加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法
专利名称：加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型、其制备方法及其在癫痫或疱疹后神经痛中的应用。
背景技术：
当设计一种人用药物剂型时，希望该药物显示其最大的疗效和最小的副作用。通过设计具有药物缓释的剂型调整给药方案或改变生物利用度参数仅可最低程度地减小，即使不消除药物固有的一些副作用。但如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，或由于具有分离的配伍禁忌在剂型中存在，其消耗可对病人的健康有害。各种药典要求剂型不含这些有毒的降解产物或者，如果存在的话，应该在安全允许范围内。
加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷醋酸)是有效治疗癫痫的γ-氨基酸类似物。加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。加巴喷丁在一些国家中也已经被批准用于治疗神经性疼痛。
已报道，在制备和储存期间，加巴喷丁转化成内酰胺化合物(杂质A)。在含有加巴喷丁的制剂中也看到这种内酰胺的形成。在储存期间，加巴喷丁制剂中内酰胺形成的原因也是制剂中所用辅料的催化效果的结果。内酰胺所具有的毒性超过加巴喷丁本身。已报道，加巴喷丁对小鼠的致死剂量(LD50)是8,000毫克/千克，而相应内酰胺的致死剂量是300毫克/千克。因此，为安全起见，必须将这些杂质和在储存药物组合物期间可能形成的这种降解产物降低到最少。
美国专利号6,054,482列出了与加巴喷丁配伍禁忌的药用辅料，以及对加巴喷丁的稳定性没有任何明显影响的辅料。可配伍的辅料的一览表中包括羟丙基甲基纤维素。但是，当加巴喷丁与羟丙基甲基纤维素配制时，观察到内酰胺含量增加，使制剂在储存中高度不稳定。
加巴喷丁与一些常用且易于获得药用辅料、尤其是速率控制聚合物的不相容性限制了相容辅料的数量，使得难以开发具有所需释放特征的加巴喷丁稳定缓释剂型。需要一种方法，以使更多数量的可获得辅料适合用于制备加巴喷丁的稳定缓释剂型。考虑到加巴喷丁在剂型中的不稳定性及其半衰期短，宜设计一种加巴喷丁的缓释剂型，它在储存期间是稳定的、内酰胺含量低并在延长时间内提供加巴喷丁的治疗有效血浆水平。加巴喷丁的这种稳定的缓释剂型不仅提供了安全方式的加巴喷丁治疗，也提供了其它优点，例如维持加巴喷丁的稳定血浆水平以及降低总日剂量和使给药频率降低到每天1或2次的可能性。
发明概述本文提供了包含颗粒内组分和颗粒外组分的加巴喷丁稳定缓释片，颗粒内组分包含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物；颗粒外组分包含一种或多种速率控制聚合物，其中，当该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
稳定缓释片的实例包括一个或多个以下特征。例如，颗粒内组分可包含一种或多种速率控制聚合物。颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物(即一种或多种颗粒内速率控制聚合物)和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物(即一种或多种颗粒外速率控制聚合物)一起约占片剂重量的5-80％。颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物约占颗粒重量的0-50％，颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物约占片剂重量的5-80％。
颗粒内或颗粒外速率控制聚合物可以是以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸盐；黄原胶；瓜尔胶；淀粉基聚合物；聚环氧乙烷；甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物或其衍生物；乙基纤维素；醋酸纤维素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物或共聚物；高分子量聚乙烯醇；蜡；或它们的混合物。
纤维素聚合物可以是以下一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或其混合物。在一些实施方式中，缓释片含有羟丙基甲基纤维素，其粘度约为100-100,000cps，粘度约为15,000cps，甚至约为4000cps。在另一些实施方式中，缓释片含有羟丙基纤维素，其粘度约为7-30,000cps，粘度约为1000-15000cps，甚至约为4000cps。
缓释片还可包含一种或多种其它药用辅料，例如稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或其混合物。稀释剂可以是以下一种或多种糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇或其混合物。润滑剂可以是以下一种或多种滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或其混合物。助流剂可以是以下一种或多种滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或其混合物。粘合剂可以是以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、瓜尔胶、纤维素胶(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、明胶、淀粉预胶凝淀粉或它们的混合物。
在另一普通方面中，提供了加巴喷丁稳定缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤将含有加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，这种稳定缓释片的内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
该方法的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，可通过湿法造粒或干法造粒制备本文所述片剂的颗粒内组分。可通过压实或预压进行干法造粒。
在另一普通方面中，提供了加巴喷丁稳定缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物混合以形成混合物；压实或预压混合物以形成压实体(compact)或预压体(slug)；筛分(sizing)压实体或预压体以形成颗粒；将该颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，这种稳定缓释片的内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
在又一普通方面中，提供了治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，该方法包括给予需要治疗的患者加巴喷丁稳定缓释片，该稳定缓释片包含颗粒内组分和颗粒外组分，颗粒内组分包含治疗有效量的加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物，颗粒外组分包含一种或多种速率控制聚合物，其中，当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％，并且，任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
