酸盐(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.52(m，6H)，1.18(s，3H)，1.48(s，3H)，2.47-2.55(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.00(s，3H)，3.59(d，J＝9.8Hz，1H)，3.66(d，J＝9.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.85(s，1H)，6.99(s，1H)。
LC/MS(ESI+)387[M++1]，(ESI-)385[M+-1]。
合成实施例6 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
2，2，8-三甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃
该化合物按照与合成实施例1所述的方法相类似的方法合成(2步的收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，2.36(s，3H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.34(d，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)。
MS(EI)219[M+]。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
向含有2，2，8-三甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(3.32g，15.1mmol)的乙酸乙酯溶液(50mL)中于室温下加入N-甲基咪唑(0.482mL，6.05mmol)和(R，R，S，S)-Ph，Ph salen锰络合物(XY)(142mg，0.151mmol)，然后滴加次氯酸钠水溶液(34.1mL，1.776 mol/kg，60.5mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，将形成的溶液通过硅藻土过滤。将形成的滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝7/1)得到浅黄色结晶状目标产物(收率78％，光学纯度99％ee)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(s，3H)，1.64(s，3H)，2.32(s，3H)，3.55(d，J＝4.2Hz，1H)，3.94(d，J＝4.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)。
HPLC18.7分钟(对映体21.8分钟)。
HPLC条件chiralcel OJ-RH，MeCN/MeOH/0.01M NaCl水溶液＝1/3/3，1.0mL/min，40℃，256nm。
(3R*，4S*)-2，2，8-三甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(600mg，2.55mmol)的1，4-二烷(1.2mL)溶液中于室温下加入高氯酸锂(271mg，2.55mmol)和4-(苯基乙基)胺(0.384mL，3.06mmol)，然后将该混合物在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将饱和氯化铵加入到反应溶液中，将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到橙色油状目标产物(收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，3H)，1.52(s，3H)，2.31(s，3H)，2.72-2.91(m，4H)，3.54(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67(d，J＝10.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，6H)。
MS(EI)356[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-2，2，8-三甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(896mg，2.51mmol)和碳酸二叔丁酯(1.10g，5.03mmol)的四氢呋喃(9.0mL)溶液中于0℃下加入三乙基胺(700mL，5.03mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将饱和碳酸钠水溶液加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到无色无定形状目标产物(收率86％)。
MS(EI)456[M+]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(980mg，2.15mmol)和5％钯碳(98mg)的乙醇(19.6mL)溶液在氢气氛及室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液通过硅藻土过滤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色固体状目标产物(收率87％)。
LC/MS(ESI+)427[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2，8-三甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(440mg，1.03mmol)的吡啶(4.4mL)溶液中于室温下加入甲磺酰氯(0.31mL，3.52mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将1mol/L盐酸水溶液(约30mL)加入到反应溶液中以调节pH至5-9，然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状目标产物(收率75％)。
LC/MS(ESI+)527[M++Na]，(ESI-)503[M+-1]。
N-{3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(390mg，0.77mmol)的1，4-二烷(3.9mL)溶液中于室温下加入4mol/L氯化氢-1，4-二烷溶液(1.94mL，7.8mmol)，然后将形成的混合物在100℃下搅拌30分钟。反应完成后，蒸出溶剂，然后将形成的固体用乙酸乙酯/己烷＝1/3的溶液洗涤得到无色固体状目标产物(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.45(s，3H)，2.10(s，3H)，2.98(s，3H)，3.02-3.36(m，4H)，4.01(dd，J＝6.1，8.2Hz，1H)，4.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，9.20(s，1H)，9.35(brs，1H)，9.80(brs，1H)。
LC/MS(ESI+)405[M++1]，(ESI-)403[M+-1]。
合成实施例7 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
将(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇马来酸盐(5.20g，11.3mmol)的乙酸乙酯悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将形成的(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇用四氢呋喃(50mL)稀释。向其中加入叔丁氧基羰基酐(2.96g，27.1mmol)，然后将形成的反应溶液在室温下搅拌1天并减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所形成的残余物中，将形成的混合物用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率91％)。
