杂芳基稠合的吡唑并衍生物的制作方法
专利名称：杂芳基稠合的吡唑并衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂吲哚类及其衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂及使用它们的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透应激、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，包括多种同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更为重要的是，据显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子，包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制地产生TNF-α已经被认为是类风湿性关节炎发病的起因之一。最近，已经表明抑制TNF的产生在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，在许多病理生理响应包括类风湿性关节炎、发热和骨再吸收的减少中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。J.Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减轻和缓解许多这些疾病状态。
本发明的一个实施方案提供式I化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，并且其它是CR4；R4每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5，其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH(OR6)或NR7，或者A和R7可以一起形成杂环基，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；k是0或1；B是O、NR8，、S(O)j、CH(OR9)或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
本发明的另一方面提供式I化合物
或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或环烷基；R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、环烷基、支链烷基、碘或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，其它是CR4；其中R4每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5，其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7、CH2、NR7，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；或者R1和R7可以一起形成杂环基；k是0或1；B是O、NR8、S(O)j、CH(OR9)、CH＝CH或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10、或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I化合物和用于该药物制剂的药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现出有效的体内抗p38活性。它们对于与细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶相关的p38激酶具有选择性。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一个方面提供用于治疗p38介导的疾病或症状的方法，其中将治疗有效量的一种或多种式I化合物向患者给药。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，本申请中，包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个所指对象，除非上下文清楚地表示有另外的含义。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是烷基，所述烷基如本文所定义。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是烷基，所述烷基如本文所定义。
“烷硫基”是指式-SR的部分，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷基磺酰基烷基包括，举例而言，3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基丙基等。
″氨基烷基″是指基团-R-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。″氨基烷基″包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，以分别得到″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″是指基团-OR-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、硝基、氰基、氨基、单-和二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。
“芳烷基”指的是式-RR′的部分，其中R′是任选取代的芳基，并且R是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“芳烷氧基”指的是式-ORR′的部分，其中R′是任选取代的芳基，并且R是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”指的是芳烷基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、氨基、单-和二烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”指的是式Rc-Rd-的部分，其中Rc是环烷基，并且Rd是亚烷基，环烷基和亚烷基如本文所定义。
“卤代基”、″卤素″和“卤化物”在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa、-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地为烷基、环烷基或环烷基烷基，则n是0或1，而如果不是，则n为0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，应当理解的是，杂烷基部分的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。因此，羟基烷基和烷氧基烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余的环原子是C，应当理解的是杂芳基部分的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代基、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及它们的衍生物。
“杂芳基烷基”指的是式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基，并且Ry是亚烷基，杂芳基和亚烷基如本文所定义。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选被一个或多个取代基独立地取代，优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、烷基或卤代烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物，其每一个都可以被任选取代。
″杂环基烷基″是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
″杂环基氧基″是式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，该烷基部分被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
″吡啶基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是如本文所定义的亚烷基，并且R′是吡啶基。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤代基(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”是指任选被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的苯环，所述的取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学上可接受并具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。此类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配位时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，并且所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语“前体药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指当将此类前药向哺乳动物对象给药时在体内可以释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药的制备方法是通过改性式I化合物中存在的一个或多个官能团，使改性体可以在体内分裂，释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团结合，该基团可以在体内分裂，从而再分别产生游离的羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式I化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，H.，“Design ofProdrugs”p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基团”指的是当连接到分子中活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley&Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，例如用苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类将羟基烷基化。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但还不曾经历或显现出疾病症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。”治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“调节剂”是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔量的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“对象”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不表示特定的年龄或性别。
术语“上面定义的那些”和“本文中所定义的那些”，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及其优选的、更优选和最优选的定义，如果有的话。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
大体上，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文中所述的主题化合物的环体系的编号如下式所示 本文中所示的化学结构是使用ISISversion 2.2得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
在式I的许多实施方案中，k是0。在式I的某些实施方案中，R3是氢。
在本发明的许多实施方案中，主题化合物是式II化合物
其中X、Y、Z、A、R1和R2如本文所定义。
在式I或式II的某些实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在式I或式II的某些实施方案中，X和Y是氮，并且Z是CR4。
在式I或式II的另一实施方案中，X和Z是氮，并且Y是CR4。
在式I或式II的再一实施方案中，X是氮，并且Y和Z是CR4。
在式I或式II的另一实施方案中，Y是氮，并且X和Z是CR4。
在式I或式II的某些实施方案中，Y和Z是氮，并且X是CR4。
在许多这样的式I或式II的实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物是式III化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在其它实施方案中，主题化合物可以是式IV化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在另一个实施方案中，所述化合物可以是式V化合物
其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在又一个实施方案中，所述化合物可以是式VI化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在其它实施方案中，所述化合物可以是式VII化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在式I至VII的任一实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在式I至VII的任一实施方案中，R1优选为任选取代的苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R1可以是2-卤代苯基或者2，4-二卤代苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R1可以是2，4-二氟苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，苯基，2-氯苯基，3，4-二氟苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，4-甲基-苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，或者1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
在式I至VII的任一实施方案中，R2可以是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。优选R2是任选取代的苯基。
在式I至VII的任一实施方案中R2可以是任选被以下基团取代的苯基卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、噻吩基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基。
在式I至VII的任一实施方案中R2可以是被以下基团任选取代的苯基氯、氟、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基、吗啉代、苄氧基、4-甲基哌啶基、2-甲氧基乙基-甲氨基、异丙氧基、吡啶-2-基-乙氧基、氨基、甲硫基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基乙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(二甲基氨基)-乙氧基、3，4-二羟基丁氧基、吗啉-4-基甲基、(2-羟基丙基)-氨基甲基、羟甲基、乙氧基、哌啶-4-基氧基或者吡喃-4-基-氧基。
在式I至VII的任一实施方案中，R2可以是2-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、3-(吗啉-4-基)-苯基、4-羟基苯基、4-苄氧基苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，4-(吗啉-4-基)-苯基，3-(2-甲氧基乙基-甲氨基)-苯基，4-异丙氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基，4-氨基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-溴苯基、2-氟苯基，3-苄氧基苯基、2-甲硫基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基-苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-甲基吡啶-2-基、2-氟-5-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-氟-4-(吗啉-4-基)-苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基、2-氯-4-(2，3-二羟基丙氧基)-苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氯-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氯-4-(2-[吗啉-4-基]-乙氧基)-苯基、2-氯-4-(2-二甲基氨基)-乙氧基-苯基、2-氯-4-2，3-二羟基丙氧基苯基、2-氯-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基、2-氯-4-(2-羟基丙基)氨基甲基-苯基、2-氯-5-2，3-二羟基丙氧基-苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氯-4-羟甲基苯基、2-乙氧基苯基、2-乙氧基吡啶-3-基-苯基、2-氯-5-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基、2-氯-5-哌啶-4-基氧基-苯基、2-氯-5-吡喃-4-基氧基-苯基或者2-甲基吡啶-3-基-苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R4优选为氢。
在本发明的许多实施方案中，主题化合物可以由式VIII表示 其中p和q每个独立地为0至4；每个R11独立地为卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R12独立地为卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基；并且X、Y、Z、A、R1、R2和R5如本文所定义。
在式VIII的某些实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式IX化合物
其中X、Y、Z、p、q、R11和R12如本文所定义。
在式VIII或式IX的某些实施方案中，X和Y是氮，并且Z是CR4。
在式VIII或式IX的其它实施方案中，X和Z是氮，并且Z是CR4。
在式VIII或式IX的另一个实施方案中，X是氮，并且Y和Z是CR4。
在式VIII或式IX的又一个实施方案中，Y是氮，并且X和Z是CR4。
在式VIII或式IX的一些实施方案中，Y和Z是氮，并且X是CR4。
在式VIII或式IX的许多这样的实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式X化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XI化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XII化合物