另一方面，提供了由以下方法制备的片剂将包含加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。
另一方面，提供了由以下方法制备的片剂将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合以形成混合物；压实或预压混合物以形成压实体或预压体；筛分压实体或预压体以形成颗粒；将该颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。
发明详述意外地发现，对于给定速率控制聚合物，加巴喷丁片的稳定性受到颗粒内和颗粒外存在的速率控制聚合物的量的影响。具体地说，当颗粒内组分中速率控制聚合物的量降低时，稳定性提高。
本文所述方法提供了灵活性并扩大了可用于制备加巴喷丁稳定缓释片的合适的药用辅料的数量。当在剂型颗粒外应用一部分速率控制聚合物时，根据本文所述方法，可采用一般与加巴喷丁不相容的速率控制聚合物来制备稳定组合物。该方法经济且容易实行，来制备加巴喷丁的稳定缓释片，制备的稳定缓释片剂可提供加巴喷丁治疗有效血浆水平的时间长达约24小时。颗粒可由湿法造粒或干法造粒制备。
加巴喷丁组合物中可采用一般与加巴喷丁不相容的辅料，尤其是速率控制聚合物，而不损害加巴喷丁的稳定性。这可通过颗粒外加入一种或多种速率控制聚合物，或颗粒内加入一种或多种速率控制聚合物的一部分并在颗粒外加入一种或多种速率控制聚合物的剩余部分来实现。与所有速率控制聚合物都作为颗粒内组分的制剂相比，该方法可得到稳定性提高的加巴喷丁组合物。此外，本文所述方法和片剂可得到内酰胺含量降低的加巴喷丁组合物。
因此，在一个实施方式中，颗粒的制备过程如下混合加巴喷丁、其它药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物以形成掺合物，将该掺合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；干燥该颗粒内组分；筛分颗粒内组分；将颗粒内组分与一种或多种速率控制聚合物和一种或多种额外的颗粒外辅料混合；并压制成片。
在另一个实施方式中，颗粒的制备过程如下混合加巴喷丁、其它药用辅料和任选地一部分速率控制聚合物以形成掺合物；压制或预压该掺合物；筛分；与一种或多种速率控制聚合物和其它额外的颗粒外辅料混合；并压制成片。
本文所定义的稳定性条件包括温度约±2℃的公差和相对湿度约±5％的公差。
加巴喷丁可以游离碱、水合形式(例如，单水合物)或其任何其它药学上可接受的盐存在。加巴喷丁约占片剂重量的100-1200mg。
速率控制聚合物可以是亲水或疏水聚合物；尤其合适的是在水性介质中溶胀的聚合物。片剂中相对于加巴喷丁的聚合物的量取决于所需的药物释放速率，还取决于制剂中存在的聚合物或其它辅料的类型和分子量。速率控制聚合物可以颗粒内聚合物和颗粒外聚合物的形式存在(即在颗粒内组分或颗粒外组分中)，或可仅以颗粒外聚合物的形式存在。颗粒内或颗粒外速率控制聚合物可以相同或不同。颗粒内速率控制聚合物的量取决于所用类型，还取决于与加巴喷丁不相容的程度。一般来说，剂型中速率控制聚合物的总量(即颗粒内速率控制聚合物和颗粒外速率控制聚合物的量)可以是片剂重量的约5-80％，优选约为10-70％，更优选约为片剂重量的15-60％。颗粒内速率控制聚合物的量约为颗粒重量或片剂重量的0-50％，颗粒外聚合物的量约为片剂重量的5-80％。
合适的速率控制聚合物(颗粒内或颗粒外)的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物(例如，共聚维酮、PVP和聚乙烯醋酸酯的混合物如Kollidon SR)；纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)；醋酸乙烯酯共聚物；多糖(例如，藻酸盐、黄原胶、瓜耳胶等)；淀粉、淀粉基聚合物或其混合物；聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物；或者它们的衍生物或混合物。尤其合适的速率控制聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物。
羟丙基甲基纤维素可具有不同的粘度，例如，粘度约为100-100,000cps，甚至约为4000-15,000cps。合适类型的羟丙基甲基纤维素是由Dow Chemical Co.以商品名METHOCEL销售的羟丙基甲基纤维素，例如，METHOCEL K4MCR、METHOCEL K15MCR和METHOCEL K100MCR。羟丙基纤维素也可具有不同的粘度，如Aqualon以商品名KLUCEL出售以及日本的Nippon Soda Co.Ltd出售的羟丙基纤维素。合适的羟丙基纤维素包括粘度约为7-30,000cps，约为1000-15,000cps，甚至约为4000-15,000cps的羟丙基纤维素。除上述外，速率控制聚合物还包括纤维素衍生物(例如，乙基纤维素或醋酸纤维素)、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物或共聚物、高分子量聚乙烯醇或蜡(例如，脂肪酸或甘油)。
本文所述缓释加巴喷丁缓释片还可包含一种或多种额外的其它添加剂或药用辅料如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂等。
合适的稀释剂包括以下一种或多种糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇等，或它们的混合物。
合适的润滑剂包括以下一种或多种滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或它们的混合物。
合适的助流剂包括以下一种或多种滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或它们的混合物。
合适的粘合剂包括以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；黄原胶、瓜尔胶；纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物)；明胶，淀粉或其衍生物；或它们的混合物。
合适的造粒液包括，例如，以下一种或多种水、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷等，或它们的混合物。
合适的粘合剂可溶解在适当造粒液中，以溶液/分散体形式使用。
制备加巴喷丁稳定缓释片的方法包括以下步骤1.将包含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的混合物与一种或多种粘合剂溶液/分散体进行造粒，以形成颗粒(即颗粒内组分)；2.干燥颗粒(即颗粒内组分)，将颗粒(即颗粒内组分)与一种或多种速率控制聚合物和一种或多种其它药用辅料(例如，一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物)混合以形成掺合物，并通过合适的方法将该掺合物压制成片。
制备加巴喷丁稳定缓释片的方法包括以下步骤1.将包含加巴喷丁和羟丙基纤维素的混合物与羟丙基纤维素溶液/分散体进行造粒，以形成颗粒(即颗粒内组分)；2.干燥颗粒，将颗粒与羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素和一种或多种其它药用辅料(例如，一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物)混合以形成掺合物，并通过合适的方法将该掺合物压制成片。
还可用一种或多种非速率控制聚合物，例如Colorcon销售的OPADRY，对片剂进行包衣，以赋予美观。这种包衣可占片剂重量的约2％。
本文所述制备加巴喷丁稳定缓释片的可用于，例如，治疗患有癫痫或疱疹后神经痛的患者。
