作为趋化因子受体调节剂的磺酰胺取代的三嗪化合物的制作方法
专利名称：作为趋化因子受体调节剂的磺酰胺取代的三嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些杂环化合物、其制备方法以及用于其制备的中间体、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。
在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示了特征性结构基序的四组C-X-C、C-C和C-X3-C以及XC家族。C-X-C和C-C家族具有序列类似性，并根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸来区分这两个家族。C-X3-C家族基于在NH-附近的半胱氨酸残基对之间有三个氨基酸插入与另外的两个家族区分。与此不同的是，XC家族的成员缺乏最初两个半胱氨酸残基中的一个。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(CXCL8)和嗜中性粒细胞活化肽2(CXCL7)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(已知也为fractalkine)为枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞以及肥大细胞的强效的化学引诱物以及活化剂。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)以及针对C-X3-C家族的CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
本发明提供了式(1)的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯 其中Y选自化学键、-S-、-O-、-NR5-、-CF2-CH2-、-CF2CF2-、-CONR5-、苯基或杂芳基，其中R1为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团；其中所述的基团任选被1、2或3个选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2为C3-7碳环，任选被1、2或3个独立地选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基取代；或者R2为任选包含1、2或3个选自O、S、-NR8原子的3-8员环，并且其中所述的环任选被C1-3烷基或氟取代；或者R2为苯基或杂芳基，各基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或R2为选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3为氢或独立地为R2；R4为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1或2个独立地选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或R5和R6与其所连的氮原子一起形成任选包含选自氧和氮原子的其他杂原子的4-至7-员饱和的杂环体系，所述的环任选被1、2或3个独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立地选自卤素、-NR15R16和-OR17的取代基取代)的取代基取代；R10为氢或选自C1-6烷基或苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；并且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14R15、R16、R17中每一个独立地为氢、C1-6烷基或苯基；Rx为三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、单环或二环杂芳基，其中杂环可为部分或完全饱和的并且一或多个环碳原子可形成羰基，并且其中每一个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或Rx为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；并且其中各苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。
具体地，Y为化学键；Y为-S-；Y为-O-；Y为-NR5；Y为-CF2-CH2-；Y为-CF2CF2-；Y为-CONR5-；Y为苯基；或Y为杂芳基。
合宜地R1为苄基或-CH2CH2OPh，或CH2CH2Ph，其中在每种情形下，苯基环任选被1、2或3个独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
合宜地R2为任选地被1或2个羟基取代基取代的C1-8烷基，并且R3为氢。
合宜地Rx为甲基、三氟甲基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，N-二甲基氨基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基。
一些式(1)的化合物能存在立体异构体的形式。应该理解为本发明包含式(1)的化合物的所有的几何以及光学异构体以及其混合物包括消旋体。
光学活性形式的合成可利用有机化学领域公知的标准技术进行，例如从光学活性的起始物质进行合成或拆分消旋体形式。类似地，上述活性可利用下文提及的标准实验技术进行评价。
应该理解为在本发明中，式(1)的化合物或其盐、溶剂合物或体内可水解的酯可存在互变异构体现象并且，说明书中的结构图只能表示一种可能的互变异构形式。应该理解为，本发明包括任何互变异构形式，并且不仅限于图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的所绘分子式图只表示一种可能的互变异构形式，并且应该理解为，说明书包括所绘出的化合物的所有可能的互变异构形式，不仅指可能已经在此处绘出的形式。
还应该理解为一些式(1)化合物及其盐能存在溶剂化物以及未溶剂化形式，例如，水合形式。应该理解为本发明包含所有的这些溶剂合物形式。
本发明也涉及如上定义的式(1)化合物以及其盐。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备式(1)的化合物及其可药用盐。本发明可药用盐可以包括，例如，如上定义的式(1)化合物的酸加成盐，所述的化合物具有足够的碱性以形成此类盐。所述的酸加成盐包括例如与提供可药用的阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与氢卤酸(尤其是氢氯酸或氢溴酸，其中氢氯酸是特别优选的)或与硫酸或磷酸，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明的可药用盐还可包括如前定义的式(1)化合物的碱加成盐，所述的化合物足够酸性以形成所述的盐。所述的盐可与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。所述的与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐、铵盐或有机胺盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。其他的碱加成盐包括铝、锌、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普鲁卡因等形成的盐。
通式(1)的化合物也可以是体内可水解的酯。包含羧基或羟基的式(1)化合物体内的可水解酯，为例如在人或动物体内分解为原来的酸或原来的醇的可药用酯。可将测试化合物例如通过静脉注射于测试动物体内，然后检查动物体液，从而鉴定这些酯。
针对羧基的合适的可药用酯包括C1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯(phthalidyl ester)；C3-8环烷氧羰基氧基C1-6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-6烷氧羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基处形成酯。
针对羟基的合适的可药用酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)及α-酰氧基烷基醚及在体内最终水解释放出原来的羟基的相关化合物。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解酯的精选基团包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基及苯乙酰基，C1-10烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷氨基甲酰基及N-(二-(C1-4)烷氨基乙基)-N-(C1-4)烷氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯乙酰基及苯甲酰基的环取代基的实例包括氨甲基、(C1-4)烷基氨甲基及二-((C1-4)烷基)氨甲基，吗啉代或哌嗪代，其以氮原子通过亚甲基与苯甲酰基3-或4-位相连。其它感兴趣的体内可水解酯包括，例如，RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA为，例如，苄氧基-(C1-4)烷基，或苯基)。此类酯的苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪-(C1-4)烷基、哌嗪-(C1-4)烷基及吗啉代-(C1-4)烷基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链以及支链烷基。但是，提及单个的烷基基团如“丙基”的时候，只是指直链的形式，并且对单个的支链烷基如叔丁基具体地只是指支链形式。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基，并且“C1-6烷基”的实例包括“C1-3烷基”的实例并且另外地叔丁基、戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基。“C1-8烷基”的实例包括“C1-6烷基”的实例并且另外地庚基、2，3-二甲基戊基、1-丙基丁基以及辛基。类似的惯例对其他的术语也适用，例如“C2-6链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，并且“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基以及1-甲基戊-2-炔基。
“C3-7碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的包含3～7个碳环原子的单环，其中-CH2-基团能任选地被-C(O)-替换。合适的“碳环”的实例为环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环庚-5-烯-1-基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C1-6烷基氨基”的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基和2-甲基丙基氨基。“二(C1-6烷基)氨基”的实例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-(2-乙基丁基氨基甲酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、N-丁基-N-苯基氨基甲酰基和N-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲酰基。“N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基和N-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和2-甲基丁硫基。
“杂芳基”为包含5至10个环原子其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧的单环或二环芳香环。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基以及1，5-二氮杂萘基(naphthiridinyl)。合宜地杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基或吲唑基。
“任选包含1，2或3个选自O、S和NR8原子的3-8员环”的实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯并二唑基(benzodiazolyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基、四氢二氧杂环己烷基，如氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基，还例如吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
“4-至7-员饱和的杂环体系”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。
当任选的取代基选自“1、2或3”个基团的时候，应该理解为该定义包括选自指定基团之一的所有的取代基或选自指定基团中的两个或多个的取代基。类似的惯例适用于选自“1或2”个基团的取代基。
具体的本发明的化合物包括N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺；N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺1，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺以及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
上述化合物以及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯中的每一种，单独地为本发明的具体方面。
本发明还提供了一种制备如上定义的式(1)化合物的方法，所述的方法包括(a)用磺酰胺(RxSO2NH2)处理式(2)化合物
