有机化合物的盖仑制剂的制作方法
专利名称：有机化合物的盖仑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体经口剂型，其包含经口活性的肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)或其可药用盐作为合适的载体介质中的活性成分。具体地，本发明提供了盖仑剂型，其包含仅阿利吉仑，优选地，其半延胡索酸盐或其与另一活性剂的组合。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。
如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半延胡索酸盐。
自肾释放的肾素在循环中切割血管紧张肽原形成十肽血管紧张素I。它由被肺、肾和其它器官中的血管紧张肽转变酶切割形成八肽血管紧张素II。此八肽直接通过动脉血管收缩增加血压和通过自肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮，伴随着细胞外液体体积增加来间接增加血压。肾素的酶活性的抑制剂引起血管紧张素I的形成减少。结果产生较小量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂、或其盐可以例如，用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。
肾素抑制剂阿利吉仑，特别是其半延胡索酸盐，已知在降低与年龄、性别或种族无关的血压的治疗中是有效的且也是良好耐受的。游离碱形式的阿利吉仑通过下式表示
且化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如以上描述地，最优选的是如EP678503 A实施例83中特别公开的其半延胡索酸盐。
经口施用此类药学活性剂如片剂或胶囊剂比肠胃外施用诸如静脉内或肌内施用具有某些优点。认为需要用令人痛苦的注射剂型治疗的疾病比可以用经口剂型治疗的那些状况更严重。然而，经口剂型的主要优点是它们适合自身施用而肠胃外剂型大多数情况下必须通过医师或医务相关人员施用。
然而，阿利吉仑难以配制且至今不可能以可靠和稳定的方式制备片剂形式的经口剂型。在包含阿利吉仑，或其可药用盐的盖仑制剂中，通常需要大量具有使制备片剂困难的性质的药物物质(DS)。
例如，阿利吉仑具有针形结晶习性，所述针形结晶习性对药物物质的堆积性质，例如流动性质和松密度有负面影响。药物物质的压制行为很差，导致受压时颗粒间键减弱和多晶改变。阿利吉仑具有强弹性成分，其也导致颗粒间键减弱。高剂量(每片高达300或600mg游离碱)需要高药物负荷以达到合理的片剂大小。
药物物质质量非常易变，影响片剂的加工能力，例如，颗粒大小分布、松密度、流动性、湿润行为、表面积和粘性倾向。此外，阿利吉仑是高度吸湿的。与水接触后，药物物质多晶变化为无定形状态，所述无定形状态与晶态相比稳定性差。这些障碍的组合使标准片剂制备过程非常困难。
因为，例如，高吸湿性、针形颗粒结构、弱流动性引起的加工能力问题和剂量均匀性问题，直接压片法用于常规生产不是可行的选择。滚筒压片法导致药物物质的总体积有很大降低。然而，由于药物物质的低压制性，在滚筒压片期间没有大量赋形剂存在的情况下，药物物质的预压制使进一步压制成具有充足硬度和抗脆性片剂特别困难。发现阿利吉仑的药物负荷高于大约35％的片剂不导致稳定片剂(例如，易脆性、硬度)和稳定过程(例如在滚筒压制和压片期间粘片和贴片)。
因此，需要开发克服涉及阿利吉仑性质的以上问题的合适和稳定的盖仑剂型。
本发明解决了以上问题，得到了避免了所有上述缺点的稳定制剂和合适大规模制造固体经口剂型的方法。
本发明涉及包含治疗有效量的阿利吉仑，或其可药用盐的固体经口剂型，且其中活性成分无论是依赖于或不依赖于所用的包衣或胶囊材料，基于经口剂型的总重量以按重量计46％以上的量存在。
如果不依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计48％以上的量存在。如果依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计46％以上的量存在。
在本发明优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46至60％的量存在。
在本发明另一优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46％以上到56％的量存在。
在根据本发明的固体经口剂型中，其中活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐组成，优选活性剂以每单位剂型大约75mg至大约600mg游离碱的量存在。
在本发明优选的实施方案中，活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐组成，且以每单位剂型大约75至大约300mg游离碱的量存在。
在本发明其它优选的实施方案中，阿利吉仑的剂量是其半延胡索酸盐的形式且以每单位剂型大约83、大约166、大约332或大约663mg的量存在。
根据本发明的固体经口剂型提供了小于以至今可能的该活性剂给定单位剂量的经口形式施用该活性成分。此外，获得的经口剂型在生产过程和储存期间例如常规包装，例如密封铝泡眼包装中稳定约2年。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指阻碍或减小所治疗的病症的发展或完全或部分治愈或减轻病症的活性成分或活性剂的量。
阿利吉仑，或其可药用盐可以，例如以本身已知的方式制备，特别是按照在EP 678503 A中例如在实施例83中描述的制备。
固体经口剂型包含胶囊剂或更优选片剂或薄膜衣片剂。
根据本发明的固体经口剂型包含适于制备根据本发明的固体经口剂型的添加剂或赋形剂。可以使用常用于片剂剂型中的压片助剂，参考本主题的大量文献，特别参见此处引用作为参考的Fiedler’s“Lexicon derHilfstoffe”，第四版，ECV Aulendorf 1996。这些助剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、色素等等。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型包含填充剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂外，还包含崩解剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂和崩解剂外，还包含润滑剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂、崩解剂和润滑剂外，还包含助流剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂外，还包含粘合剂作为添加剂。