本文还考虑了在患者中治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，该方法包括给予需要治疗的患者一种或多种本文所述加巴喷丁稳定缓释片。
虽然以
具体实施例方式
描述了本发明，一些改进和等价形式对本领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明范围内。
本文所述制备稳定加巴喷丁片剂的方法还可由下面的实施例阐明，但不应解释为限制本发明的范围。
实施例下面的实施例描述了配制表1所列实施例1-8的组合物的方法。
实施例1和2将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在纯水中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，并与颗粒外羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片(实施例1)；或与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片(实施例2)实施例3和4将加巴喷丁与第一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇/二氯甲烷混合液中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外部分的羟丙基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例5将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分的羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例6将加巴喷丁与一部分羟丙基甲基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分羟丙基甲基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例7将加巴喷丁与一部分羟丙基甲基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分羟丙基甲基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例8将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的剩余部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，与羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例9将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例10将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素颗粒外部分、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
表1实施例1-8制剂的组成
表2实施例A-G制剂的组成
稳定性试验加速稳定性试验的根本目的是确保在经受储存、运输和给药的预期应激后，给予患者时产品仍然安全有效。至少在有效期之前，产品应保持不含毒性物质且活性成分的含量应与标示要求一致。正常储存条件下，剂型的实时稳定性试验可长达几年。在温度和相对湿度的加速条件下储存，剂型可提供关于实际使用中剂型稳定性的大概情况。为在短期内评价制剂的稳定性，我们研究了在密封的HDPE瓶中，60℃、75％相对湿度(RH)下储存14天时制剂中产生的内酰胺与40℃、75％RH下储存3个月产生的内酰胺之间的相关性。表2中列出了在这些储存条件下测试的实施例A-G的组成。60℃、75％RH下储存14天，制剂中内酰胺的含量约为0-1.5，40℃、75％RH下储存3个月，制剂中内酰胺的含量约为1.4。采用在这两种储存条件下制剂中内酰胺含量的相关性来表示两种稳定性条件下的相关性，由以下直线方程描述(R2＝0.9706)y＝0.6797x+0.0515其中，y＝40℃/75％RH下3个月产生的内酰胺含量，x＝60℃/75％RH下14天产生的内酰胺含量。由上述相关性，提示60℃、75％RH下储存14天制剂中0.5％w/w的内酰胺相当于40℃、75％RH下储存3个月制剂中0.4％w/w的内酰胺。
将实施例1-8的制剂在40℃、75％相对湿度下储存3个月时，发现这些制剂中内酰胺的含量符合相关性方程，即根据上述确定的相关性，这些制剂在60℃、75％RH下储存14天时测定的内酰胺含量可有效预测相同制剂在40℃、75％RH下储存3个月时的内酰胺含量。稳定性数据表明，当速率控制聚合物颗粒内部分减少时，加巴喷丁制剂的稳定性显著增加。
含颗粒外羟丙基甲基纤维素的实施例1、2和8片剂比含颗粒内羟丙基甲基纤维素的实施例6和7片剂更稳定。实施例1、2和8片剂的初始内酰胺含量约为0.025％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.25-0.36％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.20-0.25％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.22-0.30％(w/w)。实施例6和7片剂的初始内酰胺含量约为0.030-0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.00-1.47％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.75-0.95％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.73-1.05％(w/w)。
并且，含颗粒内和颗粒外羟丙基纤维素的实施例3和4片剂比只含有颗粒内羟丙基纤维素的实施例5片剂更稳定。实施例3和4片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.17-0.21％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.12-0.16％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.16-0.19％(w/w)。实施例5片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.74％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.51％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.55％(w/w)。
含颗粒内和颗粒外羟丙基甲基纤维素的实施例7片剂比只含有颗粒内羟丙基甲基纤维素的实施例6片剂更稳定。实施例7片剂的初始内酰胺含量约为0.030％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.00％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.75％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.73％(w/w)。实施例5片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.47％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.94％(w/w)，预测的内酰胺含量约为1.05％(w/w)。