其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XIII化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XIV化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，p优选为1或2，并且R11优选为卤代基。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，q可以是1或2，并且R12可以是卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，q可以是1或2，并且R12可以是氯、氟、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基、吗啉代、苄氧基、4-甲基哌啶基、2-甲氧基乙基-甲氨基、异丙氧基、吡啶-2-基乙氧基、氨基、甲硫基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基乙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(二甲基烷基)-乙氧基、3，4-二羟基丁氧基、吗啉-4-基甲基、(2-羟基丙基)-氨基甲基、羟甲基、乙氧基、哌啶-4-基氧基或者吡喃-4-基-氧基。
在其中R2或R4是杂环基的实施方案中，这样的杂环基可以是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其每个均可被任选取代。
当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的任何一个是烷基或者含有烷基部分时，这样的烷基优选为低级烷基，即，C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及以包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，这些溶剂化形式，包括水合形式，等同于非溶剂化形式，并且确定为包括在本发明的范围之内。除了上面所述的化合物外，本发明的化合物还包括所有的互变异构形式。此外，本发明还包括这些化合物的所有药用盐，以及化合物的前药形式和所有的立体异构体，不管其是纯手性形式，或外消旋混合物，或其它形式的混合物。
式I化合物还能够形成药用酸加成盐。所有这些形式都在本发明的范围之内。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，J.of Pharmaceutical Science661-19(1977)]。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
根据本发明的代表性化合物示于下表1中。
表1
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley&SonsNew York，1991，Volumes1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5and Supplementals；和Organic Reactions，Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行惰性气氛，大气压，反应温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)(RT)附近，例如约20℃。
用于制备某些式I化合物的具体方法之一示于下面的方案I中。
方案I在方案I中，使用碱，例如二异丙基氨基锂(LDA)或本领域技术人员熟知的其它合适的碱，将氯硫代嘧啶a去质子化。将去质子化的嘧啶a与苯甲醛b或其衍生物反应以生成醇c。将该醇c氧化，例如用氧化锰氧化，生成嘧啶苯基酮d。酮d与肼反应得到吡唑并嘧啶e形式的闭环产物。将吡唑并嘧啶e上的硫代基氧化，例如用Oxone、间-氯过苯甲酸或本领域技术人员已知的其它氧化剂氧化，生成磺酰基吡唑并嘧啶衍生物f。然后用亲核芳基g，例如任选取代的酚盐或者任选取代的硫代酚盐，代替吡唑并嘧啶衍生物f上的磺酰基，以生成各种式I化合物。
制备式I化合物的另一方法示于以下的方案II中。在该方法中，原料是苯乙酮i，例如氯苯乙酮或其衍生物。在方案II中，使用碱，例如氢化钠和本领域技术人员已知的其它合适的碱，将苯乙酮i去质子化。将去质子的苯乙酮i与碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯反应，得到缩合产物如β-酮酯化合物j。然后将β-酮酯化合物j与原酸酯，例如原甲酸三乙酯，在酸酐例如乙酸酐存在下反应，得到丙烯酸酯衍生物k。为了形成嘧啶环，将丙烯酸酯衍生物k在碱如醇盐存在下与硫脲反应，随后用甲基碘进行烷基化，形成硫代嘧啶l。然后将硫代嘧啶l用三氯氧化磷处理，得到(烷硫基羟基)嘧啶氯苯基酮d。然后使用上述方案I中所述的方法将该酮d转化成化合物h。
方案II可以如方案III所示制备式I的吡唑并吡嗪衍生物。可以使用强碱将吡嗪衍生物o，例如类似2，6-二氯吡嗪的二卤代吡嗪化合物去质子化。用于吡嗪去质子化的合适的碱包括如上讨论的适合于嘧啶去质子化的碱。典型地，在去质子化反应中使用氨基金属化合物，如氨基锂化合物，优选空间位阻碱，例如LiTMP。氨基锂碱，如2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LiTMP)或LDA，是通过相应的胺化合物与烷基锂化合物反应而产生的。产生氨基锂的合适的反应条件是本领域技术人员熟知的。
然后，可以根据在苯环部分上所需的取代基，将去质子的吡嗪(未显示)与苯甲醛p或其衍生物反应，以得到吡嗪苯基甲基醇q。将该仲醇q氧化成吡嗪苯基酮化合物r。用于将醇转化成羰基部分的合适的氧化剂是本领域技术人员熟知的。代表性的氧化剂包括氧化锰(IV)和铬基化合物(如PCC、PDC和三氧化铬)。另外，可以使用其它的氧化条件，如Swern氧化条件，由醇生成酮。
在氧化反应后，将酮r与合适的亲核化合物如硫代酚盐或酚盐化合物s反应，以替代吡嗪环部分上的一个氯基团并且产生苯氧基吡唑并酮t。形成吡唑啉环部分从而得到化合物u是通过将酮u与肼以类似于上述方案I中所述的方式反应而实现的。
方案III式I的吡唑并吡啶衍生物可以按照下面所示的方案IV制备。在该策略中，使用本领域技术人员已知的任何一种合适的氧化剂，例如过氧化氢的乙酸溶液，将吡啶化合物v的氮原子氧化，形成吡啶-N-氧化物w。氧化吡啶化合物w在典型硝化反应条件下的硝化，得到4-硝基氧化吡啶化合物x。该硝基氧化吡啶化合物x与芳基-或杂芳基亲核试剂，例如酚盐衍生物y(或其它氧化芳基或氧化杂芳基，芳基-或杂芳基胺，或者芳基-或杂芳基硫代酚盐)发生取代反应，得到硝基酚盐取代的氧化吡啶化合物z。
通过加氢将化合物z的硝基还原，得到氨基吡啶N-氧化物aa，该化合物的N-氧化部分可以用三氯化磷还原，得到氨基吡啶化合物bb。氨基的保护，例如用乙酰基保护，得到保护的氨基吡啶cc，然后在适度的碱性条件下用乙酸酐处理该化合物，以形成吡唑啉环体系并且得到吡唑并吡啶化合物dd。形成吡唑啉环部分的合适的试剂和反应条件是本领域技术人员熟知的。方案IV中只是提供了具体的一组试剂和反应条件。
可以进一步修饰吡唑并吡啶化合物dd，从吡唑啉氮原子上除去乙酰基，得到未保护的吡唑并吡啶ee。吡唑并吡啶ee的碘化产生碘代吡唑并吡啶ff，该化合物然后可以用例如BOC基团进行保护，得到保护的碘代吡唑并吡啶gg。然后，碘代吡唑并吡啶gg可以与芳基-或杂芳基hh交叉偶合，得到保护的吡唑并吡啶ii，进而可以去保护，得到吡唑并吡啶化合物jj。
方案IV本领域的技术人员应当理解，对于上述方案的一些修饰也在考虑之列并且包括在本发明的范围之内。例如，一些步骤将涉及对于与特定反应条件不相容的官能团的保护基的使用。
制备式(I)化合物的更具体细节描述于下面的实施例部分。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的方案和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。
药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形药中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy 1995，由Martin编辑，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的任何病症和疾病状况。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药向需要的患者或病人给药。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病、流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、克罗恩病、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及女性生殖系统疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的陪伴动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF发挥作用的任何和所有病症和疾病状况，所述作用是通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥的。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和代表。
除非另外指明，所有的温度，包括熔点(即MP)都是摄氏度(℃)。
实施例1按照方案I的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶步骤1.(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲醇的制备
向氩气保护下的-78℃的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)(20g，124.51mmol)的无水THF(300mL)溶液中，通过套管缓慢加入2.0M二异丙氨基锂，即LDA，(109mL，1.75eq)的THF溶液。加完后，将得到的混合物在-78℃再搅拌15分钟，然后通过注射器滴加2-氯苯甲醛(Aldrich)(29.5mL，2.1eq)。将反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。加入乙酸乙酯，让混合物升温到RT，使其分层并且分离。水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤。合并乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到油状粗产物。使用硅胶快速色谱纯化，用5％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(10.8g，(M+H)+＝301)，为桔黄色半固体。
步骤2.(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲酮的制备 向(2-氯苯基)-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇(10.8g，35.75mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入氧化锰(IV)(Aldrich)(31.2g，10eq)。将得到的混合物在搅拌下加热至回流，总共2.5小时。将反应物通过3.5cm的C盐垫热过滤，用热乙酸乙酯冲洗C盐垫，浓缩滤液，得到粗的油状物。经硅胶快速色谱纯化，用2％-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色粘稠的半固体(5.3g，(M+H)+＝299。
步骤3.3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
在搅拌下，向(2-氯苯基)-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮(5.3g，17.72mmol)的乙醇(25mL)溶液中滴加无水肼(1.12ml，2eq)。然后将反应物搅拌20分钟，其后在冰浴中冷却，并且滤出沉淀的固体。用冷乙醇冲洗固体。浓缩滤液，得到粗的油状物，将其用乙酸乙酯(80mL)、四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(80mL)稀释。将该混合物进行分配并且分离各层。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色粉末状标题化合物(2.81g，(M+H)+＝277)。
步骤4 3-(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶的制备 向(冰浴)冷却的3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.8g，10.37mmol)的THF(46mL)和甲醇(28mL)溶液中滴加Oxone(Aldrich)(10.9g)水溶液(38mL)。将混合物在RT搅拌40小时。使用TLC分析监测反应。通过旋转蒸发，将混合物体积减小约80％，然后加入乙酸乙酯(80mL)、水(40mL)和饱和碳酸氢钠(15mL)，进行分层并且分离。有机层再用盐水(50mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(80mL)反萃取。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到红棕色粉末状标题化合物(2.90g，(M-H)-＝307)。
步骤5.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备 于0℃，向微波反应容器中的2，4-二氟苯酚(Aldrich)(379mg，3eq)纯样品中滴加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(2.9mL，3.05eq)。将混合物搅拌5分钟，然后升温到RT。加入固体3-(2-氯苯基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.971mmol)，并且将反应混合物置于微波反应器中，在120℃加热15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(40mL)稀释。分配混合物并且收集有机层。将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗的化合物。经使用1.8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的制备型薄层色谱纯化，接着用二氯甲烷/己烷结晶，得到白色粉末状标题化合物(553mg，(M+H)+＝359，M.P.＝173.4-176.4℃)。
采用实施例1的程序制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例2按照方案I合成[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(2-氟苯基)胺 在氩气气氛下，于油浴中将3-(2-氯苯基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(280mg，0.91mmol，来自实施例1的步骤4)和2-氟苯胺(Aldrich)(1.0g，10eq)的混合物在140℃加热。2小时后，将混合物冷却到环境温度，经过使用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的制备型薄层色谱纯化，接着由热的二氯甲烷/己烷研磨，得到白色粉末状标题化合物(35mg，(M+H)+＝340，M.P.＝230.2-232.4℃)。通过该实施例制备的另外的化合物示于上面的表1中。
实施例33-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 向0℃的2，4-二氟苯硫酚(Aldrich)溶液(116μL，0.972mmol)中加入叔丁醇钾(Aldrich)(1.0M四氢呋喃溶液，988μL，0.988mmol)，将得到的黄色悬浮液用5mL四氢呋喃稀释，并且在0℃搅拌5分钟。除去冷却浴，在RT下再搅拌悬浮液15分钟，然后加入粉状的3-(2-氯苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.324mmol)。将得到的棕色悬浮液回流17小时。将反应混合物冷却到环境温度然后浓缩。用20mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化铵水溶液稀释黄色固体残余物。水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色固体粗产物。通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(64mg，(M+H)+＝375，M.P.＝177.6-183.2℃)。
实施例4按照方案II的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶步骤1.3-(2-氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯的制备
通过加液漏斗向氢化钠(30.8g，770mmol，60％油溶液)在苯(275mL)和碳酸二甲酯(50mL)的悬浮液中缓慢加入2-氯-苯乙酮(Aldrich)(40mL，308mmol)的碳酸二甲酯(28mL)溶液。然后，将反应混合物缓慢并小心地加热到60℃[注意反应是放热的，可能需要冰浴冷却以控制反应]。在搅拌15分钟后，将反应混合物在111℃搅拌1小时。接着，将混合物冷却到环境温度，加入甲醇以除去过量的氢化钠。将该材料倒在盐酸(10％，308mL)在冰(300mL)中的冷的水溶液上。得到的混合物用乙醚(250mL)稀释。分离有机层，并且用水(350mL)洗涤。水层用乙醚(250mL)萃取。将乙醚层合并，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，得到粗的油状物。通过真空蒸馏纯化，得到产物，为灰白色的清亮油状物(53.6g；B.P.＝120-121℃，(M+H)+＝213)。
步骤2.2-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备 向含有3-(2-氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(20g，94mmol)的烧瓶中加入原甲酸三乙酯(37.5mL，225.6mmol)和乙酸酐(63mL，667mmol)。将得到的混合物在搅拌下加热到130℃，共历时2小时，然后在RT下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗的油状物，该产物直接用于下一步骤。
步骤3.(2-氯-苯基)-(4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮的制备
向2-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(23.9g，23.9mmol)的无水乙醇(80mL)溶液中加入硫脲(7.14g，23.9mmol)，接着是25％甲醇钠的甲醇溶液(20.4mL，89.3mmol)。将反应混合物加热回流4小时，然后在RT下搅拌过夜。将得到的混合物用水(50mL)稀释，然后用碘代甲烷(11.99mL，21.5mmol)处理。将该材料温热至40℃并且搅拌3小时。加入水(10mL)，让该材料冷却到RT，历时10分钟。加入另50mL水，从得到的溶液中缓慢结晶出产物。过滤收集产物(18.72g，(M+H)+＝281)。
步骤4(4-氯2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲酮的制备 向(冰浴)冷却的(2-氯苯基)-(4-羟基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)甲酮(18.72g，66mmol)和甲基吡啶(3.95mL，39.6mmol)的混合物中通过加液漏斗滴加磷酰氯(37.3mL，396mmol)。将得到的混合物从冰浴移开，并且加热到80℃2小时。将反应物冷却到环境温度，倒在冰(250mL)上。加入乙酸乙酯，进行分层和分离。有机层再用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(150mL)两份溶液连续洗涤。水层再用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色固体产物(17.36g，(M+H)+＝299。
