哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的应用的制作方法
专利名称：哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法及其在治疗上的应用。
苯基烷基氨基甲酸酯衍生物，二烷-2-烷基氨基甲酸酯衍生物和哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物，分别描述在文献WO2004/067498A、WO 2004/020430A和WO 2004/099176中，是已知的，它们是酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制剂。
目前，仍需要找出并开发一种抑制酶FAAH的产品。本发明的化合物就能满足这一目的。
本发明的化合物具有通式(I) 其中m代表1～4的整数；n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选取代上1或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团，或C2亚炔基基团；Z代表下式的基团
p代表1～5的整数；q和r代表整数并被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1～6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～ 7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～ 3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个R5，该R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1～6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1～6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；
R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
就本
发明内容
而言，通式(I)的化合物因此可包含2或更多个彼此相同或不同的基团A。
在通式(I)的诸化合物当中，第一子类化合物由这样的化合物组成，其中m代表1～4的整数；n代表1或2的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X和/或Y；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1～6烷基基团，更具体地说，甲基；Y代表C2亚炔基基团；B代表共价键或C1～6亚烷基基团，更具体地说亚甲基或亚乙基；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1或2个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团唑基、异唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基；R5代表卤素原子，更具体地说氯、溴或氟，氰基基团，NR7R8，、C1～6烷基基团，更具体地说，甲基或异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说甲氧基或乙氧基，C1～6氟烷基基团，更具体地说，三氟甲基或C1～6氟烷氧基基团，更具体地说三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；这1个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1～6烷基基团，更具体地说甲基；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I)和第一子类的诸化合物当中，第二子类化合物由这样的化合物组成，其中n、o、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；m代表1或2的整数，更具体地说1。
在通式(I)的和上面诸子类的化合物当中，第三子类化合物由这样的化合物组成，其中m、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；n是2；o是2。
在通式(I)和上面的诸子类的化合物当中，第四子类化合物由这样的化合物组成，其中m、n、o、A、B、G、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1个或2个基团R5和/或R6；R4代表选自唑基、异唑基、苯基或萘基的基团；R5代表卤素原子，更具体地说，氯、溴或氟、氰基基团、NR7R8、C1～6烷基基团，更具体地说，甲基或异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说，甲氧基或乙氧基、C1～6氟烷基基团，更具体地说，三氟甲基或C1～6氟代烷氧基基团，更具体地说，三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；一个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1～6烷基基团，更具体地说甲基。
在通式(I)的化合物当中，第五子类化合物由这样的化合物组成，其中m、n、o、A、B、G和R1按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1～6烷基基团，更具体地说，甲基。
在通式(I)的化合物当中，可举出以下化合物2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙基{1-[(3，4′-二氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(3-氯-4′-氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)-苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基苄基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，5-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3，5-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-5-甲基苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4′-二氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3-氯-4′-氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氰基-5-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[3-(4-氯苯基)异唑-5-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-[4-氯苯基]异唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-异唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[5-(4-氯苯基)-异唑-3-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[5-(4-氯苯基)-异唑-3-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[2-氯-3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(4-氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(2，5-二氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯2-氟苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(2，5-二氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯。
在通式(I)的诸化合物当中，一个子类化合物由通式(I′)的化合物组成 其中m代表1～4的整数；
n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1～6烷基基团、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1个或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团，或者C2亚炔基基团；Z代表以下通式的基团 p代表1～5的整数；q和r代表整数并且被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1～6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或者-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷氧基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个基团R5，该基团R5彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1～6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1～6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I′)的诸化合物当中，第一子类化合物由这样的化合物组成，其中m代表1～3的整数；n代表1或2的整数；o是整数2；A是亚甲基基团；B代表共价键或C1～6亚烷基基团，更具体地说亚甲基或亚乙基；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1或2个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团苯基、吡啶基、萘基、异喹啉基；R5代表卤素原子，更具体地说氯、溴或氟，氰基基团、N，N-二甲氨基基团、C1～6烷基基团，更具体地说异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说，甲氧基或乙氧基，C1～6氟代烷基基团，更具体地说三氟甲基；R6代表苯基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I′)的诸化合物当中，第二子类化合物由这样的化合物组成，其中
m、n、o、A、B、G和R1如同在子类1中那样定义；R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1～6烷基基团，更具体地说甲基。
在通式(I′)的诸化合物当中，可举出以下化合物-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(2-氯苯基)-甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[4-(1-甲基乙基)-苯基]-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-联苯-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-2-基-甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[2-(4-氯苯基)乙基]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(4-氰基苯基)-乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-{2-[(异喹啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氯苯基)-丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-[4-(甲氧基)苯基]丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(3-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(乙氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[4-(甲氧基)-苯基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[4-(乙氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{3-[4-(甲氧基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯。
通式(I)的化合物可包括一个或多个不对称碳。它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，还有其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以碱或以与酸的加成盐的形式存在。此种加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地由药学可接受的酸制备，但是其它有用的酸，例如，用于提纯或分离通式(I)化合物的酸的盐，同样也构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可呈水合物或溶剂化物的形式，即，处于与1个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。此种水合物和溶剂化物同样也构成本发明的一部分。