虽然以
具体实施例方式
描述了本发明，但某些改进和等价形式对本领域技术人员将是显而易见的，且这些改进和等价形式包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种加巴喷丁的稳定缓释片，所述稳定缓释片包含含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的颗粒内组分；和含一种或多种速率控制聚合物的颗粒外组分，其中，当所述片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。
2.如权利要求1所述的稳定缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物相同或不同。
3.如权利要求1所述的稳定缓释片，其特征在于，所述颗粒内组分包含一种或多种速率控制聚合物。
4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物一起占片剂重量的约5-80％。
5.如权利要求4所述的缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物占颗粒重量的约0-50％，颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物占片剂重量的约5-80％
6.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述速率控制聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸盐；黄原胶；瓜尔胶；淀粉；淀粉基聚合物；聚环氧乙烷；甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物或其衍生物；乙基纤维素；醋酸纤维素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物或共聚物；高分子量聚乙烯醇；蜡；或它们的混合物。
7.如权利要求5所述的缓释片，其特征在于，所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或它们的混合物。
8.如权利要求6所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为100-100,000cps。
9.如权利要求7所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为15,000cps。
10.如权利要求7所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为4000cps。
11.如权利要求6所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为7-30,000cps。
12.如权利要求10所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为1000-15000cps。
13.如权利要求11所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为4000cps。
14.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片还包含一种或多种其它药用辅料。
15.如权利要求13所述的缓释片，其特征在于，所述一种或多种其它药用辅料选自稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物。
16.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述稀释剂选自糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇或它们的混合物。
17.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或它们的混合物。
18.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或它们的混合物。
19.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、瓜尔胶、纤维素胶、明胶、淀粉预胶凝淀粉或它们的混合物。
20.一种制备加巴喷丁稳定缓释片的方法，所述方法包括以下步骤a.将含有加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；b.将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及c.将所述掺合物压制成片。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物相同或不同。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，通过湿法造粒制备颗粒内组分。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，通过干法造粒制备颗粒内组分。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过压实或预压进行干法造粒。
25.一种制备加巴喷丁稳定缓释片的方法，所述方法包括以下步骤a.将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合，以形成混合物；b.压实或预压混合物，以形成压实体或预压体；c.筛分压实体或预压体以形成颗粒；d.将所述颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物；以及e.将所述掺合物压制成片。
26.一种治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者包含以下成分的加巴喷丁稳定缓释片含治疗有效量加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的颗粒内组分；和含一种或多种速率控制聚合物的颗粒外组分，其中，将所述片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。
27.一种片剂，所述片剂由包含以下步骤的方法制备a.将包含加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；b.将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及c.将所述掺合物压制成片。
28.一种片剂，所述片剂由包含以下步骤的方法制备a.将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合以形成混合物；b.压实或预压混合物以形成压实体或预压体；c.筛分压实体或预压体以形成颗粒；d.将所述颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物；以及e.将所述掺合物压制成片。
全文摘要
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型、其制备方法及其在治疗癫痫或疱疹后神经痛中的应用。
文档编号A61K31/185GK1921839SQ200580005953
公开日2007年2月28日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月19日
发明者M·查拉, R·S·拉古万斯, A·朗帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