步骤5.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备使用类似于实施例1、上述步骤3、4和5中所述的程序，将(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)甲酮转化为所需的吡唑并-嘧啶目标物。
实施例5按照方案III的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪步骤1.(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-甲醇的制备 向氩气下的-20℃的正丁基锂(2.5M己烷溶液，Aldrich，26.5mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(Aldrich，11.5mL，66.5mmol，1.22eq)。将得到的溶液温热至0℃，历时0.5小时。然后将溶液冷却到-78℃，通过注射器缓慢加入2，6-二氯吡嗪(Aldrich，8.24g，55.3mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液。加完后，再将得到的混合物在-78℃搅拌1小时，其后通过注射器滴加2-氯苯甲醛(Aldrich，9.3mL，83mmole，1.5eq)。将反应混合物再搅拌1小时，用盐酸(18mL，220mmol，4eq)/乙醇(75mL)/四氢呋喃(90mL)混合液淬灭，然后升温到RT。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗的油状物。经使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱液的色谱纯化，得到(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(12.8g，44mmol，80％产率)。质谱M+1＝290。
步骤2.(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮的制备
向(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(7.1g，24.5mmol)的二氯甲烷溶液中分批加入固体氧化锰(IV)(25g，245mmol)，将得到的混合物在RT下搅拌过夜。过滤反应混合物并且浓缩滤液，得到(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(6.02g，21mmol，85％产率)。质谱，M+1＝288。
步骤3.[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)-甲酮的制备 在氮气下，向(2-氯苯基)-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)甲酮(2.1g，7.3mmol，1.0eq)的二甲基甲酰胺即DMF(25mL)溶液中加入2，4-二氟苯酚(0.7mL，7.3mmol，1.0eq)和碳酸钾(1.21g，8.76mmol，1.2eq)。将得到的混合物在RT下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗的油状物，该油状物经过使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱剂的色谱纯化，得到[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(2.46g，6.45mmol，88％产率)。质谱，M+1＝382。
步骤4.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪的制备 向[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(0.73g，1.9mmol，1.0eq)的乙醇溶液中加入水合肼(0.19mL，3.8mmol，2.0eq)。将得到的混合物在氮气下回流0.5小时。将反应混合物冷却并且过滤，得到3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪(0.285g，0.8mmol，42％产率)，为固体。MP＝240.5-241.5℃。质谱，M+1＝359。通过该实施例制备的另外的化合物示于上面的表1中。
实施例6按照方案IV的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶步骤1.2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物的制备 向2-氯-5-甲基吡啶(10mL)的155mL冰醋酸溶液中加入19mL 30％过氧化氢水溶液。将混合物在80℃搅拌8小时。用100mL水稀释混合物，然后真空浓缩。加入无水碳酸钠使残余物成为强碱性，并且与200mL氯仿一起振动。过滤除去固体，滤液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到10.8g的2-氯-5-甲基吡啶-N-氧化物(82％)。质谱M+H＝144。
步骤2.2-氯5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物的制备 向165mL硝酸和209mL硫酸的混合液中缓慢加入56.4g的2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物。将反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却到RT，并且加到冰中。加入碳酸钠，将pH调节到约pH 2～pH 3。过滤分离得到的黄色固体，并且用冰水洗涤。合并的滤液用热氯仿萃取。将萃取物合并，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到59.1g的2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(80％)。质谱M+H＝189。
步骤3.2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基4-硝基吡啶-1-氧化物的制备 向氢化钠(0.47g，60％油溶液)的50mL THF悬浮液中滴加1mL 2，4-二氟苯酚的10mL THF溶液。将反应混合物搅拌1小时，缓慢加入2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(2.0g)。将得到的混合物在回流下搅拌8小时，并且在RT下搅拌过夜。除去溶剂，分离出的淡黄色固体用二氯甲烷萃取。色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到1.65g的2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(55％产率)。质谱M+H＝283。
步骤4.2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺的制备 向2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(12.0g)的250mL无水乙醇溶液中加入2.0g的10％碳载钯催化剂。在帕尔氢化器上于40psi进行氢化30分钟。将溶液通过C盐垫过滤，干燥并且浓缩，得到10.1g的2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺(94％产率)。质谱M+H＝254。
步骤5.2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺的制备
向2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺(4.0g)的75mL无水氯仿溶液中，在搅拌下于0-5℃加入三氯化磷(4.1mL)的20mL氯仿溶液。将混合物在RT搅拌12小时，然后加热回流3小时，冷却，倒入水中，碱化(NaOH)，萃取(CHCl3)，Na2SO4干燥，得到3.5g的2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺(94％产率)。质谱M+H＝238。
步骤6.N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺的制备 向2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺(3.6g)的80mL二氯甲烷溶液中加入4.7g乙酸酐。将混合物在蒸汽浴上加热24小时，然后倒在200mL的5％碳酸钠水溶液上。用二氯甲烷萃取水溶液。合并有机层，干燥并且浓缩，得到4.2g的N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺(99％产率)。质谱M+H＝279。
步骤7.1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮的制备 将N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺(2.3g)、乙酸酐(2.6g)、乙酸(2.7mL)和乙酸钾(1.7g)在40mL苯中的混合物加热回流。将亚硝酸异戊酯(1.5mL)的10mL苯溶液加入回流的溶液中，历时2小时，并且再继续回流18小时。将反应混合物冷却，与50mL的5％碳酸钠水溶液一起搅拌3小时。分离有机层，干燥，浓缩并且用色谱(硅胶，8％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.27g的1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮(11％产率)。质谱M+H＝290。
步骤8.6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 将1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮(0.26g)在15mL20％盐酸水溶液中的混合物在蒸汽浴上加热3小时，然后冷却，用NaHCO3中和并且用CH2Cl2萃取，得到0.21g的6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(95％产率)。质谱M+H＝248。
步骤9.6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 向RT下的6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.10g)的DMF溶液中加入0.11g碘和0.049g氢氧化钾。5小时后，加入另外的10％碘，再将反应混合物搅拌1小时。将混合物用1M亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机层，MgSO4干燥并且浓缩，得到0.11g的6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(71％产率)。质谱M+H＝374。
步骤10.N-t-Boc衍生物的形成 向6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.10g)的THF溶液中加入0.15g的二碳酸二叔丁酯和1.6mg的4-(二甲基烷基)吡啶。将得到的溶液在氮气气氛下回流1小时，冷却，浓缩，并将残余物用硅胶色谱纯化。用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱，得到0.11g的6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的N-BOC衍生物(86％产率)。质谱M+H＝474。
步骤11.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备 将1-BOC-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.071g)和2-氯苯基硼酸在5mL苯和1mL甲醇中的溶液在RT搅拌15分钟。向该溶液中加入四(三苯膦)钯催化剂(52mg)和0.3mL的1M碳酸钠。将得到的混合物加热回流5小时，冷却，过滤并且分离有机层。将有机层洗涤，干燥并且浓缩。残余物经过使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的色谱纯化，得到45mg的3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(66％产率)。质谱M+H＝458。
步骤12.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 将3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(14.0mg)在3mL 0.5M甲醇钠的甲醇溶液中的混合物于RT下搅拌30分钟。浓缩得到的溶液，将残余物用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥并且浓缩，得到10.0mg的3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(91％产率)。质谱M+H＝356。
实施例73-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成 步骤1.(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇的制备将2，6-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)溶解在220mL无水THF中，将反应混合物在氩气下冷却到-78℃。通过套管将二异丙胺锂(60mL，118mmol，2M的庚烷溶液)加入到反应混合物中，历时12分钟。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。滴加2-氯苯甲醛(16mL，141.96mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入80mL饱和氯化铵和200mL水淬灭反应，并且将水性混合物用300mL的EtOAc萃取一次，用250mL的EtOAc萃取第二次。合并的有机相用饱和盐水和水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物经过使用5％-20％EtOAc/己烷的FLASH柱色谱纯化，得到12.2g的(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇，为黄色油状物。质谱M+H＝290。
步骤2.(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮的制备 将(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇(12.2g，42.3mmol)溶解在200mL无水甲苯中，加入87g二氧化锰。将反应混合物回流2.5小时，然后通过C盐热过滤。用80mL热EtOAc洗涤C盐塞(分几次)，合并有机溶剂。减压除去溶剂，得到14.05g的(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮，为粘稠的黄色油状物。质谱M+H＝288。
步骤3.6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮(3.0g，10.47mmol)溶解在25mL乙醇/THF(4∶1)中，并且在冰浴中冷却。将Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺，1.8mL，10.47mmol)加入到反应混合物中，随后滴加0.36mL(11.52mmol)肼。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后加热到70℃1.5小时。减压下除去挥发物，将残余物置于150mL的EtOAc、10mL的THF和10mL的MeOH中。向该混合物加入20mL饱和氯化铵和110mL水。收集有机相，用另外的100mL EtOAc洗涤水相。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且除去溶剂，得到1.18g的6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为黄色固体。质谱M-H＝262。
步骤4.3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在氮气下将2，4-二氟苯酚(517mg，4mmol)置于10mL微波反应管中，并且在冰浴中冷却。滴加叔丁醇钾(4mL的在THF中的1.0M溶液)，将溶液在0℃搅拌5分钟。将反应混合物升温到RT，一次性加入6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶(350mg，1.33mmol)。然后通过微波将反应物加热到160℃，共9小时。将反应混合物冷却，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水，接着用水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过使用0.5％MeOH的二氯甲烷溶液的FLASH柱洗脱残余物。除去溶剂，残余物在二氯甲烷/己烷中重结晶，得到78mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶，白色固体。质谱M+H＝358。
上述实施例制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例86-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的合成步骤1.(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
将溴化2-甲氧基苯基镁(53.3mL的1.75M THF溶液)冷却到0℃。将2，4-二氟烟腈(5.0g，35.6mmol)加入到0℃的反应混合物中，历时20分钟。加入60mL的2M H2SO4淬灭反应物，并且让混合物温热至RT。将反应混合物用40mL 50mL EtOAc萃取，并且加入12mL的5M NaOH将水相碱化。然后用70mL的EtOAc萃取水相两次，将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去MgSO4，并且在减压下除去溶剂。残余物经过使用己烷/EtOAc(0∶1～4∶1)的快速色谱(40mm×15cm)纯化，得到7.9g的(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮。质谱M+H＝250。
步骤1.[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将粉末状碳酸铯(1.8g，5.7mmol)悬浮在8mL的DMF中，向反应混合物中加入2，4-二氟苯酚(0.45mL，4.8mmol)。然后加入溶解在7mL DMF中的(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.2g，4.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时，然后用60mL的EtOAc稀释，30mL水洗涤两次，30mL饱和盐水洗涤一次。有机层用MgSO4干燥，过滤并且减压蒸发。产生的残余物经过使用20∶1～4∶1己烷/EtOAc的快速色谱(40mm×7.5cm)纯化，得到0.37g的[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为油状物。质谱M+H＝360。
步骤4.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的制备 将[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(560mg，1.5mmol)加入到17mL的EtOH中，加热反应混合物直至所有固体溶解。将反应混合物冷却，加入(N，N-二异丙基)乙胺(0.21mL，2.3mmol)和肼(0.1mL，3.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌4小时，然后置于60mL的EtOAc中，用20mL水洗涤4次，干燥(MgSO4)。过滤有机溶剂并且减压浓缩。残余物经使用4∶～1∶1己烷/EtOAc的快速色谱40mm×7.5cm)纯化，得到0.03g的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。质谱M+H＝354。Mp143.2-144.9℃。
