供心肌灌注成像所用的对比剂的制作方法

专利名称：供心肌灌注成像所用的对比剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有成像部分(imaging moieties)的新型化合物及它们在诊断患者的某些病症中的用途。
粒线体是分布在大部分真核细胞的细胞液中的膜包覆的细胞器。粒线体尤其集中在心肌组织中。
复合体(complex)1(″MC-1″)为46种不同亚单元的膜结合蛋白质复合体。该酶复合体是构成哺乳类粒线体中呼吸链的三种能量转换复合体中的一种。NADH-泛醌氧化还原酶为横贯呼吸链的大部分电子的入口点，最终导致氧还原为水(Q.Rev.Biophys.1992，25，253-324)。
已知的MC-1抑制剂包括鱼藤素(deguelin)、粉蝶霉素(piericidin)A、优必希丁(ubicidin)-3、罗林尼阿司他汀(rolliniastatin)-1、罗林尼阿司他汀-2(布拉他辛(bullatacin))、辣椒素、哒螨灵(pyridaben)、芬普螨(fenpyroximate)、安米妥(amytal)、MPP+、喹啉及喹诺酮(BBA 1998，1364，222-235)。
本发明部分基于如下认识中断粒线体的正常机能可能有利于某些化合物集中在粒线体中，从而集中在富含粒线体的心肌组织中。如果将这些化合物用成像部分标识时，则可以探测这种累积，由此提供心肌灌注成像所用的有价值的诊断标记。就本说明书的目的而言，当成像部分连接于化合物时，则将化合物称为″标识″化合物。
在一个实施方案中，本发明提供心肌灌注成像所用的方法，该方法包括将含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬(pyridimifen)、吡螨胺(tebufenpyrad)、喹螨醚(fenazaquin)、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。在另一个实施方案中，成像部分为核医学成像所用的放射同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体(echogenic entity)、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。
在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡定密芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂。在另一个实施方案中，成像部分为核医学成像所用的放射同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。
在另一个实施方案中，供MRI成像所用的顺磁物质为Gd3+、Fe3+、In3+或Mn2+。
在另一个实施方案中，供超声成像所用的回波实体为以氟碳包覆的表面活性剂微球。
在另一个实施方案中，核医学成像所用的放射同位素为11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。在另一个实施方案中，成像部分为18F。在另一个实施方案中，成像部分为99mTc。
在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(I) 其中每一个A独立选自O、CHR1、S及NR1；B选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；C选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、成像部分及连至B的键；D选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；E选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或E及D和与它们连接的碳原子一起形成双键；或
E及D和与它们连接的碳原子一起形成环丙基环； 为单或双键；R1、R2、R3、R4、R9、R10、R13及R14各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R5及R6各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；当R7及R8存在时，则它们独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；或R5与R7一起形成氧基；或R6与R8一起形成氧基；或R7为O，及R8为连至R7的键；如果 为双键时，则R7及R8不存在；R11为氢或羟基；R12选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或R11与R12一起形成氧基或＝CHR1；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，A为O；B及C各自独立为CH3或CH218F；D及E各自独立为CH3或CH218F；R5、R6、R9及R10各自独立为氢或18F；及R11与R12一起形成氧基。
在另一个实施方案中，对比剂选自
在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(II) 其中G为
其中m为0或1； 及 各自独立代表单或双键；R27、R30、R31、R32、R33及R34各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当R28存在时，则其选自氢及任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果 为双键时，则R28不存在；当R29存在时，则其为任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果 为双键时，则R29不存在；P为 其中R34、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当P’存在时，则其为氢；或P与P’一起形成氧基；如果 为双键时，则P’不存在；Q为卤素或卤代烷基；J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或
L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25及R26独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键时，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧时，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，R29为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为叔丁基。
在另一个实施方案中，R28为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(III) 其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键或C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；
Q为卤素或卤代烷基；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R29为任选经成像部分取代的C1-C6烷基；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键时，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧时，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(III)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，J为O及R29为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为叔丁基。