MS(ESI+)m/z；443[M++1]。
MS(ESI-)m/z；441[M+-1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(4.55g，10.3mmol)的乙醇(91mL)溶液中加入钯碳(230mg)，在常压下加入氢气，然后将该混合物搅拌1天。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将形成的残余物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝5/1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率93％)。
MS(ESI+)m/z；413[M++1] MS(ESI-)m/z；457[M++45]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(321mg，0.779mmol)的四氢呋喃(3.2mL)溶液中加入三乙基胺(239μL，1.71mmol)，然后在0℃下滴加甲磺酰氯(60.3μL，0.779mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下补加甲磺酰氯(60.3mL，0-779mmol)。在室温下搅拌后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率65％)。
MS(ESI+)m/z；491[M++1] MS(ESI-)m/z；489[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将含有叔丁基(2-苯基乙基){(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}氨基甲酸酯(1.2g，2.4mmol)的4mol/L盐酸-二烷溶液(24mL)在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将反应溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率58％)。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐
向N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(66.8mg，0.171mmol)的乙醇溶液中滴加马来酸(22mg，0.19mmol)的乙醇溶液。减压浓缩后，将形成的固体在乙酸乙酯中形成悬浮液。将该悬浮液搅拌并滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，由此得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐(收率85％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.42(s，3H)，2.80-3.50(m，7H)，3.90(m，1H)，4.31(m，1H)，6.04(s，2H)，6.16(m，1H)，6.65(m，1H)，6.85(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.50(m，1H)，9.93(br，1H)。
MS(ESI+)m/z；391[M++1]。
MS(ESI-)m/z；389[M+-1]。
合成实施例8 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(190mg，0.459mmol)的吡啶(2mL)溶液中于0℃下滴加乙磺酰氯(48μL，0.46mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，定量得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯。
MS(ESI-)m/z；503[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-[(乙基磺酰基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(239mg，0.473mmol)在4mol/L盐酸-二烷溶液(4mL)中形成悬浮液，然后将形成的悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-乙磺酰胺盐酸盐(收率66％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(s，3H)，1.91(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90-3.40(m，6H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，3.97(m，1H)，4.36(m，1H)，6.32(m，1H)，6.68(m，1H)，6.86(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.75(m，1H)，10.03(s，1H)。
MS(ESI+)m/z；405[M++1] MS(ESI-)m/z；403[M+-1 ]。
合成实施例9 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(4-甲基苯基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
MS(ESI+)m/z；567[M++1] MS(ESI-)m/z；565[M+-1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺
该化合物按照合成实施例8的合成方法合成。
白色固体 1H-NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.65-3.00(m，4H)，3.35-3.60(m，2H)，6.47(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.35(m，7H)，7.68(m，2H)。
(NMR数据利用以上得到的盐酸盐的游离形式得到)。
合成实施例10 1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(1.04g，2.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基胺(879μL，6.30mmol)，然后在-78℃下滴加三氟甲磺酰氯(424μL，2.52mmol)。搅拌1小时后，将形成的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，加热至室温并搅拌。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率33％)。
MS(ESI-)m/z；543[M+-1]。
1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-{(三氟甲基)磺酰基氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(459mg，0.844mmol)的4mol/L盐酸-二烷(9mL)溶液在室温下搅拌。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后将该溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥后，减压浓缩得到无色糖浆状的1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺(收率91％)。
1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐
向1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(343mg，0.773mmol)的乙醇(6mL)溶液中滴加马来酸(100mg，0.862mmol)的乙醇(1mL)溶液，然后将形成的反应溶液减压浓缩。将形成的固体在乙酸乙酯中形成悬浮液，然后将形成的悬浮液在室温下搅拌，滤出固体得到1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐(收率65％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(s，3H)，1.40(s，3H)，2.85-3.40(m，4H)，3.89(dd，J＝4.0Hz，6.0Hz，1H)，4.30(d，J＝6.0Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H)，6.16(s，2H)，6.55(m，1H)，6.70(m，1H)，7.15-7.40(m，6H)。
MS(ESI+)m/z；445[M++1] MS(ESI-)m/z；443[M+-1]。
合成实施例11 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)-氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺 (3R*，4S*)-6，7-二氨基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇
在氢气流及1atm下，将含有(3R*，4S*)-6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(10.0g，28.0mmol)和5％钯碳(AER型，1g)的乙醇溶液(200mL)在室温下搅拌6小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将形成的滤液减压浓缩得到(3R*，4S*)-6，7-二氨基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(收率98％)。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(186mg，0.569mmol)的吡啶(2mL)溶液中在0℃下滴加甲磺酰氯(88.2μL，1.14mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌14小时。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过反相柱色谱纯化(乙腈∶水＝1∶1)得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(s，3H)，1.42(s，3H)，2.90-3.30(m，10H)，3.96(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，4.38(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(d，J＝6.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.84(s，1H)，9.07(m，2H)。
MS(ESI-)m/z；482[M+-1]。
合成实施例12 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
该化合物按照合成实施例7的合成方法合成。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-(甲磺酰基)氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(500mg，1.02mmol)的丙酮(5.4mL)溶液中悬浮碳酸钾(过量)，将甲基碘(152μL，2.04mmol)加入到所形成的悬浮液中，然后将形成的混合物在室温下搅拌数天。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(收率81％)。
MS(ESI-)m/z；505[M++1]。
N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐
将含有叔丁基(2-苯基乙基)(3R*4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸酯(418mg，0.828mmol)的4mol/L盐酸-二烷溶液在室温下搅拌1.5小时，然后滤出固体。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)-氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(收率75％)。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(s，3H)，1.43(s，3H)，2.92-3.19(m，4H)，2.94(s，3H)，3.21(s，3H)，4.00(m，1H)，4.41(m，1H)，6.30(m，1H)，6.92(m，1H)，7.07(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.75(m，1H)。
MS(ESI+)m/z；405[M++1]。
合成实施例13 N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺 (3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐
向(3R*，4S*)-6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇的乙酸-氢溴酸(1∶1，60mL)溶液中在45分钟内于-20℃下滴加亚硝酸钠水溶液(965mg，14.0mmol/7mL水)，然后将形成的溶液在该温度下搅拌5分钟。将反应溶液加入到在-20℃下冷却的溴化亚铜(I)(3.01g，21.0mmol)的氢溴酸(30mL)溶液中，然后在该温度下搅拌2小时，将该溶液加热至室温，继续搅拌至鼓泡停止。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将形成的反应溶液用水、氨水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(收率85％)。
(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐
向(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(5.0g，12mmol)的乙醇(50mL)溶液中于室温下滴加马来酸(1.5g，13mmol)的乙醇溶液。滤出所形成的固体，用乙醇洗涤，然后干燥得到(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇马来酸盐(收率73％)。
MS(ESI+)m/z；421[M++1]。
(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇
将(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇马来酸盐在乙酸乙酯中形成悬浮液，将形成的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液中和，然后用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。向所形成的(3R*，4S*)-6-溴-2，2-二甲基-7-硝基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(2.46g，5.84mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入水(5mL)和铁粉(1.08g，19.3mmol)，然后在室温下滴加浓盐酸(246uL)。在70℃下搅拌3小时后，将该溶液冷却至室温。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后将形成的溶液用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤(在该过程中通过用硅藻土过滤而消除乳状液)。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至4∶1)得到(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-苯并吡喃-3-醇(收率65％)。
MS(ESI+)m/z；391[M++1]。