上述实施例制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例96-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪的合成步骤1.(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将4，6-二氯-哒嗪-3-羧酸乙酯(1.032g，4.67mmol，如WO 2004/031174所述制备)溶解在25ml无水THF中，并且将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却15分钟。加入溴化2-甲氧基苯基镁(7mL的1M THF溶液，7.00mmol)，将反应混合物在氮气下于-78℃搅拌8小时。加入硅胶(11.0g)，并且让反应混合物升温至RT。减压除去溶剂，残余物经快速色谱(0％～20％EtOAc/己烷)纯化，得到1.029g(3.65mmol，78％)的(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体。质谱M+H＝283。
步骤2.(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.75g，2.66mmol)，25mL无水THF和NaSCH3(0.207g，2.81mmol)在氮气下于RT搅拌17小时。然后加入乙醚(25mL)，将反应混合物通过C盐过滤。减压浓缩滤液，残余物经过快速色谱(0％～30％EtOAc/己烷)纯化，得到0.375g的(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体。质谱M+H＝296。
步骤3.[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.101g，0.342mmol，DMF(2mL)，2，4-二硝基苯酚(0.040mL，0.42mmol)和氢化钠(0.017g，0.42mmol的矿物油悬浮液)在氮气下于RT搅拌3小时。然后将反应混合物在68℃搅拌2小时。冷却反应混合物，并且加入20mL乙醚。将有机混合物用20mL水洗涤两次，用20mL饱和盐水洗涤一次，有机层用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，并且减压浓缩滤液。残余物经过快速色谱(0％～33％EtOAc/己烷)纯化，得到0.167g的[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。M+H＝389。
步骤4.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪的制备 将[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.076g，0.196mmol)，二氯甲烷(2mL)和间-氯过苯甲酸(0.99g，0.25mmol)在RT一起搅拌1小时。将反应混合物用5mL二氯甲烷稀释，并且用5mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩滤液。将得到的残余物溶解在2mL THF和2mL甲醇的混合物中，并且加入肼(0.0075mL，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.045mmol，0.26mmol。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后在10mL EtOAc和10mL水之间分配。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥。过滤溶液并且减压浓缩滤液。残余物经过快速色谱(0％～33％EtOAc/己烷)纯化，得到0.030g的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪，为浅黄色固体。质谱M+H＝355。
类似地，但是在步骤3中用2，4-二氟苯胺代替2，4-二氟苯酚，并且省略氢化钠，制备(2，4-二氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]-胺。
实施例106-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶的合成步骤1.5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶的制备 将2，4-二氟苯酚(22mL，241.34mmol)溶解在140mL无水THF中，并且冷却到0℃。分批加入氢化钠(9.43g，235.85mmol，60％的油悬浮液)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。分批加入5-溴-2，4-二氯-嘧啶(25.0g，109.7mmol)，历时10分钟。让反应混合物升温至RT，并且在RT搅拌过夜。加入30mL饱和氯化铵水溶液和100mL水淬灭反应。该水性混合物用100mL EtOAc萃取3次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且减压蒸发滤液。残余物用快速色谱(2％～6％EtOAc/己烷纯化。将得到的固体在乙醚/己烷中重结晶，得到12.6g的5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶，为白色固体。质谱M+H＝416。
步骤2.1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮的制备 将5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(0.5g，1.2mmol)溶解在25mLTHF中并且冷却到0℃。加入氯化异丙基镁(0.8mL，1.44mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后加入异戊酰氯(1.47mL，12.0mmol)，将反应混合物在0℃再搅拌1小时。用35mL饱和碳酸氢钠水溶液和25mL水淬灭反应。将水性混合物用25mL EtOAc萃取三次，合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且减压蒸发。残余物通过硅胶用20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.429g(85％)的1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮。质谱M+H＝421。
步骤3.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备 将1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮(0.427g，1.0mmol)溶解在10mL 10∶1二噁烷∶EtOH中，并且加入肼(0.032mL)。将反应混合物加热到90℃4小时，然后冷却，加入25mL饱和氯化铵水溶液和25mL水淬灭。将水性混合物用25mL EtOAc萃取三次，合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且减压蒸发。残余物通过硅胶用20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到65mg的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶油状物。质谱M+H＝305。
实施例11p38(MAP)激酶的体外试验本发明的化合物在体外的p-38MAP激酶抑制活性是使用对Ahn等在J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中所述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
将重组p38 MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38 MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM 乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量测定。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的p38 IC50(μM)为约0.01。
实施例12制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％硬脂酸镁0.5％交联羧甲纤维素钠2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物成分 量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂成分 ％重量/重量活性成分 0.25g氯化钠适量以等渗注射用水 100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂成分％重量/重量活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂成分克活性化合物 0.2-2司盘60 2吐温60 2矿物油 5矿脂10羟苯甲酸甲酯0.15羟苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羟基苯甲醚) 0.01水 适量至100将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种式I化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或环烷基；R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、环烷基、支链烷基、碘或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，其它是CR4；其中R4在每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5；其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7、CH2，NR7，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；或者R1和R7一起形成杂环基；k是0或1；B是O、NR8、S(O)j、CH(OR9)、CH＝CH或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10、或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中k是0。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是氢。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
6.根据权利要求3的化合物，其中X和Y是氮，Z是CR4，并且R4是氢。
7.根据权利要求6的化合物，其中A是O。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II化合物 其中X、Y、Z、A、R1和R2如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中A是O。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式III化合物 其中A、R1、R2和R4如权利要求1所定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中A是O。
14.根据权利要求13的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R4是氢。
17.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式IV、V、VI或VII的化合物 其中A、R1、R2和R4如权利要求1所定义。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式VIII化合物 其中p和q每个独立地为0至4；每个R11独立地为卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R12独立地为卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基；并且X、Y、Z、A、R1、R2和R5如权利要求1所定义。
19.根据权利要求18的化合物，其中A是O。
20.根据权利要求19的化合物，其中X和Y是N并且Z是CR4。
21.根据权利要求20的化合物，其中p是1或2，并且R11是卤代基。
22.根据权利要求21的化合物，其中q是1或2，并且R12是卤代基。
23.根据权利要求18的化合物，其中所述的化合物是式IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物 其中X、Y、Z、p、q、R11和R12如权利要求18所定义。
24.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-(2-氯-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-苯氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-对甲苯氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-环己基氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(4-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-苯硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯酚；6-(2-氯-4-氟-苄基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(4-苄氧基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-4-氟-苄基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯亚磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；{3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-[3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯胺；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(4-溴-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；和3-(3-苄氧基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
25.一种组合物，其包含药用赋形剂和权利要求1的化合物。
26.一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述的p38介导的疾病是关节炎、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病；或阿尔茨海默氏病。
28.一种用作治疗活性物质，特别是用作抗炎物质的根据权利要求1的化合物。
29.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗p38介导的疾病的药物中的应用，所述药物包含根据权利要求1的化合物。
30.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式I化合物，其中A、B、X、Y、Z、k、R
文档编号A61K31/5377GK1934111SQ200580006345
公开日2007年3月21日 申请日期2005年2月22日 优先权日2004年2月27日
发明者N·阿罗拉, R·J·比莱迪尔, N·J·德沃丹尼, T·加夫列尔, D·M·戈尔茨坦, K·L·麦凯莱布, M·索思, T·A·特雷霍－马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及氮杂吲哚类及其衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂及使用它们的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透应激、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，包括多种同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。
更为重要的是，据显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子，包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-α是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制地产生TNF-α已经被认为是类风湿性关节炎发病的起因之一。最近，已经表明抑制TNF的产生在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。
类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，在许多病理生理响应包括类风湿性关节炎、发热和骨再吸收的减少中起作用。
另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。J.Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)。
通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减轻和缓解许多这些疾病状态。
本发明的一个实施方案提供式I化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是芳基、杂芳基或环烷基；R2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，并且其它是CR4；R4每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5，其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH(OR6)或NR7，或者A和R7可以一起形成杂环基，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；k是0或1；B是O、NR8，、S(O)j、CH(OR9)或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
本发明的另一方面提供式I化合物
或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或环烷基；R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、环烷基、支链烷基、碘或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，其它是CR4；其中R4每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5，其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7、CH2、NR7，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；或者R1和R7可以一起形成杂环基；k是0或1；B是O、NR8、S(O)j、CH(OR9)、CH＝CH或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10、或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I化合物和用于该药物制剂的药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现出有效的体内抗p38活性。它们对于与细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶相关的p38激酶具有选择性。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一个方面提供用于治疗p38介导的疾病或症状的方法，其中将治疗有效量的一种或多种式I化合物向患者给药。