在另一个实施方案中，对比剂选自 在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(IV) 其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；
当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；L选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；Q为卤素或卤代烷基；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键时，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧时，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(IV)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，J为C(＝O)N(H)，及R28为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为甲基。
在另一个实施方案中，对比剂选自 在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(V)
其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)；K选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当M存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；T及U独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素及成像部分；或T及U和与它们连接的碳原子一起形成包括0至2个选自氧、氮及硫的杂原子的5-至6-元芳族或非芳族环；其中所述环任选经1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；n为0、1、2或3；及R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27及R34独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；Y选自键、碳及氧，如果Y为键时，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧时，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(V)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，J为O。
在另一个实施方案中，本发明提供含有成像部分及选自鱼藤素、哒螨灵、吡啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、吡啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂，其中对比剂具有式(VI) 其中R23、R24、R25、R26及R34独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；条件是式(VI)中存在至少一个成像部分。
在另一个实施方案中，对比剂选自 成像部分本发明的核医学对比剂包括11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、11In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。已使用11C-棕榈酸盐来探测脂肪酸的氧化作用，并使用11C-醋酸盐来评估在心肌中的氧化代谢(Circulation 1987，76，687-696)。已经广泛使用13N-氨供心肌灌注成像(Circulation 1989，80，1328-37)。使用基于18F的试剂作为缺氧症及癌症的成像剂(Drugs of the Future2002，27，655-667)。15-(对-(123I)-碘苯基)-十五烷酸及15-(对-(123I)-碘苯基)-3(R，S)-甲基十五烷酸为两种供心肌代谢成像所用的碘化试剂。在一个实施方案中，在本发明的对比剂中所使用的成像部分为18F。本发明更多的成像部分可由一种或多种X-射线吸收原子或原子数为20或更高的″重″原子所组成，其进一步包含介于母分子部分与X-射线吸收原子之间任选的连接部分L。常在X-射线对比剂中使用的重原子为碘。近来披露了由金属螯合剂所组成的X-射线对比剂(美国专利5,417,959)及由数种金属离子所组成的多螯合剂(polychelate)(美国专利5,679,810)。更近一些，披露了多核团簇络合物作为X-射线对比剂(美国专利5,804,161、WO91/14460及WO92/17215)。在本发明特定的实施方案中，在X-射线对比剂中所使用的特定金属包括Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag及Ir。
本发明的MRI对比剂可由一种或多种连接于一种或多种顺磁金属离子的类似物部分所组成，其进一步包含介于类似物部分与顺磁金属离子之间任选的连接部分L。顺磁金属离子可以金属螯合剂或络合物或金属氧化物粒子的形式存在。美国专利5,412,148及5,760,191描述了用于MRI对比剂的顺磁金属离子的螯合剂实例。美国专利5,801,228、美国专利5,567,411及美国专利5,281,704描述了可用于络合一种以上供MRI对比剂所用的顺磁金属离子的多螯合剂。美国专利5,520,904描述了由用作MRI对比剂的顺磁金属离子所组成的微粒组合物。具体的金属实例包括Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
本发明的超声对比剂可以包含数种连接或并入生物相容气体的微气泡、液态载体及表面活性剂微球中的类似物部分，其进一步包含介于类似物部分与微气泡之间任选的连接部分L。就此而论，术语″液态载体″代表水溶液，术语″表面活性剂″代表任何可引起溶液的界面张力减小的两性物质。例如在EP0727225A2中披露了适合形成表面活性剂微球的表面活性剂清单。术语″表面活性剂微球″包括微球、纳米球粒、微脂粒、微泡(vesicle)等等。生物相容气体可为任何生理上可接受的气体(包括例如空气)或碳氟化物(如C3-C5全氟链烷)，其提供不同的回波强度，由此提供超声成像对比。可将气体包封、包容或另外束缚在微球中或通过微球任选经由连接基连接于类似物部分。连接方式(attachment)可为共键键、离子键或通过范德华(van derWaals)力。这些对比剂的具体实例包括例如具有数种肿瘤新生血管受体结合肽、多肽或模拟肽的脂质包封型全氟化碳。气体填充式成像部分的实例包括披露在以下文献中的那些在2001年8月16日提交的美国专利申请09/931,317及美国专利5,088,499、5,547,656、5,228,446、5,585,112及5,846,517。
螯合剂已知许多以99mTc标识化合物的方法，包括直接标识化合物或内含螯合部分(″螯合剂″)。在一个实施方案中，螯合剂为DADT、MAG3、MAMA、PAMA或DOTA。
本发明的化合物可任选包括螯合剂(″C″)。在本发明化合物的某些实施方案中，螯合剂为能够形成以回音物质填充的脂质球粒或微气泡的表面活性剂。在一些其它实施方案中，螯合剂为具有选自下式的键结单元
其中每一个A1独立选自-NR46R47、-NHR53、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR46R47、-P(O)R48R49及连至结合MC-1的化合物的键；每一个A2独立选自N(R53)、N(R46)、S、O、P(R46)及-OP(O)(R48)O-；A3为N；