作为填充剂，可以特别提及淀粉，例如，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和优选地，微晶纤维素，例如，以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL可获得的产品。
作为用于湿制粒法的粘合剂，可以特别提及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVP K30，HPMC，例如，粘度级3或6cps，和聚乙二醇(PEG)，例如PEG 4000。最优选的粘合剂是PVP K30。
作为崩解剂，可以特别提及羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如，CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、藻酸、藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(CROSPOVIDONE)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉-Na(PIRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是CROSPOVIDONE。
作为助流剂，可以特别提及胶态二氧化硅，诸如胶体二氧化硅，例如，AEROSIL、三硅酸镁(Mg)、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙或这些与填充剂或粘合剂例如，硅化微晶纤维素(PROSOLV)的组合。最优选的助流剂是胶体二氧化硅(例如AEROSIL 200)。
作为填充剂或稀释剂，可以特别提及蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料(confectioner′s sugar)、可压制糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素，特别是密度大约0.45g/cm3的填充剂或稀释剂，例如，AVICEL、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。最优选的填充剂是微晶纤维素。
作为润滑剂，可以特别提及硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、PEG 4000至8000和滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬脂酰延胡索酸钠、氢化棉籽油等。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。
用作膜包衣材料的添加剂包括聚合物诸如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)、和糖作为成膜剂。最优选的包衣材料是HPMC，特别是HPMC 3cps(优选量5-6mg/cm2)，和其与其它添加剂，例如，以注册商标OPADRY可获得的添加剂的混合物。其它添加剂包括色素、染料、色淀，最优选TiO2和氧化铁，抗粘着剂(anti-tacking agent)如talk和软化剂，如PEG 3350、4000、6000、8000等等。最优选的添加剂是talk和PEG 4000。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂且填充剂和崩解剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂和润滑剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
通过常规实验并且没有任何过度负担，本领域技术人员考虑到固体经口剂型的特别需要的性质，可以选择和使用一种或多种这些添加剂。
使用的每种类型的添加剂，例如，助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂或薄膜衣的量可以在技术中常规范围内变化。因此，例如，润滑剂的量可以在按重量计0.2至5％的范围内变化，具体地，对于硬脂酸镁，按重量计0.5至2.0％，例如按重量计0.8至1.5％；粘合剂的量可以在按重量计0至大约20％，例如按重量计3至4％的范围内变化；崩解剂的量可以在按重量计0至大约20％，例如，按重量计13.5至16％的范围内变化；填充剂或稀释剂的量可以在按重量计0至大约80％，例如按重量计20至32％的范围内变化；而助流剂的量可以在按重量计0至大约5％，例如按重量计0.4至0.6％的范围内变化；薄膜衣的量可以在0至20mg/cm2，例如4至7mg/cm2的范围内变化。
本发明的固体经口剂型的特征是它们仅仅含有相对少量的添加剂，得到高含量的活性剂。这能产生物理上的小单位剂型。在给定的未包衣的单位剂型中添加剂的总量基于固体经口剂型的总重量可以是按重量计大约60％或60％以下，更特别是大约54％或54％以下。优选地，添加剂含量在按重量计大约35至55％的范围，更特别地，添加剂含量为按重量计大约50％至大约52％的范围。
填充剂，特别是微晶纤维素的优选量为每单位剂型按重量计大约20％至32％。
粘合剂，特别是PVP K 30的优选量为每单位剂型按重量计大约3％至4％。
崩解剂，特别是CROSPOVIDONE的优选量为每单位剂型按重量计大约13.5％至15％。
助流剂，特别是胶体二氧化硅的优选量为每单位剂型按重量计大约0.4％至0.6％。
润滑剂，特别是硬脂酸镁的优选量为每单位剂型按重量计大约0.8％至1.5％。
薄膜衣，特别是HPMC 3cps的优选量为每单位剂型大约4至7mg/cm2。
阿利吉仑和添加剂的优选量还在阐明性实施例中进一步说明。
每种添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的相对量类似地取决于固体经口剂型的需要的性质并且可以由本领域技术人员通过常规实验不用过度负担进行选择。例如，可以选择显示活性剂的加速和/或延迟的释放并且有或没有活性剂释放的定量控制的固体经口剂型。
因此，需要加速释放时，制剂可以包含崩解剂诸如交联PVP，例如以注册商标POLYPLASDONE XL或KOLLIDON CL可获得的产品，特别是，分子量高于1,000,000，更特别地，颗粒大小分布小于400微米，或优选地，小于74微米的产品，或包含反应性添加剂(泡腾混合物)，其在存在水时引起片剂快速崩解，例如所称的泡腾片，其含有固体形式的酸，一般是柠檬酸，所述酸在水中作用于含有化学上结合的二氧化碳，例如，碳酸氢钠或碳酸钠的基质，并释放二氧化碳。
然而如果需要缓慢释放，可以使用用于多颗粒(例如丸剂、小片剂)、蜡基质系统、聚合物基质片剂或聚合物包衣的包衣技术或本领域其它常规技术。