技术领域：
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型、其制备方法及其在癫痫或疱疹后神经痛中的应用。
背景技术：
当设计一种人用药物剂型时，希望该药物显示其最大的疗效和最小的副作用。通过设计具有药物缓释的剂型调整给药方案或改变生物利用度参数仅可最低程度地减小，即使不消除药物固有的一些副作用。但如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，或由于具有分离的配伍禁忌在剂型中存在，其消耗可对病人的健康有害。各种药典要求剂型不含这些有毒的降解产物或者，如果存在的话，应该在安全允许范围内。
加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷醋酸)是有效治疗癫痫的γ-氨基酸类似物。加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。加巴喷丁在一些国家中也已经被批准用于治疗神经性疼痛。
已报道，在制备和储存期间，加巴喷丁转化成内酰胺化合物(杂质A)。在含有加巴喷丁的制剂中也看到这种内酰胺的形成。在储存期间，加巴喷丁制剂中内酰胺形成的原因也是制剂中所用辅料的催化效果的结果。内酰胺所具有的毒性超过加巴喷丁本身。已报道，加巴喷丁对小鼠的致死剂量(LD50)是8,000毫克/千克，而相应内酰胺的致死剂量是300毫克/千克。因此，为安全起见，必须将这些杂质和在储存药物组合物期间可能形成的这种降解产物降低到最少。
美国专利号6,054,482列出了与加巴喷丁配伍禁忌的药用辅料，以及对加巴喷丁的稳定性没有任何明显影响的辅料。可配伍的辅料的一览表中包括羟丙基甲基纤维素。但是，当加巴喷丁与羟丙基甲基纤维素配制时，观察到内酰胺含量增加，使制剂在储存中高度不稳定。
加巴喷丁与一些常用且易于获得药用辅料、尤其是速率控制聚合物的不相容性限制了相容辅料的数量，使得难以开发具有所需释放特征的加巴喷丁稳定缓释剂型。需要一种方法，以使更多数量的可获得辅料适合用于制备加巴喷丁的稳定缓释剂型。考虑到加巴喷丁在剂型中的不稳定性及其半衰期短，宜设计一种加巴喷丁的缓释剂型，它在储存期间是稳定的、内酰胺含量低并在延长时间内提供加巴喷丁的治疗有效血浆水平。加巴喷丁的这种稳定的缓释剂型不仅提供了安全方式的加巴喷丁治疗，也提供了其它优点，例如维持加巴喷丁的稳定血浆水平以及降低总日剂量和使给药频率降低到每天1或2次的可能性。
发明概述本文提供了包含颗粒内组分和颗粒外组分的加巴喷丁稳定缓释片，颗粒内组分包含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物；颗粒外组分包含一种或多种速率控制聚合物，其中，当该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
稳定缓释片的实例包括一个或多个以下特征。例如，颗粒内组分可包含一种或多种速率控制聚合物。颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物(即一种或多种颗粒内速率控制聚合物)和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物(即一种或多种颗粒外速率控制聚合物)一起约占片剂重量的5-80％。颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物约占颗粒重量的0-50％，颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物约占片剂重量的5-80％。
颗粒内或颗粒外速率控制聚合物可以是以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸盐；黄原胶；瓜尔胶；淀粉基聚合物；聚环氧乙烷；甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物或其衍生物；乙基纤维素；醋酸纤维素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物或共聚物；高分子量聚乙烯醇；蜡；或它们的混合物。
纤维素聚合物可以是以下一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或其混合物。在一些实施方式中，缓释片含有羟丙基甲基纤维素，其粘度约为100-100,000cps，粘度约为15,000cps，甚至约为4000cps。在另一些实施方式中，缓释片含有羟丙基纤维素，其粘度约为7-30,000cps，粘度约为1000-15000cps，甚至约为4000cps。
缓释片还可包含一种或多种其它药用辅料，例如稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或其混合物。稀释剂可以是以下一种或多种糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇或其混合物。润滑剂可以是以下一种或多种滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或其混合物。助流剂可以是以下一种或多种滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或其混合物。粘合剂可以是以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、瓜尔胶、纤维素胶(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、明胶、淀粉预胶凝淀粉或它们的混合物。
在另一普通方面中，提供了加巴喷丁稳定缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤将含有加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，这种稳定缓释片的内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
该方法的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，可通过湿法造粒或干法造粒制备本文所述片剂的颗粒内组分。可通过压实或预压进行干法造粒。
在另一普通方面中，提供了加巴喷丁稳定缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物混合以形成混合物；压实或预压混合物以形成压实体(compact)或预压体(slug)；筛分(sizing)压实体或预压体以形成颗粒；将该颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，这种稳定缓释片的内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
在又一普通方面中，提供了治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，该方法包括给予需要治疗的患者加巴喷丁稳定缓释片，该稳定缓释片包含颗粒内组分和颗粒外组分，颗粒内组分包含治疗有效量的加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物，颗粒外组分包含一种或多种速率控制聚合物，其中，当将该片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％，并且，任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物可相同或不同。
另一方面，提供了由以下方法制备的片剂将包含加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。