在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。
除非另外说明，本申请中，包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”或“所述的”包括多个所指对象，除非上下文清楚地表示有另外的含义。
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是烷基，所述烷基如本文所定义。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是烷基，所述烷基如本文所定义。
“烷硫基”是指式-SR的部分，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，烷基和亚烷基如本文所定义。示例性的烷基磺酰基烷基包括，举例而言，3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基丙基等。
″氨基烷基″是指基团-R-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。″氨基烷基″包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。″氨基烷基″的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，以分别得到″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″。″烷基氨基烷基″包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。″二烷基氨基烷基″包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
″氨基烷氧基″是指基团-OR-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。
“芳基”指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，优选一个、两个或三个取代基取代，每个取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、硝基、氰基、氨基、单-和二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。
“芳烷基”指的是式-RR′的部分，其中R′是任选取代的芳基，并且R是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“芳烷氧基”指的是式-ORR′的部分，其中R′是任选取代的芳基，并且R是亚烷基，芳基和亚烷基如本文所定义。
“取代的芳烷基”或“任选取代的芳烷基”指的是芳烷基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。
“环烷基”指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、氨基、单-和二烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。
“环烷基烷基”指的是式Rc-Rd-的部分，其中Rc是环烷基，并且Rd是亚烷基，环烷基和亚烷基如本文所定义。
“卤代基”、″卤素″和“卤化物”在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa、-NRbRc(其中如果Rb和Rc都独立地为烷基、环烷基或环烷基烷基，则n是0或1，而如果不是，则n为0)和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，应当理解的是，杂烷基部分的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。因此，羟基烷基和烷氧基烷基是杂烷基的子集。
“杂芳基”是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余的环原子是C，应当理解的是杂芳基部分的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代基、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及它们的衍生物。
“杂芳基烷基”指的是式Arz-Ry-的部分，其中Arz是杂芳基，并且Ry是亚烷基，杂芳基和亚烷基如本文所定义。
“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选被一个或多个取代基独立地取代，优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基或任选取代的苯基，并且Rf是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRj，并且Rh是氢、烷基或卤代烷基，并且Ri和Rj独立地是氢或烷基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物，其每一个都可以被任选取代。
″杂环基烷基″是指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
″杂环基氧基″是式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂环基。
″杂环基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是杂环基，亚烷基和杂环基如本文所定义。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的烷基部分，该烷基部分被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基烷氧基”是指式-OR的部分，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基环烷基”指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环烷基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
″吡啶基烷氧基″是指式-OR-R′的部分，其中R是如本文所定义的亚烷基，并且R′是吡啶基。
“离去基团”具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤代基(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选取代的苯基”是指任选被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的苯环，所述的取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代基、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基。
“药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的”药用赋形剂”包括一种或一种以上的这类赋形剂。
化合物的“药用盐”是指药学上可接受并具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。此类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配位时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，并且所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
术语“前体药”和“前药”在本文中可以互换使用，并且是指当将此类前药向哺乳动物对象给药时在体内可以释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药的制备方法是通过改性式I化合物中存在的一个或多个官能团，使改性体可以在体内分裂，释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团结合，该基团可以在体内分裂，从而再分别产生游离的羟基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于，式I化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱类、席夫碱类和烯胺酮类(enaminones)，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮、烯醇酯等，参见Bundegaard，H.，“Design ofProdrugs”p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基团”指的是当连接到分子中活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley&Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，例如用苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类将羟基烷基化。
疾病的“治疗”或“疗法”包括(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但还不曾经历或显现出疾病症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。”治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。
如本文所用的，术语“如上所定义的那些”和“本文中所定义的那些”在本文中可以互换使用，并且当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
“调节剂”是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、状态、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性溶剂。
“溶剂化物”是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔量的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H2O的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“对象”是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种；农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“对象”不表示特定的年龄或性别。
术语“上面定义的那些”和“本文中所定义的那些”，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及其优选的、更优选和最优选的定义，如果有的话。
术语“处理”、“接触”和“反应”，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。
大体上，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文中所述的主题化合物的环体系的编号如下式所示 本文中所示的化学结构是使用ISISversion 2.2得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。
在式I的许多实施方案中，k是0。在式I的某些实施方案中，R3是氢。
在本发明的许多实施方案中，主题化合物是式II化合物
其中X、Y、Z、A、R1和R2如本文所定义。
在式I或式II的某些实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在式I或式II的某些实施方案中，X和Y是氮，并且Z是CR4。
在式I或式II的另一实施方案中，X和Z是氮，并且Y是CR4。
在式I或式II的再一实施方案中，X是氮，并且Y和Z是CR4。
在式I或式II的另一实施方案中，Y是氮，并且X和Z是CR4。
在式I或式II的某些实施方案中，Y和Z是氮，并且X是CR4。
在许多这样的式I或式II的实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物是式III化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在其它实施方案中，主题化合物可以是式IV化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在另一个实施方案中，所述化合物可以是式V化合物
其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在又一个实施方案中，所述化合物可以是式VI化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在其它实施方案中，所述化合物可以是式VII化合物 其中A、R1、R2和R4如本文所定义。
在式I至VII的任一实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在式I至VII的任一实施方案中，R1优选为任选取代的苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R1可以是2-卤代苯基或者2，4-二卤代苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R1可以是2，4-二氟苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，苯基，2-氯苯基，3，4-二氟苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，4-甲基-苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，或者1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。
在式I至VII的任一实施方案中，R2可以是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。优选R2是任选取代的苯基。
在式I至VII的任一实施方案中R2可以是任选被以下基团取代的苯基卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、噻吩基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基。
在式I至VII的任一实施方案中R2可以是被以下基团任选取代的苯基氯、氟、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基、吗啉代、苄氧基、4-甲基哌啶基、2-甲氧基乙基-甲氨基、异丙氧基、吡啶-2-基-乙氧基、氨基、甲硫基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基乙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(二甲基氨基)-乙氧基、3，4-二羟基丁氧基、吗啉-4-基甲基、(2-羟基丙基)-氨基甲基、羟甲基、乙氧基、哌啶-4-基氧基或者吡喃-4-基-氧基。
在式I至VII的任一实施方案中，R2可以是2-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、3-(吗啉-4-基)-苯基、4-羟基苯基、4-苄氧基苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基，4-(吗啉-4-基)-苯基，3-(2-甲氧基乙基-甲氨基)-苯基，4-异丙氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基，4-氨基苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-溴苯基、2-氟苯基，3-苄氧基苯基、2-甲硫基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-甲基-苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-甲基吡啶-2-基、2-氟-5-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-氟-4-(吗啉-4-基)-苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基、2-氯-4-(2，3-二羟基丙氧基)-苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氯-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氯-4-(2-[吗啉-4-基]-乙氧基)-苯基、2-氯-4-(2-二甲基氨基)-乙氧基-苯基、2-氯-4-2，3-二羟基丙氧基苯基、2-氯-4-(吗啉-4-基甲基)-苯基、2-氯-4-(2-羟基丙基)氨基甲基-苯基、2-氯-5-2，3-二羟基丙氧基-苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氯-4-羟甲基苯基、2-乙氧基苯基、2-乙氧基吡啶-3-基-苯基、2-氯-5-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基、2-氯-5-哌啶-4-基氧基-苯基、2-氯-5-吡喃-4-基氧基-苯基或者2-甲基吡啶-3-基-苯基。
在式I至VII的任一实施方案中，R4优选为氢。
在本发明的许多实施方案中，主题化合物可以由式VIII表示 其中p和q每个独立地为0至4；每个R11独立地为卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R12独立地为卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基；并且X、Y、Z、A、R1、R2和R5如本文所定义。
在式VIII的某些实施方案中，A可以是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7，或者CH2，NR7。优选A是O。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式IX化合物
其中X、Y、Z、p、q、R11和R12如本文所定义。
在式VIII或式IX的某些实施方案中，X和Y是氮，并且Z是CR4。
在式VIII或式IX的其它实施方案中，X和Z是氮，并且Z是CR4。
在式VIII或式IX的另一个实施方案中，X是氮，并且Y和Z是CR4。
在式VIII或式IX的又一个实施方案中，Y是氮，并且X和Z是CR4。
在式VIII或式IX的一些实施方案中，Y和Z是氮，并且X是CR4。
在式VIII或式IX的许多这样的实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式X化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XI化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XII化合物
其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XIII化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式XIV化合物 其中p、q、R11和R12如本文所定义。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，p优选为1或2，并且R11优选为卤代基。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，q可以是1或2，并且R12可以是卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基。