通过本领域已知的常规技术可以实现活性剂释放的定量控制。此类剂型已知为经口渗透系统(例如OROS)、包衣片剂、基质片剂、压制包衣片剂、多层片剂等等。
在固体经口剂型中，其中活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐，或阿利吉仑与其它活性药学成分的组合组成，优选的添加剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联PVP、PVP、PEG、CMC-Na或CMC-Ca、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝、无水胶态二氧化硅、滑石粉、二氧化钛和氧化铁色素。所用的添加剂的量将取决于用多少活性剂。硬脂酸盐，例如硬脂酸镁优选以按重量计0.8至1.5％的量使用。而二氧化硅优选以按重量计0.4至0.6％的量使用。
在未包衣单位剂型的总重量中半延胡索酸形式的阿利吉仑的量为，优选地，大约83至大约663mg，最优选地，半延胡索酸阿利吉仑的量为每单位剂型大约83，大约166或大约332mg。
在未包衣单位剂型的总重量中粘合剂的量为每单位剂型优选为按重量计2至5％，最优选3至4％。
在未包衣单位剂型的总重量中崩解剂的量为每单位剂型优选为按重量计0至20％，最优选13.5至16％。
在未包衣单位剂型的总重量中助流剂的量为每单位剂型优选为按重量计0至5％，最优选为0.4至0.6％。
在未包衣单位剂型的总重量中润滑剂的量为每单位剂型优选为按重量计按重量计0.2至5％，最优选0.8至1.5％硬脂酸镁。
薄膜衣，特别是HPMC 3cps的优选量为每单位剂型大约4至大约7mg/cm2。
阿利吉仑与粘合剂的重量比优选为大约8∶1至大约25∶1，更优选大约11∶1至大约15∶1。最优选地，重量比为大约12.5∶1。
阿利吉仑与崩解剂的重量比优选为大约2∶1至大约4∶1，更优选大约2.5∶1至大约3.7∶1。最优选地，重量比为大约3.1∶1。
阿利吉仑与助流剂的重量比优选为大约75∶1至大约125∶1，更优选大约80∶1至大约90∶1。最优选地，重量比为大约83.3∶1。
阿利吉仑与润滑剂的重量比优选大约25∶1至大约63∶1，更优选大约30∶1至大约50∶1。最优选地，重量比为大约30∶1。
根据本发明的固体经口剂型也可以是薄膜衣片剂或锭剂的形式，在所述情况下用包衣，通常用聚合物如HPMC、PVP等等、糖、紫胶或本领域完全常规的其它膜包衣提供固体经口剂型。注意到本领域所用的许多已知的包衣方法，例如，用自Aeromatic，Glatt，Wurster或Hüttlin可获得的仪器通过已知方法在流化床中喷雾包衣，在带孔锅包衣器(perforated pancoater)中例如通过已知方法用来自Accela Cota、Glatt、Driam等等的仪器包衣，或者本领域的其它常规方法。在成型中常用的添加剂也可以在此类方法中使用。
本发明的另一实施方案是根据本发明的固体经口剂型的生产方法。
用水和/或含水粘合剂溶液将阿利吉仑与赋形剂湿润制粒导致药物物质的多晶改变，所述多晶部分改变为无定形状态且引起药品(DP)的差的化学稳定性。
然而，发现用有机溶剂混合物或有机粘合剂溶液将阿利吉仑湿润制粒是制备合适的阿利吉仑固体经口剂型，特别是片剂的最好方式，其显示以下优点·所述湿润制粒在制粒期间减小了阿利吉仑的总体积；·改变药物物质质量的影响降到最小；·可以容易地实现每单位剂型按重量计46％以上的高药物负荷。
·可以配制具有足够硬度、抗脆性、崩解时间、溶解速率等等的片剂；·将药物物质的粘性倾向和弱流动性降到最小；·实现了DP的稳定生产方法；·实现了制剂的放大和导致可重现DP性能的方法；和
·实现了实现合理的贮存期限的足够稳定性。
赋形剂可以部分分布在内(颗粒)相并且部分分布在外相，本发明中就是这种情况。微晶纤维素(填充剂)和CROSPOVIDONE(崩解剂)部分在内相且部分在外相中，在制粒期间粘合剂PVP K30(粘合剂)仅仅是内相的部分，而胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)仅仅为外相的部分。
将内相赋形剂，例如，填充剂、粘合剂和崩解剂与药物物质混和，并用粘合剂和额外乙醇的乙醇溶液制粒。将颗粒干燥和筛分。将含有例如崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的外相用干燥颗粒筛选并混和。将混合物压成片剂。片芯可以任选用薄膜衣包衣。
将颗粒相定义为内相，将添加到颗粒的赋形剂定义为压片混合物的外相。
本发明同样涉及如上文中描述的固体经口剂型的制备方法。通过以适当的量处理(work up_)如上文定义的组分以形成单位剂型可以产生此类固体经口剂型。
因此，本发明提供了生产本发明的固体经口剂型的方法，其包括1)将活性成分与添加剂混合并用制粒液体将所述组分粒化；2)干燥所得颗粒；3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；4)将所得混合物压制形成固体经口剂量作为片芯片剂；和5)任选将所得片芯片剂包衣得到薄膜衣片剂。
优选地，步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂，步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
制粒液体可以是乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和异丙醇的混合物或PVP在前述混合物中的溶液。乙醇和水的优选的混合物为大约50/50至大约99/1(％w/w)的范围，最优选大约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物为大约45/45/5至大约98/1/1(％w/w/w)，最优选为大约88.5/5.5/6.0至大约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。以上所称的混合物中PVP的优选浓度为按重量计大约5％至大约30％，优选大约15％至大约25％，更优选大约16％至大约22％。
注意到本领域中使用的制粒、干燥和混合的许多已知方法，例如，在流化床中的喷雾制粒法、高剪切混合机中的湿制粒法、熔化制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由降落或滚动搅拌器中混合、在单打孔器或旋转式压片机上压成片剂。
在适于有机制粒方法的标准设备上可以进行粒剂的生产。也可以在标准设备上进行最终混合物的生产和压片。
例如，通过高剪切制粒机，例如，Collette Gral，可以进行步骤(1)；可以在流化床干燥器上进行步骤(2)；通过自由降落混合机(例如容器混合器、滚动混合器)可以进行步骤(3)；和用干燥压片法，例如旋转式压片机进行步骤(4)。
如以上描述地，然后可以任选将片芯片剂进行膜包衣。