在本发明中，术语应作如下理解-Ct-z，其中t和z可取1～7的数值，Ct-z是可具有t～z个碳原子的碳链；例如，C1～3是可具有1～3个碳原子的碳链；-烷基是饱和、线型或支化的脂族基团；例如，C1～6烷基基团代表1～6个碳原子的线型或支化碳链，更具体地说，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；-亚烷基是饱和、线型或支化的二价烷基基团；例如，C1～3亚烷基基团代表线型或支化、二价1～3个碳原子的碳链，更具体地说，亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；-环烷基是环状烷基基团；例如，C3～7环烷基基团代表3～7个碳原子的环状碳链，更具体地说，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；-亚链烯基是具有2个碳原子的二价不饱和脂族基团，更具体地说，亚乙基(ethylene)；-C2亚炔基是-C≡C-基团；-烷氧基是-O-烷基，它具有饱和、线型或支化脂族链；-硫烷基是-S-烷基，它具有饱和、线型或支化脂族链；-氟烷基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基基团；-氟烷氧基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基基团；
-氟硫烷基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的硫烷基基团；-卤素原子是氟、氯、溴或碘。
在下文中，保护基团Pg应理解为一种基团，它能，一方面，在合成期间保护反应性基团如羟基或胺，另一方面，能在合成结束时让该反应性官能团原封不动地再生。保护基团，还有保护和脱保护的方法的例子在《有机合成中的保护基团》，Green等人，第二版(John Wiley& Sons公司，纽约)中给出。
本发明的化合物可按照各种不同方法制备，正如下面的方案1所展示的。
这样，第一种方法(方案1)涉及令通式(II)的化合物，其中B、R2、n和o如同在通式(I)中那样定义，与通式(III)的衍生物起反应，其中W代表甲磺酸根基团或甲苯磺酸根基团或氯、溴或碘原子，并且m、G、A和R1如同在通式(I)中那样定义，反应在碱如三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠或碳酸钠存在下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，在0℃～溶剂回流温度之间的温度下进行。
方案1
如此获得的通式(IIa)的唑烷二酮随后采用通式R3NH2的胺进行氨解而转化为通式(I)的化合物，其中R3按照在通式(I)中的定义。氨解反应可在溶剂如甲醇、乙醇，或者溶剂混合物如甲醇与四氢呋喃或者甲醇与二烷中进行。
制取通式(I)(方案1)的化合物的一种变换方案涉及如上面定义的通式(II)的化合物通过在上述条件下采用如上面定义的通式R3NH2的胺进行氨解而转化生成通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那样定义。然后，化合物(Ia)与如上面定义的通式(III)的衍生物在上面描述的条件下起反应生成通式(I)的化合物。
如上面定义的通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物也可这样制取由通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯开始，其中B、R2、n和o按照在通式(I)中那样定义，PG代表保护基团如Boc(叔丁基氧羰基)和R代表甲基或乙基基团，采用如上面定义的通式R3NH2的胺和在上述条件下进行氨解，随后在，例如，盐酸(5N)在异丙醇中的溶液存在下脱保护。
氨基甲酸酯-酯(Ib)可按照下面的方案2所示方法制备。
方案2 按照方案2，通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯是通过通式(IV)的胺，其中B、n和o如同在通式(I)中那样定义，而PG代表保护基团如Boc，与通式(V)的碳酸酯起反应制取的，其中V代表氢原子或硝基基团，R2如同在通式(I)中那样定义，而R代表甲基或乙基基团。
当没有说明它们的制备方法时，则通式(II)的化合物可按照文献中描述的方法或者按照类似于所描述或者本领域技术人员公知的那些方法来制备。
通式(V)的碳酸酯可按照文献中描述的任何方法，通过例如，通式HOCHR2COOR的醇，其中R代表甲基或乙基基团，与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下起反应来制备。
通式(III)、(IV)的化合物以及通式R3NH2的胺有市售供应或者可按照文献中描述的或者本领域技术人员公知的方法来制备。
通式(Ia)的化合物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那样定义，是新的并同样也构成本发明的一部分。它们可用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
通式(IIa)的化合物，其中m、G、A、R1、B、R2、n和o如同在通式(I)中那样定义，除了化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮之外，它是新的，并同样也构成本发明的一部分。它们可作为合成中间体用于制备通式(I)的化合物。
下面的实例用于说明本发明某些化合物的制备。这些实例不是限制性的，只不过是用来说明本发明而已。微量分析、IR和NMR图谱和/或LC-MS(液相色谱与质谱的联用)确认所获得的化合物的结构和纯度。
M.P.(℃)代表以摄氏度为单位的熔点。
实施例的标题中括号内标出的数字对应于后面表格的第一列中的那些数字。
实施例1(化合物25)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯 1.1.3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐10g(77.40mmol)2-哌啶-4-基乙醇、22.33g(85.14mmol)三苯膦和9.39g(92.88mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.1991，34，1538-1544)在150mL四氢呋喃中的溶液，冷却至约-10℃，在惰性气氛中将15.65g(77.40mmol)二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)在25mL四氢呋喃中的溶液滴加入其中，在此期间，反应混合物的温度维持在-10℃～0℃。在0℃继续搅拌1h，随后在25℃搅拌22h。过滤收集生成的固体，用四氢呋喃洗涤多次，随后在约70℃的真空下干燥。随后，该固体被分散在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中。过滤收集生成的固体，随后用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤。
在约70℃、真空下干燥后，得到6.45g白色固体形式盐酸盐。
M.P.(℃)178℃1.2.3-{2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮0.40g(1.61mmol)在步骤1.1.中制备的3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐、0.326g(1.61mmol)4-(氯甲基)联苯和0.51g(4.82mmol)碳酸钠在3mL乙腈中的溶液在回流下加热17h。待其恢复到环境温度，然后过滤，滤液在减压下浓缩。残余物分散在二氯甲烷和水中，水相分离出来并以二氯甲烷萃取2次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发掉溶剂后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以97/3，随后以95/5二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。
这样便得到0.46g米黄色固体形式产物。
1.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯0.45g(1.19mmol)在步骤1.2.中获得的3-{2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮在5mL甲醇中的溶液，将3mL(5.97mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液加入其中。在室温下继续搅拌17h。在减压下浓缩以后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以95/5，随后以90/10二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。得到一种黄色糊料，然后令其从二异丙醚中结晶。
这样便得到0.40g黄色固体形式产物。
M.P.(℃)106-110℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2-1.50(未分辨，5H)；1.70(m，2H)；2.0(宽t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，2H)；3.30(q，2H)；3.55(s，2H)；4.60(8，2H)；4.80(宽s，1H)；6.15(宽s，1H)；7.40(m，5H)；7.60(m，4H).
实施例2(化合物52)
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯 2.1.1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸酯10.08g(46.81mmol)1，1-二甲基乙基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯和9.90mL(70.21mmol)三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液，冷却至约0℃，在惰性气氛中将4mL(51.49mmol)甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液滴加入其中。取出所述浴并将其放在室温下继续搅拌30min。向反应混合物中加水，水相分离出来并用二氯甲烷萃取1次，合并的有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥，而滤液在减压下浓缩。
这样便获得13.7g橙色油状形式产物，将它直接用于下一步骤。
2.2.1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]哌啶-1-羧酸酯13.60g(46.36mmol)在步骤2.1.中制备的1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-哌啶-1-羧酸酯、9.37g(92.72mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮和16.02g(139.08mmol)1，1，3，3-四甲基胍在180mL四氢呋喃与30mL二甲基甲酰胺的混合物中的悬浮体，在回流下加热24h。待其恢复到环境温度，然后在减压下浓缩。残余物分散在二氯甲烷与水中，水相分离出来并以二氯甲烷萃取2次。合并有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发掉溶剂后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以98/2，随后以95/5二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。
这样便得到12.53g橙-褐色固体形式产物。
2.3.3-(哌啶基-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐12.51g(41.95mmol)在步骤2.2.中获得的1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)-甲基]哌啶-1-羧酸酯在65mL二烷中的悬浮体，将38.10(209.75mmol)盐酸(5N)在异丙醇中的溶液加入其中。在大约60℃继续搅拌17h。待悬浮体恢复到环境温度。过滤收集形成的固体，然后以乙醚洗涤多次，并在约70℃、真空下进行干燥。
这样便获得8.41g白色固体形式产物。
M.P.(℃)195～200℃2.4.3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮采用在实施例1中描述的方法(步骤1.2.)。从0.40g(1.70mmol)在步骤2.3.中制备的3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐、0.423g(1.70mmol)2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基的甲烷磺酸酯[EP1340761]和0.54g(5.11mmol)碳酸钠开始，在处理后，生成0.590g粘稠黄色油状物形式产物，将它直接用于下一步骤。
2.5.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯。
遵照实例1(步骤1.3.)中描述的程序。从0.58g(1.66mmol)在步骤2.4.中制备的3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮，和8.28mL(16.55mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液开始，在色谱硅胶上处理，以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脱，然后以二异丙醚洗涤之后，得到0.315g白色固体形式产物。
LC-MSM+H＝382M.P.(℃)126-128℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.10(m，2H)；1.35(宽s，1H)；1.60(宽d，2H)；1.85(宽t，2H)；2.40(m，2H)；2.60(m，5H)；2.90(m，4H)；3.80(s，3H)；4.30(s，2H)；6.65(td，1H)；6.80(dd，1H)；7.15(m，2H)；7.70(宽s，1H).