在式VIII至XIV的任何实施方案中，q可以是1或2，并且R12可以是氯、氟、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、吡啶基、吗啉代、苄氧基、4-甲基哌啶基、2-甲氧基乙基-甲氨基、异丙氧基、吡啶-2-基乙氧基、氨基、甲硫基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基乙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(二甲基烷基)-乙氧基、3，4-二羟基丁氧基、吗啉-4-基甲基、(2-羟基丙基)-氨基甲基、羟甲基、乙氧基、哌啶-4-基氧基或者吡喃-4-基-氧基。
在其中R2或R4是杂环基的实施方案中，这样的杂环基可以是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其每个均可被任选取代。
当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的任何一个是烷基或者含有烷基部分时，这样的烷基优选为低级烷基，即，C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及以包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，这些溶剂化形式，包括水合形式，等同于非溶剂化形式，并且确定为包括在本发明的范围之内。除了上面所述的化合物外，本发明的化合物还包括所有的互变异构形式。此外，本发明还包括这些化合物的所有药用盐，以及化合物的前药形式和所有的立体异构体，不管其是纯手性形式，或外消旋混合物，或其它形式的混合物。
式I化合物还能够形成药用酸加成盐。所有这些形式都在本发明的范围之内。
式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，J.of Pharmaceutical Science661-19(1977)]。
碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。
根据本发明的代表性化合物示于下表1中。
表1
本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。
在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley&SonsNew York，1991，Volumes1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5and Supplementals；和Organic Reactions，Wiley&SonsNew York，1991，Volumes 1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。
如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。
除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行惰性气氛，大气压，反应温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)(RT)附近，例如约20℃。
用于制备某些式I化合物的具体方法之一示于下面的方案I中。
方案I在方案I中，使用碱，例如二异丙基氨基锂(LDA)或本领域技术人员熟知的其它合适的碱，将氯硫代嘧啶a去质子化。将去质子化的嘧啶a与苯甲醛b或其衍生物反应以生成醇c。将该醇c氧化，例如用氧化锰氧化，生成嘧啶苯基酮d。酮d与肼反应得到吡唑并嘧啶e形式的闭环产物。将吡唑并嘧啶e上的硫代基氧化，例如用Oxone、间-氯过苯甲酸或本领域技术人员已知的其它氧化剂氧化，生成磺酰基吡唑并嘧啶衍生物f。然后用亲核芳基g，例如任选取代的酚盐或者任选取代的硫代酚盐，代替吡唑并嘧啶衍生物f上的磺酰基，以生成各种式I化合物。
制备式I化合物的另一方法示于以下的方案II中。在该方法中，原料是苯乙酮i，例如氯苯乙酮或其衍生物。在方案II中，使用碱，例如氢化钠和本领域技术人员已知的其它合适的碱，将苯乙酮i去质子化。将去质子的苯乙酮i与碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯反应，得到缩合产物如β-酮酯化合物j。然后将β-酮酯化合物j与原酸酯，例如原甲酸三乙酯，在酸酐例如乙酸酐存在下反应，得到丙烯酸酯衍生物k。为了形成嘧啶环，将丙烯酸酯衍生物k在碱如醇盐存在下与硫脲反应，随后用甲基碘进行烷基化，形成硫代嘧啶l。然后将硫代嘧啶l用三氯氧化磷处理，得到(烷硫基羟基)嘧啶氯苯基酮d。然后使用上述方案I中所述的方法将该酮d转化成化合物h。
方案II可以如方案III所示制备式I的吡唑并吡嗪衍生物。可以使用强碱将吡嗪衍生物o，例如类似2，6-二氯吡嗪的二卤代吡嗪化合物去质子化。用于吡嗪去质子化的合适的碱包括如上讨论的适合于嘧啶去质子化的碱。典型地，在去质子化反应中使用氨基金属化合物，如氨基锂化合物，优选空间位阻碱，例如LiTMP。氨基锂碱，如2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LiTMP)或LDA，是通过相应的胺化合物与烷基锂化合物反应而产生的。产生氨基锂的合适的反应条件是本领域技术人员熟知的。
然后，可以根据在苯环部分上所需的取代基，将去质子的吡嗪(未显示)与苯甲醛p或其衍生物反应，以得到吡嗪苯基甲基醇q。将该仲醇q氧化成吡嗪苯基酮化合物r。用于将醇转化成羰基部分的合适的氧化剂是本领域技术人员熟知的。代表性的氧化剂包括氧化锰(IV)和铬基化合物(如PCC、PDC和三氧化铬)。另外，可以使用其它的氧化条件，如Swern氧化条件，由醇生成酮。
在氧化反应后，将酮r与合适的亲核化合物如硫代酚盐或酚盐化合物s反应，以替代吡嗪环部分上的一个氯基团并且产生苯氧基吡唑并酮t。形成吡唑啉环部分从而得到化合物u是通过将酮u与肼以类似于上述方案I中所述的方式反应而实现的。
方案III式I的吡唑并吡啶衍生物可以按照下面所示的方案IV制备。在该策略中，使用本领域技术人员已知的任何一种合适的氧化剂，例如过氧化氢的乙酸溶液，将吡啶化合物v的氮原子氧化，形成吡啶-N-氧化物w。氧化吡啶化合物w在典型硝化反应条件下的硝化，得到4-硝基氧化吡啶化合物x。该硝基氧化吡啶化合物x与芳基-或杂芳基亲核试剂，例如酚盐衍生物y(或其它氧化芳基或氧化杂芳基，芳基-或杂芳基胺，或者芳基-或杂芳基硫代酚盐)发生取代反应，得到硝基酚盐取代的氧化吡啶化合物z。
通过加氢将化合物z的硝基还原，得到氨基吡啶N-氧化物aa，该化合物的N-氧化部分可以用三氯化磷还原，得到氨基吡啶化合物bb。氨基的保护，例如用乙酰基保护，得到保护的氨基吡啶cc，然后在适度的碱性条件下用乙酸酐处理该化合物，以形成吡唑啉环体系并且得到吡唑并吡啶化合物dd。形成吡唑啉环部分的合适的试剂和反应条件是本领域技术人员熟知的。方案IV中只是提供了具体的一组试剂和反应条件。
可以进一步修饰吡唑并吡啶化合物dd，从吡唑啉氮原子上除去乙酰基，得到未保护的吡唑并吡啶ee。吡唑并吡啶ee的碘化产生碘代吡唑并吡啶ff，该化合物然后可以用例如BOC基团进行保护，得到保护的碘代吡唑并吡啶gg。然后，碘代吡唑并吡啶gg可以与芳基-或杂芳基hh交叉偶合，得到保护的吡唑并吡啶ii，进而可以去保护，得到吡唑并吡啶化合物jj。
方案IV本领域的技术人员应当理解，对于上述方案的一些修饰也在考虑之列并且包括在本发明的范围之内。例如，一些步骤将涉及对于与特定反应条件不相容的官能团的保护基的使用。
制备式(I)化合物的更具体细节描述于下面的实施例部分。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的方案和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。
药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形药中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。
可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy 1995，由Martin编辑，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的任何病症和疾病状况。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药向需要的患者或病人给药。
本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、恶病质继发感染或恶性肿瘤、恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病、流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、克罗恩病、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及女性生殖系统疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。
除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的陪伴动物(companion animals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。
如本文中使用的，术语“TNF介导的疾病”指TNF发挥作用的任何和所有病症和疾病状况，所述作用是通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥的。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。
如本文中使用的，术语“p38介导的疾病”指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为“TNF”，除非另有具体说明。
实施例给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和代表。
除非另外指明，所有的温度，包括熔点(即MP)都是摄氏度(℃)。
实施例1按照方案I的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶步骤1.(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲醇的制备
向氩气保护下的-78℃的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)(20g，124.51mmol)的无水THF(300mL)溶液中，通过套管缓慢加入2.0M二异丙氨基锂，即LDA，(109mL，1.75eq)的THF溶液。加完后，将得到的混合物在-78℃再搅拌15分钟，然后通过注射器滴加2-氯苯甲醛(Aldrich)(29.5mL，2.1eq)。将反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。加入乙酸乙酯，让混合物升温到RT，使其分层并且分离。水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤。合并乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到油状粗产物。使用硅胶快速色谱纯化，用5％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(10.8g，(M+H)+＝301)，为桔黄色半固体。
步骤2.(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲酮的制备 向(2-氯苯基)-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇(10.8g，35.75mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入氧化锰(IV)(Aldrich)(31.2g，10eq)。将得到的混合物在搅拌下加热至回流，总共2.5小时。将反应物通过3.5cm的C盐垫热过滤，用热乙酸乙酯冲洗C盐垫，浓缩滤液，得到粗的油状物。经硅胶快速色谱纯化，用2％-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色粘稠的半固体(5.3g，(M+H)+＝299。
步骤3.3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
在搅拌下，向(2-氯苯基)-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮(5.3g，17.72mmol)的乙醇(25mL)溶液中滴加无水肼(1.12ml，2eq)。然后将反应物搅拌20分钟，其后在冰浴中冷却，并且滤出沉淀的固体。用冷乙醇冲洗固体。浓缩滤液，得到粗的油状物，将其用乙酸乙酯(80mL)、四氢呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(80mL)稀释。将该混合物进行分配并且分离各层。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色粉末状标题化合物(2.81g，(M+H)+＝277)。
步骤4 3-(2-氯-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶的制备 向(冰浴)冷却的3-(2-氯苯基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.8g，10.37mmol)的THF(46mL)和甲醇(28mL)溶液中滴加Oxone(Aldrich)(10.9g)水溶液(38mL)。将混合物在RT搅拌40小时。使用TLC分析监测反应。通过旋转蒸发，将混合物体积减小约80％，然后加入乙酸乙酯(80mL)、水(40mL)和饱和碳酸氢钠(15mL)，进行分层并且分离。有机层再用盐水(50mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(80mL)反萃取。将乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到红棕色粉末状标题化合物(2.90g，(M-H)-＝307)。
步骤5.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备 于0℃，向微波反应容器中的2，4-二氟苯酚(Aldrich)(379mg，3eq)纯样品中滴加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(2.9mL，3.05eq)。将混合物搅拌5分钟，然后升温到RT。加入固体3-(2-氯苯基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.971mmol)，并且将反应混合物置于微波反应器中，在120℃加热15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL)和水(40mL)稀释。分配混合物并且收集有机层。将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到粗的化合物。经使用1.8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的制备型薄层色谱纯化，接着用二氯甲烷/己烷结晶，得到白色粉末状标题化合物(553mg，(M+H)+＝359，M.P.＝173.4-176.4℃)。
采用实施例1的程序制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例2按照方案I合成[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(2-氟苯基)胺 在氩气气氛下，于油浴中将3-(2-氯苯基)-6-甲基磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(280mg，0.91mmol，来自实施例1的步骤4)和2-氟苯胺(Aldrich)(1.0g，10eq)的混合物在140℃加热。2小时后，将混合物冷却到环境温度，经过使用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的制备型薄层色谱纯化，接着由热的二氯甲烷/己烷研磨，得到白色粉末状标题化合物(35mg，(M+H)+＝340，M.P.＝230.2-232.4℃)。通过该实施例制备的另外的化合物示于上面的表1中。
实施例33-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成 向0℃的2，4-二氟苯硫酚(Aldrich)溶液(116μL，0.972mmol)中加入叔丁醇钾(Aldrich)(1.0M四氢呋喃溶液，988μL，0.988mmol)，将得到的黄色悬浮液用5mL四氢呋喃稀释，并且在0℃搅拌5分钟。除去冷却浴，在RT下再搅拌悬浮液15分钟，然后加入粉状的3-(2-氯苯基)-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.324mmol)。将得到的棕色悬浮液回流17小时。将反应混合物冷却到环境温度然后浓缩。用20mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化铵水溶液稀释黄色固体残余物。水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色固体粗产物。通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(64mg，(M+H)+＝375，M.P.＝177.6-183.2℃)。
实施例4按照方案II的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶步骤1.3-(2-氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯的制备
通过加液漏斗向氢化钠(30.8g，770mmol，60％油溶液)在苯(275mL)和碳酸二甲酯(50mL)的悬浮液中缓慢加入2-氯-苯乙酮(Aldrich)(40mL，308mmol)的碳酸二甲酯(28mL)溶液。然后，将反应混合物缓慢并小心地加热到60℃[注意反应是放热的，可能需要冰浴冷却以控制反应]。在搅拌15分钟后，将反应混合物在111℃搅拌1小时。接着，将混合物冷却到环境温度，加入甲醇以除去过量的氢化钠。将该材料倒在盐酸(10％，308mL)在冰(300mL)中的冷的水溶液上。得到的混合物用乙醚(250mL)稀释。分离有机层，并且用水(350mL)洗涤。水层用乙醚(250mL)萃取。将乙醚层合并，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，得到粗的油状物。通过真空蒸馏纯化，得到产物，为灰白色的清亮油状物(53.6g；B.P.＝120-121℃，(M+H)+＝213)。
步骤2.2-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备 向含有3-(2-氯苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(20g，94mmol)的烧瓶中加入原甲酸三乙酯(37.5mL，225.6mmol)和乙酸酐(63mL，667mmol)。将得到的混合物在搅拌下加热到130℃，共历时2小时，然后在RT下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗的油状物，该产物直接用于下一步骤。
步骤3.(2-氯-苯基)-(4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-基)-甲酮的制备
向2-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(23.9g，23.9mmol)的无水乙醇(80mL)溶液中加入硫脲(7.14g，23.9mmol)，接着是25％甲醇钠的甲醇溶液(20.4mL，89.3mmol)。将反应混合物加热回流4小时，然后在RT下搅拌过夜。将得到的混合物用水(50mL)稀释，然后用碘代甲烷(11.99mL，21.5mmol)处理。将该材料温热至40℃并且搅拌3小时。加入水(10mL)，让该材料冷却到RT，历时10分钟。加入另50mL水，从得到的溶液中缓慢结晶出产物。过滤收集产物(18.72g，(M+H)+＝281)。
步骤4(4-氯2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)-甲酮的制备 向(冰浴)冷却的(2-氯苯基)-(4-羟基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)甲酮(18.72g，66mmol)和甲基吡啶(3.95mL，39.6mmol)的混合物中通过加液漏斗滴加磷酰氯(37.3mL，396mmol)。将得到的混合物从冰浴移开，并且加热到80℃2小时。将反应物冷却到环境温度，倒在冰(250mL)上。加入乙酸乙酯，进行分层和分离。有机层再用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(150mL)两份溶液连续洗涤。水层再用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄色固体产物(17.36g，(M+H)+＝299。