另一方面，提供了由以下方法制备的片剂将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合以形成混合物；压实或预压混合物以形成压实体或预压体；筛分压实体或预压体以形成颗粒；将该颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及将该掺合物压制成片。
发明详述意外地发现，对于给定速率控制聚合物，加巴喷丁片的稳定性受到颗粒内和颗粒外存在的速率控制聚合物的量的影响。具体地说，当颗粒内组分中速率控制聚合物的量降低时，稳定性提高。
本文所述方法提供了灵活性并扩大了可用于制备加巴喷丁稳定缓释片的合适的药用辅料的数量。当在剂型颗粒外应用一部分速率控制聚合物时，根据本文所述方法，可采用一般与加巴喷丁不相容的速率控制聚合物来制备稳定组合物。该方法经济且容易实行，来制备加巴喷丁的稳定缓释片，制备的稳定缓释片剂可提供加巴喷丁治疗有效血浆水平的时间长达约24小时。颗粒可由湿法造粒或干法造粒制备。
加巴喷丁组合物中可采用一般与加巴喷丁不相容的辅料，尤其是速率控制聚合物，而不损害加巴喷丁的稳定性。这可通过颗粒外加入一种或多种速率控制聚合物，或颗粒内加入一种或多种速率控制聚合物的一部分并在颗粒外加入一种或多种速率控制聚合物的剩余部分来实现。与所有速率控制聚合物都作为颗粒内组分的制剂相比，该方法可得到稳定性提高的加巴喷丁组合物。此外，本文所述方法和片剂可得到内酰胺含量降低的加巴喷丁组合物。
因此，在一个实施方式中，颗粒的制备过程如下混合加巴喷丁、其它药用辅料和任选地一种或多种速率控制聚合物以形成掺合物，将该掺合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；干燥该颗粒内组分；筛分颗粒内组分；将颗粒内组分与一种或多种速率控制聚合物和一种或多种额外的颗粒外辅料混合；并压制成片。
在另一个实施方式中，颗粒的制备过程如下混合加巴喷丁、其它药用辅料和任选地一部分速率控制聚合物以形成掺合物；压制或预压该掺合物；筛分；与一种或多种速率控制聚合物和其它额外的颗粒外辅料混合；并压制成片。
本文所定义的稳定性条件包括温度约±2℃的公差和相对湿度约±5％的公差。
加巴喷丁可以游离碱、水合形式(例如，单水合物)或其任何其它药学上可接受的盐存在。加巴喷丁约占片剂重量的100-1200mg。
速率控制聚合物可以是亲水或疏水聚合物；尤其合适的是在水性介质中溶胀的聚合物。片剂中相对于加巴喷丁的聚合物的量取决于所需的药物释放速率，还取决于制剂中存在的聚合物或其它辅料的类型和分子量。速率控制聚合物可以颗粒内聚合物和颗粒外聚合物的形式存在(即在颗粒内组分或颗粒外组分中)，或可仅以颗粒外聚合物的形式存在。颗粒内或颗粒外速率控制聚合物可以相同或不同。颗粒内速率控制聚合物的量取决于所用类型，还取决于与加巴喷丁不相容的程度。一般来说，剂型中速率控制聚合物的总量(即颗粒内速率控制聚合物和颗粒外速率控制聚合物的量)可以是片剂重量的约5-80％，优选约为10-70％，更优选约为片剂重量的15-60％。颗粒内速率控制聚合物的量约为颗粒重量或片剂重量的0-50％，颗粒外聚合物的量约为片剂重量的5-80％。
合适的速率控制聚合物(颗粒内或颗粒外)的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物(例如，共聚维酮、PVP和聚乙烯醋酸酯的混合物如Kollidon SR)；纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)；醋酸乙烯酯共聚物；多糖(例如，藻酸盐、黄原胶、瓜耳胶等)；淀粉、淀粉基聚合物或其混合物；聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物；或者它们的衍生物或混合物。尤其合适的速率控制聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物。
羟丙基甲基纤维素可具有不同的粘度，例如，粘度约为100-100,000cps，甚至约为4000-15,000cps。合适类型的羟丙基甲基纤维素是由Dow Chemical Co.以商品名METHOCEL销售的羟丙基甲基纤维素，例如，METHOCEL K4MCR、METHOCEL K15MCR和METHOCEL K100MCR。羟丙基纤维素也可具有不同的粘度，如Aqualon以商品名KLUCEL出售以及日本的Nippon Soda Co.Ltd出售的羟丙基纤维素。合适的羟丙基纤维素包括粘度约为7-30,000cps，约为1000-15,000cps，甚至约为4000-15,000cps的羟丙基纤维素。除上述外，速率控制聚合物还包括纤维素衍生物(例如，乙基纤维素或醋酸纤维素)、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物或共聚物、高分子量聚乙烯醇或蜡(例如，脂肪酸或甘油)。
本文所述缓释加巴喷丁缓释片还可包含一种或多种额外的其它添加剂或药用辅料如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂等。
合适的稀释剂包括以下一种或多种糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇等，或它们的混合物。
合适的润滑剂包括以下一种或多种滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或它们的混合物。
合适的助流剂包括以下一种或多种滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或它们的混合物。
合适的粘合剂包括以下一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；黄原胶、瓜尔胶；纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物)；明胶，淀粉或其衍生物；或它们的混合物。
合适的造粒液包括，例如，以下一种或多种水、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷等，或它们的混合物。
合适的粘合剂可溶解在适当造粒液中，以溶液/分散体形式使用。
制备加巴喷丁稳定缓释片的方法包括以下步骤1.将包含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的混合物与一种或多种粘合剂溶液/分散体进行造粒，以形成颗粒(即颗粒内组分)；2.干燥颗粒(即颗粒内组分)，将颗粒(即颗粒内组分)与一种或多种速率控制聚合物和一种或多种其它药用辅料(例如，一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物)混合以形成掺合物，并通过合适的方法将该掺合物压制成片。
制备加巴喷丁稳定缓释片的方法包括以下步骤1.将包含加巴喷丁和羟丙基纤维素的混合物与羟丙基纤维素溶液/分散体进行造粒，以形成颗粒(即颗粒内组分)；2.干燥颗粒，将颗粒与羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素和一种或多种其它药用辅料(例如，一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物)混合以形成掺合物，并通过合适的方法将该掺合物压制成片。
还可用一种或多种非速率控制聚合物，例如Colorcon销售的OPADRY，对片剂进行包衣，以赋予美观。这种包衣可占片剂重量的约2％。
本文所述制备加巴喷丁稳定缓释片的可用于，例如，治疗患有癫痫或疱疹后神经痛的患者。
本文还考虑了在患者中治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，该方法包括给予需要治疗的患者一种或多种本文所述加巴喷丁稳定缓释片。