其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，其中Rx如式(1)中定义。
并任选之后以任何顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)去除任何保护基；ii)将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解的酯。
其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义的式(2)化合物与磺酰胺(RxSO2NH2)的反应可在合适的碱、溶剂和催化剂存在的条件下进行。合适的碱的实例包括金属碳酸盐如铯、钾、锂或钠盐。最优选地使用碳酸铯。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇单二甲醚和二甘醇二甲醚。优选地使用1，4-二烷。反应的温度可在10℃和120℃之间的温度优选地在100℃进行。合适的催化剂的实例包括合适的钯(0)源如钯催化剂三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，或四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)(任一种为0.01-0.5mol当量)在合适的配体如(9，9-二甲基-9H-呫吨(xanthene)-4，5-二基)双[二苯基-膦(Xantphos)，或2-二环己基-膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(任一种为0.01-0.5mol当量)。优选地，催化剂组合为三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)以及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)以0.01-0.5mol当量在1，4-二烷中在100℃用碳酸铯作为碱。
式(2)的化合物，其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，可由式(3)化合物，其中R1如式(1)中定义并且L为卤素，利用如式(1)中定义的亲核性胺NR2R3，在合适的碱以及溶剂存在的条件下进行处理而制备得到。
合适的碱的实例包括三烷基胺，如三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇二甲醚以及二甘醇二甲醚。反应温度可在0℃和50℃之间进行。优选地使用四氢呋喃以及环境温度。
式(3)的化合物，其中Y为-S-并且R1如式(1)中定义以及L为卤素，可通过下述方法进行制备将氰尿酰氯(cyanuric chloride，三聚氯氰，2，4，6-三氯三嗪)在合适的碱以及溶剂存在下用式R1SH的硫醇进行处理，其中R1如式(1)中定义。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇二甲醚以及二甘醇二甲醚。合适的碱包括三烷基胺，如三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺。优选地在环境温度下使用N，N-二异丙基乙基胺作为碱并且使用四氢呋喃作为溶剂。
式(3)化合物，其中Y为化学键并且R1如式(1)中定义并且L为卤素，可按照下述方法进行制备将氰尿酰氯用适当的格林雅试剂例如式R1(CH2)nMgL的试剂在合适的溶剂如四氢呋喃或1，4-二烷存在的条件下进行处理，其中L为卤素并且R1如式(1)中定义。优选地使用四氢呋喃以及环境温度。
本领域的普通技术人员应该意识到，在本发明的方法中，在起始物质或中间体化合物中的一些官能团如羟基或氨基可能需要利用官能团进行保护。因此，式(1)化合物的制备在适当的阶段可能涉及一或多种保护基的去除。官能团的保护以及脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)，以及‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中有详细的描述。
式(1)的化合物可通过化学修饰从另一种式(1)化合物制备得到。化学修饰的实例包括标准的烷基化、芳基化、杂芳化、酰基化、磺酰化、磷酰化、芳香卤代以及偶联反应。这些反应可以用来加入新的取代基或修饰已有的取代基。或者，在式(1)化合物中的已有的取代基可通过下述反应进行修饰，例如，氧化、还原、消除、水解或其他的裂解反应以得到其他的式(1)化合物。
新的中间体构成了本发明的另一方面。
如上讨论，上述式(1)化合物可转化为可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。盐优选地为碱加成盐。
式(1)化合物具有作为药物的活性，尤其是作为趋化因子受体活性的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)以及针对C-X3-C家族的CX3CR1；并且尤其作为CXCR2活性的调节剂。所述的化合物作为上述各受体调节剂的用途代表了本发明的分别的和独立的方面。
式(1)的化合物可用于治疗(治疗性或预防性)由过量的或不受调节的趋化因子的产生而恶化或者引起的人以及非-人类动物的病症/疾病。所述的疾病/病症的实例包括(每种单独地选择)(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺和特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和莱特氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、皮肤血管炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多症、葡萄膜炎、斑秃症以及春季结膜炎；(4)胃肠道-腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、不明确的结肠炎、微观结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、非炎性腹泻，在远离消化道起作用的食物相关的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)中枢以及外周神经系统-神经变性疾病以及痴呆病症，例如阿耳茨海默(氏)病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其它蛋白感染素病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆；多神经病，例如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病，例如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征；脊髓疾病，例如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征类肿瘤性综合征，例如小脑退化以及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；中风。
(6)其它组织以及全身性疾病-动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸粒细胞增多、高IgE综合征、瘤型麻风以及特发性血小板减少性紫癫；术后粘连以及脓毒症以及脓毒症。
(7)(同种异体移植物排斥)例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植之后的急性和慢性疾病；或慢性移植物抗宿主病；(8)癌症-尤其是非小细胞肺癌症(NSCLC)、恶性黑色素瘤、前列腺癌以及鳞状肉瘤，以及肿瘤转移、非黑色素瘤皮肤癌症以及化学预防肿瘤转移；(9)疾病-其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平有关(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病)；(10)囊性纤维化病；(11)灼伤&慢性皮肤溃疡；(12)生殖疾病-例如排卵、月经和着床、早产、子宫内膜异位疾病；(13)再灌注损伤-在心脏、脑、四肢以及其他的器官中的再灌注损伤，动脉粥样硬化的抑制。
因此，本发明提供了用于治疗的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
优选地，本发明的化合物用于治疗疾病，其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚家族，更优选地，靶标趋化因子受体为CXCR2受体。
可用本发明的化合物治疗的具体的疾病为癌症、其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平有关的疾病以及炎性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症。
作为本发明的另一方面，一些式(1)的化合物可用作CX3CR1受体的拮抗剂。所述的化合物预期尤其可用于治疗中枢以及外周神经系统的疾病以及以小胶质细胞的活化和/或白细胞浸润为特征的其他疾病(例如中风/缺血以及头外伤)。
在另一方面，本发明提供了用作药物的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯用作药物，用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的药物中的用途。
本说明书文中，除非有特殊说明与此不同，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″也应作相应的解释。
本发明还提供了一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合趋化因子(尤其是CXCR2)受体，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
本发明还提供了治疗患者中炎性疾病尤其是哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的方法，所述的患者患所述的疾病，或处于患所述疾病的风险中，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的如上定义的式(1)的化合物，或其可药用盐，溶剂合物或体内可水解的酯。
对于上述提到的治疗应用，给药剂量当然会随所用化合物、给药方式、所期望的治疗和所要治疗的疾病而变化。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯可以其自身使用，并且通常以药物组合物的形式进行给药，所述的药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选地0.10～70％w，并甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，包括将如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。药物组合物可以溶液、悬浮剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式进行全身给药如经口给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药或经皮下给药或以栓剂的形式经直肠给药或透皮给药。优选地本发明的化合物经口服给药。
除了其作为治疗药物的用途以外，式(1)化合物及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯还可用作药理工具，用于评价趋化因子调节活性的体外以及在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠以及小鼠中的体内测试体系(作为新的治疗药物寻找的一个部分)的开发以及标准化。
本发明还涉及一种联合疗法(combination therapy)，其中同时或连续施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯，或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，以及用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的其它疗法和/或药剂。
特别是，为了治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激惹综合征、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可与诸如下述的药剂联合例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和D2E7)以及TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel)；非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松，水杨酸类如阿司匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低剂量甲氨喋呤、来氟米特(lefunomide)、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服金制剂。对于炎性肠病以及肠易激惹综合征，其他的便利的药剂包括柳氮磺吡啶以及5-ASAs、局部以及全身使用的甾体激素、免疫调节剂以及免疫抑制剂、抗生素、益生菌以及抗整联蛋白(anti-integrins)。