N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺
向(3R*，4S*)-7-氨基-6-溴-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]苯并吡喃-3-醇(1.48g，3.78mmol)的吡啶(15mL)溶液中于0℃下滴加甲磺酰氯(29μL，3.78mmol)。在室温下搅拌数分钟后，将形成的混合物用1mol/L盐酸水溶液终止反应。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，将该溶液用1mol/L盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色结晶状(粗结晶)的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(收率7％)。将得到的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺的粗结晶用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶状的N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺(得自粗结晶的收率89％)。
白色结晶 1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.46(s，3H)，2.65-3.00(m，4H)，3.13(s，3H)，3.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(br，2H)，4.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；469[M++1]。
合成实施例14 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(79.5mg，0.175mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1.6mL)溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌。滤出所形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，定量得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.47(s，3H)，2.79-3.00(m，10H)，3.47(d，J＝9.9Hz，1H)，3.59(d，J＝9.9Hz，1H)，6.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7Hz，8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.31(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；341[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物A) 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物B)
化合物A化合物B 在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(240mg，0.581mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中悬浮碳酸钾(402mg，2.91mmol)，将甲基碘(109uL，1.74mmol)加入到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯洗涤，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物A(收率31％)和化合物B(收率15％)。
化合物AMS(ESI+)m/z；441[M+1]+。
化合物BMS(ESI+)m/z；427[M+1]+。
合成实施例15 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(41.5mg，0.0973mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1.5mL)，向其中加入数滴甲醇，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.46(s，3H)，2.77-3.01(m，7H)，3.46(d，J＝9.8Hz，1H)，3.55(d，J＝9.8Hz，1H)，6.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.33(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；327[M+1]+。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(215mg，0.521mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(360mg，2.61mmol)，将甲基碘(32μL，0.52mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(收率19％)。
合成实施例16 (3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[(2-(4-氟苯基)乙基)]氨基甲酸酯(72.2mg，0.157mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，然后将形成的溶液在50℃下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐(收率97％)。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，1.48(s，3H)，2.73-2.97(m，10H)，3.47(d，J＝9.9Hz，1H)，3.58(d，J＝9.9Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.4Hz，8.7 Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)。
MS(ESI+)m/z；359[M+1]+。
叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
在叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(177mg，0.412mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(285mg，2.06mmol)，将甲基碘(64μL，1.0mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在40℃下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率38％)。
无色无定形结晶。
叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
在叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(3.35g，7.28mmol)的甲醇(30mL)溶液中悬浮钯/碳(480mg)，在常压下加入氢气，然后将形成的溶液在室温下搅拌12小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，然后将形成的滤液减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率57％)。
无色无定形结晶。
叔丁基(3R*4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯
向(3R*，4S*)-4-([2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(3.25g，9.02mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入叔丁氧基羰基酐(2.96g，27.1mmol)和三乙基胺(2.5mL，18mmol)，然后将形成的溶液在室温下搅拌并减压浓缩。将形成的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到叔丁基(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯(收率81％)。
无定形结晶。
(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇
向(3S*，4S*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(2.07g，9.37mmol)的二烷(4mL)溶液中加入高氯酸锂(997mg，9.37mmol)和4-氟苯乙基胺(1.47mL，11.3mmol)，然后将形成的溶液在70℃及氮气氛下搅拌3.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物用乙醇稀释，然后向其中滴加马来酸(1.20g，10.3mmol)的乙醇溶液。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤。将形成的固体悬浮在乙酸乙酯中，将形成的悬浮液用1mol/L氢氧化钠水溶液中和并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(收率81％)。
无定形结晶。
MS(ESI+)m/z；361[M+1]+。
(3R*，4R*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇
向2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(11.1g，53.9mmol)的乙酸乙酯(165mL)溶液中加入Cyc，Ph-salen锰络合物(XX)(405mg，0.431mmol)和N-甲基咪唑(858μL，10.8mmol)，然后在15分钟内于20℃下向其中加入次氯酸钠水溶液(101g，162mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时，在用水冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液。将形成的反应溶液用硅藻土过滤，将有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的固体用乙醇重结晶得到(3S*，4S*)-3，4-环氧-2，2-二甲基-7-硝基-3-苯并二氢吡喃醇(收率66％)。
黄白色针状结晶 1H-NMR(CDCl3)δl.29(s，3H)，1.62(s，3H)，3.57(d，J＝3.5Hz，1H)，3.97(d，J＝3.5Hz，1H)，7.50(d，J＝6.3Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8Hz，6.3Hz，1H)。
100％ee(CHIRALCEL OJ，己烷/异丙醇＝6∶4，1mL/min，40℃，254nm)2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃
向6-氨基-2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(19.5g，88.7mmol)的甲醇-浓盐酸(1∶1 v/v，280mL)和次磷酸水溶液(100mL)的混合溶液中在30分钟内于-3℃下滴加亚硝酸钠(12.2g，178mmol)的水溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌至鼓泡停止。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将形成的固体用甲醇重结晶得到2，2-二甲基-7-硝基苯并吡喃(收率61％)。
橙色结晶 1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，6H)，5.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.5Hz，6.3Hz，1H)。
合成实施例17 (3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(133mg，0.283mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，向其中加入数滴甲醇，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将形成的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩得到(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇(收率79％)。
透明的油 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.46(s，3H)，2.73(s，6H)，2.79-2.99(m，4H)，3.54(d，J＝9.8Hz，1H)，3.61(d，J＝9.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，6.37(s，1H)，6.49(s，1H)，7.19-7.32(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；371[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物C) 叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(化合物D)
化合物C化合物D 在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(1.05g，2.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中悬浮碳酸钾(1.64mg，11.8mmol)，将甲基碘(368μL，5.92mmol)滴加到所形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，将该溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物C(收率12％)和化合物D(收率10％)。
化合物C无色无定形结晶 化合物D无色无定形结晶。
合成实施例18 (3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(108mg，0.237mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(2mL)，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(s，3H)，1.38(s，3H)，2.69(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.80(s，3H)，3.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(br，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.53(br，1H)。
合成实施例19 (3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐
将叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(69mg，0.15mmol)溶于4mol/L盐酸-二烷(1mL)，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以定量收率得到(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
