吲唑衍生物以及含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：吲唑衍生物以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲唑衍生物，它们的制备方法，包含其的药物制剂及使用其的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)属于脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。该激酶通过多种包括营养的和渗透胁迫、紫外光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子的信号而被激活。MAP激酶中的一组是包括各种同工型的p38激酶组(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学胁迫、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更重要的是，已经表明p38磷酸化的产物介导包括TNF和IL-1的炎性细胞因子的产生，以及环氧化酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。它的过量或未调节的产生牵涉在类风湿性关节炎的发病机理中起病因的作用。最近，已经表明TNF产生的抑制在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)在内的疱疹病毒、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，并且在许多包括类风湿性关节炎、发热和骨重吸收的减少在内的病理生理反应中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)，10(1)。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减少和缓解许多这些疾病。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；m是0至4；R3是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氢、C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；k是0或1；并且B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氢或C1-C6烷基、Rc是氢、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I的化合物和为此的药用载体，稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现有效的体内抗p38活性。它们选择性地抗与细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶相关的p38激酶。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因此，本发明的另一个方面提供了用于治疗p38介导的疾病或病的方法，其中对患者给药治疗有效量的一种或多种式I的化合物。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，包括说明书和权利要求的本申请中使用的下列术语具有下面所给出的定义。应当注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个对象，除非上下文清楚地表示另外的。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra’-O-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra’-SO2-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷基磺酰基烷基包括，举例而言，3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基丙基等。
″氨基″是指基团-NR’R，其中R’和R各自独立地是氢或C1-C6烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基，1-萘基，2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。
“芳烷基”指的是式Ara-Rz-的部分，其中Ara是任选取代的芳基和Rz是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”指的是芳烷基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基，环丁基，环己基，4-甲基-环己基等。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”指的是式Rc-Rd-的部分，其中Rc是环烷基和Rd是亚烷基，环烷基和亚烷基如本文所定义。
“卤代”，″卤素″和“卤化物”在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地为C1-C6烷基，环烷基或环烷基烷基，n是0或1，并且，如果不是，则为0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，应理解的是，杂烷基部分的连接点通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、C1-C6烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷氧基羰基、C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-C6烷基氨基磺酰基、氨基-C1-C6烷基、单-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基磺酰基或烷氧基-C1-C6烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd是氢、C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，并且当n是1或2时，Rd是C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。因此，羟基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，其包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余的环原子是C，应理解的是杂芳基部分的连接点在芳环上。该杂芳环任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳基烷基”指的是式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基和Ry是亚烷基，杂芳基和亚烷基如本文所定义。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氰基-C1-C6烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或C1-C6烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是C1-C6烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或C1-C6烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、C1-C6烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物，其每一个可以被任选取代。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，其被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核体置换的原子或基团，并且包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”是指任选独立地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基取代的苯环，所述的取代基选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学可接受并具有母体化合物的预期药理学活性的化合物。此类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时生成的盐，所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语“前-药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指任何当将此类前药给予哺乳动物患者时在体内可以释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药是通过修饰式I的化合物中存在的一个或多个官能团来制备的，制备所采用的方式使得该修饰可以体内裂解释放出母体化合物。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别与任何可以在体内裂解的基团结合，以再生出游离羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式(I)的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二C1-C6烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团基团的酯基(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，“Design of Prodrugs”p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基团”指的是当连接到分子中的反应性基团上时掩蔽、减少或防止该反应性的一组原子。