A4选自OH及OC(＝O)C1-C20烷基；A5为OC(＝O)C1-C20烷基；每一个E独立选自以0-3个R50所取代的C1-C16亚烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10亚芳基、被0-3个R50所取代的C3-C10环亚烷基、被0-3个R50所取代的杂环基-C1-C10亚烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10芳基-C1-C10亚烷基及被0-3个R50所取代的亚杂环基(heterocyclylene)；E1选自键及E；每一个E2独立选自被0-3个R50所取代的C1-C16烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10芳基、被0-3个R50所取代的C3-C10环烷基、被0-3个R50所取代的杂环基-C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的C1-C10烷基-C6-C10芳基及被0-3个R50所取代的杂环基；E3为被1-3个R59所取代的C1-C10亚烷基；Pg为硫醇保护基团；R46及R47各自独立选自连至结合MC-1的化合物的键、氢、被0-3个R50所取代的C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的芳基、被0-3个R50所取代的C3-C10环烷基、被0-3个R50所取代的杂环基-C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基及被0-3个R50所取代的杂环基；R48及R49各自独立选自连至结合MC-1的化合物的键、-OH、被0-3个R50所取代的C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的芳基、被0-3个R50所取代的C3-C10环烷基、被0-3个R50所取代的杂环基-C1-C10烷基、被0-3个R50所取代的C6-C10芳基-C1-C10烷基及被0-3个R50所取代的杂环基；每一个R50独立选自连至结合MC-1的化合物的键、＝O、卤素、三氟甲基、氰基、-CO2R51、-C(＝O)R51、-C(＝O)N(R51)2、-CHO、-CH2OR51、-OC(＝O)R51、-OC(＝O)OR51、-OR51、-OC(＝O)N(R51)2、-NR51C(＝O)R51、-NR51C(＝O)OR51、-NR51C(＝O)N(R51)2、-NR51SO2N(R51)2、-NR51SO2R51、-SO3H、-SO-2R51、-SR51、-S(＝O)R51、-SO2N(R51)2、-N(R51)2、-NHC(＝S)NHR51、＝NOR51、NO2、-C(＝O)NHOR51、-C(＝O)NHN(R51)2、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉基)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、被0-2个R51所取代的芳基，以及杂环基；每一个R51独立选自连至结合MC-1的化合物的键、氢、C1-C6烷基、苯基、苯甲基及C1-C6烷氧基；
R53为连至金属的共配位键；每一个R59选自R61、＝O、-CO2R60、-C(＝O)R60、-C(＝O)N(R60)2、-CH2OR60、-OR60、-N(R60)2及C2-C4烯基；每一个R60独立选自R61、氢、C1-C6烷基、苯基、苯甲基及三氟甲基；及R61为连至结合MC-1的化合物的键；其中A1、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R61中的至少一个为连至结合MC-1的化合物的键。
制造方法通常，通过适当的离去基团的Sn2置换法合成用18F标识的化合物。这些离去基团优选为磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，TsO)、甲烷磺酸酯(甲烷磺酸酯，MsO)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯，TfO)。离去基团也可为卤化物、膦氧化物(经由Mitsunobu反应)或内离去基团(如环氧化物或环系硫酸酯)。这些化合物用高度活化的无水K18F制造，即通过加入穴状配体，如krytofix[2.2.2]制成″热点(hotter)″。通常通过反相色层分离法(Sep-Pak)通过去除盐来纯化。
在以下实例中说明制造对比剂的代表性方法。可以使用一些方法进行上述化学转变，这些方法对于本领域的一名普通技术人员来说，一旦掌握了本发明申请的教导，将会是显而易见的。代表性的反应溶剂包括例如DMF、NMP、DMSO、THF、醋酸乙酯、二氯甲烷及氯仿。通过加入胺，如三乙胺或DIEA可使反应溶液维持为中性或碱性。可在室温下进行反应，并用氮气使反应防止氧及水。
可以使用临时性保护基团避免其它反应性官能度如胺、硫醇、醇、酚及羧酸参与反应。代表性的胺保护基团包括例如叔丁氧基羰基及三苯甲基(在温和的酸性条件下去除)、Fmoc(使用仲胺如哌啶去除，)及苄氧基羰基(通过强酸或催化氢解去除)。也可以使用三苯甲基保护硫醇、酚及醇。在某些实施方案中，羧酸保护基团包括例如叔丁酯(用弱酸去除)、苯甲酯(通常用催化氢解去除)及烷基酯，如甲或乙酯(通常用弱碱去除)。可在合成结束时使用上述用于各个保护基团的条件去除所有的保护基团，并将最终产物用一些方法纯化，所述方法对于本领域的一名普通技术人员来说，一旦掌握了本发明申请的教导，将会是显而易见的。
用途可在成像法中使用本发明的对比剂，包括在患者中成像的方法，该方法包含将对比剂以注射、灌注或任何已知的其它方法投予患者，以及使位于感兴趣位置处的病患区域成像。
有用的给药剂量及具体的给药模式将依据对于本领域的技术人员显而易见的那些因素而定，例如年龄、体重和欲治疗的具体区域与所使用的具体对比剂、预期的诊断应用及配制制剂形式(例如悬浮液、乳液、微球、微脂粒，等等)。
通常，以较低的剂量水平给药，并增加剂量，直到达到希望的诊断效应为止。在一个实施方案中，可将上述的对比剂(通常在盐水溶液中)通过静脉注射给药，剂量为每70公斤体重约0.1至约100mCi(剂量范围和其中特定剂量的全部组合和次组合(subcombination))，优选剂量为约0.5至约50mCi。使用本领域技术人员熟知的技术成像。
用作核医学对比剂时，本发明组合物以静脉注射给药的剂量通常为约0.5μmol/kg至约1.5mmol/kg(剂量范围和其中特定剂量的全部组合和次组合)，优选为约0.8μmol/kg至约1.2mmol/kg。
用作MRI对比剂时，本发明的组合物可以与披露在以下文献中的其他MRI试剂相同的方式使用美国专利5,155,215、美国专利5,087,440、Magn.Reson.Med.1986，3，808、Radiology 1988，166，835及Radiology 1988，166，693。通常，可将对比剂的无菌水溶液以每公斤体重约0.01至约1.0mmol的剂量(剂量范围和其中特定剂量的全部组合和次组合)经静脉投予患者。
可将本发明的超声对比剂以每公斤体重约10至约30μl回音气体量(剂量范围和其中特定剂量的全部组合和次组合)经静脉注射给药或以约3μl/kg/min的速度灌注给药。
本发明的另一个方面为供制备探测、成像和/或监控心肌灌注所用的诊断剂的诊断试剂盒(kit)。本发明的诊断试剂盒包含一个或多个小瓶，所述小瓶包括含有本发明预定剂量的、无菌、无热源(non-pyrogenic)制剂及任选的其它组分，如一种或两种辅助配位剂(如麦黄酮及3-[双(3-磺苯基)膦]苯磺酸(TPPTS))、还原剂、转移配位剂、缓冲剂、冷冻干燥辅助剂、稳定辅助剂、溶解辅助剂及抑菌剂。试剂盒也包含还原剂，例如锡(II)。
可用于制备对比剂及试剂盒的缓冲剂包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐及醋酸盐缓冲剂。可在美国药典中发现更完整的清单。
可用于制备对比剂及试剂盒的冷冻干燥辅助剂包括例如甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、FICOLL聚合物及聚乙烯基吡咯烷(PVP)。
可用于制备对比剂及试剂盒的稳定辅助剂包括例如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸及肌醇。
可用于制备对比剂及试剂盒的溶解辅助剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(″Pluronics″)及卵磷脂。在一些实施方案中，溶解辅助剂为聚乙二醇及Pluronics。
可用于制备对比剂及试剂盒的抑菌剂包括例如苯甲醇、氯化苯甲烃铵、氯丁醇及对羟基苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。
在诊断试剂盒中的组分也可以具有一种以上的功能。例如，用作放射性核素的还原剂也可以当作稳定辅助剂，或者缓冲剂可以当作转移配位剂，或者冷冻干燥辅助剂也可以当作转移、辅助或共配位剂。