由于阿利吉仑在多晶变化方面的高吸湿性和水敏感性，所以由于上述原因(无定形状态、化学稳定性差)，优选避免使用水以防止药物物质的多晶变化。所述问题的解决方法是使用有机膜包衣方法。
令人惊奇地，发现可以使用标准膜包衣组合物将水性膜包衣方法应用于阿利吉仑片芯片剂而不改变多晶。
膜包衣优选由HPMC作为聚合物，氧化铁色素、二氧化钛作为着色剂，PEG作为软化剂和滑石粉作为抗粘着剂组成。着色剂或染料的使用可以改善外观以及鉴定组合物。适于使用的其它染料一般包括类胡萝卜素、叶绿素和色淀。
膜包衣条件必须保证片剂片芯不吸收大量的水分且片剂中的药物物质不与水滴密切接触。这通过降低进入片剂片芯的湿度量的方法参数设置来实现。
本发明的固体经口剂型用于降低血压，所述血压为收缩压或舒张压或收缩压和舒张压。本发明适用的疾病包括但不限于高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍(诸如阿尔茨海默氏病)和中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，其包括对需要此种治疗的动物，包括人类患者施用治疗有效的根据本发明的固体经口剂型。
本发明同样涉及根据本发明的固体经口剂型的用途，用于制备治疗高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
本发明同样涉及包含根据本发明的固体经口剂型的药物组合物，其用于治疗高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭。
最后，待施用的活性剂和特定制剂的精确剂量取决于许多因素，例如，待治疗的状况、所希望的治疗持续时间和活性剂释放速率。例如，在已知的体外或体内技术的基础上可以确定需要的活性剂的量及其释放速率，确定血浆中特定活性剂浓度为了治疗效果在可接受水平保持多长时间。
以上描述完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。文中特别公开的实施方案的修饰和改进落入下面权利要求的范围内。认为本领域技术人员不需要加工，使用前面的描述，可以最完全程度地利用本发明。因此，文中的实施例解释为仅仅阐明本发明且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(毫克/单位)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(重量％)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(分为内/外相)(毫克/单位的)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(分为内/外相)(重量％)
实施例2阿利吉仑(剂型3)膜包衣片剂的组成(毫克/单位)
权利要求
1.包含治疗有效量的阿利吉仑，或其可药用盐的固体经口剂型，其中活性成分基于经口剂型总重量以按重量计46％以上的量存在。
2.根据权利要求1的固体经口剂型，其中活性成分以按重量计48％以上的量存在。
3.根据权利要求1的固体经口剂型，其中活性成分以按重量计46％至60％的量存在。
4.根据权利要求3的固体经口剂型，其中活性成分完全由阿利吉仑或其可药用盐组成，并且以每单位剂型大约75至大约600mg游离碱的量存在。
5.根据权利要求4的固体经口剂型，其中活性成分完全由阿利吉仑或其可药用盐组成，并且以每单位剂型大约75至大约300mg游离碱的量存在。
6.根据权利要求5的固体经口剂型，其中阿利吉仑是其半延胡索酸盐的形式，并且以每单位剂型大约83、大约166或大约332mg的量存在。
7.根据权利要求6的固体经口剂型，其中该剂型还包含填充剂。
8.根据权利要求7的固体经口剂型，其中填充剂是微晶纤维素。
9.根据权利要求7的固体经口剂型，其中该剂型还包含崩解剂。
10.根据权利要求9的固体经口剂型，其中该剂型还包含润滑剂。
11.根据权利要求10的固体经口剂型，其中该剂型还包含助流剂。
12.根据权利要求11的固体经口剂型，其中该剂型还包含粘合剂。
13.根据权利要求12的固体经口剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
14.根据权利要求1的固体经口剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
15.高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，所述方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的固体经口剂型。
16.高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，所述方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求12的固体经口剂型。
17.根据权利要求1的固体经口剂型的用途，用于生产治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
18.根据权利要求12的固体经口剂型的用途，用于生产治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
19.根据权利要求12的固体经口剂型的生产方法，其包括1)将活性成分与添加剂混合并用制粒液体将所述组分粒化；2)干燥所得颗粒；3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；4)将所得混合物压制形成固体经口剂量作为片芯片剂；和5)任选将所得片芯片剂包衣得到薄膜衣片剂。
20.根据权利要求19的方法，其中步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂；且步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
全文摘要
本发明涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐的固体经口剂型，其中活性成分基于经口剂型的总重量以按重量计46％以上的量存在。
文档编号A61K31/4166GK1997354SQ200580006233
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月16日 优先权日2004年3月17日
发明者P·G·里加西-迪特里克, M·施密特 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及固体经口剂型，其包含经口活性的肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)或其可药用盐作为合适的载体介质中的活性成分。具体地，本发明提供了盖仑剂型，其包含仅阿利吉仑，优选地，其半延胡索酸盐或其与另一活性剂的组合。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。