保护基团的实例可以发现于Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，2nded.1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚类以及C1-C6烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三-C1-C6烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但不曾经历或显现出疾病的该症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当施用给哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。”治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性、以及将被治疗的哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义限定，以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的限定。
“调节剂”是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限定于，如本文中所定义的，激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中情况或情形发生的情况，以及其中它不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与此结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该组合中水以其分子态保留，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“患者”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于，鸟类等。术语“患者”不表示特定的年龄或性别。
术语“上面定义的那些”和“本文中所定义的那些”，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义限定，以及如果有的话，结合其优选的、更优选和最优选的限定。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需要的产物的反应可以不是必须地直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需要的产物的形成。
通常，在本申请中使用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文中所示的化学结构是使用ISISversion 2.2得到的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
在其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc或Rd中的任何一种是C1-C6烷基或含有烷基部分的本发明的实施方案中，这种烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选是C1-C4烷基。
在许多实施方案中，k是0。
在一些实施方案中，k是1，并且B是NRb。
在一些实施方案中，R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。优选地，R2是2-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-3-基、4-(吡啶-2-基)苯基、3-异丙氧基苯基、3，5-二甲基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、3-吗啉代苯基、4-吗啉代苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-苯基或2，4-二氟苯基、4-异丙氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基、噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-4-基、吲哚-3-基、3-氯-4-丙氧基苯基、联苯基、吡啶-3-基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。在其中R2是杂环基的实施方案中，R2可以是哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，1-二氧硫代吗啉基或1，1-二氧四氢噻吩基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的苯基如2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。更具体地，R1可以是2，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、甲基、异丙基、环己基和2，4-二氟苄基。更优选的是2-卤代苯基和2，4-二卤代苯基，并且最优选的是2-氟苯基。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及以包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，这些溶剂化形式，包括水合形式，等同于非溶剂化形式，并且确定为包括在本发明的范围之内。除了上面所述的化合物外，本发明的化合物还包括所有的互变异构形式。此外，本发明还包括这些化合物的所有药用盐，以及化合物的前药形式和所有的立体异构体，不管其是纯性手性形式，或外消旋混合物，或其它混合物形式。
式I的化合物还能够形成药用酸加成盐。所有这些形式都在本发明的范围之内。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，J.of Pharmaceutical Science661-19(1977)]。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
在其中k是0的一些实施方案中，本发明的化合物可以由式II表示 其中A、R1、R2、m和R3如上面所定义。
在式II的一些实施方案中，R1和R2可以都是任选取代的苯基，从而本发明的化合物是式III的化合物
其中p和q各自独立地是0至4；每个R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R5独立地是卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；并且m和R3如本文中所定义。
在其中R3是氢的式III的一些实施方案中，本发明的化合物可以由式IV表示 其中p、q、R4和R5如本文中所定义。
根据本发明的代表性化合物示于下表1中。
表1
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂或者是可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得的，或者是通过本领域的技术人员所已知的方法，按照在参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5 andSupplementals；and Organic Reactions，Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-40中所规定的程序制备的。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且本发明的技术人员可以对这些合成反应方案进行各种修饰并且在参考本申请中所包含的公开内容后将受到教导。
如果需要，可以对合成反应方案的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行惰性气氛，大气压，约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度，并且最优选和适宜地为约室温(或环境温度)(RT)，例如约20℃。
用于制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的具体方法之一示于下面的方案I中，其中PG是保护基。
方案I方案I中，氟代硝基甲苯a与苯酚b在弱碱如碳酸钾存在下反应，提供苯氧基硝基甲苯c。然后，使用催化氢化或其它还原技术将苯氧基硝基甲苯c还原，提供苯氧基氨基甲苯d。苯氧基氨基甲苯d通过用硝酸异戊酯的处理而进行环化反应，生成苯氧基吲唑e。苯氧基吲唑e在碱性条件下与碘反应，得到苯氧基碘代吲唑(iodoindazine)f，然后其通过Boc、Fmoc或其它适宜的保护方案保护，以提供保护的苯氧基碘代吲唑g。将保护的苯氧基碘代吲唑g在适宜的催化剂的存在下用苯基硼酸处理，生成苯氧基苯基吲唑i，将其脱保护，以提供根据本发明的吲唑衍生物j。
本领域的技术人员应当理解，对于上述方案的一些修饰被考虑并且在本发明的范围之内。
例如，一些步骤将涉及对于与特定反应条件不相容的官能团的保护基的使用。可以将各种羟基芳基和羟基杂芳基化合物用来代替苯酚b，并且可以将各种芳基和杂芳基硼酸用来代替苯基硼酸h。
制备本发明化合物的更具体细节描述于下面的实施例部分。