本文所述的化合物可以具有不对称中心。除非另有指出，本发明包括所有的手性、非对映异构体及外消旋形式。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也存在于本文所述的化合物中。在本发明中设想了所有这些稳定的异构体。应认识到，本发明的化合物可以包括经不对称取代的碳原子，并可以任选分离为旋光活性或外消旋形式。本领域熟知如何制备旋光活性形式，例如通过外消旋物形式离析或从旋光活性原料中合成。已知有两种不同的肽键异构体(顺式及反式)；两者也可以存在于本文所述的化合物中，本发明设想了所有这些稳定的异构体。在本文使用氨基酸惯用的3-字母缩写命名特定氨基酸的D-及L-异构体，如以下实例所示D-Leu或L-Leu。
为了简化起见，未描述连接点(″-″)。当以所述的原子或化合物限定可变基(variable)时，则应理解其意指以满足原子或化合物价位的方式置换可变基。例如，如果可变基″A″定义为C(R80)＝C(R80)时，则两个碳原子可以形成链的一部分，以满足它们各自的价位。
当任何可变基在任何取代基或任何化学式中出现一次以上时，则其在每一种情况中的定义与其在每一种其它情况中的定义无关。因此，例如，如果将一个基团或数个基团显示为被0-2个R80取代时，则可将所述基团(类)任选用多达2个R80取代，并在每一种情况下，每一个基团中的R80独立选自限定清单中可能的R80。同样以基团-N(R81)2为实例，在N上的两个R18取代基各自独立选自限定清单中可能的R81。取代基和/或可变基的组合只有在这些组合得到稳定的化合物时才是允许的。当取代基上的键显示为跨越环中连接的两个原子的键时，则可将这种取代基与在环上的任何原子键结。
定义在详述的基团前面用符号表示任何特定基团中的碳原子数。例如术语″C6-C10芳基″代表含有6至10个碳原子的芳基，术语″C6-C10芳基-C1-C10烷基″指经由1至10个碳原子的烷基连接于母分子部分的6至10个碳原子的芳基。
本文所使用的术语″烯基″指包括至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。
本文所使用的术语″烷氧基(alkoxy)″指经由氧原子连接于母分子部分的C1-C6烷基。
本文所使用的术语″烷氧基烷基″指被1、2或3个烷氧基所取代的C1-C6烷基。
本文所使用的术语″烷基″指衍生自直链或支链饱和烃的基团。
本文所使用的术语″烷芳基″指经由芳基连接于母分子部分的烷基。
本文所使用的术语″亚烷基″指衍生自直链或支链饱和烃的二价基。
本文所使用的术语″烷氧基(alkyloxy)″指经由氧原子连接于母分子部分的C1-C6烷基。
本文所使用的术语″类似物部分″指不包括所述一个或多个成像部分的本发明化合物。
本文所使用的术语″芳基″指苯基或其中一个或多个环为苯基的双环稠合的环系统。双环稠合的环系统由与单环环烯基、单环环烷基或另一个苯基稠合的苯基所组成。可将本发明的芳基经由在基团中的任何可取代的碳原子连接于母分子部分。芳基的代表实例包括但不限于蒽基、薁基(azulenyl)、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基及四氢萘基。
本文所使用的术语″芳烷基″指被1、2或3个芳基所取代的烷基。
本文所使用的术语″芳基亚烷基″指二价芳烷基，其中与母分子部分的一个连接点在芳基部位上，而另一个在烷基部位上。
本文所使用的术语″亚芳基″指二价芳基。
本文所使用的术语″辅助配位剂″或″共配位剂″指实现放射性核素与螯合剂或试剂的放射性核素键结单元一起形成配位球的配位剂。对于包含二元配位剂系统的放射性药物，所述放射性核素配位球包含一种或多种螯合剂或源自一种或多种试剂的键结单元及一种或多种辅助或共配位剂，条件是总共有两种配位剂、螯合剂或键结单元。例如，将由一种螯合剂或源自一种试剂的键结单元及其中两种相同的辅助或共配位剂所组成的放射性药物，以及含有两种螯合剂或源自一或两种试剂的键结单元及一种辅助或共配位剂的放射性药物两者视为含有二元配位剂的系统。对于含有三元配位剂系统的放射性药物，放射性核素配位球包含一种或多种螯合剂或源自一种或多种试剂的键结单元及两种不同类型的辅助或共配位剂中的一种或多种，条件是总共有三种配位剂、螯合剂或键结单元型式。例如，将由一种螯合剂或源自一种试剂的键结单元及两种不同的辅助或共配位剂所组成的放射性药物视为含有三元配位剂的系统。
可用于制备放射性药物及在可用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒中的辅助或共配位剂包含一个或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲给体原子。配位剂可为放射性药物合成法中的转移配位剂，还可以当作另一种放射性药物中的辅助或共配位剂。配位剂是否被称为转移或辅助或共配位剂取决于配位剂是否保留在放射性药物的放射性核素配位微粒中，这由放射性核素及螯合剂或一种或多种试剂的键结单元的配位化学测定。
″抑菌剂″为在使用之前的贮存期间，或在使用诊断试剂盒合成放射性药物之后抑制制剂中的细菌生长的组分。
本文所使用的术语″气泡″或″微气泡″指通常以存在一种或多种薄膜或壁为特征的微泡，所述薄膜或壁环绕以气体或其前体填充的内部空隙。气泡或微气泡的实例包括例如微脂粒、胶束等等。
本文所使用的术语″螯合剂″及″键结单元″指在经由一个或多个给体原子与金属离子结合的试剂上面的部分或基团。
本文所使用的术语″对比剂″指用于突出特定区域的试剂，从而使器官、血管和/或组织更容易看见。通过增加欲研究的表面的可视度可以测定疾病和/或伤害的存在及程度。
本文所使用的术语″环烯基″指具有3至14个碳原子及0个杂原子的非芳族，部分不饱和单环、双环或三环系统。环烯基的代表实例包括但不限于环己烯基、八氢萘基及降冰片烯基。
本文所使用的术语″环烷基″指具有3至14个碳原子及0个杂原子的饱和单环、双环或三环烃环系统。环烷基的代表实例包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚烷及金钢烷基。
本文所使用的术语″C3-C10环亚烷基″指包括3至10个碳原子的二价环烷基。
本文所使用的术语″诊断成像″指供探测对比剂所用的步骤。
″诊断试剂盒″或″试剂盒″包含在一或多个小瓶中称为制剂的组分总集，供临床或制药学上实践的最终使用者使用，以合成诊断用放射性药物。该试剂盒优选提供供合成及使用诊断药物的所有必要组分，除了那些实践的最终使用者通常能取得的组分外，例如注射用水或盐水、放射性核素溶液、在合成放射性药物期间加热试剂盒所用的设备，若必要时，供放射性药物投予患者所必要的设备，如注射器、屏蔽、成像设备等等。对比剂通常以一定的最终形式提供给最终使用者，该最终形式通常为包含在一个小瓶中的制剂，或为冻干固体或为水溶液。最终使用者通常以水或盐水重组冻干物质，并抽取患者需用的剂量或仅仅从供应的制剂水溶液中抽取所需的配制剂量。
本文所使用的术语″给体原子″指通过化学键直接连接于金属的原予。
本文所使用的术语″卤素″及″卤原子″指F、Cl、Br或I。
本文所使用的术语″卤代烷基″指被1、2、3或4个卤素原子所取代的C1-C6烷基。
本文所使用的术语″杂芳基″指其中至少一个原子选自N、O和S，其余原子为碳的5-或6-元环。术语″杂芳基″也包括其中将杂芳基环稠合至含有0、1或2个另外选自N、O和S杂原子的4-至6-元芳环或非芳环的双环系统。将杂芳基经由在基团中的任何可取代的碳或氮原子连接至母分子部分。杂芳基的代表实例包括但不限于苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三嗪基。
本文所使用的术语″杂环基″指包括1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0至2个双键，6-及7-元环具有0至3个双键。术语″杂环基″也包括其中将杂环基环稠合至苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一个单环杂环基的双环基团。可将本发明的杂环基经由基团中的碳原子或氮原子连接于母分子部分。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚满基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代吗啉基。
本文所使用的术语″杂环烷基″指被1、2或3个杂环基所取代的烷基。