本发明还涉及本发明化合物与以下药剂的组合白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物B-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂包括同工型PDE4D的抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与抗组织胺药H1受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本发明还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的组合，所述药剂例如环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药物的组合，所述抗胆碱能药物包括异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的组合，所述β-肾上腺素受体激动剂例如奥西那林、异丙肾上腺素、喘息定、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗、或甲基黄嘌呤包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠，或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与具有减少的全身性副作用的吸入糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的组合，该基质金属蛋白酶是间质溶解素、胶原蛋白酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原蛋白酶-1(MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、间质溶解素-1(MMP-3)、间质溶解素-2(MMP-10)、和间质溶解素-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明还涉及本发明化合物与诸如下述的其它趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)和CX3CR1(针对C-X3-C家族)。
本发明进一步涉及本发明化合物与抗病毒用药如奈非那韦、AZT、阿昔洛维以及泛西洛维，以及防腐化合物如Valant的组合。
本发明还涉及本发明化合物与心血管药物如钙通道阻滞剂、降脂药物如他汀类、贝特类(fibrates)、β-受体阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂，以及血小板聚集抑制剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如司来吉兰、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)以及抗阿耳茨海默氏病药如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯(metryfonate)的组合。
本发明还涉及本发明化合物与以下药物的组合(i)纤维蛋白溶酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(xii)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素软膏；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxii)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱发性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷怕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
本发明化合物还可以与用于治疗骨关节炎的现有治疗药物联用。可联用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎药(后文称作NSAID)例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，镇痛药以及关节内治疗药如皮质激素和透明质酸类如海尔根以及synvisc和P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物还可以与现有的治疗癌症的药物组合使用。用于组合的合适药物包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(如Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他丁)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
药理数据配体结合测定[125I]IL-8(人，重组)购自Amersham，U.K.比活性为2,000Ci/mmol。所有的其他化学试剂为分析级。高水平的hrCXCR2在HEK 293细胞(人胚肾293细胞ECACC No.85120602)中表达(Lee等(1992)J.Bio1.Chem.267pp16283-16291)。从人嗜中性粒细胞mRNA中扩增hrCXCR2cDNA并克隆。将DNA克隆到PCRScript(Stratagene)中并利用DNA鉴定克隆。克隆序列亚克隆到真核表达载体RcCMV(Invitrogen)上。利用Quiagen Megaprep 2500制备质粒DNA并利用Lipofectamine试剂(Gibco BRL)转染到HEK 293细胞中。将最高表达克隆的细胞收集在包含0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲液中并离心(200g，5分钟)。将细胞沉淀再悬浮在冰冷的匀浆缓冲液[10mM HEPES(pH 7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA以及一系列蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、3mM苯甲脒、0.5μg/ml亮抑酶肽以及100μg/ml杆菌肽)]中并使细胞膨胀10分钟。将细胞制剂利用手持玻璃研钵/PTFE槌匀浆器破坏细胞，并离心收集膜(45分钟，100,000g，4℃)。将膜制剂在-70℃储存在匀浆缓冲液中，并补充Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)，0.1％(w/v)明胶以及10％(v/v)甘油。
所有的分析在96-孔MultiScreen 0.45μm滤板(Millipore，U.K.)中进行。各分析在测定缓冲液[Tyrode’s盐溶液，补充10mM HEPES(pH 7.4)、1.8mMCaCl2、1mM MgCl2、0.125mg/ml杆菌肽和0.1％(w/v)明胶]中包含～50pM[125I]IL-8以及膜(相当于～200,000个细胞)。此外，将实施例的式(I)化合物预先溶解在DMSO中并以1％(v/v)DMSO的最终浓度加入。加入膜启动测定并且在室温下1.5小时后，利用Millipore MultiScreen真空形式过滤收集膜，并用测试缓冲液(无杆菌肽)洗涤两次。从MultiScreen板装置上去除村背板，将滤器在室温干燥，冲出并且然后在Cobra γ-计数器上计数。
发现实施例1-7的式(I)化合物的pIC50值大于(＞)5.0。
细胞内钙动员测定如先前描述的方法(Baly等(1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)，人嗜中性粒细胞从EDTA-处理的外周血制备在储存缓冲液[Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)中，补充5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH 7.4)]中。
趋化因子GROδ(人的，重组的)购自R&D Systems(Abingdon，U.K.)。所有其他的化学试剂为分析级的。通过将嗜中性粒细胞负载钙敏感荧光染料fluo-3利用荧光方法测量细胞内游离钙的变化，如先前描述的方法(Merritt等(1990)Biochem.J.269，pp513-519)。将细胞在包含5μM fluo-3AM酯的负载缓冲液(含有0.1％(w/v)明胶的储存缓冲液)中在37℃负载1小时，用负载缓冲液洗涤，并且然后再悬浮在Tyrode’s盐溶液中，后者补充了5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，1.8mM CaCl2和1mM MgCl2。将细胞吸入到黑壁、透明底的96孔微量滴定板(Costar，Boston，U.S.A.)中并离心(200g，5分钟，室温)。
实施例的式(I)化合物预解在DMSO中，并加入至终浓度0.1％(v/v)DMSO。加入A50浓度的GROα启动测定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)监测fluo-3荧光(λEx＝490nm和λEm＝520nm)的瞬时增加。
测试实施例的式(I)化合物并发现为人嗜中性粒细胞中的CXCR2受体的拮抗剂。
本发明现在利用下述非限制性实施例进行举例说明，其中，除非另有说明(i)当给出核磁共振(NMR)的时候，谱图在Varian Unity Inova 300或400MHz分光计上作出。1H NMR数据报道了主要诊断质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出。
(ii)质谱(MS)在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform分光计上测定。
(iii)实施例以及方法中的标题以及小标题化合物根据AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD/命名程序(版本4.55)进行命名。
(iv)正相柱层析以及反相HPLC利用硅胶柱进行。反相高压液相层析(HPLC)纯化利用或者带有Waters 600泵控制器、Waters 2487检测器以及Gilson FC024部分收集器的Waters Micromass LCZ、或Waters Delta Prep 4000或Gilson自动纯化系统进行，利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱。
(v)使用了下述缩写AcOH 乙酸CHCl3氯仿DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯MgSO4硫酸镁NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮THF 四氢呋喃H2O 水实施例1N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺
将甲烷磺酰胺(0.17g)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(13mg)，(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基-膦(8mg)以及碳酸铯的混合物在氮气气氛下搅拌5分钟。将2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)在无水的1，4-二烷(5ml)中的溶液加入到上述混合物中并将反应在预热的加热块上加热回流25分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用99∶1～98∶2的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。将形成的固体进一步经过反相HPLC纯化，利用95∶5～5∶95的0.2％乙酸铵的水溶液和乙腈的混合物作为洗脱剂得到白色固体的标题化合物(0.3g)。
NMR谱(CD3OD)δ1.21(m，3H)，3.33(m，3H)，3.58(m，2H)，4.19(m，1H)，4.56(m，2H)，7.16(m，2H)，7.38(m，1H)；质谱M+H+406；元素分析实测值C，40.05；H，4.80；N，16.48；C14H17F2N5O3S2.1H2O理论值C，39.71；H，4.52；N，16.54％.
用作起始原料的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇制备如下i)(2，3-二氟苯基)甲硫醇将硫脲(6.7g)加入到搅拌的2，3-二氟苄基溴(18.3g)的乙醇溶液(300ml)中。将反应混合物加热回流2.5小时并且然后蒸发，用2N氢氧化钠溶液(440ml)洗涤并再加热回流4小时，并且在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用冰冷却，用浓盐酸酸化至pH 6，并用乙醚萃取。分离有机层，用水洗涤并在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发得到(2，3-二氟苯基)甲硫醇(8.0g)。
NMR谱(CDCl3)δ1.90(t，1H)，3.78(d，2H)，7.06(m，3H)。
ii)2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇用30分钟，向冰浴冷却的氰尿酰氯(3.0g)和二异丙基乙胺(3.1ml)在无水的四氢呋喃(100ml)中的溶液滴加(2，3-二氟苯基)甲硫醇(2.6g)。将反应混合物在0℃在氮气气氛下搅拌40分钟。再加入二异丙基乙胺(3.1ml)，然后用5分钟加入R-(D)-丙氨醇(alaninol)(1.2g)在无水的四氢呋喃(20ml)中的溶液。将形成的混合物在0℃在氮气气氛下搅拌55分钟。将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用90∶10～70∶30～60∶40的异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到白色固体的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(5.1g)。
NMR谱(DMSO)δ1.16(m，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，1H)，4.43(m，2H)，4.76(m，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，8.49(t，1H)；质谱M+H+347/349实施例2N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)以及氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(120mg)。
NMR谱(CD3OD)δ1.18(m，3H)，2.17(五重峰，2H)，3.55(m，2H)，4.06(t，4H)，4.16(m，1H)，4.43(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(m，1H)；质谱M+H+447；
元素分析实测值C，42.52；H，4.86；N，17.68；C16H20F2N6O3S2.0.3H2O.0.3AcOH理论值C，42.43；H，4.68；N，17.88％.