本发明包括药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐，或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将由用于起类似效用的药物给药所接受的方式中的任何一种以治疗有效量给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于大量的因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的路线和形式，涉及给药的症状以及有关医师的喜好和经验。在治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在没有过多的实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内，动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法的口服。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂以药物组合物或单位剂量的形式放置。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有任何适宜有效量的活性成分，所述的活性成分与将采用的预定每日剂量范围相当。
药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体、粉剂、持续释放制剂或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外给药的无菌注射性溶液剂。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂分解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包封材料如载体的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它有关的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或固体形式制剂，其在即将使用前转变为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述的惰性基质如明胶，以及甘油，或蔗糖，以及阿拉伯胶；以及漱口药，其包含在适宜液体载体中的活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分例如通过搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的雾化喷射泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物将通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状容器中，从其中可以通过吸入器将粉末剂给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时并且当患者的顺从性与治疗服法是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下地插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装入脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，并且它可以是包装形式的适宜数量的这些中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonTheScienceand Practice of Pharmacy 1995，由Martin编辑，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生加剧或导致的任何疾病或疾病。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药给药于需要其的患者或病人。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物将可以用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎，骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。该化合物将可以用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可以用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病，流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、克罗恩病、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的宠物动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和作为其代表。
除非另外指明，所有的温度，包括熔点(例如，MP)都是摄氏度(℃)。
实施例1按照上面的方案I的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的合成步骤1.4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯的制备 向在NMP(350mL)中的4-氟-2-硝基甲苯(25g，0.016mol)，2-氟苯酚(15.8mL，0.017mol)中，加入碳酸钾(22.27g，0.016mol)，并且将混合物于160℃搅拌48小时。在室温冷却后，加入水(350mL)，并且将溶液萃取入乙酸乙酯(2×150mL)中。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且将剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 95∶5洗脱，得到15.17g的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯MS248(M+H)。
步骤2.5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺的制备 在氢气气氛下，将在乙醇中的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯(15.17g，0.061mol)和Pd/C(1.67g)搅拌48小时，然后使混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩，由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，提供10.9g的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺MS218(M+H)。
步骤3.6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制备
向80℃的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺(2.4g，11.04mmol)，乙酸酐(3.36g，33.12mmol)和无水乙酸钾(1.10g，11.16mmol)的苯(36mL)悬浮液中，历时30分钟滴加亚硝酸异戊酯(2.22mL，16.56mmol)，并且将反应混合物在此温度下搅拌过夜。在冷却至室温后，将形成的沉淀物过滤，并且真空浓缩滤液，将剩余物用5N HCl(4.5mL)处理，然后用浓HCl(2.5mL)处理；将混合物于55℃加热2.5小时，然后于60℃加热15分钟。将反应物冷却至室温，萃取于苯(15mL)中，用NH4OH碱化水层，并且萃取入EtOAc(2×25mL)中，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 7∶3洗脱，得到1.8g的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS229(M+H)。
步骤4.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑的制备 将碘(1.53g，6.02mmol)和氢氧化钾粒料(805mg，14.3mmol)相继地加入至在室温搅拌下的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑(1.35g，5.92mmol)的DMF溶液中。1.5小时，将反应物倾倒入亚硫酸氢钠溶液中，并且萃取入EtOAc(2×20mL)中。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到1.9g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑MS355(M+H)。
步骤5.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
将在THF(10mL)中的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑(1.9g，5.36mmol)，二叔丁基-二碳酸酯(1.4g，6.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.26mmol)回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到2.4g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS455(M+H)。
步骤6.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备 在氩气下，向(Ph3P)4Pd(36mg，0.03mmol)的二噁烷(4mL)溶液中，加入6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.3mmol)，并且将溶液搅拌10分钟，然后，加入在乙醇(1.2mL)中的2-氯苯基硼酸(96.4mg，0.6mmol)。10分钟后，加入在水(0.4mL)中的碳酸钾(132mg，0.9mmol)，并且在氩气下，将混合物于85℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，在水和EtOAc之间分配，分开的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到90mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS345(M+H)。