本文所使用的术语″杂环亚烷基″指二价杂环烷基，其中与母分子部分的一个连接点在芳基部位上，而另一个在烷基部位上。
本文所使用的术语″杂亚环基″指二价杂环基。
本文所使用的术语″羟基″指-OH。
本文所使用的术语″成像部分″指允许探测、成像和/或监控症状(类)、病理异常(类)和/或疾病(类)的存在和/或发展的一部分或多部分分子。
本文所使用的术语″连接基″指充当分子的两个不同部位之间间隔的分子部位。连接基也可以具有如本文所述的其它功能。连接基的实例包括直链、支链或环烷基、芳基、醚、聚羟基、聚醚、聚胺、杂环、芳族、酰肼、肽、类肽或其它生理学相容的共价键合或其组合。
本文所使用的术语″脂质″指包含亲水性部分及疏水性部分的合成或天然生成的两性化合物。脂质包括例如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪族醇和蜡、萜及类固醇。包含脂质化合物的组合物实例包括悬浮液、乳液及微泡组合物。
″微脂粒″系指通常为球状团簇或聚集体的两性化合物，包括脂质化合物，通常具有一个或多个同心层形式，例如双层。本文中它们也称为脂质微泡。
″冷冻干燥辅助剂″为具有利于冷冻干燥的物理特性(如玻璃转换温度)的组分，并通常将其加入制剂中，以改进干燥冷冻的制剂的所有组分组合的物理特性。
本文所使用的术语″氧基″指＝O。
本文所使用的术语″在医药上可接受″指那些在合理的医疗判断范围下适合与人类及动物组织接触使用的化合物、物质、组合物和/或剂型，与合理的利益/风险比相称，没有过量的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症。
本文所使用的术语″在医药上可接受的盐″代表本发明化合物的盐类或两性离子形式，其具有水溶性或油溶性或分散性，其在合理的医疗判断范围下适合与患者组织接触使用，与合理的利益/风险比相称，没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并对其预期的用途有效。可在化合物的最终分离及纯化期间制备盐类，或通过适合的氮原子与适合的酸反应可以分离盐类。代表性的酸加成盐类包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、2，4，6-三甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。可用于形成在医药上可接受的加成盐类的酸的实例包括无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸)。
″试剂″意指能够直接转变成本发明的金属药物的本发明化合物。试剂可以直接使用制备本发明的金属药物，或者该试剂可为本发明试剂盒中的组分。
″还原剂″是与放射性核素反应的化合物，通常为相对无反应性的高氧化态化合物，通过将一个或多个电子转移至放射性核素来降低其氧化态，从而使其更具反应性。可用于放射性药物制备作用及在可用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒中的还原剂包括例如氯化亚锡、氟化亚锡、甲脒亚磺酸、抗坏血酸、半胱氨酸、膦及亚铜或亚铁盐类。其它还原剂描述在例如，在Brodack等人的PCT申请94/22496中。
″稳定辅助剂″是加入金属药物或诊断试剂盒中的组分，以便在必须使用之前，稳定金属药物，或延长试剂盒的存放期。稳定辅助剂可为抗氧化剂、还原剂或自由基捕捉剂，且可以通过优先与降解其它组分或所述金属药物的物质反应获得改进的稳定性。
在本文中″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指从反应混合物中分离出有效纯度并配制成有效药剂时足够稳定的化合物。
″溶解辅助剂″是改进一种或多种其它组分在制剂所需介质中的溶解度的组分。
本文所使用的术语″硫醇保护基团″指预期保护硫醇基团免于在合成期间发生不希望的反应的基团。可以使用本领域已知的任何硫醇保护基团。硫醇保护基团的实例包括但不限于以下乙酰氨基甲基、苯酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯酰基及三苯基甲基。
″转移配位剂″是形成具有金属离子的中间络合物的配位剂，其具有足以避免不希望的副反应的稳定性，但是具有足够的转化成对比剂的活泼性。中间络合物的形成是动力学有利的，而金属药物的形成是热力学有利的。可用于制备对比剂及在可用制备诊断放射性药剂的诊断试剂盒中的转移配位剂包括例如葡糖酸盐、葡糖庚酸盐、甘露醇、葡糖二酸盐、N，N，N’，N’-乙撑二胺四醋酸、焦磷酸盐及亚甲基二膦酸盐。转移配位剂通常由氧或氮给体原子组成。
本文所使用的术语″微泡″指以存在内部空隙为特征的球状实体。在一个实施方案中，用脂质配制微泡，所述脂质包括本文所述的各种脂质。在任何所提供的微泡中，脂质可以具有单层或双层形式，并可以使用单层或双层脂质形成多个单层或双层之一。在超过一个单层或双层的情况中，该单层或双层通常为同心的。在本文所述的脂质微泡包括常称为微脂粒、胶束、气泡、微气泡、微球等等的这些实体。因此，可以使用脂质形成单层微泡(由一层单层或双层组成)、寡层(oligolamellar)微泡(由约二个或约三个单层或双层组成)或多层微泡(由超过约三个单层或双层组成)。若有要求时，可将微泡的内部空隙用液体(包括例如水性液体)、气体、气态前体和/或固体或溶质物质(包括例如生物活性剂)填充。
本文所使用的术语″微泡组合物″指用脂质配制及包含微泡的组合物。
现结合一些实施方案来描述本发明，这些实施方案并不意图限制本发明的范围。另一方面，本发明涵盖所有可以包括在权利要求书范围内的替换物、修改物及同等物。因此，以下的实施例将说明本发明的实地应用，应理解这些实施例是为了说明某些实施方案的，并提供认为是最有用及可轻易了解其步骤和概念观点的说明。
喹螨醚类似物的合成实施例1A4-[4-(2-羟乙基)苯基]-4-氧基丁酸甲酯的合成 将苯乙醇(2.50g，0.02mol)、无水二氯甲烷(150ml)及4-氯-4-氧基丁酸甲酯(6.02g，0.04mol)加入氮气气氛下的250ml干燥烧瓶中。将烧瓶内容物用冰浴冷却至0℃。将氯化铝(25g，0.2mol)分批小心加入溶液中，避免剧烈放热。将所得黄色混合物搅拌3小时。此时用冰水中止反应。将混合物用二氯甲烷稀释并转移至分液漏斗中。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液及盐水清洗，接着经硫酸镁干燥。过滤并将滤液减压浓缩，得到黄色粗油。将油悬浮在无水甲醇(100ml)中，并将钠金属加入混合物中，直到pH为9。将混合物搅拌3小时。缩减体积，然后用醋酸乙酯稀释。将溶液转移至分液漏斗中，并用0.05N盐酸及盐水清洗，并经硫酸镁干燥。将溶液减压浓缩，得到5.88g质量的黄色粗油。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(3∶2)]得到预期产物(2.69g，57％)。1H(CDCl3)δ(ppm)2.65(t，2H)；2.81(t，2H)；3.19(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(t，2H)；7.22(d，2H)；7.18(d，2H)。13C(CDCl3)δ(ppm)27.76，33.03，38.66，51.52，62.68，127.97，128.99，134.47，144.78，173.21，197.64。
实施例1B4-[4-(2-羟乙基)苯基]丁酸甲酯的合成
首先将实施例1A的产物(2.50g，11mmol)与10％Pd/C(0.25g，0.23mmol的Pd金属)在无水甲醇(25ml)中的混合物脱气，以除去空气(二次真空/H2循环)，然后将其密封，并用H2填充的气球充气12小时。之后将反应混合物经由硅藻土(C盐)过滤，并将滤液减压浓缩，得到2.32g粗物质。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(2∶1)]得到预期产物(0.92g，39％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.91-1.96(m，2H)；2.32(t，2H)；2.62(t，2H)；2.83(t，2H)；3.66(s，3H)；3.85(t，2H)；7.11-7.15(m，4H)。