实施例3(化合物68)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯
3.1.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯5.09g(25.42mmol)1，1-二甲基乙基4-氨基哌啶-1-羧酸酯和13.45g(59.99mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙基酯(J.Med.Chem.，1999，42，277～290)在300mL甲苯中的悬浮体在回流下加热30h。
待悬浮体恢复到环境温度，不溶性材料过滤分离出去，而滤液则在减压下浓缩。如此获得的残余物由色谱法在硅胶上提纯，以30/70乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。
这样便得到6.62g浅黄色油状物形式产物。
3.2.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯重复实施例1(步骤1.3.)的程序。从6.33g(19.16mmol)在步骤3.1.中制备的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯和47.90mL(95.81mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液开始，得到5.90g粘稠黄色糊料形式产物。
3.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯盐酸盐采用在实施例2(步骤2.3.)中描述的方法。从5.90g(18.71mmol)在步骤3.2.中制备的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯，和17mL(93.53mmol)盐酸(5N)在异丙醇中的溶液开始，得到3.83g白色固体形式盐酸盐，然后，经过以二异丙醇醚洗涤和在大约70℃、真空下的干燥。
M.P.(℃)153℃3.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯。
采用在实施例1(步骤1.2.)中描述的方法。从0.51g(1.89mmol)在步骤3.3.中制备的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯盐酸盐，0.50g(1.99mmol)1-[(2-溴甲基)氧基]-2，4-二氯苯和0.60g(5.68mmol)碳酸钠开始，并在经色谱在硅胶上，以94/6/0.6，随后以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脱，然后以二异丙醚洗涤之后，得到0.44g白色固体形式产物。
LC-MSM+H＝404M.P.(℃)115-119℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(m，2H)；2.0(宽d，2H)；2.35(宽t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，4H)；3，60(m，1H)；4.15(t，2H)；4.60(s，2H)；4.75(宽d，1H)；6.15(宽s，1H)；6.85(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.40(d，1H).
实施例4(化合物4)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]-哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯盐酸盐 4.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐0.50g(2.13mmol)在步骤2.3.中获得的3-哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐，和5.30mL(10.65mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃在10mL甲醇中的溶液在室温下搅拌15h。在减压下浓缩之后，获得的残余物以盐酸(5N)在异丙醇中的溶液处理。获得的盐酸盐经过滤收集，以二异丙醚洗涤并在约70℃真空下干燥。这样便得到0.49g白色粉末。
4.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯盐酸盐0.118g(0.44mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐、0.283g(1.33mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.626g(4.45mmol)4-氯苯甲醛在5mL1％乙酸在N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中的混合物，在室温下进行搅拌。搅拌24h之后，加入2g DOWEX 50WX2酸性树脂(Fluka)并在室温下继续搅拌1h。混合物进行过滤，树脂洗涤3次，每次以5mL N，N′-二甲基甲酰胺，然后3次，每次以5mL二氯甲烷，再有3次，每次以5ml甲醇。随后，树脂在室温下以8mL氨在甲醇中的溶液(2M)处理1h。混合物进行过滤，滤液在真空下浓缩。产物用色谱法在硅胶上提纯，以94/6二氯甲烷和含2％的28％氨水溶液的甲醇的混合物洗脱。获得的油状残余物以5mL盐酸(0.1N)在异丙醇中的溶液进行处理。浓缩后得到0.067g白色粉末。
M.P.(℃)220-222℃LC-MSM+H＝3541H NMR(DMSO-d6/D2O)δ(ppm)1.20(m，2H)；1.40(m，1H)；1.60(m，2H)；1.90(t，2H)；2.70(s，3H)；2.75(d，2H)；2.90(d，2H)；3.40(s，2H)；4.30(s，2H)；7.95(m，4H).
下表1展示某些本发明化合物的化学结构和物理性质。
在该表中-在“碱或盐”一栏中，“碱”表示，化合物呈游离碱形式，而“HCl”代表盐酸盐形式的产物，而在括弧内的比值是(酸∶碱)比值，-t-BuO、Me、Et和i-Pr分别代表叔丁氧基、甲基、乙基和异丙基基团，并且-Ph代表苯基基团。
表1
*M+H本发明化合物接受能够确定其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效应的药理学试验。
抑制活性是在一种放射酶试验中展现的，它基于对anandamide[1-3H乙醇胺]被FAAH水解而生成的产物([1-3H]乙醇胺)的测定(《生命科学(Life Sciences)》(1995)，56，1999～2005和《药理学和实验治疗学》(Pharmacology and Experimental Therapeutics)(1997)，283，729～734)。据此，取出鼠的脑(去掉小脑)，并贮存在-80℃下。在使用时通过在Polytron中在含有150mM氯化钠和1mM EDTA的10mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)中均化该组织制备膜匀浆物。随后，醇反应在70μL含牛血清蛋白不含脂肪酸(1mg/ml)的缓冲液中进行。试验化合物以一系列各种不同浓度加入，用冷anandamide稀释到10μM的anandamide[1-3H乙醇胺](比活性15～20Ci/mmol)和膜制剂(400μg冷冻组织/试验)。在25℃经过15min后，酶反应通过加入140μL氯仿/甲醇(2∶1)而被终止。混合物搅拌10min，随后以3500g离心15min。含乙醇胺[1-3H]的水相等分部分(30μL)由液体闪烁计算器进行计数。
在这样的条件下，大多数本发明活性化合物表现出介于0.001～1μM的IC50值(表现出50％对比例FAAH酶活性的浓度)。
下表2给出某些本发明化合物的IC50值。
表2
因此，很清楚，本发明化合物具有对FAAH酶的抑制活性。
对本发明化合物的活体内的活性采用一种镇痛试验进行评估。
为此，给重25～30g的雄性OF1的腹膜内(i.p.)注射PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，含5％乙醇的氯化钠溶液)，从而造成注射后5～15min期间腹部伸长，平均，30个扭动或收缩。在PBQ给药之前60min或120min，口服(p.o.)或腹膜内注射(i.p.)试验化合物在Tween 80中的0.5％悬浮体。在此条件下，大多数本发明的高效化合物能，在1～30mg/kg剂量范围内，减少由PBQ诱导的伸长数目35％～70％。
例如，表中的化合物26在10mg/kp p.o.的剂量在120min时能减少由PBQ诱导的伸长数目的56％。
酶FAAH(《脂类的化学与物理》(Chemistry and Physics of Lipids)(2000)，108，107～121)能催化各种脂肪酸的酰胺和酯的内源衍生物，例如，N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰甘油之类的水解。这些衍生物凭借相互作用，特别是，与大麻碱类(cannabinoids)和vanilloid受体之间的相互作用而产生各种药理学活性。
本发明化合物则阻断此种退化路径并增加这些内源性物质的组织水平。在这方面，它们可用于预防和治疗涉及由FAAH酶代谢的内源性大麻碱类(cannabinoids)和/或任何其它底物的疾病。
例如，可举出以下疾病和症状疼痛，尤其是急慢性神经源类型的疼痛偏头痛、神经病痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病相联系的形式；与炎症疾病相联系的急慢性疼痛关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩氏病、肠刺激症状；急慢性外周疼痛；眩晕、呕吐、恶心，尤其是在化学疗法以后的那些；进食障碍，尤其是各种厌食、恶病质；神经病学和精神病学的疾病颤抖、运动障碍、张力障碍、痉挛状态、强迫观念-强迫性行为、Tourette′s综合征、所有形式任何种类和病因的抑郁和焦虑、心境紊乱、心理变态；急慢性神经退行性疾病帕金森氏病、Alzheimer′s病、老年痴呆症、Huntington′s舞蹈病、与大脑缺血和颅脑骨髓外伤相联系的损害；癫痫；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，尤其是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾功能障碍；癌症良性皮肤瘤、脑瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、胚胎源肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、ependyomsa(室管膜瘤)、脑脊膜瘤、肉瘤、恶性黑瘤、schwannomas)；免疫系统疾病，尤其是自身免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织或胶原疾病，Sjogren′s综合征、强直性椎关节炎、未分化椎关节炎、Behcet′s疾病、溶血性自身免疫贫血、多重硬化症、肌萎缩横向硬化症、直链淀粉、移植物排斥、影响plasmocytic line(浆细胞线)的疾病；过敏性疾病立即或延迟的过敏、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生虫、病毒或细菌感染疾病艾滋病、髓膜炎；发炎疾病，尤其是关节病关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、Crohn′s病、刺激感肠综合征；骨质疏松；眼病高眼压、青光眼；肺病呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、呼吸道慢性阻塞、肺气肿；消化道疾病刺激肠综合征、肠道炎症、溃疡、腹泻；小便失禁和膀胱炎。
通式(I)化合物，以碱、药学可接受的盐、水合物或溶剂化物形式用于制备药物来治疗上述各种疾病形式的应用，构成本发明不可分割的一部分。
本发明还提供一种药物，它包含通式(I)的化合物，或者通式(I)化合物的药学可接受的盐或水合物或溶剂化物。这些药物被用于治疗，特别是处理上面提到的疾病。
按照其另一个方面，本发明提供一种药物组合物，它包含至少一种本发明化合物作为主要活性成分。这些药物组合物包括有效剂量本发明化合物，或所述化合物的药学可接受的盐或水合物或者溶剂化物，以及任选地药学可接受赋形剂。
所述赋形剂选自，按照药物形式和要求的给药模式，本领域技术人员公知的惯用赋形剂。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉、皮下、肺部、眼内或直肠给药的药物组合物中，上面通式(I)的主要活性成分或其盐、溶剂化物或水合物，恰当的话，可以单一剂量给药形式，以与传统药物赋形剂的混合物形式给动物和人服用以预防或治疗上述疾病或障碍。
恰当的单元-剂量给药形式包括口服形式，例如，片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒、咀嚼胶和口服溶液或悬浮体，舌下、颊内、intracheal、眼内和鼻内给药的形式，以及用于吸入给药，皮下、肌肉或静脉给药的形式和用于直肠或阴道给药的形式。用于局部施用，本发明化合物可以以乳剂、软膏或化妆水的形式使用。