步骤5.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备使用类似于实施例1、上述步骤3、4和5中所述的程序，将(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-(2-氯苯基)甲酮转化为所需的吡唑并-嘧啶目标物。
实施例5按照方案III的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪步骤1.(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)-甲醇的制备 向氩气下的-20℃的正丁基锂(2.5M己烷溶液，Aldrich，26.5mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(Aldrich，11.5mL，66.5mmol，1.22eq)。将得到的溶液温热至0℃，历时0.5小时。然后将溶液冷却到-78℃，通过注射器缓慢加入2，6-二氯吡嗪(Aldrich，8.24g，55.3mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液。加完后，再将得到的混合物在-78℃搅拌1小时，其后通过注射器滴加2-氯苯甲醛(Aldrich，9.3mL，83mmole，1.5eq)。将反应混合物再搅拌1小时，用盐酸(18mL，220mmol，4eq)/乙醇(75mL)/四氢呋喃(90mL)混合液淬灭，然后升温到RT。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗的油状物。经使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱液的色谱纯化，得到(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(12.8g，44mmol，80％产率)。质谱M+1＝290。
步骤2.(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮的制备
向(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(7.1g，24.5mmol)的二氯甲烷溶液中分批加入固体氧化锰(IV)(25g，245mmol)，将得到的混合物在RT下搅拌过夜。过滤反应混合物并且浓缩滤液，得到(2-氯苯基)-(3，5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(6.02g，21mmol，85％产率)。质谱，M+1＝288。
步骤3.[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)-甲酮的制备 在氮气下，向(2-氯苯基)-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)甲酮(2.1g，7.3mmol，1.0eq)的二甲基甲酰胺即DMF(25mL)溶液中加入2，4-二氟苯酚(0.7mL，7.3mmol，1.0eq)和碳酸钾(1.21g，8.76mmol，1.2eq)。将得到的混合物在RT下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗的油状物，该油状物经过使用二氯甲烷/己烷(1∶1)作为洗脱剂的色谱纯化，得到[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(2.46g，6.45mmol，88％产率)。质谱，M+1＝382。
步骤4.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪的制备 向[3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)吡嗪-2-基]-(2-氯苯基)甲酮(0.73g，1.9mmol，1.0eq)的乙醇溶液中加入水合肼(0.19mL，3.8mmol，2.0eq)。将得到的混合物在氮气下回流0.5小时。将反应混合物冷却并且过滤，得到3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪(0.285g，0.8mmol，42％产率)，为固体。MP＝240.5-241.5℃。质谱，M+1＝359。通过该实施例制备的另外的化合物示于上面的表1中。
实施例6按照方案IV的程序合成3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶步骤1.2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物的制备 向2-氯-5-甲基吡啶(10mL)的155mL冰醋酸溶液中加入19mL 30％过氧化氢水溶液。将混合物在80℃搅拌8小时。用100mL水稀释混合物，然后真空浓缩。加入无水碳酸钠使残余物成为强碱性，并且与200mL氯仿一起振动。过滤除去固体，滤液用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到10.8g的2-氯-5-甲基吡啶-N-氧化物(82％)。质谱M+H＝144。
步骤2.2-氯5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物的制备 向165mL硝酸和209mL硫酸的混合液中缓慢加入56.4g的2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物。将反应混合物在100℃搅拌2小时，冷却到RT，并且加到冰中。加入碳酸钠，将pH调节到约pH 2～pH 3。过滤分离得到的黄色固体，并且用冰水洗涤。合并的滤液用热氯仿萃取。将萃取物合并，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到59.1g的2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(80％)。质谱M+H＝189。
步骤3.2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基4-硝基吡啶-1-氧化物的制备 向氢化钠(0.47g，60％油溶液)的50mL THF悬浮液中滴加1mL 2，4-二氟苯酚的10mL THF溶液。将反应混合物搅拌1小时，缓慢加入2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(2.0g)。将得到的混合物在回流下搅拌8小时，并且在RT下搅拌过夜。除去溶剂，分离出的淡黄色固体用二氯甲烷萃取。色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到1.65g的2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(55％产率)。质谱M+H＝283。
步骤4.2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺的制备 向2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物(12.0g)的250mL无水乙醇溶液中加入2.0g的10％碳载钯催化剂。在帕尔氢化器上于40psi进行氢化30分钟。将溶液通过C盐垫过滤，干燥并且浓缩，得到10.1g的2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺(94％产率)。质谱M+H＝254。
步骤5.2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺的制备
向2-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-1-氧基-吡啶-4-基胺(4.0g)的75mL无水氯仿溶液中，在搅拌下于0-5℃加入三氯化磷(4.1mL)的20mL氯仿溶液。将混合物在RT搅拌12小时，然后加热回流3小时，冷却，倒入水中，碱化(NaOH)，萃取(CHCl3)，Na2SO4干燥，得到3.5g的2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺(94％产率)。质谱M+H＝238。
步骤6.N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺的制备 向2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基胺(3.6g)的80mL二氯甲烷溶液中加入4.7g乙酸酐。将混合物在蒸汽浴上加热24小时，然后倒在200mL的5％碳酸钠水溶液上。用二氯甲烷萃取水溶液。合并有机层，干燥并且浓缩，得到4.2g的N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺(99％产率)。质谱M+H＝279。
步骤7.1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮的制备 将N-[2-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲基吡啶-4-基]乙酰胺(2.3g)、乙酸酐(2.6g)、乙酸(2.7mL)和乙酸钾(1.7g)在40mL苯中的混合物加热回流。将亚硝酸异戊酯(1.5mL)的10mL苯溶液加入回流的溶液中，历时2小时，并且再继续回流18小时。将反应混合物冷却，与50mL的5％碳酸钠水溶液一起搅拌3小时。分离有机层，干燥，浓缩并且用色谱(硅胶，8％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.27g的1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮(11％产率)。质谱M+H＝290。
步骤8.6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 将1-[6-(2，4-二氟苯氧基)吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]乙酮(0.26g)在15mL20％盐酸水溶液中的混合物在蒸汽浴上加热3小时，然后冷却，用NaHCO3中和并且用CH2Cl2萃取，得到0.21g的6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(95％产率)。质谱M+H＝248。
步骤9.6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 向RT下的6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.10g)的DMF溶液中加入0.11g碘和0.049g氢氧化钾。5小时后，加入另外的10％碘，再将反应混合物搅拌1小时。将混合物用1M亚硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机层，MgSO4干燥并且浓缩，得到0.11g的6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(71％产率)。质谱M+H＝374。
步骤10.N-t-Boc衍生物的形成 向6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.10g)的THF溶液中加入0.15g的二碳酸二叔丁酯和1.6mg的4-(二甲基烷基)吡啶。将得到的溶液在氮气气氛下回流1小时，冷却，浓缩，并将残余物用硅胶色谱纯化。用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱，得到0.11g的6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的N-BOC衍生物(86％产率)。质谱M+H＝474。
步骤11.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备 将1-BOC-6-(2，4-二氟苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.071g)和2-氯苯基硼酸在5mL苯和1mL甲醇中的溶液在RT搅拌15分钟。向该溶液中加入四(三苯膦)钯催化剂(52mg)和0.3mL的1M碳酸钠。将得到的混合物加热回流5小时，冷却，过滤并且分离有机层。将有机层洗涤，干燥并且浓缩。残余物经过使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液的色谱纯化，得到45mg的3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(66％产率)。质谱M+H＝458。
步骤12.3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备 将3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(14.0mg)在3mL 0.5M甲醇钠的甲醇溶液中的混合物于RT下搅拌30分钟。浓缩得到的溶液，将残余物用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥并且浓缩，得到10.0mg的3-(2-氯苯基)-6-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(91％产率)。质谱M+H＝356。
实施例73-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成 步骤1.(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇的制备将2，6-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)溶解在220mL无水THF中，将反应混合物在氩气下冷却到-78℃。通过套管将二异丙胺锂(60mL，118mmol，2M的庚烷溶液)加入到反应混合物中，历时12分钟。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。滴加2-氯苯甲醛(16mL，141.96mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入80mL饱和氯化铵和200mL水淬灭反应，并且将水性混合物用300mL的EtOAc萃取一次，用250mL的EtOAc萃取第二次。合并的有机相用饱和盐水和水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物经过使用5％-20％EtOAc/己烷的FLASH柱色谱纯化，得到12.2g的(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇，为黄色油状物。质谱M+H＝290。
步骤2.(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮的制备 将(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇(12.2g，42.3mmol)溶解在200mL无水甲苯中，加入87g二氧化锰。将反应混合物回流2.5小时，然后通过C盐热过滤。用80mL热EtOAc洗涤C盐塞(分几次)，合并有机溶剂。减压除去溶剂，得到14.05g的(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮，为粘稠的黄色油状物。质谱M+H＝288。
步骤3.6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将(2-氯-苯基)-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮(3.0g，10.47mmol)溶解在25mL乙醇/THF(4∶1)中，并且在冰浴中冷却。将Hunig碱(N，N-二异丙基乙胺，1.8mL，10.47mmol)加入到反应混合物中，随后滴加0.36mL(11.52mmol)肼。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后加热到70℃1.5小时。减压下除去挥发物，将残余物置于150mL的EtOAc、10mL的THF和10mL的MeOH中。向该混合物加入20mL饱和氯化铵和110mL水。收集有机相，用另外的100mL EtOAc洗涤水相。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且除去溶剂，得到1.18g的6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为黄色固体。质谱M-H＝262。
步骤4.3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在氮气下将2，4-二氟苯酚(517mg，4mmol)置于10mL微波反应管中，并且在冰浴中冷却。滴加叔丁醇钾(4mL的在THF中的1.0M溶液)，将溶液在0℃搅拌5分钟。将反应混合物升温到RT，一次性加入6-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶(350mg，1.33mmol)。然后通过微波将反应物加热到160℃，共9小时。将反应混合物冷却，在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水，接着用水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过使用0.5％MeOH的二氯甲烷溶液的FLASH柱洗脱残余物。除去溶剂，残余物在二氯甲烷/己烷中重结晶，得到78mg的3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶，白色固体。质谱M+H＝358。
上述实施例制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例86-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的合成步骤1.(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
将溴化2-甲氧基苯基镁(53.3mL的1.75M THF溶液)冷却到0℃。将2，4-二氟烟腈(5.0g，35.6mmol)加入到0℃的反应混合物中，历时20分钟。加入60mL的2M H2SO4淬灭反应物，并且让混合物温热至RT。将反应混合物用40mL 50mL EtOAc萃取，并且加入12mL的5M NaOH将水相碱化。然后用70mL的EtOAc萃取水相两次，将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去MgSO4，并且在减压下除去溶剂。残余物经过使用己烷/EtOAc(0∶1～4∶1)的快速色谱(40mm×15cm)纯化，得到7.9g的(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮。质谱M+H＝250。
步骤1.[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将粉末状碳酸铯(1.8g，5.7mmol)悬浮在8mL的DMF中，向反应混合物中加入2，4-二氟苯酚(0.45mL，4.8mmol)。然后加入溶解在7mL DMF中的(3，5-二氟-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.2g，4.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时，然后用60mL的EtOAc稀释，30mL水洗涤两次，30mL饱和盐水洗涤一次。有机层用MgSO4干燥，过滤并且减压蒸发。产生的残余物经过使用20∶1～4∶1己烷/EtOAc的快速色谱(40mm×7.5cm)纯化，得到0.37g的[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为油状物。质谱M+H＝360。