实施例1C4-{4-[2-(喹唑啉-4-氧基)乙基]苯基}丁酸甲酯的合成 将50ml干燥烧瓶配备加料漏斗。将4-氯喹唑啉(592mg，3.6mmol)、无水四氢呋喃(10ml)及60wt％的氢化钠(187mg，4.7mmol)加入烧瓶中。使用加料漏斗逐滴加入在无水四氢呋喃(10ml)中的实施例1B产物(800mg，3.6mmol)的溶液。反应搅拌3.5小时。用醋酸乙酯稀释反应并加入0.1N盐酸中止反应。将混合物转移至分液漏斗中并用盐水清洗。将有机层经硫酸镁干燥，过滤及浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(4∶1)]得到预期产物(538mg，43％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.92-1.98(m，2H)；2.33(t，2H)；2.64(t，2H)；3.19(t，2H)；3.66(s，3H)；4.79(t，2H)；7.15(d，2H)；7.27(d，2H)；7.57(t，1H)；7.83(t，1H)；7.94(d，1H)；8.15(d，1H)；8.80(s，1H)。26.68，33.59，34.93，35.03，51.67，67.89，116.48，123.72，127.23，127.82，128.87，129.24，133.74，135.76，139.90，151.08，154.56，166.89，174.10。
实施例1D4-{4-[2-(喹唑啉-4-氧基)乙基]苯基}丁-1-醇的合成 将氢化锂铝(233mg，6.0mmol)及无水乙醚(3ml)加入15ml干燥烧瓶中。将混合物用冰浴冷却。在剧烈搅拌下缓慢加入在无水乙醚(3ml)中的实施例1C产物(538mg，1.54mmol)的溶液。移除冷却浴并搅拌浆料15分钟。用水(0.233ml)、15％的氢氧化钠(0.233ml)水溶液和水(0.699ml)中止反应。将白色固体过滤并将滤液经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到澄清油。接着将油溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，并将氧化镁(IV)(500mg，5.8mmol)加入溶液中。将混合物搅拌12小时。经由硅藻土(C盐)过滤，接着将滤液减压浓缩，得到395mg粗产物。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(2∶3)]得到预期产物(225mg，49％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.55-1.61(m，2H)；1.65-1.68(m，2H)；2.61(t，2H)；3.17(t，2H)；3.64(t，2H)；4.79(t，2H)；7.12(d，2H)；7.23(d，2H)；7.56(t，1H)；7.82(t，1H)；7.93(d，1H)；8.14(d，1H)；8.77(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)27.52，32.31，34.89，35.21，62.81，67.74，116.67，123.54，127.08，127.49，128.63，128.98，133.61，135.23，140.64，150.68，154.29，166.79。
实施例1E甲苯-4-磺酸4-{4-[2-(喹唑啉-4-氧基)乙基]苯基}丁酯的合成 将对-甲苯磺酰氯(32.5mg，0.17mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(20.7mg，0.17mmol)、实施例1D的产物(50.0mg，0.16mmol)、无水二氯甲烷(1ml)及三乙胺(17.2mg，0.17mmol)加入10ml干燥烧瓶中。将所得溶液搅拌2小时，减压浓缩及用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(1.86∶1)]纯化，得到预期产物(52mg，70％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.64-1.68(m，4H)；2.44(s，3H)；2.56(t，2H)；3.19(t，2H)；4.04(t，2H)；4.78(t，2H)；7.08(d，2H)；7.26(d，2H)；7.57(t，1H)；7.78(d，2H)；7.84(t，1H)；8.14(d，1H)；8.80(s，1H)。
实施例1F4-{2-[4-(4-氟丁基)苯基]乙氧基}喹唑啉的合成 浆5ml干燥烧瓶配备回流冷凝器。将氟化钾(6.1mg，0.1mmol)、kryptofix(40mg，0.1mmol)及无水乙腈(0.5ml)加入烧瓶中。将在无水乙腈(1ml)中的实施例1E产物(25mg，0.05mmol)的溶液加入所得溶液中。将烧瓶放入90℃油浴中。将溶液搅拌1小时。冷却之后，将反应混合物用乙醚稀释，转移至分液漏斗中，并用0.1N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液及接着用盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(3∶1)]得到预期产物(10.7mg，63％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.65-1.73(m，4H)；2.63(t，2H)；3.17(t，2H)；4.40(t，1H)；4.48(t，1H)；4.77(t，2H)；7.13(d，2H)；7.24(d，2H)；7.55(1H)；7.82(t，1H)；7.92(d，1H)；8.13(d，1H)；8.78(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)27.19(d，4JCF＝4.5)，30.20(d，3JCF＝19.5)，35.15(d，2JCF＝27.0)，67.94，84.17(d，1JCF＝163.3)，116.93，123.75，127.26，127.84，128.82，129.23，129.42，133.77，135.62，138.21，140.54，151.08，154.59。
19F(CDCl3，CFCl3内标物)δ(ppm)-218.59(toft，J＝-27.6，-50.4)。
哒螨灵类似物的合成实施例2A丁酸4-苯基丁酯的合成
将无水二氯甲烷(20ml)加入4-苯基-1-丁醇(7.0g，0.047mol)中。逐滴加入在无水二氯甲烷(20ml)中的丁酰氯(4.79g，0.045mol)的溶液。将溶液搅拌36小时。在此时将反应减压浓缩，得到粗油。用离柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(3∶1)]得到预期产物(9.8g，94％)，为澄清的黏性液体。1H(CDCl3)δ(ppm)0.94(t，3H)；1.61-1.71(m，6H)；2.27(t，2H)；2.64(t，2H)；4.08(t，2H)；7.16-7.19(m，3H)；7.25-7.29(m，2H)。
实施例2B4-(4-羟丁基)苯甲酸甲酯的合成 将无水二氯甲烷(100ml)加入在250ml干燥圆底烧瓶中的氯化铝(6.7g，0.05mol)中。将烧瓶在0℃的冰浴中冷却。将草酰氯(6.4g，0.05mol)逐滴加入烧瓶中。使混合物搅拌5分钟。接着逐滴加入实施例2A的产物(9.8g，0.044mol)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液。使混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入含有冰及盐水的分液漏斗中。将有机层用盐水清洗并经硫酸镁干燥。过滤及减压浓缩，得到9.1g黄色油状物。将9.0g该油悬浮在甲醇中，将pH调整成2并搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(2.57∶1)]得到预期产物(2.80g，31％)，为澄清的黏性液体。1H(CDCl3)δ(ppm)1.56-1.61(m，2H)；1.63-1.73(m，2H)；2.67(t，2H)；3.64(t，2H)；3.88(s，3H)；7.23(d，2H)；7.93(d，2H)。
实施例2C4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]苯甲酸甲酯(4-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)butyl]benzoic acid methyl ester)的合成