作为例子，本发明化合物片剂单一剂量给药形式可包含以下组分本发明化合物50.0mg甘露醇 223.75mgCroscaramellose sodium 6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基-甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁3.0mg
所述单一剂量形式包含给予0.01～20mg主要活性成分/千克体重的日给药剂量，具体视药物形式而定。
可能有这样的特殊情况，其中较高或较低剂量都是恰当的；此种剂量也属于本发明。按照习惯做法，适合每个患者的剂量由医生按照给药模式、所述患者的体重和响应来确定。
按照本发明另一个方面，还提供治疗上面指出的疾病的方法，包括给予有效剂量本发明化合物、其药学可接受盐、所述化合物的溶剂化物或水合物之一。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中m代表1～4的整数；n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选取代上1或2个C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1或2个C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团，或C2亚炔基基团；Z代表下式的基团 p代表1～5的整数；q和r代表整数并被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1-6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6氟代烷基、C1-6氟代烷氧基、C1-6氟代硫烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1-3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个R5，该R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1-6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1-6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1-6烷基基团；R3代表氢原子或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于m代表1～4的整数；n代表1或2的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X和/或Y；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1-6烷基基团；Y代表C2亚炔基基团；B代表共价键或C1-6亚烷基基团；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团唑基、异唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基；R5代表卤素原子、氰基基团，NR7R8，C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6氟烷基基团或C1-6氟烷氧基基团；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；这1个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1-6烷基基团；R2代表氢原子或C1-6烷基基团；R3代表氢原子或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
3.权利要求1或2的通式(I)的化合物，其特征在于m代表整数1或2；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
4.权利要求1～3中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于n是2；o是2；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
5.权利要求1～4中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自唑基、异唑基、苯基或萘基的基团；R5代表卤素原子、氰基基团、NR7R8、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6氟烷基基团或C1-6氟代烷氧基基团；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；一个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1-6烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
6.权利要求1～5中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1-6烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
7.制备权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物的方法，包括下列步骤采用通式R3NH2的胺，其中R3如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，进行氨解来转化通式(IIa)的唑烷二酮 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
8.制备权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物的方法，包括下列步骤通过与通式(III)的衍生物 其中W代表甲磺酸根基团、甲苯磺酸根基团或氯、溴或碘原子并且m、G、A和R1如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，起反应来转化通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物 其中B、R2、R3、n或o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
9.通式(IIa)的化合物， 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，但化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮除外。
10.通式(Ia)的化合物 其中B、R2、R3、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
11.药物组合物，包含权利要求1～6中任何一项的至少一种通式(I)的化合物，以及任选地一种或多种药学可接受赋形剂，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
12.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式，它被用作药物。
13.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗涉及由FAAH酶代谢的内源性大麻碱类和/或任何其它底物的病疾病，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
14.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗急或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经病学和精神病学的疾病、急或慢性神经退行性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管病、肾局部缺血、癌症、免疫系统疾病、过敏性疾病，寄生虫、病毒或细菌感染疾病、炎性疾病、骨质疏松、眼病、肺病、胃肠疾病或尿失禁，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中m代表1～4；n代表1、2或3；o代表1或2；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表任选取代的亚甲基基团；Y代表C
文档编号A61K31/445GK1921858SQ200580005863
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月26日
发明者A·阿布亚布德拉, A·阿尔马里奥加西亚, C·霍奈尔特, J·热纳斯 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及哌啶基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法及其在治疗上的应用。
苯基烷基氨基甲酸酯衍生物，二烷-2-烷基氨基甲酸酯衍生物和哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物，分别描述在文献WO2004/067498A、WO 2004/020430A和WO 2004/099176中，是已知的，它们是酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制剂。
目前，仍需要找出并开发一种抑制酶FAAH的产品。本发明的化合物就能满足这一目的。
本发明的化合物具有通式(I) 其中m代表1～4的整数；n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选取代上1或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团，或C2亚炔基基团；Z代表下式的基团
p代表1～5的整数；q和r代表整数并被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1～6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～ 7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～ 3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个R5，该R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1～6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1～6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；
R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
就本
发明内容
而言，通式(I)的化合物因此可包含2或更多个彼此相同或不同的基团A。
在通式(I)的诸化合物当中，第一子类化合物由这样的化合物组成，其中m代表1～4的整数；n代表1或2的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X和/或Y；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1～6烷基基团，更具体地说，甲基；Y代表C2亚炔基基团；B代表共价键或C1～6亚烷基基团，更具体地说亚甲基或亚乙基；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1或2个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团唑基、异唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基；R5代表卤素原子，更具体地说氯、溴或氟，氰基基团，NR7R8，、C1～6烷基基团，更具体地说，甲基或异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说甲氧基或乙氧基，C1～6氟烷基基团，更具体地说，三氟甲基或C1～6氟烷氧基基团，更具体地说三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；这1个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1～6烷基基团，更具体地说甲基；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I)和第一子类的诸化合物当中，第二子类化合物由这样的化合物组成，其中n、o、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；m代表1或2的整数，更具体地说1。