步骤7.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制备 将3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)和甲醇钠(22mg，0.41mmol)的甲醇(2mL)溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。剩余物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 4∶1洗脱，得到42mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS(M+H)+＝339实施例2p38(MAP)激酶的体外测定本发明的化合物在体外的p38MAP激酶抑制活性，是使用对在Ahn等，J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中介绍的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
重组p38MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续培养20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器定量测定(Packard，Meriden，CT)。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚显示的p38IC50(μM)为0.028。
实施例3制剂如下表所示配制由各种路线输送的药物制剂。如表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％将这些成分混合，并且分散在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊将接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％硬脂酸镁0.5％交联羧甲纤维素钠2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用适宜的压片剂形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物成分 量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂成分 ％重量/重量活性成分 0.25g氯化钠适量以等渗注射用水 100ml将活性成分溶解于部分注射用水中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水对该溶液补重，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂成分％重量/重量活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％将这些成分熔化在一起，并且在蒸气浴上混合，倾倒入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂成分克活性化合物 0.2-2司盘60 2吐温60 2矿物油 5矿脂10羟苯甲酸甲酯0.15羟苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羟基苯甲醚) 0.01水 适量至100将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵，典型地每次动作输送约50-100微升制剂来输送。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰都在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；m是0至4；R3是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氢、C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；k是0或1；B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氢或C1-C6烷基、Rc是氢、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中k是0。
3.权利要求2的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。
6.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物 其中A、R1、R2、m和R3如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物 其中p和q各自独立地是0至4；每个R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基或氰基；每个R5独立地是卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；并且m和R3如权利要求7中所定义。
8.权利要求7的化合物，其中所述的化合物是式IV的化合物 其中p、q、R4和R5如权利要求8中所定义。
9.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-(2-氟-苯氧基)-3-苯基-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-噻吩-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-邻-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-3-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑2-氧化物；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；3-(3-苄氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(3，5-二甲基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；{4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基}-二甲基-胺；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-间-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-对-甲苯基-1H-吲唑；3-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-联苯基-4-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲唑；3-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-1H-吲唑；[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基-胺；和4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚。
10.一种组合物，其包含药用赋形剂；并且包含权利要求1的化合物。
11.一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述的p38介导的疾病是关节炎、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病；或阿尔茨海默氏病。
13.一种用作治疗活性物质，特别是用作抗炎活性物质的根据权利要求1的式I的化合物。
14.药物组合物，特别是用于治疗炎症的药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗炎症的包含根据权利要求1的化合物的药物中的应用。
16.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，其中m、k、B、R
文档编号A61K31/416GK1922150SQ200580005931
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月22日 优先权日2004年2月27日
发明者N·阿罗拉, T·加夫列尔, D·M·戈尔茨坦, T·A·特雷霍－马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及吲唑衍生物，它们的制备方法，包含其的药物制剂及使用其的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)属于脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。该激酶通过多种包括营养的和渗透胁迫、紫外光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子的信号而被激活。MAP激酶中的一组是包括各种同工型的p38激酶组(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学胁迫、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更重要的是，已经表明p38磷酸化的产物介导包括TNF和IL-1的炎性细胞因子的产生，以及环氧化酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。它的过量或未调节的产生牵涉在类风湿性关节炎的发病机理中起病因的作用。最近，已经表明TNF产生的抑制在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)在内的疱疹病毒、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，并且在许多包括类风湿性关节炎、发热和骨重吸收的减少在内的病理生理反应中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)，10(1)。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减少和缓解许多这些疾病。