将无水二甲基甲酰胺(10ml)、咪唑(0.5g，7.2mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.08g，7.3mmol)加入实施例2B的产物(1.0g，4.8mmol)中。将溶液在水浴中搅拌2小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，倒入分液漏斗中，用水(20ml，5×)清洗，然后用碳酸氢钠饱和溶液(20ml，2×)清洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到预期产物(1.17g，75％)，该产物在下一个步骤中使用未进一步纯化。
实施例2D{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]苯基}-甲醇的合成 将无水乙醚(14ml)加入实施例2C的产物(1.17g，3.6mmol)中。将溶液用冰浴冷却至0℃。将氢化锂铝(0.28g，7.2mmol)分批加入溶液中。将混合物搅拌1小时。将蒸馏水(0.28ml)加入反应混合物中并将混合物搅拌5分钟。接着加入15％氢氧化钠水溶液及将混合物搅拌5分钟。最后加入蒸馏水(0.84ml)及将混合物搅拌5分钟。通过过滤移除白色固体。将滤液用硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得到1.23g粗产物。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(4∶1)]得到预期产物(1.02g，96％)，为澄清的黏性液体。
实施例2E2-叔丁基-5-{4-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]苄氧基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮的合成 将实施例2D的产物(0.41g，1.4mmol)、2-叔丁基-4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮(0.93g，4.2mmol)、碳酸铯(1.37g，4.2mmol)及无水二甲基甲酰胺(11ml)加入配备回流冷凝器的25ml干燥圆底烧瓶中。将反应烧瓶放入68℃的油浴中及将反应搅拌12小时。自油浴移出反应烧瓶及使其冷却。将混合物用醋酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中及用水(25ml，5×)清洗，将有机层用硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到1.3g粗产物。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(9∶1)]得到预期产物(594mg，89％)。1H(CDCl3)δ(ppm)0.05(s，6H)；0.90(s，9H)；1.64(s，9H)；2.65(t，2H)；3.64(t，2H)；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)18.57，26.19，27.75，28.09，32.58，35.61，63.14，66.57，72.14，118.46，125.41，127.44，129.23，132.38，143.72，154.02，159.30。
实施例2F2-叔丁基-4-氯-5-[4-(4-羟丁基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将无水四氢呋喃(3ml)及在四氢呋喃中的1.0M叔丁基氟化铵溶液(2.9ml，2.9mmol)加入实施例2E的产物(594mg，1.45mmol)中。将溶液搅拌1小时，然后减压浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(1.8∶1)]得到预期产物(410mg，77％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.61-1.64(m，11H)；1.67-1.74(m，2H)；2.68(t，2H)；3.68(t，2H)；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)27.43，27.86，32.56，35.35，62.74，66.36，71.88，118.27，125.18，127.27，128.99，132.28，143.17，153.78，159.07。
实施例2G甲苯-4-磺酸4-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)-苯基]-丁酯的合成 将实施例2F的产物(200mg，0.55mmol)、对-甲苯磺酰氯(125mg，0.66mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(80mg，0.66mmol)、二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)及无水二氯甲烷(2ml)加入5ml圆底烧瓶中。将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中，并用0.1N盐酸清洗及接着用盐水清洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到299ml粗产物。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(3∶1)]纯化，得到预期产物(197mg，69％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.62-1.70(m，13H)；2.43(s，3H)；2.58(t，2H)；4.03(t，2H)；7.15(d，2H)；7.29-7.33(m，4H)；7.72(s，1H)；7.77(d，2H)。13C(CDCl3)δ(ppm)21.63，26.98，27.86，28.34，34.80，66.37，70.23，71，81，118.25，125.12，127.32，127.87，128.93，129.82，132.48，133.15，142.40，144.72，153.75，159.05。
实施例2H2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-氟丁基)苯甲基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将实施例2G的产物(57mg，0.10mmol)溶解在1ml乙腈中，并将溶解在1ml乙腈中的KF-K222(1∶1，0.164mmol)的混合物加入其中。接着将整个混合物浸入90℃的油浴中及在回流下加热15分钟，此时通过TLC显示反应已完成。真空除去挥发性组分，并将粗油用闪蒸硅胶色层分离法(己烷-醋酸乙酯(4∶1))纯化，得到28mg预期产物，该产物为油状物，在静置时固化。1H(CDCl3)δ(ppm)1.6(s，9H)，1.7(m，4H)，2.6(t，2H)，4.44(d t，2H，J＝47.4&6Hz)，5.2(s，2H)，7.2(d，2H，J＝8.4Hz)，7.3(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)26.8(3JCF＝4.65Hz)，27.8，29.8(2JCF＝19.8Hz)，35.1，66.3，71.8，83.8(1JCF＝163.8Hz)，118.2，125.1，127.2，128.9，132.3，142.8，153，159。19F(CDCl3，CFCl3作为内标物)δ(ppm)；-218.6(t t，J＝-27.6，-50.4)。
实施例3A(±)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基丁烷的合成