实施例3N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺 将甲烷磺酰胺(0.17g)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(13mg)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基-膦(8mg)以及碳酸铯在氮气气氛下搅拌5分钟。将2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)在无水的1，4-二烷(5ml)中的溶液加入到上述混合物中，并将反应在预热的加热块上加热回流25分钟。将反应混合物冷却到环境温度，用1N盐酸洗涤并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用99∶1～98∶2的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。将形成的固体进一步经过反相HPLC纯化，利用95∶5～5∶95的0.2％乙酸铵的水溶液和乙腈的混合物作为洗脱剂得到白色固体的标题化合物(0.3g)。
质谱[M+H+]406NMR谱(CD3OD)δ1.21(m，3H)，3.33(m，3H)，3.58(m，2H)，4.19(m，1H)，4.56(m，2H)，7.16(m，2H)，7.38(m，1H)；用作起始物质的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇如下制备i)(2，3-二氟苯基)甲硫醇将硫脲(6.7g)加入到搅拌的2，3-二氟苄基溴(18.3g)的乙醇溶液(300ml)中。将反应混合物加热回流2.5小时并且然后蒸发，用2N氢氧化钠溶液(440ml)处理并加热回流4小时，并在环境温度下搅拌过夜。将形成的混合物进行冰冷却，利用浓盐酸酸化至pH 6并且然后用乙醚萃取。分离出有机层，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤冰蒸发得到油状的小标题化合物(8.0g)。
NMR谱(CDCl3)δ1.90(t，1H)，3.78(d，2H)，7.06(m，3H)。
ii)(2R)--2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇用30分钟，向冰浴冷却的氰尿酰氯(3.0g)和N，N-二异丙基乙胺(3.1ml)在无水的四氢呋喃钠(100ml)中的溶液中滴加步骤(i)产物(2.6g)的溶液。将反应混合物在氮气气氛下在0℃搅拌40分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(3.1ml)，然后用5分钟滴加R-(D)-丙氨醇(1.2g)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液。将形成的反应混合物在0℃在氮气气氛下搅拌55分钟。将混合物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用90∶10～70∶30～60∶40的异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂得到白色固体的小标题化合物(5.1g)。
质谱[M+H+]347/349NMR谱(DMSO)δ1.16(m，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，1H)，4.43(m，2H)，4.76(m，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，8.49(t，1H)；实施例4N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)和氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(120mg)。
质谱[M+H+]447NMR谱(CD3OD)δ1.18(m，3H)，2.17(五重峰，2H)，3.55(m，2H)，4.06(t，4H)，4.16(m，1H)，4.43(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(m，1H)；实施例5N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)和吗啉-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(290mg)。
质谱[M+H+]477NMR谱(DMSO)δ1.09(m，3H)，3.24(m，4H)，3.37(m，2H)，3.58(m，4H)，4.03(m，1H)，4.41(m，2H)，4.75(bs，1H)，7.16(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40-7.72(m，2H)实施例6N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺
利用针对实施例1的标题化合物的同样的步骤进行制备；从(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇(0.45g)和甲烷磺酰胺(0.14g)，从乙酸乙酯中重结晶纯化后得到白色固体的标题化合物(250mg)。
质谱[M+H+]436NMR谱(CD3OD)δ1.21(dd，3H)，3.36(m，3H)，3.54(m，4H)，4.16(m，1H)，4.34(m，2H)，6.82(q，1H)，6.94(t，1H)，7.07(m，1H)用作起始物质的(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇制备如下(i)(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇利用针对实施例1步骤(ii)的标题化合物的同样的步骤进行制备，从氰尿酰氯(0.66g)、2-(2，3-二氟苯氧基)乙硫醇(0.68g)以及R-(D)-丙氨醇(270mg)得到透明油状的标题化合物(0.9g)。
质谱[M+H+]377/379NMR谱(DMSO)δ1.07(dd，3H)，3.37(m，2H)，3.46(m，2H)，3.97(m，1H)，4.35(q，2H)，4.76(m 1H)，7.02(m，1H)，7.14(m 2H)，8.44(dd，1H)实施例71，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺 利用针对实施例1的标题化合物的同样的步骤进行制备；从(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇(0.29g)和三氟甲烷磺酰胺(0.22g)经过反相HPLC纯化后得到白色固体的标题化合物(5mg)。
质谱[M+H+]406NMR谱(CD3OD)δ1.23(d，3H)，2.81(t，2H)，3.03(t，2H)，3.65(dd，1H)，3.63(dd，1H)，4.20-4.27(m，1H)，7.16-7.29(m，5H)用作起始物质的(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇制备如下(i)(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇将苯乙基溴(1.82ml)在干燥的乙醚(12ml)中的溶液用镁屑(0.3g)在氮气气氛下在温和加热下处理直到所有的镁已经反应以产生格林雅试剂的溶液。然后在0℃在搅拌下，将该溶液滴加到氰尿酰氯(1.84g)的苯溶液(10ml)。在该温度搅拌2小时之后，将混合物温热至环境温度16小时。然后将混合物用N，N-二异丙基乙基胺(5.3ml)处理，然后用R-(D)-丙氨醇(2.3ml)处理，并将整个反应再搅拌48小时。将混合物真空浓缩并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。收集有机层并进一步用2M氢氯酸、饱和的碳酸氢钠溶液以及水再洗涤。收集有机层、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂得到橙色油状的小标题化合物(3g)。质谱[M+H+]293。
权利要求
1.式(1)的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯 其中Y选自化学键、-S-、-O-、-NR5-、-CF2-CH2-、-CF2CF2-、-CONR5-、苯基或杂芳基，其中R1为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团；其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2为C3-7碳环，任选被1、2或3个独立地选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基取代；或者R2为任选包含1、2或3个选自O、S、-NR8原子的3-8员环，并且其中所述的环任选被C1-3烷基或氟取代；或者R2为苯基或杂芳基，各基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或R2为选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述的基团被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3为氢或独立地为R2；R4为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1或2个独立地选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或R5和R6与其所连的氮原子一起形成任选包含选自氧和氮原子的其他杂原子的4-至7-员饱和的杂环体系，所述的环任选被1、2或3个独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立地选自卤素、-NR15R16和-OR17的取代基取代)的取代基取代；R10为氢或选自C1-6烷基或苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；并且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14R15、R16、R17中每一个独立地为氢、C1-6烷基或苯基；Rx为三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、单环或二环杂芳基，其中杂环可为部分或完全饱和的并且一或多个环碳原子可形成羰基，并且其中每一个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或Rx为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；并且其中各苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R2为任选被1或2个羟基取代基取代的C1-8烷基。
3.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R1为苄基或-CH2CH2OPh，或CH2CH2Ph，其中在每种情形下，苯基环任选被任选被1、2或3个独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
4.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R3为氢。
5.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中Y选自化学键、-S-、-CF2-CH2-和-CH2-CH2-。
6.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中Rx为甲基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，N-二甲基氨基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和三氟甲基。
7.化合物，选自N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺；以及N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺、N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺1，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
8.用作药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
9.用作治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
10.用作治疗癌症的药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
11.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗调节其中趋化因子受体活性有益的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物中的用途。
13.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
14.一种药物组合物，包括根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯；以及可药用稀释剂或载体。
15.一种制备权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯的方法，所述的方法包括下述步骤将式(2)的化合物 其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，用式RxSO2NH2的磺酰胺处理，其中Rx如式(1)中定义；并且任选之后，以任何顺序进行步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一个或多个i)去除任何保护基；ii)将一种式(1)化合物转化为另一种式(1)化合物iii)形成盐；iv)形成前药v)形成体内可水解的酯。
16.联合疗法，包括给药式(1)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，或包括式(1)的化合物的药物组合物或制剂，同时地或先后地给药另一种疗法和/或另一种药剂。
17.权利要求16的联合疗法，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