如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半延胡索酸盐。
自肾释放的肾素在循环中切割血管紧张肽原形成十肽血管紧张素I。它由被肺、肾和其它器官中的血管紧张肽转变酶切割形成八肽血管紧张素II。此八肽直接通过动脉血管收缩增加血压和通过自肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮，伴随着细胞外液体体积增加来间接增加血压。肾素的酶活性的抑制剂引起血管紧张素I的形成减少。结果产生较小量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂、或其盐可以例如，用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。
肾素抑制剂阿利吉仑，特别是其半延胡索酸盐，已知在降低与年龄、性别或种族无关的血压的治疗中是有效的且也是良好耐受的。游离碱形式的阿利吉仑通过下式表示
且化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如以上描述地，最优选的是如EP678503 A实施例83中特别公开的其半延胡索酸盐。
经口施用此类药学活性剂如片剂或胶囊剂比肠胃外施用诸如静脉内或肌内施用具有某些优点。认为需要用令人痛苦的注射剂型治疗的疾病比可以用经口剂型治疗的那些状况更严重。然而，经口剂型的主要优点是它们适合自身施用而肠胃外剂型大多数情况下必须通过医师或医务相关人员施用。
然而，阿利吉仑难以配制且至今不可能以可靠和稳定的方式制备片剂形式的经口剂型。在包含阿利吉仑，或其可药用盐的盖仑制剂中，通常需要大量具有使制备片剂困难的性质的药物物质(DS)。
例如，阿利吉仑具有针形结晶习性，所述针形结晶习性对药物物质的堆积性质，例如流动性质和松密度有负面影响。药物物质的压制行为很差，导致受压时颗粒间键减弱和多晶改变。阿利吉仑具有强弹性成分，其也导致颗粒间键减弱。高剂量(每片高达300或600mg游离碱)需要高药物负荷以达到合理的片剂大小。
药物物质质量非常易变，影响片剂的加工能力，例如，颗粒大小分布、松密度、流动性、湿润行为、表面积和粘性倾向。此外，阿利吉仑是高度吸湿的。与水接触后，药物物质多晶变化为无定形状态，所述无定形状态与晶态相比稳定性差。这些障碍的组合使标准片剂制备过程非常困难。
因为，例如，高吸湿性、针形颗粒结构、弱流动性引起的加工能力问题和剂量均匀性问题，直接压片法用于常规生产不是可行的选择。滚筒压片法导致药物物质的总体积有很大降低。然而，由于药物物质的低压制性，在滚筒压片期间没有大量赋形剂存在的情况下，药物物质的预压制使进一步压制成具有充足硬度和抗脆性片剂特别困难。发现阿利吉仑的药物负荷高于大约35％的片剂不导致稳定片剂(例如，易脆性、硬度)和稳定过程(例如在滚筒压制和压片期间粘片和贴片)。
因此，需要开发克服涉及阿利吉仑性质的以上问题的合适和稳定的盖仑剂型。
本发明解决了以上问题，得到了避免了所有上述缺点的稳定制剂和合适大规模制造固体经口剂型的方法。
本发明涉及包含治疗有效量的阿利吉仑，或其可药用盐的固体经口剂型，且其中活性成分无论是依赖于或不依赖于所用的包衣或胶囊材料，基于经口剂型的总重量以按重量计46％以上的量存在。
如果不依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计48％以上的量存在。如果依赖于所用的包衣或胶囊，基于经口剂型总重量，活性成分以按重量计46％以上的量存在。
在本发明优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46至60％的量存在。
在本发明另一优选的实施方案中，活性剂基于经口剂型总重量以按重量计46％以上到56％的量存在。
在根据本发明的固体经口剂型中，其中活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐组成，优选活性剂以每单位剂型大约75mg至大约600mg游离碱的量存在。
在本发明优选的实施方案中，活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐组成，且以每单位剂型大约75至大约300mg游离碱的量存在。
在本发明其它优选的实施方案中，阿利吉仑的剂量是其半延胡索酸盐的形式且以每单位剂型大约83、大约166、大约332或大约663mg的量存在。
根据本发明的固体经口剂型提供了小于以至今可能的该活性剂给定单位剂量的经口形式施用该活性成分。此外，获得的经口剂型在生产过程和储存期间例如常规包装，例如密封铝泡眼包装中稳定约2年。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指阻碍或减小所治疗的病症的发展或完全或部分治愈或减轻病症的活性成分或活性剂的量。
阿利吉仑，或其可药用盐可以，例如以本身已知的方式制备，特别是按照在EP 678503 A中例如在实施例83中描述的制备。
固体经口剂型包含胶囊剂或更优选片剂或薄膜衣片剂。
根据本发明的固体经口剂型包含适于制备根据本发明的固体经口剂型的添加剂或赋形剂。可以使用常用于片剂剂型中的压片助剂，参考本主题的大量文献，特别参见此处引用作为参考的Fiedler’s“Lexicon derHilfstoffe”，第四版，ECV Aulendorf 1996。这些助剂包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、色素等等。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型包含填充剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂外，还包含崩解剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂和崩解剂外，还包含润滑剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂、崩解剂和润滑剂外，还包含助流剂作为添加剂。
在优选的实施方案中，根据本发明的固体经口剂型除填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂外，还包含粘合剂作为添加剂。
作为填充剂，可以特别提及淀粉，例如，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和优选地，微晶纤维素，例如，以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL可获得的产品。
作为用于湿制粒法的粘合剂，可以特别提及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVP K30，HPMC，例如，粘度级3或6cps，和聚乙二醇(PEG)，例如PEG 4000。最优选的粘合剂是PVP K30。