在通式(I)的和上面诸子类的化合物当中，第三子类化合物由这样的化合物组成，其中m、A、B、G、R1、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；n是2；o是2。
在通式(I)和上面的诸子类的化合物当中，第四子类化合物由这样的化合物组成，其中m、n、o、A、B、G、R2和R3按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1个或2个基团R5和/或R6；R4代表选自唑基、异唑基、苯基或萘基的基团；R5代表卤素原子，更具体地说，氯、溴或氟、氰基基团、NR7R8、C1～6烷基基团，更具体地说，甲基或异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说，甲氧基或乙氧基、C1～6氟烷基基团，更具体地说，三氟甲基或C1～6氟代烷氧基基团，更具体地说，三氟甲氧基；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；一个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1～6烷基基团，更具体地说甲基。
在通式(I)的化合物当中，第五子类化合物由这样的化合物组成，其中m、n、o、A、B、G和R1按照通式(I)或在上面的子类中那样定义；R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1～6烷基基团，更具体地说，甲基。
在通式(I)的化合物当中，可举出以下化合物2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙基{1-[(3，4′-二氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(3-氯-4′-氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)-苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-叔丁氧基苄基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2，5-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3，5-二氯苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-5-甲基苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4′-二氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3-氯-4′-氟联苯-4-基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[4-(4-氯-3-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(吡啶-2-基氧基)苄基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(3-氰基-5-氟苄基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[3-(4-氯苯基)异唑-5-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-[4-氯苯基]异唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[5-(4-氯苯基)1，3-异唑-2-基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[5-(4-氯苯基)-异唑-3-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[3-(4-氯苯基)-异唑-5-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[5-(4-氯苯基)-异唑-3-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{1-[2-氯-3-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[1-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(4-氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[5-(2，5-二氯苯基)戊-4-炔-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(4-氯2-氟苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[4-(2，5-二氯苯基)丁-3-炔-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯。
在通式(I)的诸化合物当中，一个子类化合物由通式(I′)的化合物组成 其中m代表1～4的整数；
n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1～6烷基基团、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1个或2个C1～6烷基、C3～7环烷基或C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团，或者C2亚炔基基团；Z代表以下通式的基团 p代表1～5的整数；q和r代表整数并且被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1～6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或者-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6硫烷氧基、C1～6氟代烷基、C1～6氟代烷氧基、C1～6氟代硫烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1～3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、哌啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个基团R5，该基团R5彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1～6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1～6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I′)的诸化合物当中，第一子类化合物由这样的化合物组成，其中m代表1～3的整数；n代表1或2的整数；o是整数2；A是亚甲基基团；B代表共价键或C1～6亚烷基基团，更具体地说亚甲基或亚乙基；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6，更具体地说取代上1或2个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团苯基、吡啶基、萘基、异喹啉基；R5代表卤素原子，更具体地说氯、溴或氟，氰基基团、N，N-二甲氨基基团、C1～6烷基基团，更具体地说异丙基、C1～6烷氧基基团，更具体地说，甲氧基或乙氧基，C1～6氟代烷基基团，更具体地说三氟甲基；R6代表苯基基团；R2代表氢原子或C1～6烷基基团；R3代表氢原子或C1～6烷基、C3～7环烷基、C3～7环烷基-C1～3亚烷基基团。
在通式(I′)的诸化合物当中，第二子类化合物由这样的化合物组成，其中
m、n、o、A、B、G和R1如同在子类1中那样定义；R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1～6烷基基团，更具体地说甲基。
在通式(I′)的诸化合物当中，可举出以下化合物-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(2-氯苯基)-甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[4-(1-甲基乙基)-苯基]-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-联苯-4-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(萘-2-基-甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氟苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-[2-(4-氯苯基)乙基]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(4-氰基苯基)-乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-{2-[(异喹啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-(4-氯苯基)-丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[3-[4-(甲氧基)苯基]丙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(3-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(乙氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-1-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基[1-(2-萘-2-基乙基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(1-{3-[4-(甲氧基)-苯基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(4-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{2-[4-(乙氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯；-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-{1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸酯；
-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-(1-{3-[4-(甲氧基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基氨基甲酸酯。
通式(I)的化合物可包括一个或多个不对称碳。它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，还有其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以碱或以与酸的加成盐的形式存在。此种加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地由药学可接受的酸制备，但是其它有用的酸，例如，用于提纯或分离通式(I)化合物的酸的盐，同样也构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可呈水合物或溶剂化物的形式，即，处于与1个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。此种水合物和溶剂化物同样也构成本发明的一部分。
在本发明中，术语应作如下理解-Ct-z，其中t和z可取1～7的数值，Ct-z是可具有t～z个碳原子的碳链；例如，C1～3是可具有1～3个碳原子的碳链；-烷基是饱和、线型或支化的脂族基团；例如，C1～6烷基基团代表1～6个碳原子的线型或支化碳链，更具体地说，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；-亚烷基是饱和、线型或支化的二价烷基基团；例如，C1～3亚烷基基团代表线型或支化、二价1～3个碳原子的碳链，更具体地说，亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；-环烷基是环状烷基基团；例如，C3～7环烷基基团代表3～7个碳原子的环状碳链，更具体地说，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；-亚链烯基是具有2个碳原子的二价不饱和脂族基团，更具体地说，亚乙基(ethylene)；-C2亚炔基是-C≡C-基团；-烷氧基是-O-烷基，它具有饱和、线型或支化脂族链；-硫烷基是-S-烷基，它具有饱和、线型或支化脂族链；-氟烷基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基基团；-氟烷氧基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基基团；