本发明提供式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；m是0至4；R3是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氢、C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；k是0或1；并且B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氢或C1-C6烷基、Rc是氢、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I的化合物和为此的药用载体，稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现有效的体内抗p38活性。它们选择性地抗与细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶相关的p38激酶。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因此，本发明的另一个方面提供了用于治疗p38介导的疾病或病的方法，其中对患者给药治疗有效量的一种或多种式I的化合物。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，包括说明书和权利要求的本申请中使用的下列术语具有下面所给出的定义。应当注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个对象，除非上下文清楚地表示另外的。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra’-O-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra’-SO2-Rb’-的部分，其中Ra’是C1-C6烷基和Rb’是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷基磺酰基烷基包括，举例而言，3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基丙基等。
″氨基″是指基团-NR’R，其中R’和R各自独立地是氢或C1-C6烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基，1-萘基，2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。
“芳烷基”指的是式Ara-Rz-的部分，其中Ara是任选取代的芳基和Rz是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”指的是芳烷基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基，环丁基，环己基，4-甲基-环己基等。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”指的是式Rc-Rd-的部分，其中Rc是环烷基和Rd是亚烷基，环烷基和亚烷基如本文所定义。
“卤代”，″卤素″和“卤化物”在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地为C1-C6烷基，环烷基或环烷基烷基，n是0或1，并且，如果不是，则为0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，应理解的是，杂烷基部分的连接点通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、C1-C6烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷氧基羰基、C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-C6烷基氨基磺酰基、氨基-C1-C6烷基、单-或二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基磺酰基或烷氧基-C1-C6烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd是氢、C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，并且当n是1或2时，Rd是C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。因此，羟基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，其包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余的环原子是C，应理解的是杂芳基部分的连接点在芳环上。该杂芳环任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳基烷基”指的是式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基和Ry是亚烷基，杂芳基和亚烷基如本文所定义。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C6烷基，卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氰基-C1-C6烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或C1-C6烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是C1-C6烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或C1-C6烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、C1-C6烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是C1-C6烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-和二-C1-C6烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物，其每一个可以被任选取代。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，其被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核体置换的原子或基团，并且包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”是指任选独立地被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基取代的苯环，所述的取代基选自C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学可接受并具有母体化合物的预期药理学活性的化合物。此类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位时生成的盐，所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语“前-药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指任何当将此类前药给予哺乳动物患者时在体内可以释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I的化合物的前药是通过修饰式I的化合物中存在的一个或多个官能团来制备的，制备所采用的方式使得该修饰可以体内裂解释放出母体化合物。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别与任何可以在体内裂解的基团结合，以再生出游离羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式(I)的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二C1-C6烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团基团的酯基(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，“Design of Prodrugs”p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基团”指的是当连接到分子中的反应性基团上时掩蔽、减少或防止该反应性的一组原子。保护基团的实例可以发现于Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，2nded.1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚类以及C1-C6烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三-C1-C6烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但不曾经历或显现出疾病的该症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当施用给哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。”治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性、以及将被治疗的哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义限定，以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的限定。