虽然以
具体实施例方式
描述了本发明，一些改进和等价形式对本领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明范围内。
本文所述制备稳定加巴喷丁片剂的方法还可由下面的实施例阐明，但不应解释为限制本发明的范围。
实施例下面的实施例描述了配制表1所列实施例1-8的组合物的方法。
实施例1和2将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在纯水中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，并与颗粒外羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片(实施例1)；或与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片(实施例2)实施例3和4将加巴喷丁与第一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇/二氯甲烷混合液中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外部分的羟丙基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例5将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分的羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例6将加巴喷丁与一部分羟丙基甲基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分羟丙基甲基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例7将加巴喷丁与一部分羟丙基甲基纤维素混合，并与溶解在纯水中的剩余部分羟丙基甲基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例8将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的剩余部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，与羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例9将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例10将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，并与溶解在异丙醇中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素颗粒外部分、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
表1实施例1-8制剂的组成
表2实施例A-G制剂的组成
稳定性试验加速稳定性试验的根本目的是确保在经受储存、运输和给药的预期应激后，给予患者时产品仍然安全有效。至少在有效期之前，产品应保持不含毒性物质且活性成分的含量应与标示要求一致。正常储存条件下，剂型的实时稳定性试验可长达几年。在温度和相对湿度的加速条件下储存，剂型可提供关于实际使用中剂型稳定性的大概情况。为在短期内评价制剂的稳定性，我们研究了在密封的HDPE瓶中，60℃、75％相对湿度(RH)下储存14天时制剂中产生的内酰胺与40℃、75％RH下储存3个月产生的内酰胺之间的相关性。表2中列出了在这些储存条件下测试的实施例A-G的组成。60℃、75％RH下储存14天，制剂中内酰胺的含量约为0-1.5，40℃、75％RH下储存3个月，制剂中内酰胺的含量约为1.4。采用在这两种储存条件下制剂中内酰胺含量的相关性来表示两种稳定性条件下的相关性，由以下直线方程描述(R2＝0.9706)y＝0.6797x+0.0515其中，y＝40℃/75％RH下3个月产生的内酰胺含量，x＝60℃/75％RH下14天产生的内酰胺含量。由上述相关性，提示60℃、75％RH下储存14天制剂中0.5％w/w的内酰胺相当于40℃、75％RH下储存3个月制剂中0.4％w/w的内酰胺。
将实施例1-8的制剂在40℃、75％相对湿度下储存3个月时，发现这些制剂中内酰胺的含量符合相关性方程，即根据上述确定的相关性，这些制剂在60℃、75％RH下储存14天时测定的内酰胺含量可有效预测相同制剂在40℃、75％RH下储存3个月时的内酰胺含量。稳定性数据表明，当速率控制聚合物颗粒内部分减少时，加巴喷丁制剂的稳定性显著增加。
含颗粒外羟丙基甲基纤维素的实施例1、2和8片剂比含颗粒内羟丙基甲基纤维素的实施例6和7片剂更稳定。实施例1、2和8片剂的初始内酰胺含量约为0.025％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.25-0.36％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.20-0.25％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.22-0.30％(w/w)。实施例6和7片剂的初始内酰胺含量约为0.030-0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.00-1.47％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.75-0.95％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.73-1.05％(w/w)。
并且，含颗粒内和颗粒外羟丙基纤维素的实施例3和4片剂比只含有颗粒内羟丙基纤维素的实施例5片剂更稳定。实施例3和4片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.17-0.21％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.12-0.16％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.16-0.19％(w/w)。实施例5片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为0.74％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.51％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.55％(w/w)。
含颗粒内和颗粒外羟丙基甲基纤维素的实施例7片剂比只含有颗粒内羟丙基甲基纤维素的实施例6片剂更稳定。实施例7片剂的初始内酰胺含量约为0.030％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.00％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.75％(w/w)，预测的内酰胺含量约为0.73％(w/w)。实施例5片剂的初始内酰胺含量约为0.040％(w/w)，60℃、75％RH下储存14天后内酰胺含量约为1.47％(w/w)，40℃、75％RH下储存3个月后观察到内酰胺含量约为0.94％(w/w)，预测的内酰胺含量约为1.05％(w/w)。
虽然以
具体实施例方式