18.权利要求16的联合疗法，用于治疗癌症。
19.一种药物组合物，包括式(1)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯以及另一种药剂。
20.权利要求19的药物组合物，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
21.权利要求19的药物组合物，用于治疗癌症。
全文摘要
式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯以及包括所述化合物的药物组合物，都可用于治疗趋化因子介导的疾病以及失调。
文档编号A61K31/53GK1926119SQ200580006473
公开日2007年3月7日 申请日期2005年1月19日 优先权日2004年1月21日
发明者普伦杰·梅加尼, 杰弗里·斯通豪斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及一些杂环化合物、其制备方法以及用于其制备的中间体、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。
在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示了特征性结构基序的四组C-X-C、C-C和C-X3-C以及XC家族。C-X-C和C-C家族具有序列类似性，并根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸来区分这两个家族。C-X3-C家族基于在NH-附近的半胱氨酸残基对之间有三个氨基酸插入与另外的两个家族区分。与此不同的是，XC家族的成员缺乏最初两个半胱氨酸残基中的一个。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(CXCL8)和嗜中性粒细胞活化肽2(CXCL7)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(已知也为fractalkine)为枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞以及肥大细胞的强效的化学引诱物以及活化剂。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)以及针对C-X3-C家族的CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
本发明提供了式(1)的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯 其中Y选自化学键、-S-、-O-、-NR5-、-CF2-CH2-、-CF2CF2-、-CONR5-、苯基或杂芳基，其中R1为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团；其中所述的基团任选被1、2或3个选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2为C3-7碳环，任选被1、2或3个独立地选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基取代；或者R2为任选包含1、2或3个选自O、S、-NR8原子的3-8员环，并且其中所述的环任选被C1-3烷基或氟取代；或者R2为苯基或杂芳基，各基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或R2为选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3为氢或独立地为R2；R4为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1或2个独立地选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或R5和R6与其所连的氮原子一起形成任选包含选自氧和氮原子的其他杂原子的4-至7-员饱和的杂环体系，所述的环任选被1、2或3个独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立地选自卤素、-NR15R16和-OR17的取代基取代)的取代基取代；R10为氢或选自C1-6烷基或苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；并且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14R15、R16、R17中每一个独立地为氢、C1-6烷基或苯基；Rx为三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、单环或二环杂芳基，其中杂环可为部分或完全饱和的并且一或多个环碳原子可形成羰基，并且其中每一个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或Rx为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；并且其中各苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。
具体地，Y为化学键；Y为-S-；Y为-O-；Y为-NR5；Y为-CF2-CH2-；Y为-CF2CF2-；Y为-CONR5-；Y为苯基；或Y为杂芳基。
合宜地R1为苄基或-CH2CH2OPh，或CH2CH2Ph，其中在每种情形下，苯基环任选被1、2或3个独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
合宜地R2为任选地被1或2个羟基取代基取代的C1-8烷基，并且R3为氢。
合宜地Rx为甲基、三氟甲基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，N-二甲基氨基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基。
一些式(1)的化合物能存在立体异构体的形式。应该理解为本发明包含式(1)的化合物的所有的几何以及光学异构体以及其混合物包括消旋体。
光学活性形式的合成可利用有机化学领域公知的标准技术进行，例如从光学活性的起始物质进行合成或拆分消旋体形式。类似地，上述活性可利用下文提及的标准实验技术进行评价。
应该理解为在本发明中，式(1)的化合物或其盐、溶剂合物或体内可水解的酯可存在互变异构体现象并且，说明书中的结构图只能表示一种可能的互变异构形式。应该理解为，本发明包括任何互变异构形式，并且不仅限于图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的所绘分子式图只表示一种可能的互变异构形式，并且应该理解为，说明书包括所绘出的化合物的所有可能的互变异构形式，不仅指可能已经在此处绘出的形式。
还应该理解为一些式(1)化合物及其盐能存在溶剂化物以及未溶剂化形式，例如，水合形式。应该理解为本发明包含所有的这些溶剂合物形式。
本发明也涉及如上定义的式(1)化合物以及其盐。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备式(1)的化合物及其可药用盐。本发明可药用盐可以包括，例如，如上定义的式(1)化合物的酸加成盐，所述的化合物具有足够的碱性以形成此类盐。所述的酸加成盐包括例如与提供可药用的阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与氢卤酸(尤其是氢氯酸或氢溴酸，其中氢氯酸是特别优选的)或与硫酸或磷酸，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明的可药用盐还可包括如前定义的式(1)化合物的碱加成盐，所述的化合物足够酸性以形成所述的盐。所述的盐可与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。所述的与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐、铵盐或有机胺盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。其他的碱加成盐包括铝、锌、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普鲁卡因等形成的盐。
通式(1)的化合物也可以是体内可水解的酯。包含羧基或羟基的式(1)化合物体内的可水解酯，为例如在人或动物体内分解为原来的酸或原来的醇的可药用酯。可将测试化合物例如通过静脉注射于测试动物体内，然后检查动物体液，从而鉴定这些酯。
针对羧基的合适的可药用酯包括C1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯(phthalidyl ester)；C3-8环烷氧羰基氧基C1-6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-6烷氧羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基处形成酯。
针对羟基的合适的可药用酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)及α-酰氧基烷基醚及在体内最终水解释放出原来的羟基的相关化合物。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解酯的精选基团包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基及苯乙酰基，C1-10烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷氨基甲酰基及N-(二-(C1-4)烷氨基乙基)-N-(C1-4)烷氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯乙酰基及苯甲酰基的环取代基的实例包括氨甲基、(C1-4)烷基氨甲基及二-((C1-4)烷基)氨甲基，吗啉代或哌嗪代，其以氮原子通过亚甲基与苯甲酰基3-或4-位相连。其它感兴趣的体内可水解酯包括，例如，RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA为，例如，苄氧基-(C1-4)烷基，或苯基)。此类酯的苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪-(C1-4)烷基、哌嗪-(C1-4)烷基及吗啉代-(C1-4)烷基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链以及支链烷基。但是，提及单个的烷基基团如“丙基”的时候，只是指直链的形式，并且对单个的支链烷基如叔丁基具体地只是指支链形式。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基，并且“C1-6烷基”的实例包括“C1-3烷基”的实例并且另外地叔丁基、戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基。“C1-8烷基”的实例包括“C1-6烷基”的实例并且另外地庚基、2，3-二甲基戊基、1-丙基丁基以及辛基。类似的惯例对其他的术语也适用，例如“C2-6链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，并且“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基以及1-甲基戊-2-炔基。
“C3-7碳环”为饱和的、部分饱和的或不饱和的包含3～7个碳环原子的单环，其中-CH2-基团能任选地被-C(O)-替换。合适的“碳环”的实例为环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环庚-5-烯-1-基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C1-6烷基氨基”的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基和2-甲基丙基氨基。“二(C1-6烷基)氨基”的实例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-(2-乙基丁基氨基甲酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、N-丁基-N-苯基氨基甲酰基和N-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲酰基。“N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基和N-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和2-甲基丁硫基。
“杂芳基”为包含5至10个环原子其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧的单环或二环芳香环。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基以及1，5-二氮杂萘基(naphthiridinyl)。合宜地杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基或吲唑基。
“任选包含1，2或3个选自O、S和NR8原子的3-8员环”的实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯并二唑基(benzodiazolyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基、四氢二氧杂环己烷基，如氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基，还例如吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
“4-至7-员饱和的杂环体系”的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。
当任选的取代基选自“1、2或3”个基团的时候，应该理解为该定义包括选自指定基团之一的所有的取代基或选自指定基团中的两个或多个的取代基。类似的惯例适用于选自“1或2”个基团的取代基。
具体的本发明的化合物包括N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺；N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺1，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺以及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