作为崩解剂，可以特别提及羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如，CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、藻酸、藻酸钠和瓜尔胶，最优选交联PVP(CROSPOVIDONE)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉-Na(PIRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是CROSPOVIDONE。
作为助流剂，可以特别提及胶态二氧化硅，诸如胶体二氧化硅，例如，AEROSIL、三硅酸镁(Mg)、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙或这些与填充剂或粘合剂例如，硅化微晶纤维素(PROSOLV)的组合。最优选的助流剂是胶体二氧化硅(例如AEROSIL 200)。
作为填充剂或稀释剂，可以特别提及蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料(confectioner′s sugar)、可压制糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素，特别是密度大约0.45g/cm3的填充剂或稀释剂，例如，AVICEL、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。最优选的填充剂是微晶纤维素。
作为润滑剂，可以特别提及硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、PEG 4000至8000和滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬脂酰延胡索酸钠、氢化棉籽油等。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。
用作膜包衣材料的添加剂包括聚合物诸如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)、和糖作为成膜剂。最优选的包衣材料是HPMC，特别是HPMC 3cps(优选量5-6mg/cm2)，和其与其它添加剂，例如，以注册商标OPADRY可获得的添加剂的混合物。其它添加剂包括色素、染料、色淀，最优选TiO2和氧化铁，抗粘着剂(anti-tacking agent)如talk和软化剂，如PEG 3350、4000、6000、8000等等。最优选的添加剂是talk和PEG 4000。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂且填充剂和崩解剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂和润滑剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，粘合剂、稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
本发明同样涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐作为活性剂和填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂作为添加剂的固体经口剂型。其它添加剂包括但不限于，稳定剂、稀释剂、表面活性剂、成膜剂、色素、软化剂和抗粘着剂等等。活性成分和其它添加剂的量优选如上文限定。
通过常规实验并且没有任何过度负担，本领域技术人员考虑到固体经口剂型的特别需要的性质，可以选择和使用一种或多种这些添加剂。
使用的每种类型的添加剂，例如，助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂或薄膜衣的量可以在技术中常规范围内变化。因此，例如，润滑剂的量可以在按重量计0.2至5％的范围内变化，具体地，对于硬脂酸镁，按重量计0.5至2.0％，例如按重量计0.8至1.5％；粘合剂的量可以在按重量计0至大约20％，例如按重量计3至4％的范围内变化；崩解剂的量可以在按重量计0至大约20％，例如，按重量计13.5至16％的范围内变化；填充剂或稀释剂的量可以在按重量计0至大约80％，例如按重量计20至32％的范围内变化；而助流剂的量可以在按重量计0至大约5％，例如按重量计0.4至0.6％的范围内变化；薄膜衣的量可以在0至20mg/cm2，例如4至7mg/cm2的范围内变化。
本发明的固体经口剂型的特征是它们仅仅含有相对少量的添加剂，得到高含量的活性剂。这能产生物理上的小单位剂型。在给定的未包衣的单位剂型中添加剂的总量基于固体经口剂型的总重量可以是按重量计大约60％或60％以下，更特别是大约54％或54％以下。优选地，添加剂含量在按重量计大约35至55％的范围，更特别地，添加剂含量为按重量计大约50％至大约52％的范围。
填充剂，特别是微晶纤维素的优选量为每单位剂型按重量计大约20％至32％。
粘合剂，特别是PVP K 30的优选量为每单位剂型按重量计大约3％至4％。
崩解剂，特别是CROSPOVIDONE的优选量为每单位剂型按重量计大约13.5％至15％。
助流剂，特别是胶体二氧化硅的优选量为每单位剂型按重量计大约0.4％至0.6％。
润滑剂，特别是硬脂酸镁的优选量为每单位剂型按重量计大约0.8％至1.5％。
薄膜衣，特别是HPMC 3cps的优选量为每单位剂型大约4至7mg/cm2。
阿利吉仑和添加剂的优选量还在阐明性实施例中进一步说明。
每种添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的相对量类似地取决于固体经口剂型的需要的性质并且可以由本领域技术人员通过常规实验不用过度负担进行选择。例如，可以选择显示活性剂的加速和/或延迟的释放并且有或没有活性剂释放的定量控制的固体经口剂型。
因此，需要加速释放时，制剂可以包含崩解剂诸如交联PVP，例如以注册商标POLYPLASDONE XL或KOLLIDON CL可获得的产品，特别是，分子量高于1,000,000，更特别地，颗粒大小分布小于400微米，或优选地，小于74微米的产品，或包含反应性添加剂(泡腾混合物)，其在存在水时引起片剂快速崩解，例如所称的泡腾片，其含有固体形式的酸，一般是柠檬酸，所述酸在水中作用于含有化学上结合的二氧化碳，例如，碳酸氢钠或碳酸钠的基质，并释放二氧化碳。
然而如果需要缓慢释放，可以使用用于多颗粒(例如丸剂、小片剂)、蜡基质系统、聚合物基质片剂或聚合物包衣的包衣技术或本领域其它常规技术。
通过本领域已知的常规技术可以实现活性剂释放的定量控制。此类剂型已知为经口渗透系统(例如OROS)、包衣片剂、基质片剂、压制包衣片剂、多层片剂等等。