-氟硫烷基是其1个或多个氢原子已被氟原子取代的硫烷基基团；-卤素原子是氟、氯、溴或碘。
在下文中，保护基团Pg应理解为一种基团，它能，一方面，在合成期间保护反应性基团如羟基或胺，另一方面，能在合成结束时让该反应性官能团原封不动地再生。保护基团，还有保护和脱保护的方法的例子在《有机合成中的保护基团》，Green等人，第二版(John Wiley& Sons公司，纽约)中给出。
本发明的化合物可按照各种不同方法制备，正如下面的方案1所展示的。
这样，第一种方法(方案1)涉及令通式(II)的化合物，其中B、R2、n和o如同在通式(I)中那样定义，与通式(III)的衍生物起反应，其中W代表甲磺酸根基团或甲苯磺酸根基团或氯、溴或碘原子，并且m、G、A和R1如同在通式(I)中那样定义，反应在碱如三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠或碳酸钠存在下，在溶剂如四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，在0℃～溶剂回流温度之间的温度下进行。
方案1
如此获得的通式(IIa)的唑烷二酮随后采用通式R3NH2的胺进行氨解而转化为通式(I)的化合物，其中R3按照在通式(I)中的定义。氨解反应可在溶剂如甲醇、乙醇，或者溶剂混合物如甲醇与四氢呋喃或者甲醇与二烷中进行。
制取通式(I)(方案1)的化合物的一种变换方案涉及如上面定义的通式(II)的化合物通过在上述条件下采用如上面定义的通式R3NH2的胺进行氨解而转化生成通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那样定义。然后，化合物(Ia)与如上面定义的通式(III)的衍生物在上面描述的条件下起反应生成通式(I)的化合物。
如上面定义的通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物也可这样制取由通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯开始，其中B、R2、n和o按照在通式(I)中那样定义，PG代表保护基团如Boc(叔丁基氧羰基)和R代表甲基或乙基基团，采用如上面定义的通式R3NH2的胺和在上述条件下进行氨解，随后在，例如，盐酸(5N)在异丙醇中的溶液存在下脱保护。
氨基甲酸酯-酯(Ib)可按照下面的方案2所示方法制备。
方案2 按照方案2，通式(Ib)的氨基甲酸酯-酯是通过通式(IV)的胺，其中B、n和o如同在通式(I)中那样定义，而PG代表保护基团如Boc，与通式(V)的碳酸酯起反应制取的，其中V代表氢原子或硝基基团，R2如同在通式(I)中那样定义，而R代表甲基或乙基基团。
当没有说明它们的制备方法时，则通式(II)的化合物可按照文献中描述的方法或者按照类似于所描述或者本领域技术人员公知的那些方法来制备。
通式(V)的碳酸酯可按照文献中描述的任何方法，通过例如，通式HOCHR2COOR的醇，其中R代表甲基或乙基基团，与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下起反应来制备。
通式(III)、(IV)的化合物以及通式R3NH2的胺有市售供应或者可按照文献中描述的或者本领域技术人员公知的方法来制备。
通式(Ia)的化合物，其中B、R2、R3、n和o如同在通式(I)中那样定义，是新的并同样也构成本发明的一部分。它们可用作制备通式(I)化合物的合成中间体。
通式(IIa)的化合物，其中m、G、A、R1、B、R2、n和o如同在通式(I)中那样定义，除了化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮之外，它是新的，并同样也构成本发明的一部分。它们可作为合成中间体用于制备通式(I)的化合物。
下面的实例用于说明本发明某些化合物的制备。这些实例不是限制性的，只不过是用来说明本发明而已。微量分析、IR和NMR图谱和/或LC-MS(液相色谱与质谱的联用)确认所获得的化合物的结构和纯度。
M.P.(℃)代表以摄氏度为单位的熔点。
实施例的标题中括号内标出的数字对应于后面表格的第一列中的那些数字。
实施例1(化合物25)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯 1.1.3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐10g(77.40mmol)2-哌啶-4-基乙醇、22.33g(85.14mmol)三苯膦和9.39g(92.88mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.1991，34，1538-1544)在150mL四氢呋喃中的溶液，冷却至约-10℃，在惰性气氛中将15.65g(77.40mmol)二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)在25mL四氢呋喃中的溶液滴加入其中，在此期间，反应混合物的温度维持在-10℃～0℃。在0℃继续搅拌1h，随后在25℃搅拌22h。过滤收集生成的固体，用四氢呋喃洗涤多次，随后在约70℃的真空下干燥。随后，该固体被分散在盐酸(5N)在异丙醇中的溶液中。过滤收集生成的固体，随后用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤。
在约70℃、真空下干燥后，得到6.45g白色固体形式盐酸盐。
M.P.(℃)178℃1.2.3-{2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮0.40g(1.61mmol)在步骤1.1.中制备的3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐、0.326g(1.61mmol)4-(氯甲基)联苯和0.51g(4.82mmol)碳酸钠在3mL乙腈中的溶液在回流下加热17h。待其恢复到环境温度，然后过滤，滤液在减压下浓缩。残余物分散在二氯甲烷和水中，水相分离出来并以二氯甲烷萃取2次。合并的有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发掉溶剂后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以97/3，随后以95/5二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。
这样便得到0.46g米黄色固体形式产物。
1.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸酯0.45g(1.19mmol)在步骤1.2.中获得的3-{2-[1-(联苯-4-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮在5mL甲醇中的溶液，将3mL(5.97mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液加入其中。在室温下继续搅拌17h。在减压下浓缩以后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以95/5，随后以90/10二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。得到一种黄色糊料，然后令其从二异丙醚中结晶。
这样便得到0.40g黄色固体形式产物。
M.P.(℃)106-110℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2-1.50(未分辨，5H)；1.70(m，2H)；2.0(宽t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，2H)；3.30(q，2H)；3.55(s，2H)；4.60(8，2H)；4.80(宽s，1H)；6.15(宽s，1H)；7.40(m，5H)；7.60(m，4H).
实施例2(化合物52)
2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)-苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯 2.1.1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸酯10.08g(46.81mmol)1，1-二甲基乙基4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸酯和9.90mL(70.21mmol)三乙胺在100mL二氯甲烷中的溶液，冷却至约0℃，在惰性气氛中将4mL(51.49mmol)甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液滴加入其中。取出所述浴并将其放在室温下继续搅拌30min。向反应混合物中加水，水相分离出来并用二氯甲烷萃取1次，合并的有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥，而滤液在减压下浓缩。
这样便获得13.7g橙色油状形式产物，将它直接用于下一步骤。
2.2.1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]哌啶-1-羧酸酯13.60g(46.36mmol)在步骤2.1.中制备的1，1-二甲基乙基4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-哌啶-1-羧酸酯、9.37g(92.72mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮和16.02g(139.08mmol)1，1，3，3-四甲基胍在180mL四氢呋喃与30mL二甲基甲酰胺的混合物中的悬浮体，在回流下加热24h。待其恢复到环境温度，然后在减压下浓缩。残余物分散在二氯甲烷与水中，水相分离出来并以二氯甲烷萃取2次。合并有机相以饱和氯化钠水溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。蒸发掉溶剂后，获得的残余物用色谱法在硅胶上提纯，以98/2，随后以95/5二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。
这样便得到12.53g橙-褐色固体形式产物。
2.3.3-(哌啶基-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐12.51g(41.95mmol)在步骤2.2.中获得的1，1-二甲基乙基4-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)-甲基]哌啶-1-羧酸酯在65mL二烷中的悬浮体，将38.10(209.75mmol)盐酸(5N)在异丙醇中的溶液加入其中。在大约60℃继续搅拌17h。待悬浮体恢复到环境温度。过滤收集形成的固体，然后以乙醚洗涤多次，并在约70℃、真空下进行干燥。
这样便获得8.41g白色固体形式产物。
M.P.(℃)195～200℃2.4.3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮采用在实施例1中描述的方法(步骤1.2.)。从0.40g(1.70mmol)在步骤2.3.中制备的3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐、0.423g(1.70mmol)2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基的甲烷磺酸酯[EP1340761]和0.54g(5.11mmol)碳酸钠开始，在处理后，生成0.590g粘稠黄色油状物形式产物，将它直接用于下一步骤。
2.5.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯。
遵照实例1(步骤1.3.)中描述的程序。从0.58g(1.66mmol)在步骤2.4.中制备的3-[(1-{2-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-基)甲基]-1，3-唑烷-2，4-二酮，和8.28mL(16.55mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液开始，在色谱硅胶上处理，以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脱，然后以二异丙醚洗涤之后，得到0.315g白色固体形式产物。
LC-MSM+H＝382M.P.(℃)126-128℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.10(m，2H)；1.35(宽s，1H)；1.60(宽d，2H)；1.85(宽t，2H)；2.40(m，2H)；2.60(m，5H)；2.90(m，4H)；3.80(s，3H)；4.30(s，2H)；6.65(td，1H)；6.80(dd，1H)；7.15(m，2H)；7.70(宽s，1H).