白色固体 将该盐酸盐萃取，然后将其游离形式用于波谱测量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.13(m，9H)，1.41(s，3H)，2.75-2.91(m，4H)，3.38-3.52(m，3H)，5.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.06(d，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.26(m，5H)。
MS(ESI+)m/z；355[M++1]。
叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-7-氨基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(176mg，0.427mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中悬浮碳酸钾(295mg，2.13mmol)，然后滴加异丙基碘(56uL，0.56mmol)。在室温下搅拌，然后将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，然后将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(收率36％)。
MS(ESI+)m/z；455[M++1]。
合成实施例20 N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐
在叔丁基(2-苯基乙基)(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-7-[(甲基磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基氨基甲酸酯(512mg，1.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中悬浮碳酸钾(过量)，将异丙基碘(208μL，2.09mmol)加入到所形成的悬浮液中，然后将形成的混合物在室温下搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到无定形结晶(收率94％)。
将形成的无定形结晶(523mg，0.982mmol)溶于4N盐酸-二烷溶液，然后将形成的溶液在室温下搅拌。将反应溶液减压浓缩，然后将形成的固体滤出。将该固体用乙酸乙酯洗涤得到N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐(收率31％)。
白色固体 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(s，3H)，1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，1.48(s，3H)，2.75-3.10(m，7H)，3.49(d，J＝9.9Hz，1H)，3.64(d，J＝9.9Hz，1H)，6.67(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.8Hz，8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H)。(游离形式的数据)。
MS(EI+)m/z；433[M++1]+。
[制剂实施例] 制剂实施例1 片剂 本发明的化合物10g 乳糖 260g 微晶纤维素600g 玉米淀粉 350g 羟丙基纤维素 100g CMC-Ca150g 硬脂酸镁 30g 总重 1,500g 将上述成分通过常规方法混合，然后制成每片含有1mg活性成分的10,000片糖衣片。
制剂实施例2 胶囊 本发明的化合物 10g 乳糖 440g 微晶纤维素 1,000g 硬脂酸镁 50g 总重 1,500g 将上述成分通过常规方法混合，然后填充入明胶胶囊以制得每粒胶囊含有1mg活性成分的10,000粒胶囊。
制剂实施例3 软胶囊 本发明的化合物10g PEG 400 479g 饱和脂肪酸甘油三酯1,500g 薄荷油1g 聚山梨醇酯80 10g 总重 2,000g 将上述成分通过常规方法混合，然后填充入3号软明胶胶囊以制得每粒胶囊含有1mg活性成分的10,000粒软胶囊。
制剂实施例4 软膏 本发明的化合物1.0g 液体石蜡 10.0g 鲸蜡醇20.0g 白色凡士林68.4g 羟苯乙酯 0.1g 1-薄荷醇 0.5g 总重 100.0g 将上述成分通过常规方法混合以得到1％的软膏。
制剂实施例5 栓剂 本发明的化合物 1g Witepsol H15* 478g Witepsol W35* 520g 聚山梨醇酯80 1g 总重 1,000g (*甘油三酯型化合物的商品名) 将上述成分通过常规方法熔融混合，倒入栓剂容器并冷却固化，制得每粒栓剂含有1mg活性成分的1,000粒栓剂(1g)。
制剂实施例6 注射剂 本发明的化合物 1mg 注射用蒸馏水 5mL 在应用时通过溶解使用。
[药理学试验实施例] 对有效不应期的作用 方法 用戊巴比妥钠麻醉比格犬(beagle)，在使用呼吸机的条件下沿中线进行胸廓切开术，切开心包膜使心脏暴露。用连接于右心房游离壁、右心耳和右心室游离壁表面上的双极电极记录心电图(ECG)。用电刺激仪对迷走神经进行刺激，将镍铬线插入颈两侧的迷走神经。设定对迷走神经进行电刺激的条件，以使ECG的RR间隔较刺激开始前延长约100毫秒。
用可编程的电子刺激仪刺激双侧迷走神经，以300毫秒为基础周期长度，通过S1-S2额外刺激技术测定心房和心室的有效不应期。一连10个基础刺激(S1)后，以2倍于心脏舒张阈值给予一个期前刺激(S2)。随后将S1-S2间隔缩短2毫秒，并将S2不能产生传播式反应的点定义为有效不应期。
进行药效评价时，在给药前测定心房和心室的有效不应期，然后经静脉施用各个化合物，剂量为0.3mg/Kg，并从给药后5min开始测定心房和心室的有效不应期。
结果以心房和心室有效不应期的延长时间表示，即[给药后的有效不应期]-[给药前的有效不应期](毫秒)。
结果 本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用，经过如表60所示。
表60 本发明的效果 本发明的化合物显示出选择性延长心房有效不应期的作用，因此可以用作抗心房纤颤剂和抗室上性心律失常剂，并可作为药物使用。而且，由于本发明化合物对心室的影响较小，因此有助于上述心律失常病症的安全治疗。
权利要求
1、式(I)的苯并吡喃化合物
其中
X是NR6，其中R6是氢原子或C1-4烷基；
Y是键、SO或SO2；
Z是C1-4烷基(其中C1-4烷基可任意地被1至5个卤原子或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)所取代)或苯基(其中苯基可任意地被C1-4烷基所取代)；
W是氢原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、卤原子、C1-4烷基或C1-6烷基磺酰基氨基；
R1和R2彼此独立地是C1-3烷基(其中C1-3烷基可任意地被羟基、甲氧基、卤原子或三氟甲氧基所取代)；
R3是氢原子、羟基或甲氧基；
m是0至4的整数；
n是0至4的整数；
V是单键、CR7R8，其中R7是
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R10时，它们可彼此相同或不同)、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R10所取代，其中R10具有以上提到的含义)所取代)；
-羟基或
-C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，并且R8是
-氢原子，
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)，
-C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基或C6-14芳基羰基，并且当存在多个R11时，它们可彼此相同或不同)，
-羟基或
-C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)，或者R7与R8一起可表示O或S，或者
V是NR9，其中R9是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、羟基、C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R11所取代，其中R11具有以上提到的含义)所取代)；或O、S、SO或SO2；