描述了本发明，但某些改进和等价形式对本领域技术人员将是显而易见的，且这些改进和等价形式包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种加巴喷丁的稳定缓释片，所述稳定缓释片包含含加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的颗粒内组分；和含一种或多种速率控制聚合物的颗粒外组分，其中，当所述片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。
2.如权利要求1所述的稳定缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物相同或不同。
3.如权利要求1所述的稳定缓释片，其特征在于，所述颗粒内组分包含一种或多种速率控制聚合物。
4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物和颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物一起占片剂重量的约5-80％。
5.如权利要求4所述的缓释片，其特征在于，颗粒内组分中的一种或多种速率控制聚合物占颗粒重量的约0-50％，颗粒外组分中的一种或多种速率控制聚合物占片剂重量的约5-80％
6.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述速率控制聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸盐；黄原胶；瓜尔胶；淀粉；淀粉基聚合物；聚环氧乙烷；甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物或其衍生物；乙基纤维素；醋酸纤维素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物或共聚物；高分子量聚乙烯醇；蜡；或它们的混合物。
7.如权利要求5所述的缓释片，其特征在于，所述纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或它们的混合物。
8.如权利要求6所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为100-100,000cps。
9.如权利要求7所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为15,000cps。
10.如权利要求7所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为4000cps。
11.如权利要求6所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为7-30,000cps。
12.如权利要求10所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为1000-15000cps。
13.如权利要求11所述的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为4000cps。
14.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片还包含一种或多种其它药用辅料。
15.如权利要求13所述的缓释片，其特征在于，所述一种或多种其它药用辅料选自稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂或它们的混合物。
16.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述稀释剂选自糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇或它们的混合物。
17.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁或它们的混合物。
18.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉或它们的混合物。
19.如权利要求14所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、黄原胶、瓜尔胶、纤维素胶、明胶、淀粉预胶凝淀粉或它们的混合物。
20.一种制备加巴喷丁稳定缓释片的方法，所述方法包括以下步骤a.将含有加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；b.将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及c.将所述掺合物压制成片。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物和一种或多种颗粒外速率控制聚合物相同或不同。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，通过湿法造粒制备颗粒内组分。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，通过干法造粒制备颗粒内组分。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，通过压实或预压进行干法造粒。
25.一种制备加巴喷丁稳定缓释片的方法，所述方法包括以下步骤a.将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合，以形成混合物；b.压实或预压混合物，以形成压实体或预压体；c.筛分压实体或预压体以形成颗粒；d.将所述颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物；以及e.将所述掺合物压制成片。
26.一种治疗癫痫或疱疹后神经痛的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者包含以下成分的加巴喷丁稳定缓释片含治疗有效量加巴喷丁和任选地一种或多种速率控制聚合物的颗粒内组分；和含一种或多种速率控制聚合物的颗粒外组分，其中，将所述片剂在约40℃和约75％相对湿度下保存约3个月时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。
27.一种片剂，所述片剂由包含以下步骤的方法制备a.将包含加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物的混合物与造粒液进行造粒，以形成颗粒内组分；b.将颗粒内组分干燥，筛粒，并与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物，以及c.将所述掺合物压制成片。
28.一种片剂，所述片剂由包含以下步骤的方法制备a.将加巴喷丁、一种或多种药用辅料和任选地一种或多种颗粒内速率控制聚合物混合以形成混合物；b.压实或预压混合物以形成压实体或预压体；c.筛分压实体或预压体以形成颗粒；d.将所述颗粒与一种或多种颗粒外速率控制聚合物混合以形成掺合物；以及e.将所述掺合物压制成片。
全文摘要
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型、其制备方法及其在治疗癫痫或疱疹后神经痛中的应用。
文档编号A61K31/185GK1921839SQ200580005953
公开日2007年2月28日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月19日
发明者M·查拉, R·S·拉古万斯, A·朗帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
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