上述化合物以及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯中的每一种，单独地为本发明的具体方面。
本发明还提供了一种制备如上定义的式(1)化合物的方法，所述的方法包括(a)用磺酰胺(RxSO2NH2)处理式(2)化合物
其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，其中Rx如式(1)中定义。
并任选之后以任何顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)去除任何保护基；ii)将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解的酯。
其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义的式(2)化合物与磺酰胺(RxSO2NH2)的反应可在合适的碱、溶剂和催化剂存在的条件下进行。合适的碱的实例包括金属碳酸盐如铯、钾、锂或钠盐。最优选地使用碳酸铯。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇单二甲醚和二甘醇二甲醚。优选地使用1，4-二烷。反应的温度可在10℃和120℃之间的温度优选地在100℃进行。合适的催化剂的实例包括合适的钯(0)源如钯催化剂三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，或四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)(任一种为0.01-0.5mol当量)在合适的配体如(9，9-二甲基-9H-呫吨(xanthene)-4，5-二基)双[二苯基-膦(Xantphos)，或2-二环己基-膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(任一种为0.01-0.5mol当量)。优选地，催化剂组合为三(二苄叉丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)以及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)以0.01-0.5mol当量在1，4-二烷中在100℃用碳酸铯作为碱。
式(2)的化合物，其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，可由式(3)化合物，其中R1如式(1)中定义并且L为卤素，利用如式(1)中定义的亲核性胺NR2R3，在合适的碱以及溶剂存在的条件下进行处理而制备得到。
合适的碱的实例包括三烷基胺，如三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇二甲醚以及二甘醇二甲醚。反应温度可在0℃和50℃之间进行。优选地使用四氢呋喃以及环境温度。
式(3)的化合物，其中Y为-S-并且R1如式(1)中定义以及L为卤素，可通过下述方法进行制备将氰尿酰氯(cyanuric chloride，三聚氯氰，2，4，6-三氯三嗪)在合适的碱以及溶剂存在下用式R1SH的硫醇进行处理，其中R1如式(1)中定义。合适的溶剂包括醚如四氢呋喃、1，4-二烷、甘醇二甲醚以及二甘醇二甲醚。合适的碱包括三烷基胺，如三乙基胺或N，N-二异丙基乙基胺。优选地在环境温度下使用N，N-二异丙基乙基胺作为碱并且使用四氢呋喃作为溶剂。
式(3)化合物，其中Y为化学键并且R1如式(1)中定义并且L为卤素，可按照下述方法进行制备将氰尿酰氯用适当的格林雅试剂例如式R1(CH2)nMgL的试剂在合适的溶剂如四氢呋喃或1，4-二烷存在的条件下进行处理，其中L为卤素并且R1如式(1)中定义。优选地使用四氢呋喃以及环境温度。
本领域的普通技术人员应该意识到，在本发明的方法中，在起始物质或中间体化合物中的一些官能团如羟基或氨基可能需要利用官能团进行保护。因此，式(1)化合物的制备在适当的阶段可能涉及一或多种保护基的去除。官能团的保护以及脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)，以及‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中有详细的描述。
式(1)的化合物可通过化学修饰从另一种式(1)化合物制备得到。化学修饰的实例包括标准的烷基化、芳基化、杂芳化、酰基化、磺酰化、磷酰化、芳香卤代以及偶联反应。这些反应可以用来加入新的取代基或修饰已有的取代基。或者，在式(1)化合物中的已有的取代基可通过下述反应进行修饰，例如，氧化、还原、消除、水解或其他的裂解反应以得到其他的式(1)化合物。
新的中间体构成了本发明的另一方面。
如上讨论，上述式(1)化合物可转化为可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。盐优选地为碱加成盐。
式(1)化合物具有作为药物的活性，尤其是作为趋化因子受体活性的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)以及针对C-X3-C家族的CX3CR1；并且尤其作为CXCR2活性的调节剂。所述的化合物作为上述各受体调节剂的用途代表了本发明的分别的和独立的方面。
式(1)的化合物可用于治疗(治疗性或预防性)由过量的或不受调节的趋化因子的产生而恶化或者引起的人以及非-人类动物的病症/疾病。所述的疾病/病症的实例包括(每种单独地选择)(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺和特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和莱特氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、皮肤血管炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多症、葡萄膜炎、斑秃症以及春季结膜炎；(4)胃肠道-腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、不明确的结肠炎、微观结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、非炎性腹泻，在远离消化道起作用的食物相关的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)中枢以及外周神经系统-神经变性疾病以及痴呆病症，例如阿耳茨海默(氏)病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其它蛋白感染素病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆；多神经病，例如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病，例如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征；脊髓疾病，例如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征类肿瘤性综合征，例如小脑退化以及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；中风。
(6)其它组织以及全身性疾病-动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸粒细胞增多、高IgE综合征、瘤型麻风以及特发性血小板减少性紫癫；术后粘连以及脓毒症以及脓毒症。
(7)(同种异体移植物排斥)例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植之后的急性和慢性疾病；或慢性移植物抗宿主病；(8)癌症-尤其是非小细胞肺癌症(NSCLC)、恶性黑色素瘤、前列腺癌以及鳞状肉瘤，以及肿瘤转移、非黑色素瘤皮肤癌症以及化学预防肿瘤转移；(9)疾病-其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平有关(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病)；(10)囊性纤维化病；(11)灼伤&慢性皮肤溃疡；(12)生殖疾病-例如排卵、月经和着床、早产、子宫内膜异位疾病；(13)再灌注损伤-在心脏、脑、四肢以及其他的器官中的再灌注损伤，动脉粥样硬化的抑制。
因此，本发明提供了用于治疗的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
优选地，本发明的化合物用于治疗疾病，其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚家族，更优选地，靶标趋化因子受体为CXCR2受体。
可用本发明的化合物治疗的具体的疾病为癌症、其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平有关的疾病以及炎性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症。
作为本发明的另一方面，一些式(1)的化合物可用作CX3CR1受体的拮抗剂。所述的化合物预期尤其可用于治疗中枢以及外周神经系统的疾病以及以小胶质细胞的活化和/或白细胞浸润为特征的其他疾病(例如中风/缺血以及头外伤)。
在另一方面，本发明提供了用作药物的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯用作药物，用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的药物中的用途。
本说明书文中，除非有特殊说明与此不同，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″也应作相应的解释。
本发明还提供了一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合趋化因子(尤其是CXCR2)受体，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的如前定义的式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
本发明还提供了治疗患者中炎性疾病尤其是哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症的方法，所述的患者患所述的疾病，或处于患所述疾病的风险中，所述的方法包括对患者给药治疗有效量的如上定义的式(1)的化合物，或其可药用盐，溶剂合物或体内可水解的酯。
对于上述提到的治疗应用，给药剂量当然会随所用化合物、给药方式、所期望的治疗和所要治疗的疾病而变化。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯可以其自身使用，并且通常以药物组合物的形式进行给药，所述的药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选地0.10～70％w，并甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，包括将如前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。药物组合物可以溶液、悬浮剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式进行全身给药如经口给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药或经皮下给药或以栓剂的形式经直肠给药或透皮给药。优选地本发明的化合物经口服给药。
除了其作为治疗药物的用途以外，式(1)化合物及其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯还可用作药理工具，用于评价趋化因子调节活性的体外以及在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠以及小鼠中的体内测试体系(作为新的治疗药物寻找的一个部分)的开发以及标准化。
本发明还涉及一种联合疗法(combination therapy)，其中同时或连续施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或体内可水解的酯，或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，以及用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的其它疗法和/或药剂。
特别是，为了治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激惹综合征、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可与诸如下述的药剂联合例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和D2E7)以及TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel)；非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松，水杨酸类如阿司匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低剂量甲氨喋呤、来氟米特(lefunomide)、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服金制剂。对于炎性肠病以及肠易激惹综合征，其他的便利的药剂包括柳氮磺吡啶以及5-ASAs、局部以及全身使用的甾体激素、免疫调节剂以及免疫抑制剂、抗生素、益生菌以及抗整联蛋白(anti-integrins)。