步骤4.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶的制备 将[5-(2，4-二氟-苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(560mg，1.5mmol)加入到17mL的EtOH中，加热反应混合物直至所有固体溶解。将反应混合物冷却，加入(N，N-二异丙基)乙胺(0.21mL，2.3mmol)和肼(0.1mL，3.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌4小时，然后置于60mL的EtOAc中，用20mL水洗涤4次，干燥(MgSO4)。过滤有机溶剂并且减压浓缩。残余物经使用4∶～1∶1己烷/EtOAc的快速色谱40mm×7.5cm)纯化，得到0.03g的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。质谱M+H＝354。Mp143.2-144.9℃。
上述实施例制备的其它化合物示于上面的表1中。
实施例96-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪的合成步骤1.(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将4，6-二氯-哒嗪-3-羧酸乙酯(1.032g，4.67mmol，如WO 2004/031174所述制备)溶解在25ml无水THF中，并且将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却15分钟。加入溴化2-甲氧基苯基镁(7mL的1M THF溶液，7.00mmol)，将反应混合物在氮气下于-78℃搅拌8小时。加入硅胶(11.0g)，并且让反应混合物升温至RT。减压除去溶剂，残余物经快速色谱(0％～20％EtOAc/己烷)纯化，得到1.029g(3.65mmol，78％)的(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体。质谱M+H＝283。
步骤2.(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将(4，6-二氯-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.75g，2.66mmol)，25mL无水THF和NaSCH3(0.207g，2.81mmol)在氮气下于RT搅拌17小时。然后加入乙醚(25mL)，将反应混合物通过C盐过滤。减压浓缩滤液，残余物经过快速色谱(0％～30％EtOAc/己烷)纯化，得到0.375g的(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为黄色固体。质谱M+H＝296。
步骤3.[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备 将(6-氯-4-甲硫基-哒嗪-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.101g，0.342mmol，DMF(2mL)，2，4-二硝基苯酚(0.040mL，0.42mmol)和氢化钠(0.017g，0.42mmol的矿物油悬浮液)在氮气下于RT搅拌3小时。然后将反应混合物在68℃搅拌2小时。冷却反应混合物，并且加入20mL乙醚。将有机混合物用20mL水洗涤两次，用20mL饱和盐水洗涤一次，有机层用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，并且减压浓缩滤液。残余物经过快速色谱(0％～33％EtOAc/己烷)纯化，得到0.167g的[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，为白色固体。M+H＝389。
步骤4.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪的制备 将[6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-甲硫基-哒嗪-3-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.076g，0.196mmol)，二氯甲烷(2mL)和间-氯过苯甲酸(0.99g，0.25mmol)在RT一起搅拌1小时。将反应混合物用5mL二氯甲烷稀释，并且用5mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩滤液。将得到的残余物溶解在2mL THF和2mL甲醇的混合物中，并且加入肼(0.0075mL，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.045mmol，0.26mmol。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后在10mL EtOAc和10mL水之间分配。有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥。过滤溶液并且减压浓缩滤液。残余物经过快速色谱(0％～33％EtOAc/己烷)纯化，得到0.030g的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪，为浅黄色固体。质谱M+H＝355。
类似地，但是在步骤3中用2，4-二氟苯胺代替2，4-二氟苯酚，并且省略氢化钠，制备(2，4-二氟-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-6-基]-胺。
实施例106-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶的合成步骤1.5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶的制备 将2，4-二氟苯酚(22mL，241.34mmol)溶解在140mL无水THF中，并且冷却到0℃。分批加入氢化钠(9.43g，235.85mmol，60％的油悬浮液)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。分批加入5-溴-2，4-二氯-嘧啶(25.0g，109.7mmol)，历时10分钟。让反应混合物升温至RT，并且在RT搅拌过夜。加入30mL饱和氯化铵水溶液和100mL水淬灭反应。该水性混合物用100mL EtOAc萃取3次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且减压蒸发滤液。残余物用快速色谱(2％～6％EtOAc/己烷纯化。将得到的固体在乙醚/己烷中重结晶，得到12.6g的5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶，为白色固体。质谱M+H＝416。
步骤2.1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮的制备 将5-溴-2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(0.5g，1.2mmol)溶解在25mLTHF中并且冷却到0℃。加入氯化异丙基镁(0.8mL，1.44mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后加入异戊酰氯(1.47mL，12.0mmol)，将反应混合物在0℃再搅拌1小时。用35mL饱和碳酸氢钠水溶液和25mL水淬灭反应。将水性混合物用25mL EtOAc萃取三次，合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且减压蒸发。残余物通过硅胶用20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.429g(85％)的1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮。质谱M+H＝421。
步骤3.6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备 将1-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-丁-1-酮(0.427g，1.0mmol)溶解在10mL 10∶1二噁烷∶EtOH中，并且加入肼(0.032mL)。将反应混合物加热到90℃4小时，然后冷却，加入25mL饱和氯化铵水溶液和25mL水淬灭。将水性混合物用25mL EtOAc萃取三次，合并的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且减压蒸发。残余物通过硅胶用20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到65mg的6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-异丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶油状物。质谱M+H＝305。
实施例11p38(MAP)激酶的体外试验本发明的化合物在体外的p-38MAP激酶抑制活性是使用对Ahn等在J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)中所述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将γ-33P-ATP中的γ-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。
将重组p38 MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38 MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM 乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸，1mM正钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在30℃温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下继续温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量测定。
使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的p38 IC50(μM)为约0.01。
实施例12制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服给药的组合物成分％重量/重量活性成分20.0％硬脂酸镁0.5％交联羧甲纤维素钠2.0％乳糖76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物成分 量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯 0.15g羟苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。
肠胃外制剂成分 ％重量/重量活性成分 0.25g氯化钠适量以等渗注射用水 100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂成分％重量/重量活性成分1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂成分克活性化合物 0.2-2司盘60 2吐温60 2矿物油 5矿脂10羟苯甲酸甲酯0.15羟苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羟基苯甲醚) 0.01水 适量至100将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60℃。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60℃的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。
虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种式I化合物 或其药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或环烷基；R2是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、环烷基、支链烷基、碘或杂环基；R3是氢或烷基；X、Y和Z中的一个或两个是N，其它是CR4；其中R4在每次独立出现时为氢、烷基、卤代基、氨基、烷氧基、羟基、氰基、杂烷基、杂环基、羟基环烷基或者-C(＝O)-R5；其中R5是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；A是O、CH2、S(O)n、C(＝O)、CH2(OR6)或NR7、CH2，NR7，其中n是0、1或2；R6和R7是氢或烷基；或者R1和R7一起形成杂环基；k是0或1；B是O、NR8、S(O)j、CH(OR9)、CH＝CH或C(＝O)，其中j是0、1或2；并且R8是氢、烷基、-C(＝O)-R10、或-SO2R11，其中R10是烷基、羟基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；且R11是烷基；并且R9是氢或烷基；条件是，当A是NR6时，R1不是5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中k是0。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是氢。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
6.根据权利要求3的化合物，其中X和Y是氮，Z是CR4，并且R4是氢。
7.根据权利要求6的化合物，其中A是O。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II化合物 其中X、Y、Z、A、R1和R2如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中A是O。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式III化合物 其中A、R1、R2和R4如权利要求1所定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中A是O。
14.根据权利要求13的化合物，其中R2是任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，或者任选取代的吡啶基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R4是氢。
17.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式IV、V、VI或VII的化合物 其中A、R1、R2和R4如权利要求1所定义。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式VIII化合物 其中p和q每个独立地为0至4；每个R11独立地为卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基或氰基；每个R12独立地为卤代基、烷基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧氨基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、芳烷基氧基或者吡啶基烷氧基；并且X、Y、Z、A、R1、R2和R5如权利要求1所定义。
19.根据权利要求18的化合物，其中A是O。
20.根据权利要求19的化合物，其中X和Y是N并且Z是CR4。
21.根据权利要求20的化合物，其中p是1或2，并且R11是卤代基。
22.根据权利要求21的化合物，其中q是1或2，并且R12是卤代基。
23.根据权利要求18的化合物，其中所述的化合物是式IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物 其中X、Y、Z、p、q、R11和R12如权利要求18所定义。
24.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-(2-氯-苯氧基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-苯氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-对甲苯氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二氯-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氟-苯氧基)-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-环己基氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(4-吡啶-2-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(4-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-苯硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯酚；6-(2-氯-4-氟-苄基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(4-苄氧基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；6-(2，4-二氟苯氧基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-4-氟-苄基)-3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯亚磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2-氟-苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪；{3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-[3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯胺；6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(4-溴-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；6-(2-氯-苯氧基)-3-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苄氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-(2-氯-苯基)-6-(3-氟-苯硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；和3-(3-苄氧基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
25.一种组合物，其包含药用赋形剂和权利要求1的化合物。
26.一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述的p38介导的疾病是关节炎、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺病；或阿尔茨海默氏病。
28.一种用作治疗活性物质，特别是用作抗炎物质的根据权利要求1的化合物。
29.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗p38介导的疾病的药物中的应用，所述药物包含根据权利要求1的化合物。
30.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供式I化合物，其中A、B、X、Y、Z、k、R
文档编号A61K31/5377GK1934111SQ200580006345
公开日2007年3月21日 申请日期2005年2月22日 优先权日2004年2月27日
发明者N·阿罗拉, R·J·比莱迪尔, N·J·德沃丹尼, T·加夫列尔, D·M·戈尔茨坦, K·L·麦凯莱布, M·索思, T·A·特雷霍－马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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