R4是氢或C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)或羟基所取代)；并且
R5是
-氢原子，
-C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，
-C3-8环烷基或C3-8环烯基(其中C3-8环烷基或C3-8环烯基可任意地被卤原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)、C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)、氨基、羧基或羟基所取代)，或
-C6-14芳基或C2-9杂芳基(其中C6-14芳基或C2-9杂芳基均可任意地被1至3个R12所取代，其中R12是卤原子；羟基；C1-6烷基(其中C1-6烷基可任意地被卤原子、羟基或C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)所取代)；C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可任意地被卤原子所取代)；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；C1-6烷基氨基；二-C1-6烷基氨基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基；羧基、C6-14芳基羰基、脲基、C1-6烷基亚脲基、C6-14芳基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C6-14芳氧基或C6-14芳基羰基氨基，其中当存在多个R12时，它们可彼此相同或不同)。
2、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是单键。
3、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是CR7R8。
4、权利要求1所述的苯并吡喃化合物，其中R1和R2均为甲基，R3是羟基且V是NR9。
5、权利要求2所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
6、权利要求3所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
7、权利要求4所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-14芳基。
8、权利要求5所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基。
9、权利要求6所述的苯并吡喃化合物，其中W是氢原子、羟基、甲氧基、氯原子、溴原子、甲基、乙基或甲基磺酰基氨基。
10、权利要求8所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是SO2且Z是C1-4烷基。
11、权利要求8所述的苯并吡喃化合物，其中R5是C1-6烷基或C6-14芳基，R6是氢原子或甲基，Y是键且Z是C1-4烷基。
12、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
13、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3，6-二羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
14、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺。
15、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-4-[(2-环己基乙基)氨基]-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
16、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(戊基氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
17、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2，8-三甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺。
18、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}甲磺酰胺马来酸盐。
19、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}乙磺酰胺盐酸盐。
20、苯并吡喃化合物，它是1，1，1-三氟-N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺马来酸盐。
21、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐。
22、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-6-溴-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
23、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
24、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
25、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
26、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-二甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇。
27、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-6-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
28、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-4-甲基苯磺酰胺。
29、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}-甲磺酰胺。
30、苯并吡喃化合物，它是(3R*，4S*)-2，2-二甲基-7-甲基乙基氨基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3-苯并二氢吡喃醇盐酸盐。
31、苯并吡喃化合物，它是N-{(3R*，4S*)-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氢-2H-色烯-7-基}-N-异丙基甲磺酰胺盐酸盐。
32、一种药物，其特征在于包含作为活性成分的权利要求1至31中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
33、用于治疗心律失常的药物，其特征在于包含作为活性成分的权利要求1至31中的任何一项所述的苯并吡喃化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的苯并吡喃化合物，其中X是NR6，Y是键、SO或SO2，Z是 C1－4烷基或苯基，W是氢原子、羟基、C1－6烷氧基、卤原子、C1－4烷基或C1－6烷基磺酰基氨基，R1和R2彼此独立地是C1－3烷基，R3是氢原子、羟基或甲氧基，m是0至4的整数，n是0至4的整数，V是单键、CR7R8、NR9、O、S、SO或SO2，R4是氢原子或C1－6烷基，R5是氢原子、C1－6烷基、C3－8环烷基、C3－8环烯基、C6－14芳基或C2－9杂芳基。这些化合物可用作抗心律失常的试剂。
文档编号A61K31/353GK1980910SQ20058000584
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月25日
发明者塚越透, 永塚贵之, 松田智行, 桥本哲郎 申请人:日产化学工业株式会社
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