本发明还涉及本发明化合物与以下药剂的组合白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物B-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂包括同工型PDE4D的抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与抗组织胺药H1受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本发明还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的组合，所述药剂例如环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药物的组合，所述抗胆碱能药物包括异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的组合，所述β-肾上腺素受体激动剂例如奥西那林、异丙肾上腺素、喘息定、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗、或甲基黄嘌呤包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠，或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与具有减少的全身性副作用的吸入糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的组合，该基质金属蛋白酶是间质溶解素、胶原蛋白酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原蛋白酶-1(MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、间质溶解素-1(MMP-3)、间质溶解素-2(MMP-10)、和间质溶解素-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明还涉及本发明化合物与诸如下述的其它趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)和CX3CR1(针对C-X3-C家族)。
本发明进一步涉及本发明化合物与抗病毒用药如奈非那韦、AZT、阿昔洛维以及泛西洛维，以及防腐化合物如Valant的组合。
本发明还涉及本发明化合物与心血管药物如钙通道阻滞剂、降脂药物如他汀类、贝特类(fibrates)、β-受体阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂，以及血小板聚集抑制剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如司来吉兰、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)以及抗阿耳茨海默氏病药如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯(metryfonate)的组合。
本发明还涉及本发明化合物与以下药物的组合(i)纤维蛋白溶酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(xii)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素软膏；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxii)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱发性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷怕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
本发明化合物还可以与用于治疗骨关节炎的现有治疗药物联用。可联用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎药(后文称作NSAID)例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，镇痛药以及关节内治疗药如皮质激素和透明质酸类如海尔根以及synvisc和P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物还可以与现有的治疗癌症的药物组合使用。用于组合的合适药物包括(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(如Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他丁)；(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
药理数据配体结合测定[125I]IL-8(人，重组)购自Amersham，U.K.比活性为2,000Ci/mmol。所有的其他化学试剂为分析级。高水平的hrCXCR2在HEK 293细胞(人胚肾293细胞ECACC No.85120602)中表达(Lee等(1992)J.Bio1.Chem.267pp16283-16291)。从人嗜中性粒细胞mRNA中扩增hrCXCR2cDNA并克隆。将DNA克隆到PCRScript(Stratagene)中并利用DNA鉴定克隆。克隆序列亚克隆到真核表达载体RcCMV(Invitrogen)上。利用Quiagen Megaprep 2500制备质粒DNA并利用Lipofectamine试剂(Gibco BRL)转染到HEK 293细胞中。将最高表达克隆的细胞收集在包含0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲液中并离心(200g，5分钟)。将细胞沉淀再悬浮在冰冷的匀浆缓冲液[10mM HEPES(pH 7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA以及一系列蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、3mM苯甲脒、0.5μg/ml亮抑酶肽以及100μg/ml杆菌肽)]中并使细胞膨胀10分钟。将细胞制剂利用手持玻璃研钵/PTFE槌匀浆器破坏细胞，并离心收集膜(45分钟，100,000g，4℃)。将膜制剂在-70℃储存在匀浆缓冲液中，并补充Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)，0.1％(w/v)明胶以及10％(v/v)甘油。
所有的分析在96-孔MultiScreen 0.45μm滤板(Millipore，U.K.)中进行。各分析在测定缓冲液[Tyrode’s盐溶液，补充10mM HEPES(pH 7.4)、1.8mMCaCl2、1mM MgCl2、0.125mg/ml杆菌肽和0.1％(w/v)明胶]中包含～50pM[125I]IL-8以及膜(相当于～200,000个细胞)。此外，将实施例的式(I)化合物预先溶解在DMSO中并以1％(v/v)DMSO的最终浓度加入。加入膜启动测定并且在室温下1.5小时后，利用Millipore MultiScreen真空形式过滤收集膜，并用测试缓冲液(无杆菌肽)洗涤两次。从MultiScreen板装置上去除村背板，将滤器在室温干燥，冲出并且然后在Cobra γ-计数器上计数。
发现实施例1-7的式(I)化合物的pIC50值大于(＞)5.0。
细胞内钙动员测定如先前描述的方法(Baly等(1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)，人嗜中性粒细胞从EDTA-处理的外周血制备在储存缓冲液[Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.4mM NaH2PO4)中，补充5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH 7.4)]中。
趋化因子GROδ(人的，重组的)购自R&D Systems(Abingdon，U.K.)。所有其他的化学试剂为分析级的。通过将嗜中性粒细胞负载钙敏感荧光染料fluo-3利用荧光方法测量细胞内游离钙的变化，如先前描述的方法(Merritt等(1990)Biochem.J.269，pp513-519)。将细胞在包含5μM fluo-3AM酯的负载缓冲液(含有0.1％(w/v)明胶的储存缓冲液)中在37℃负载1小时，用负载缓冲液洗涤，并且然后再悬浮在Tyrode’s盐溶液中，后者补充了5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，1.8mM CaCl2和1mM MgCl2。将细胞吸入到黑壁、透明底的96孔微量滴定板(Costar，Boston，U.S.A.)中并离心(200g，5分钟，室温)。
实施例的式(I)化合物预解在DMSO中，并加入至终浓度0.1％(v/v)DMSO。加入A50浓度的GROα启动测定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)监测fluo-3荧光(λEx＝490nm和λEm＝520nm)的瞬时增加。
测试实施例的式(I)化合物并发现为人嗜中性粒细胞中的CXCR2受体的拮抗剂。
本发明现在利用下述非限制性实施例进行举例说明，其中，除非另有说明(i)当给出核磁共振(NMR)的时候，谱图在Varian Unity Inova 300或400MHz分光计上作出。1H NMR数据报道了主要诊断质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出。
(ii)质谱(MS)在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform分光计上测定。
(iii)实施例以及方法中的标题以及小标题化合物根据AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD/命名程序(版本4.55)进行命名。
(iv)正相柱层析以及反相HPLC利用硅胶柱进行。反相高压液相层析(HPLC)纯化利用或者带有Waters 600泵控制器、Waters 2487检测器以及Gilson FC024部分收集器的Waters Micromass LCZ、或Waters Delta Prep 4000或Gilson自动纯化系统进行，利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱。
(v)使用了下述缩写AcOH 乙酸CHCl3氯仿DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯MgSO4硫酸镁NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮THF 四氢呋喃H2O 水实施例1N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺
将甲烷磺酰胺(0.17g)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(13mg)，(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基-膦(8mg)以及碳酸铯的混合物在氮气气氛下搅拌5分钟。将2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)在无水的1，4-二烷(5ml)中的溶液加入到上述混合物中并将反应在预热的加热块上加热回流25分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用99∶1～98∶2的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。将形成的固体进一步经过反相HPLC纯化，利用95∶5～5∶95的0.2％乙酸铵的水溶液和乙腈的混合物作为洗脱剂得到白色固体的标题化合物(0.3g)。
NMR谱(CD3OD)δ1.21(m，3H)，3.33(m，3H)，3.58(m，2H)，4.19(m，1H)，4.56(m，2H)，7.16(m，2H)，7.38(m，1H)；质谱M+H+406；元素分析实测值C，40.05；H，4.80；N，16.48；C14H17F2N5O3S2.1H2O理论值C，39.71；H，4.52；N，16.54％.
用作起始原料的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇制备如下i)(2，3-二氟苯基)甲硫醇将硫脲(6.7g)加入到搅拌的2，3-二氟苄基溴(18.3g)的乙醇溶液(300ml)中。将反应混合物加热回流2.5小时并且然后蒸发，用2N氢氧化钠溶液(440ml)洗涤并再加热回流4小时，并且在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用冰冷却，用浓盐酸酸化至pH 6，并用乙醚萃取。分离有机层，用水洗涤并在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发得到(2，3-二氟苯基)甲硫醇(8.0g)。
NMR谱(CDCl3)δ1.90(t，1H)，3.78(d，2H)，7.06(m，3H)。
ii)2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇用30分钟，向冰浴冷却的氰尿酰氯(3.0g)和二异丙基乙胺(3.1ml)在无水的四氢呋喃(100ml)中的溶液滴加(2，3-二氟苯基)甲硫醇(2.6g)。将反应混合物在0℃在氮气气氛下搅拌40分钟。再加入二异丙基乙胺(3.1ml)，然后用5分钟加入R-(D)-丙氨醇(alaninol)(1.2g)在无水的四氢呋喃(20ml)中的溶液。将形成的混合物在0℃在氮气气氛下搅拌55分钟。将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机层在硫酸镁上干燥并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用90∶10～70∶30～60∶40的异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂得到白色固体的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(5.1g)。
NMR谱(DMSO)δ1.16(m，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，1H)，4.43(m，2H)，4.76(m，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，8.49(t，1H)；质谱M+H+347/349实施例2N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)以及氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(120mg)。
NMR谱(CD3OD)δ1.18(m，3H)，2.17(五重峰，2H)，3.55(m，2H)，4.06(t，4H)，4.16(m，1H)，4.43(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(m，1H)；质谱M+H+447；
元素分析实测值C，42.52；H，4.86；N，17.68；C16H20F2N6O3S2.0.3H2O.0.3AcOH理论值C，42.43；H，4.68；N，17.88％.