在固体经口剂型中，其中活性剂完全由阿利吉仑，或其可药用盐，或阿利吉仑与其它活性药学成分的组合组成，优选的添加剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联PVP、PVP、PEG、CMC-Na或CMC-Ca、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝、无水胶态二氧化硅、滑石粉、二氧化钛和氧化铁色素。所用的添加剂的量将取决于用多少活性剂。硬脂酸盐，例如硬脂酸镁优选以按重量计0.8至1.5％的量使用。而二氧化硅优选以按重量计0.4至0.6％的量使用。
在未包衣单位剂型的总重量中半延胡索酸形式的阿利吉仑的量为，优选地，大约83至大约663mg，最优选地，半延胡索酸阿利吉仑的量为每单位剂型大约83，大约166或大约332mg。
在未包衣单位剂型的总重量中粘合剂的量为每单位剂型优选为按重量计2至5％，最优选3至4％。
在未包衣单位剂型的总重量中崩解剂的量为每单位剂型优选为按重量计0至20％，最优选13.5至16％。
在未包衣单位剂型的总重量中助流剂的量为每单位剂型优选为按重量计0至5％，最优选为0.4至0.6％。
在未包衣单位剂型的总重量中润滑剂的量为每单位剂型优选为按重量计按重量计0.2至5％，最优选0.8至1.5％硬脂酸镁。
薄膜衣，特别是HPMC 3cps的优选量为每单位剂型大约4至大约7mg/cm2。
阿利吉仑与粘合剂的重量比优选为大约8∶1至大约25∶1，更优选大约11∶1至大约15∶1。最优选地，重量比为大约12.5∶1。
阿利吉仑与崩解剂的重量比优选为大约2∶1至大约4∶1，更优选大约2.5∶1至大约3.7∶1。最优选地，重量比为大约3.1∶1。
阿利吉仑与助流剂的重量比优选为大约75∶1至大约125∶1，更优选大约80∶1至大约90∶1。最优选地，重量比为大约83.3∶1。
阿利吉仑与润滑剂的重量比优选大约25∶1至大约63∶1，更优选大约30∶1至大约50∶1。最优选地，重量比为大约30∶1。
根据本发明的固体经口剂型也可以是薄膜衣片剂或锭剂的形式，在所述情况下用包衣，通常用聚合物如HPMC、PVP等等、糖、紫胶或本领域完全常规的其它膜包衣提供固体经口剂型。注意到本领域所用的许多已知的包衣方法，例如，用自Aeromatic，Glatt，Wurster或Hüttlin可获得的仪器通过已知方法在流化床中喷雾包衣，在带孔锅包衣器(perforated pancoater)中例如通过已知方法用来自Accela Cota、Glatt、Driam等等的仪器包衣，或者本领域的其它常规方法。在成型中常用的添加剂也可以在此类方法中使用。
本发明的另一实施方案是根据本发明的固体经口剂型的生产方法。
用水和/或含水粘合剂溶液将阿利吉仑与赋形剂湿润制粒导致药物物质的多晶改变，所述多晶部分改变为无定形状态且引起药品(DP)的差的化学稳定性。
然而，发现用有机溶剂混合物或有机粘合剂溶液将阿利吉仑湿润制粒是制备合适的阿利吉仑固体经口剂型，特别是片剂的最好方式，其显示以下优点·所述湿润制粒在制粒期间减小了阿利吉仑的总体积；·改变药物物质质量的影响降到最小；·可以容易地实现每单位剂型按重量计46％以上的高药物负荷。
·可以配制具有足够硬度、抗脆性、崩解时间、溶解速率等等的片剂；·将药物物质的粘性倾向和弱流动性降到最小；·实现了DP的稳定生产方法；·实现了制剂的放大和导致可重现DP性能的方法；和
·实现了实现合理的贮存期限的足够稳定性。
赋形剂可以部分分布在内(颗粒)相并且部分分布在外相，本发明中就是这种情况。微晶纤维素(填充剂)和CROSPOVIDONE(崩解剂)部分在内相且部分在外相中，在制粒期间粘合剂PVP K30(粘合剂)仅仅是内相的部分，而胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)仅仅为外相的部分。
将内相赋形剂，例如，填充剂、粘合剂和崩解剂与药物物质混和，并用粘合剂和额外乙醇的乙醇溶液制粒。将颗粒干燥和筛分。将含有例如崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的外相用干燥颗粒筛选并混和。将混合物压成片剂。片芯可以任选用薄膜衣包衣。
将颗粒相定义为内相，将添加到颗粒的赋形剂定义为压片混合物的外相。
本发明同样涉及如上文中描述的固体经口剂型的制备方法。通过以适当的量处理(work up_)如上文定义的组分以形成单位剂型可以产生此类固体经口剂型。
因此，本发明提供了生产本发明的固体经口剂型的方法，其包括1)将活性成分与添加剂混合并用制粒液体将所述组分粒化；2)干燥所得颗粒；3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；4)将所得混合物压制形成固体经口剂量作为片芯片剂；和5)任选将所得片芯片剂包衣得到薄膜衣片剂。
优选地，步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂，步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
制粒液体可以是乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和异丙醇的混合物或PVP在前述混合物中的溶液。乙醇和水的优选的混合物为大约50/50至大约99/1(％w/w)的范围，最优选大约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物为大约45/45/5至大约98/1/1(％w/w/w)，最优选为大约88.5/5.5/6.0至大约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。以上所称的混合物中PVP的优选浓度为按重量计大约5％至大约30％，优选大约15％至大约25％，更优选大约16％至大约22％。
注意到本领域中使用的制粒、干燥和混合的许多已知方法，例如，在流化床中的喷雾制粒法、高剪切混合机中的湿制粒法、熔化制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由降落或滚动搅拌器中混合、在单打孔器或旋转式压片机上压成片剂。
在适于有机制粒方法的标准设备上可以进行粒剂的生产。也可以在标准设备上进行最终混合物的生产和压片。
例如，通过高剪切制粒机，例如，Collette Gral，可以进行步骤(1)；可以在流化床干燥器上进行步骤(2)；通过自由降落混合机(例如容器混合器、滚动混合器)可以进行步骤(3)；和用干燥压片法，例如旋转式压片机进行步骤(4)。
如以上描述地，然后可以任选将片芯片剂进行膜包衣。
由于阿利吉仑在多晶变化方面的高吸湿性和水敏感性，所以由于上述原因(无定形状态、化学稳定性差)，优选避免使用水以防止药物物质的多晶变化。所述问题的解决方法是使用有机膜包衣方法。
令人惊奇地，发现可以使用标准膜包衣组合物将水性膜包衣方法应用于阿利吉仑片芯片剂而不改变多晶。