实施例3(化合物68)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯
3.1.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯5.09g(25.42mmol)1，1-二甲基乙基4-氨基哌啶-1-羧酸酯和13.45g(59.99mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙基酯(J.Med.Chem.，1999，42，277～290)在300mL甲苯中的悬浮体在回流下加热30h。
待悬浮体恢复到环境温度，不溶性材料过滤分离出去，而滤液则在减压下浓缩。如此获得的残余物由色谱法在硅胶上提纯，以30/70乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱。
这样便得到6.62g浅黄色油状物形式产物。
3.2.1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯重复实施例1(步骤1.3.)的程序。从6.33g(19.16mmol)在步骤3.1.中制备的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯和47.90mL(95.81mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃中的溶液开始，得到5.90g粘稠黄色糊料形式产物。
3.3.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯盐酸盐采用在实施例2(步骤2.3.)中描述的方法。从5.90g(18.71mmol)在步骤3.2.中制备的1，1-二甲基乙基4-[({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基}-羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯，和17mL(93.53mmol)盐酸(5N)在异丙醇中的溶液开始，得到3.83g白色固体形式盐酸盐，然后，经过以二异丙醇醚洗涤和在大约70℃、真空下的干燥。
M.P.(℃)153℃3.4.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基1-{2-[(2，4-二氯苯基)氧基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸酯。
采用在实施例1(步骤1.2.)中描述的方法。从0.51g(1.89mmol)在步骤3.3.中制备的2-(甲基氨基)-2-氧代乙基哌啶-4-基氨基甲酸酯盐酸盐，0.50g(1.99mmol)1-[(2-溴甲基)氧基]-2，4-二氯苯和0.60g(5.68mmol)碳酸钠开始，并在经色谱在硅胶上，以94/6/0.6，随后以95/5/0.5二氯甲烷、甲醇和28％氨水的混合物洗脱，然后以二异丙醚洗涤之后，得到0.44g白色固体形式产物。
LC-MSM+H＝404M.P.(℃)115-119℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50(m，2H)；2.0(宽d，2H)；2.35(宽t，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，4H)；3，60(m，1H)；4.15(t，2H)；4.60(s，2H)；4.75(宽d，1H)；6.15(宽s，1H)；6.85(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.40(d，1H).
实施例4(化合物4)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]-哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯盐酸盐 4.1.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐0.50g(2.13mmol)在步骤2.3.中获得的3-哌啶-4-基甲基)-1，3-唑烷-2，4-二酮盐酸盐，和5.30mL(10.65mmol)甲基胺(2M)在四氢呋喃在10mL甲醇中的溶液在室温下搅拌15h。在减压下浓缩之后，获得的残余物以盐酸(5N)在异丙醇中的溶液处理。获得的盐酸盐经过滤收集，以二异丙醚洗涤并在约70℃真空下干燥。这样便得到0.49g白色粉末。
4.2.2-(甲基氨基)-2-氧代乙基{1-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸酯盐酸盐0.118g(0.44mmol)2-(甲基氨基)-2-氧代乙基(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐、0.283g(1.33mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.626g(4.45mmol)4-氯苯甲醛在5mL1％乙酸在N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中的混合物，在室温下进行搅拌。搅拌24h之后，加入2g DOWEX 50WX2酸性树脂(Fluka)并在室温下继续搅拌1h。混合物进行过滤，树脂洗涤3次，每次以5mL N，N′-二甲基甲酰胺，然后3次，每次以5mL二氯甲烷，再有3次，每次以5ml甲醇。随后，树脂在室温下以8mL氨在甲醇中的溶液(2M)处理1h。混合物进行过滤，滤液在真空下浓缩。产物用色谱法在硅胶上提纯，以94/6二氯甲烷和含2％的28％氨水溶液的甲醇的混合物洗脱。获得的油状残余物以5mL盐酸(0.1N)在异丙醇中的溶液进行处理。浓缩后得到0.067g白色粉末。
M.P.(℃)220-222℃LC-MSM+H＝3541H NMR(DMSO-d6/D2O)δ(ppm)1.20(m，2H)；1.40(m，1H)；1.60(m，2H)；1.90(t，2H)；2.70(s，3H)；2.75(d，2H)；2.90(d，2H)；3.40(s，2H)；4.30(s，2H)；7.95(m，4H).
下表1展示某些本发明化合物的化学结构和物理性质。
在该表中-在“碱或盐”一栏中，“碱”表示，化合物呈游离碱形式，而“HCl”代表盐酸盐形式的产物，而在括弧内的比值是(酸∶碱)比值，-t-BuO、Me、Et和i-Pr分别代表叔丁氧基、甲基、乙基和异丙基基团，并且-Ph代表苯基基团。
表1
*M+H本发明化合物接受能够确定其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效应的药理学试验。
抑制活性是在一种放射酶试验中展现的，它基于对anandamide[1-3H乙醇胺]被FAAH水解而生成的产物([1-3H]乙醇胺)的测定(《生命科学(Life Sciences)》(1995)，56，1999～2005和《药理学和实验治疗学》(Pharmacology and Experimental Therapeutics)(1997)，283，729～734)。据此，取出鼠的脑(去掉小脑)，并贮存在-80℃下。在使用时通过在Polytron中在含有150mM氯化钠和1mM EDTA的10mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)中均化该组织制备膜匀浆物。随后，醇反应在70μL含牛血清蛋白不含脂肪酸(1mg/ml)的缓冲液中进行。试验化合物以一系列各种不同浓度加入，用冷anandamide稀释到10μM的anandamide[1-3H乙醇胺](比活性15～20Ci/mmol)和膜制剂(400μg冷冻组织/试验)。在25℃经过15min后，酶反应通过加入140μL氯仿/甲醇(2∶1)而被终止。混合物搅拌10min，随后以3500g离心15min。含乙醇胺[1-3H]的水相等分部分(30μL)由液体闪烁计算器进行计数。
在这样的条件下，大多数本发明活性化合物表现出介于0.001～1μM的IC50值(表现出50％对比例FAAH酶活性的浓度)。
下表2给出某些本发明化合物的IC50值。
表2
因此，很清楚，本发明化合物具有对FAAH酶的抑制活性。
对本发明化合物的活体内的活性采用一种镇痛试验进行评估。
为此，给重25～30g的雄性OF1的腹膜内(i.p.)注射PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，含5％乙醇的氯化钠溶液)，从而造成注射后5～15min期间腹部伸长，平均，30个扭动或收缩。在PBQ给药之前60min或120min，口服(p.o.)或腹膜内注射(i.p.)试验化合物在Tween 80中的0.5％悬浮体。在此条件下，大多数本发明的高效化合物能，在1～30mg/kg剂量范围内，减少由PBQ诱导的伸长数目35％～70％。
例如，表中的化合物26在10mg/kp p.o.的剂量在120min时能减少由PBQ诱导的伸长数目的56％。
酶FAAH(《脂类的化学与物理》(Chemistry and Physics of Lipids)(2000)，108，107～121)能催化各种脂肪酸的酰胺和酯的内源衍生物，例如，N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰甘油之类的水解。这些衍生物凭借相互作用，特别是，与大麻碱类(cannabinoids)和vanilloid受体之间的相互作用而产生各种药理学活性。
本发明化合物则阻断此种退化路径并增加这些内源性物质的组织水平。在这方面，它们可用于预防和治疗涉及由FAAH酶代谢的内源性大麻碱类(cannabinoids)和/或任何其它底物的疾病。
例如，可举出以下疾病和症状疼痛，尤其是急慢性神经源类型的疼痛偏头痛、神经病痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病相联系的形式；与炎症疾病相联系的急慢性疼痛关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩氏病、肠刺激症状；急慢性外周疼痛；眩晕、呕吐、恶心，尤其是在化学疗法以后的那些；进食障碍，尤其是各种厌食、恶病质；神经病学和精神病学的疾病颤抖、运动障碍、张力障碍、痉挛状态、强迫观念-强迫性行为、Tourette′s综合征、所有形式任何种类和病因的抑郁和焦虑、心境紊乱、心理变态；急慢性神经退行性疾病帕金森氏病、Alzheimer′s病、老年痴呆症、Huntington′s舞蹈病、与大脑缺血和颅脑骨髓外伤相联系的损害；癫痫；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，尤其是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾功能障碍；癌症良性皮肤瘤、脑瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、胚胎源肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、ependyomsa(室管膜瘤)、脑脊膜瘤、肉瘤、恶性黑瘤、schwannomas)；免疫系统疾病，尤其是自身免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织或胶原疾病，Sjogren′s综合征、强直性椎关节炎、未分化椎关节炎、Behcet′s疾病、溶血性自身免疫贫血、多重硬化症、肌萎缩横向硬化症、直链淀粉、移植物排斥、影响plasmocytic line(浆细胞线)的疾病；过敏性疾病立即或延迟的过敏、过敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生虫、病毒或细菌感染疾病艾滋病、髓膜炎；发炎疾病，尤其是关节病关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、Crohn′s病、刺激感肠综合征；骨质疏松；眼病高眼压、青光眼；肺病呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、呼吸道慢性阻塞、肺气肿；消化道疾病刺激肠综合征、肠道炎症、溃疡、腹泻；小便失禁和膀胱炎。