“调节剂”是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限定于，如本文中所定义的，激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中情况或情形发生的情况，以及其中它不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与此结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该组合中水以其分子态保留，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“患者”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于，鸟类等。术语“患者”不表示特定的年龄或性别。
术语“上面定义的那些”和“本文中所定义的那些”，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义限定，以及如果有的话，结合其优选的、更优选和最优选的限定。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需要的产物的反应可以不是必须地直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需要的产物的形成。
通常，在本申请中使用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文中所示的化学结构是使用ISISversion 2.2得到的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
在其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc或Rd中的任何一种是C1-C6烷基或含有烷基部分的本发明的实施方案中，这种烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选是C1-C4烷基。
在许多实施方案中，k是0。
在一些实施方案中，k是1，并且B是NRb。
在一些实施方案中，R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。优选地，R2是2-氯苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-3-基、4-(吡啶-2-基)苯基、3-异丙氧基苯基、3，5-二甲基苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、3-吗啉代苯基、4-吗啉代苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-苯基或2，4-二氟苯基、4-异丙氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基、噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-4-基、吲哚-3-基、3-氯-4-丙氧基苯基、联苯基、吡啶-3-基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。在其中R2是杂环基的实施方案中，R2可以是哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，1-二氧硫代吗啉基或1，1-二氧四氢噻吩基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的苯基如2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。更具体地，R1可以是2，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、甲基、异丙基、环己基和2，4-二氟苄基。更优选的是2-卤代苯基和2，4-二卤代苯基，并且最优选的是2-氟苯基。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及以包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，这些溶剂化形式，包括水合形式，等同于非溶剂化形式，并且确定为包括在本发明的范围之内。除了上面所述的化合物外，本发明的化合物还包括所有的互变异构形式。此外，本发明还包括这些化合物的所有药用盐，以及化合物的前药形式和所有的立体异构体，不管其是纯性手性形式，或外消旋混合物，或其它混合物形式。
式I的化合物还能够形成药用酸加成盐。所有这些形式都在本发明的范围之内。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，J.of Pharmaceutical Science661-19(1977)]。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
在其中k是0的一些实施方案中，本发明的化合物可以由式II表示 其中A、R1、R2、m和R3如上面所定义。
在式II的一些实施方案中，R1和R2可以都是任选取代的苯基，从而本发明的化合物是式III的化合物
其中p和q各自独立地是0至4；每个R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R5独立地是卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；并且m和R3如本文中所定义。
在其中R3是氢的式III的一些实施方案中，本发明的化合物可以由式IV表示 其中p、q、R4和R5如本文中所定义。
根据本发明的代表性化合物示于下表1中。
表1
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂或者是可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得的，或者是通过本领域的技术人员所已知的方法，按照在参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5 andSupplementals；and Organic Reactions，Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-40中所规定的程序制备的。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且本发明的技术人员可以对这些合成反应方案进行各种修饰并且在参考本申请中所包含的公开内容后将受到教导。
如果需要，可以对合成反应方案的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行惰性气氛，大气压，约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度，并且最优选和适宜地为约室温(或环境温度)(RT)，例如约20℃。
用于制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的具体方法之一示于下面的方案I中，其中PG是保护基。
方案I方案I中，氟代硝基甲苯a与苯酚b在弱碱如碳酸钾存在下反应，提供苯氧基硝基甲苯c。然后，使用催化氢化或其它还原技术将苯氧基硝基甲苯c还原，提供苯氧基氨基甲苯d。苯氧基氨基甲苯d通过用硝酸异戊酯的处理而进行环化反应，生成苯氧基吲唑e。苯氧基吲唑e在碱性条件下与碘反应，得到苯氧基碘代吲唑(iodoindazine)f，然后其通过Boc、Fmoc或其它适宜的保护方案保护，以提供保护的苯氧基碘代吲唑g。将保护的苯氧基碘代吲唑g在适宜的催化剂的存在下用苯基硼酸处理，生成苯氧基苯基吲唑i，将其脱保护，以提供根据本发明的吲唑衍生物j。
本领域的技术人员应当理解，对于上述方案的一些修饰被考虑并且在本发明的范围之内。
例如，一些步骤将涉及对于与特定反应条件不相容的官能团的保护基的使用。可以将各种羟基芳基和羟基杂芳基化合物用来代替苯酚b，并且可以将各种芳基和杂芳基硼酸用来代替苯基硼酸h。
制备本发明化合物的更具体细节描述于下面的实施例部分。
本发明包括药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐，或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将由用于起类似效用的药物给药所接受的方式中的任何一种以治疗有效量给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于大量的因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的路线和形式，涉及给药的症状以及有关医师的喜好和经验。在治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在没有过多的实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内，动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法的口服。