实施例3N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺 将甲烷磺酰胺(0.17g)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(13mg)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基-膦(8mg)以及碳酸铯在氮气气氛下搅拌5分钟。将2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)在无水的1，4-二烷(5ml)中的溶液加入到上述混合物中，并将反应在预热的加热块上加热回流25分钟。将反应混合物冷却到环境温度，用1N盐酸洗涤并用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用99∶1～98∶2的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。将形成的固体进一步经过反相HPLC纯化，利用95∶5～5∶95的0.2％乙酸铵的水溶液和乙腈的混合物作为洗脱剂得到白色固体的标题化合物(0.3g)。
质谱[M+H+]406NMR谱(CD3OD)δ1.21(m，3H)，3.33(m，3H)，3.58(m，2H)，4.19(m，1H)，4.56(m，2H)，7.16(m，2H)，7.38(m，1H)；用作起始物质的2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇如下制备i)(2，3-二氟苯基)甲硫醇将硫脲(6.7g)加入到搅拌的2，3-二氟苄基溴(18.3g)的乙醇溶液(300ml)中。将反应混合物加热回流2.5小时并且然后蒸发，用2N氢氧化钠溶液(440ml)处理并加热回流4小时，并在环境温度下搅拌过夜。将形成的混合物进行冰冷却，利用浓盐酸酸化至pH 6并且然后用乙醚萃取。分离出有机层，用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤冰蒸发得到油状的小标题化合物(8.0g)。
NMR谱(CDCl3)δ1.90(t，1H)，3.78(d，2H)，7.06(m，3H)。
ii)(2R)--2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇用30分钟，向冰浴冷却的氰尿酰氯(3.0g)和N，N-二异丙基乙胺(3.1ml)在无水的四氢呋喃钠(100ml)中的溶液中滴加步骤(i)产物(2.6g)的溶液。将反应混合物在氮气气氛下在0℃搅拌40分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺(3.1ml)，然后用5分钟滴加R-(D)-丙氨醇(1.2g)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液。将形成的反应混合物在0℃在氮气气氛下搅拌55分钟。将混合物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残留物经硅胶柱层析纯化，利用90∶10～70∶30～60∶40的异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂得到白色固体的小标题化合物(5.1g)。
质谱[M+H+]347/349NMR谱(DMSO)δ1.16(m，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，1H)，4.43(m，2H)，4.76(m，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，8.49(t，1H)；实施例4N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)和氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(120mg)。
质谱[M+H+]447NMR谱(CD3OD)δ1.18(m，3H)，2.17(五重峰，2H)，3.55(m，2H)，4.06(t，4H)，4.16(m，1H)，4.43(m，2H)，7.12(m，2H)，7.37(m，1H)；实施例5N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺 利用针对实施例1标题化合物的同样的步骤进行制备；从2-[[4-氯-6-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-(2R)-1-丙醇(0.5g)和吗啉-1-磺酰胺(0.25g)得到白色固体的标题化合物(290mg)。
质谱[M+H+]477NMR谱(DMSO)δ1.09(m，3H)，3.24(m，4H)，3.37(m，2H)，3.58(m，4H)，4.03(m，1H)，4.41(m，2H)，4.75(bs，1H)，7.16(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40-7.72(m，2H)实施例6N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺
利用针对实施例1的标题化合物的同样的步骤进行制备；从(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇(0.45g)和甲烷磺酰胺(0.14g)，从乙酸乙酯中重结晶纯化后得到白色固体的标题化合物(250mg)。
质谱[M+H+]436NMR谱(CD3OD)δ1.21(dd，3H)，3.36(m，3H)，3.54(m，4H)，4.16(m，1H)，4.34(m，2H)，6.82(q，1H)，6.94(t，1H)，7.07(m，1H)用作起始物质的(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇制备如下(i)(2R)-2-[[4-氯-6-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇利用针对实施例1步骤(ii)的标题化合物的同样的步骤进行制备，从氰尿酰氯(0.66g)、2-(2，3-二氟苯氧基)乙硫醇(0.68g)以及R-(D)-丙氨醇(270mg)得到透明油状的标题化合物(0.9g)。
质谱[M+H+]377/379NMR谱(DMSO)δ1.07(dd，3H)，3.37(m，2H)，3.46(m，2H)，3.97(m，1H)，4.35(q，2H)，4.76(m 1H)，7.02(m，1H)，7.14(m 2H)，8.44(dd，1H)实施例71，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺 利用针对实施例1的标题化合物的同样的步骤进行制备；从(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇(0.29g)和三氟甲烷磺酰胺(0.22g)经过反相HPLC纯化后得到白色固体的标题化合物(5mg)。
质谱[M+H+]406NMR谱(CD3OD)δ1.23(d，3H)，2.81(t，2H)，3.03(t，2H)，3.65(dd，1H)，3.63(dd，1H)，4.20-4.27(m，1H)，7.16-7.29(m，5H)用作起始物质的(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇制备如下(i)(2R)-2-[[4-氯-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]-1-丙醇将苯乙基溴(1.82ml)在干燥的乙醚(12ml)中的溶液用镁屑(0.3g)在氮气气氛下在温和加热下处理直到所有的镁已经反应以产生格林雅试剂的溶液。然后在0℃在搅拌下，将该溶液滴加到氰尿酰氯(1.84g)的苯溶液(10ml)。在该温度搅拌2小时之后，将混合物温热至环境温度16小时。然后将混合物用N，N-二异丙基乙基胺(5.3ml)处理，然后用R-(D)-丙氨醇(2.3ml)处理，并将整个反应再搅拌48小时。将混合物真空浓缩并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。收集有机层并进一步用2M氢氯酸、饱和的碳酸氢钠溶液以及水再洗涤。收集有机层、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂得到橙色油状的小标题化合物(3g)。质谱[M+H+]293。
权利要求
1.式(1)的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯 其中Y选自化学键、-S-、-O-、-NR5-、-CF2-CH2-、-CF2CF2-、-CONR5-、苯基或杂芳基，其中R1为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团；其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2为C3-7碳环，任选被1、2或3个独立地选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基取代；或者R2为任选包含1、2或3个选自O、S、-NR8原子的3-8员环，并且其中所述的环任选被C1-3烷基或氟取代；或者R2为苯基或杂芳基，各基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或R2为选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述的基团被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3为氢或独立地为R2；R4为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1或2个独立地选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地为氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或R5和R6与其所连的氮原子一起形成任选包含选自氧和氮原子的其他杂原子的4-至7-员饱和的杂环体系，所述的环任选被1、2或3个独立地选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立地选自卤素、-NR15R16和-OR17的取代基取代)的取代基取代；R10为氢或选自C1-6烷基或苯基的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；并且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14R15、R16、R17中每一个独立地为氢、C1-6烷基或苯基；Rx为三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、单环或二环杂芳基，其中杂环可为部分或完全饱和的并且一或多个环碳原子可形成羰基，并且其中每一个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或Rx为选自C3-7碳环、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述的基团任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；并且其中各苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R2为任选被1或2个羟基取代基取代的C1-8烷基。
3.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R1为苄基或-CH2CH2OPh，或CH2CH2Ph，其中在每种情形下，苯基环任选被任选被1、2或3个独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
4.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中R3为氢。
5.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中Y选自化学键、-S-、-CF2-CH2-和-CH2-CH2-。
6.化合物、其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，其中Rx为甲基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，N-二甲基氨基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和三氟甲基。
7.化合物，选自N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺；以及N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺、N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺N-[4-[[(2，3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-4-吗啉磺酰胺N-[4-[[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]硫基]-6-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺1，1，1-三氟-N-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]-6-(2-苯基乙基)-1，3，5-三嗪-2-基]-甲烷磺酰胺或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
8.用作药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
9.用作治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
10.用作治疗癌症的药物的根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯。
11.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗调节其中趋化因子受体活性有益的疾病或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物中的用途。
13.根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
14.一种药物组合物，包括根据权利要求1～7中任一项的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯；以及可药用稀释剂或载体。
15.一种制备权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯的方法，所述的方法包括下述步骤将式(2)的化合物 其中Y、R1、R2和R3如式(1)中定义，用式RxSO2NH2的磺酰胺处理，其中Rx如式(1)中定义；并且任选之后，以任何顺序进行步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一个或多个i)去除任何保护基；ii)将一种式(1)化合物转化为另一种式(1)化合物iii)形成盐；iv)形成前药v)形成体内可水解的酯。
16.联合疗法，包括给药式(1)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯，或包括式(1)的化合物的药物组合物或制剂，同时地或先后地给药另一种疗法和/或另一种药剂。
17.权利要求16的联合疗法，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
18.权利要求16的联合疗法，用于治疗癌症。
19.一种药物组合物，包括式(1)的化合物或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯以及另一种药剂。
20.权利要求19的药物组合物，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
21.权利要求19的药物组合物，用于治疗癌症。
全文摘要
式(1)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物或体内可水解的酯以及包括所述化合物的药物组合物，都可用于治疗趋化因子介导的疾病以及失调。
文档编号A61K31/53GK1926119SQ200580006473
公开日2007年3月7日 申请日期2005年1月19日 优先权日2004年1月21日
发明者普伦杰·梅加尼, 杰弗里·斯通豪斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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