膜包衣优选由HPMC作为聚合物，氧化铁色素、二氧化钛作为着色剂，PEG作为软化剂和滑石粉作为抗粘着剂组成。着色剂或染料的使用可以改善外观以及鉴定组合物。适于使用的其它染料一般包括类胡萝卜素、叶绿素和色淀。
膜包衣条件必须保证片剂片芯不吸收大量的水分且片剂中的药物物质不与水滴密切接触。这通过降低进入片剂片芯的湿度量的方法参数设置来实现。
本发明的固体经口剂型用于降低血压，所述血压为收缩压或舒张压或收缩压和舒张压。本发明适用的疾病包括但不限于高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍(诸如阿尔茨海默氏病)和中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明同样涉及高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，其包括对需要此种治疗的动物，包括人类患者施用治疗有效的根据本发明的固体经口剂型。
本发明同样涉及根据本发明的固体经口剂型的用途，用于制备治疗高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
本发明同样涉及包含根据本发明的固体经口剂型的药物组合物，其用于治疗高血压(恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单独收缩期的或其它次级类型的高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍，诸如阿尔茨海默氏病，和中风、头痛和慢性心力衰竭。
最后，待施用的活性剂和特定制剂的精确剂量取决于许多因素，例如，待治疗的状况、所希望的治疗持续时间和活性剂释放速率。例如，在已知的体外或体内技术的基础上可以确定需要的活性剂的量及其释放速率，确定血浆中特定活性剂浓度为了治疗效果在可接受水平保持多长时间。
以上描述完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。文中特别公开的实施方案的修饰和改进落入下面权利要求的范围内。认为本领域技术人员不需要加工，使用前面的描述，可以最完全程度地利用本发明。因此，文中的实施例解释为仅仅阐明本发明且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(毫克/单位)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(重量％)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(分为内/外相)(毫克/单位的)
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成(分为内/外相)(重量％)
实施例2阿利吉仑(剂型3)膜包衣片剂的组成(毫克/单位)
权利要求
1.包含治疗有效量的阿利吉仑，或其可药用盐的固体经口剂型，其中活性成分基于经口剂型总重量以按重量计46％以上的量存在。
2.根据权利要求1的固体经口剂型，其中活性成分以按重量计48％以上的量存在。
3.根据权利要求1的固体经口剂型，其中活性成分以按重量计46％至60％的量存在。
4.根据权利要求3的固体经口剂型，其中活性成分完全由阿利吉仑或其可药用盐组成，并且以每单位剂型大约75至大约600mg游离碱的量存在。
5.根据权利要求4的固体经口剂型，其中活性成分完全由阿利吉仑或其可药用盐组成，并且以每单位剂型大约75至大约300mg游离碱的量存在。
6.根据权利要求5的固体经口剂型，其中阿利吉仑是其半延胡索酸盐的形式，并且以每单位剂型大约83、大约166或大约332mg的量存在。
7.根据权利要求6的固体经口剂型，其中该剂型还包含填充剂。
8.根据权利要求7的固体经口剂型，其中填充剂是微晶纤维素。
9.根据权利要求7的固体经口剂型，其中该剂型还包含崩解剂。
10.根据权利要求9的固体经口剂型，其中该剂型还包含润滑剂。
11.根据权利要求10的固体经口剂型，其中该剂型还包含助流剂。
12.根据权利要求11的固体经口剂型，其中该剂型还包含粘合剂。
13.根据权利要求12的固体经口剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
14.根据权利要求1的固体经口剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
15.高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，所述方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的固体经口剂型。
16.高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的治疗方法，所述方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求12的固体经口剂型。
17.根据权利要求1的固体经口剂型的用途，用于生产治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
18.根据权利要求12的固体经口剂型的用途，用于生产治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、外周血管病、左心室肥大、认知机能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物。
19.根据权利要求12的固体经口剂型的生产方法，其包括1)将活性成分与添加剂混合并用制粒液体将所述组分粒化；2)干燥所得颗粒；3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；4)将所得混合物压制形成固体经口剂量作为片芯片剂；和5)任选将所得片芯片剂包衣得到薄膜衣片剂。
20.根据权利要求19的方法，其中步骤(1)中的添加剂选自填充剂、崩解剂和粘合剂；且步骤(3)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
全文摘要
本发明涉及包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐的固体经口剂型，其中活性成分基于经口剂型的总重量以按重量计46％以上的量存在。
文档编号A61K31/4166GK1997354SQ200580006233
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月16日 优先权日2004年3月17日
发明者P·G·里加西-迪特里克, M·施密特 申请人:诺瓦提斯公司
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