可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂以药物组合物或单位剂量的形式放置。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有任何适宜有效量的活性成分，所述的活性成分与将采用的预定每日剂量范围相当。
药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体、粉剂、持续释放制剂或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外给药的无菌注射性溶液剂。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂分解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包封材料如载体的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它有关的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或固体形式制剂，其在即将使用前转变为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述的惰性基质如明胶，以及甘油，或蔗糖，以及阿拉伯胶；以及漱口药，其包含在适宜液体载体中的活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分例如通过搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的雾化喷射泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物将通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状容器中，从其中可以通过吸入器将粉末剂给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时并且当患者的顺从性与治疗服法是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下地插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装入脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，并且它可以是包装形式的适宜数量的这些中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonTheScienceand Practice of Pharmacy 1995，由Martin编辑，Mack PublishingCompany，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生加剧或导致的任何疾病或疾病。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药给药于需要其的患者或病人。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物将可以用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎，骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。该化合物将可以用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可以用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病，流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、克罗恩病、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的宠物动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1，IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和作为其代表。
除非另外指明，所有的温度，包括熔点(例如，MP)都是摄氏度(℃)。
实施例1按照上面的方案I的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的合成步骤1.4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯的制备 向在NMP(350mL)中的4-氟-2-硝基甲苯(25g，0.016mol)，2-氟苯酚(15.8mL，0.017mol)中，加入碳酸钾(22.27g，0.016mol)，并且将混合物于160℃搅拌48小时。在室温冷却后，加入水(350mL)，并且将溶液萃取入乙酸乙酯(2×150mL)中。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且将剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 95∶5洗脱，得到15.17g的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯MS248(M+H)。
步骤2.5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺的制备 在氢气气氛下，将在乙醇中的4-(2-氟-苯氧基)-2-硝基甲苯(15.17g，0.061mol)和Pd/C(1.67g)搅拌48小时，然后使混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩，由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，提供10.9g的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺MS218(M+H)。
步骤3.6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制备
向80℃的5-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺(2.4g，11.04mmol)，乙酸酐(3.36g，33.12mmol)和无水乙酸钾(1.10g，11.16mmol)的苯(36mL)悬浮液中，历时30分钟滴加亚硝酸异戊酯(2.22mL，16.56mmol)，并且将反应混合物在此温度下搅拌过夜。在冷却至室温后，将形成的沉淀物过滤，并且真空浓缩滤液，将剩余物用5N HCl(4.5mL)处理，然后用浓HCl(2.5mL)处理；将混合物于55℃加热2.5小时，然后于60℃加热15分钟。将反应物冷却至室温，萃取于苯(15mL)中，用NH4OH碱化水层，并且萃取入EtOAc(2×25mL)中，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 7∶3洗脱，得到1.8g的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS229(M+H)。
步骤4.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑的制备 将碘(1.53g，6.02mmol)和氢氧化钾粒料(805mg，14.3mmol)相继地加入至在室温搅拌下的6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑(1.35g，5.92mmol)的DMF溶液中。1.5小时，将反应物倾倒入亚硫酸氢钠溶液中，并且萃取入EtOAc(2×20mL)中。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到1.9g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑MS355(M+H)。
步骤5.6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
将在THF(10mL)中的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-1H-吲唑(1.9g，5.36mmol)，二叔丁基-二碳酸酯(1.4g，6.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.26mmol)回流2.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到2.4g的6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS455(M+H)。
步骤6.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备 在氩气下，向(Ph3P)4Pd(36mg，0.03mmol)的二噁烷(4mL)溶液中，加入6-(2-氟-苯氧基)-3-碘-吲唑-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.3mmol)，并且将溶液搅拌10分钟，然后，加入在乙醇(1.2mL)中的2-氯苯基硼酸(96.4mg，0.6mmol)。10分钟后，加入在水(0.4mL)中的碳酸钾(132mg，0.9mmol)，并且在氩气下，将混合物于85℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，在水和EtOAc之间分配，分开的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 9∶1洗脱，得到90mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯MS345(M+H)。
步骤7.3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑的制备 将3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)和甲醇钠(22mg，0.41mmol)的甲醇(2mL)溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。剩余物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，并且剩余物由快速色谱纯化，用Hex∶EtOAc 4∶1洗脱，得到42mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑MS(M+H)+＝339实施例2p38(MAP)激酶的体外测定本发明的化合物在体外的p38MAP激酶抑制活性，是使用对在Ahn等，J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中介绍的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
重组p38MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mMβ-磷酸甘油，5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续培养20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器定量测定(Packard，Meriden，CT)。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚显示的p38IC50(μM)为0.028。
实施例3制剂如下表所示配制由各种路线输送的药物制剂。如表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％将这些成分混合，并且分散在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊将接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％硬脂酸镁0.5％交联羧甲纤维素钠2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用适宜的压片剂形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物成分 量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂成分 ％重量/重量活性成分 0.25g氯化钠适量以等渗注射用水 100ml将活性成分溶解于部分注射用水中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水对该溶液补重，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂成分％重量/重量活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％将这些成分熔化在一起，并且在蒸气浴上混合，倾倒入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂成分克活性化合物 0.2-2司盘60 2吐温60 2矿物油 5矿脂10羟苯甲酸甲酯0.15羟苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羟基苯甲醚) 0.01水 适量至100将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵，典型地每次动作输送约50-100微升制剂来输送。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰都在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种式I的化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；m是0至4；R3是氢、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Ra，其中Ra是氢、C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；k是0或1；B是O、S(O)j、CH(ORb)、NRc或C(＝O)，其中j是0、1或2；Rb是氢或C1-C6烷基、Rc是氢、C1-C6烷基、-C(＝O)-Rd或-SO2Re，其中Rd是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；并且Re是C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中k是0。
3.权利要求2的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R2是任选取代的苯基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡啶基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并噻吩基或任选取代的苯并呋喃基。
6.权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物 其中A、R1、R2、m和R3如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物 其中p和q各自独立地是0至4；每个R4独立地是卤素、C1-C6烷基、烷氧基、卤代-C1-C6烷基或氰基；每个R5独立地是卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或-C(＝O)-Re，其中Re是C1-C6烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；并且m和R3如权利要求7中所定义。
8.权利要求7的化合物，其中所述的化合物是式IV的化合物 其中p、q、R4和R5如权利要求8中所定义。
9.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-(2-氟-苯氧基)-3-苯基-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-噻吩-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-邻-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-3-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(2-氯-苯基)-5-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑2-氧化物；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑6-(2-氟-苯氧基)-3-呋喃-3-基-1H-吲唑；3-(3-苄氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-(3，5-二甲基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；{4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基}-二甲基-胺；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑；3-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-间-甲苯基-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-对-甲苯基-1H-吲唑；3-(4-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-联苯基-4-基-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲唑；3-(3-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；3-(4-溴-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吲唑；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-1H-吲唑；[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯基-胺；和4-[6-(2-氟-苯氧基)-1H-吲唑-3-基]-苯酚。
10.一种组合物，其包含药用赋形剂；并且包含权利要求1的化合物。
11.一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述的p38介导的疾病是关节炎、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病；或阿尔茨海默氏病。
13.一种用作治疗活性物质，特别是用作抗炎活性物质的根据权利要求1的式I的化合物。
14.药物组合物，特别是用于治疗炎症的药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗炎症的包含根据权利要求1的化合物的药物中的应用。
16.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，其中m、k、B、R
文档编号A61K31/416GK1922150SQ200580005931
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月22日 优先权日2004年2月27日
发明者N·阿罗拉, T·加夫列尔, D·M·戈尔茨坦, T·A·特雷霍－马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
最新回复(0)