通式(I)化合物，以碱、药学可接受的盐、水合物或溶剂化物形式用于制备药物来治疗上述各种疾病形式的应用，构成本发明不可分割的一部分。
本发明还提供一种药物，它包含通式(I)的化合物，或者通式(I)化合物的药学可接受的盐或水合物或溶剂化物。这些药物被用于治疗，特别是处理上面提到的疾病。
按照其另一个方面，本发明提供一种药物组合物，它包含至少一种本发明化合物作为主要活性成分。这些药物组合物包括有效剂量本发明化合物，或所述化合物的药学可接受的盐或水合物或者溶剂化物，以及任选地药学可接受赋形剂。
所述赋形剂选自，按照药物形式和要求的给药模式，本领域技术人员公知的惯用赋形剂。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉、皮下、肺部、眼内或直肠给药的药物组合物中，上面通式(I)的主要活性成分或其盐、溶剂化物或水合物，恰当的话，可以单一剂量给药形式，以与传统药物赋形剂的混合物形式给动物和人服用以预防或治疗上述疾病或障碍。
恰当的单元-剂量给药形式包括口服形式，例如，片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒、咀嚼胶和口服溶液或悬浮体，舌下、颊内、intracheal、眼内和鼻内给药的形式，以及用于吸入给药，皮下、肌肉或静脉给药的形式和用于直肠或阴道给药的形式。用于局部施用，本发明化合物可以以乳剂、软膏或化妆水的形式使用。
作为例子，本发明化合物片剂单一剂量给药形式可包含以下组分本发明化合物50.0mg甘露醇 223.75mgCroscaramellose sodium 6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基-甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁3.0mg
所述单一剂量形式包含给予0.01～20mg主要活性成分/千克体重的日给药剂量，具体视药物形式而定。
可能有这样的特殊情况，其中较高或较低剂量都是恰当的；此种剂量也属于本发明。按照习惯做法，适合每个患者的剂量由医生按照给药模式、所述患者的体重和响应来确定。
按照本发明另一个方面，还提供治疗上面指出的疾病的方法，包括给予有效剂量本发明化合物、其药学可接受盐、所述化合物的溶剂化物或水合物之一。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中m代表1～4的整数；n代表1、2或3的整数；o代表1或2的整数；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表亚甲基基团，其任选取代上1或2个C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；Y代表C2亚链烯基基团，其任选取代上1或2个C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团，或C2亚炔基基团；Z代表下式的基团 p代表1～5的整数；q和r代表整数并被定义为满足r+q是1～5的数；B代表共价键或C1-6亚烷基基团；G代表共价键、氧或硫原子或-CH(OH)-、CO、SO或SO2基团；R1代表基团R4，其任选取代上1或多个基团R5和/或R6；R4代表选自下列的基团呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻二唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋(furo)吡啶基、二氢呋吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻唑并吡啶基；R5代表卤素原子、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6氟代烷基、C1-6氟代烷氧基、C1-6氟代硫烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基、NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8或-O-(C1-3亚烷基)-O-；R6代表苯基、苯氧基、苄氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或嘧啶氧基基团；一个或多个基团R6可取代上一个或多个R5，该R5可彼此相同或不同；R7和R8彼此独立地代表氢原子或C1-6烷基基团，或者与携带它们的一个或多个原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环，该环可任选地取代上C1-6烷基或苄基基团；R2代表氢原子或C1-6烷基基团；R3代表氢原子或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于m代表1～4的整数；n代表1或2的整数；o代表1或2的整数；A选自1个或多个基团X和/或Y；X代表亚甲基基团，其任选地取代上1个或2个C1-6烷基基团；Y代表C2亚炔基基团；B代表共价键或C1-6亚烷基基团；G代表共价键或氧原子；R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自以下的基团唑基、异唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基；R5代表卤素原子、氰基基团，NR7R8，C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6氟烷基基团或C1-6氟烷氧基基团；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；这1个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1-6烷基基团；R2代表氢原子或C1-6烷基基团；R3代表氢原子或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3亚烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
3.权利要求1或2的通式(I)的化合物，其特征在于m代表整数1或2；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
4.权利要求1～3中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于n是2；o是2；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
5.权利要求1～4中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于R1代表基团R4，其任选取代上1个或多个基团R5和/或R6；R4代表选自唑基、异唑基、苯基或萘基的基团；R5代表卤素原子、氰基基团、NR7R8、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6氟烷基基团或C1-6氟代烷氧基基团；R6代表苯基、苯氧基或嘧啶基氧基基团；一个或多个基团R6可取代上1个或多个彼此相同或不同的基团R5；R7和R8彼此独立地代表C1-6烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
6.权利要求1～5中任何一项的通式(I)的化合物，其特征在于R2代表氢原子；R3代表氢原子或C1-6烷基基团；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物的形式。
7.制备权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物的方法，包括下列步骤采用通式R3NH2的胺，其中R3如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，进行氨解来转化通式(IIa)的唑烷二酮 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
8.制备权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物的方法，包括下列步骤通过与通式(III)的衍生物 其中W代表甲磺酸根基团、甲苯磺酸根基团或氯、溴或碘原子并且m、G、A和R1如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，起反应来转化通式(Ia)的氨基甲酸酯-酰胺衍生物 其中B、R2、R3、n或o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
9.通式(IIa)的化合物， 其中A、B、G、R1、R2、m、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义，但化合物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，4-唑烷二酮除外。
10.通式(Ia)的化合物 其中B、R2、R3、n和o如同在按照权利要求1的通式(I)中那样定义。
11.药物组合物，包含权利要求1～6中任何一项的至少一种通式(I)的化合物，以及任选地一种或多种药学可接受赋形剂，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
12.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式，它被用作药物。
13.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗涉及由FAAH酶代谢的内源性大麻碱类和/或任何其它底物的病疾病，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
14.权利要求1～6中任何一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗急或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经病学和精神病学的疾病、急或慢性神经退行性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管病、肾局部缺血、癌症、免疫系统疾病、过敏性疾病，寄生虫、病毒或细菌感染疾病、炎性疾病、骨质疏松、眼病、肺病、胃肠疾病或尿失禁，该化合物呈碱、药学可接受盐、水合物或溶剂化物形式。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中m代表1～4；n代表1、2或3；o代表1或2；A选自一种或多种基团X、Y和/或Z；X代表任选取代的亚甲基基团；Y代表C
文档编号A61K31/445GK1921858SQ200580005863
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月26日
发明者A·阿布亚布德拉, A·阿尔马里奥加西亚, C·霍奈尔特, J·热纳斯 申请人:赛诺菲-安万特
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