将(±)-1，2-丁二醇(1g，11.09mmol)装入50ml圆底烧瓶中，并将二甲基甲酰胺(8ml)加入其中，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(2.5g，16.64mmol)及咪唑(1.88g，27.7mmol)。将反应混合物搅拌10小时，之后将其用二氯甲烷稀释，并倒入分液漏斗中，用水(80ml)及盐水清洗，并经硫酸镁干燥。在过滤及浓缩之后，将粗油用硅胶闪蒸色层分离法(己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得1g纯的预期产物，产率为45％。1H(CDCl3)δ(ppm)3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，2.4(s，1H)，1.44(m，2H)，0.99(t，3H)，0.9(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例3B(±)-4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-2-氧基)甲基苯甲酸酯的合成 将4-羟基苯甲酸甲酯(4-hydroxymethylbenzoate)(1.1g，7.34mmol)、实施例3A的产物(0.75g，3.67mmol)及三苯膦(1.972g，7.34mmol)加入圆底烧瓶中，并加入8ml四氢呋喃。将烧瓶在冰浴中冷却至0℃，然后经由注射器加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.485g，7.34mmol)。将反应混合物搅拌2小时，之后通过薄层色谱分离法确定反应完成。减压除去所有溶剂，并将粗油直接用硅胶闪蒸色层分离法(己烷∶乙醚)进行纯化，获得预期化合物1.0g(83％)，为稠状油。1H(CDCl3)δ(ppm)7.9(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H，J＝5.4Hz)，3.9(s，3H)，3.7(2H)，1.78(m，1H)，1.7(m，1H)，0.9(t，3H，J＝7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)166.8，162.8，131.5，122.3，115.2，80，64.5，51.7，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。
实施例3C(±)-4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-2-氧基)苯甲醇的合成
将氢化锂铝(0.336g，8.8mmol)加入在醚(15ml)中的实施例3B的严物(1g，2.95mmol)的溶液中，并将混合物在氮气下搅拌1.5小时。此时通过TLC显示反应完成，并依次加入0.336ml水、0.336ml 15％NaOH溶液及1.00ml水中止反应。将所得混合物再搅拌20分钟，然后将所形成的白色沉淀物过滤并用醚清洗。接着将滤液经硫酸镁干燥。过滤及除去溶剂得到预期产物0.50g(54％)，为白色固体。1H(CDCl3)δ(ppm)7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H)，3.77(d d，1H)，3.66(d d，1H)，1.77-1.72(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1,.5(t，1H，J＝5.4Hz)，0.9(t，3H，J＝7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)158.5，133，128.4，116.1，80.1，65，64.5，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。
实施例3D(±)-2-叔丁基-4-氯-5-(4-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将(±)-2-叔丁基-4-氯-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮(0.48g，2.417mmol)装入100ml圆底烧瓶中，并加入四氢呋喃(40ml)。在溶液变澄清之后，将实施例3C的产物(0.5g，1.611mmol)及三苯膦(0.633g，2.417mmol)加入烧瓶中，并将烧瓶冷却至0℃。接着经由注射器加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.488g，2.417mmol，0.468ml)，并将反应搅拌2小时，然后通过TLC显示反应完成。接着将烧瓶内容物真空浓缩，并将所获得的粗油通过使用硅胶的闪蒸色层分离法(己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得0.33g预期化合物，为油状物。1H(CDCl3)δ(ppm)7.72(s，1H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.2(p，1H)，3.75(dd，1H)，3.68(d d，1H)，1.75(m，2H)，1.65(m，1H)，1.6(s，9H)，0.99(t，3H)，0.85(s，9H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)159.6，159.3，154，129，126.9，125，118.5，116.5，80.3，72.1，66.5，64.8，28.1，26，24.4，18.4，9.6，-5.3。
实施例3E(±)-2-叔丁基-4-氯-5-(4-(1-羟基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将四氢呋喃(2ml)加入在10ml圆底烧瓶中的实施例3D的产物(0.3g，0.6mmol)中。成为溶液后，加入四丁基氟化铵(1.8mmol，1.8ml，1M的THF溶液)，并将反应混合物搅拌90分钟。接着将内容物减压浓缩及将粗混合物通过使用硅胶的闪蒸色层分离法(己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得185mg(80％)纯的预期化合物。1H(CDCl3)δ(ppm)7.74(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.3(m，1H)，3.81-3.77(two br s，2H)，18.4(br t，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.64(s，9H)，0.98(t，3H)；13C(CDCl3)δ(ppm)159.2，158.9，153.9，129.2，127.5，125.4，116.6，80.4，71.9，66.5，64.2，28，23.5，9.7。
实施例3F(±)-2-叔丁基-4-氯-5-(4-(1-甲苯氧基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将实施例3E的产物(0.05g，0.13mmol)加入10ml圆底烧瓶中，接着加入二氯甲烷(2ml)。接着将甲苯磺酰氯(0.075g，0.39mmol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(0.048g，0.39mmol)及二异丙基乙胺(0.05g，0.39mmol，68.7μl)依次加入反应混合物中，并搅拌35分钟。接着将水加入混合物中，并将溶液倒入分液漏斗中分层。将有机层用水及盐水清洗，并经硫酸镁干燥。在过滤及浓缩之后，将所获得的粗油用硅胶闪蒸色层分离法(己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得54mg(77％)预期化合物，为无色稠状油。1H(CDCl3)δ(ppm)7.74(3H，二个单峰)，7.3(m，4H)，6.8(d，2H)，5.2(s，2H)，4.38(p，1H)，4.15(m，2H)，2.44(s，3H)，1.72(m，2H)，1.6(s，9H)，0.95(t，3H)；13C(CDCl3)δ(ppm)159.2，158.5，153.9，145.1，133，130，129，128.1，127.2，125.4，118.5，116.5，71.9，70.2，66.6，28.1，24.2，21.8，9.4。
实施例3G(±)-2-叔丁基-4-氯-5-(4-(1-氟-丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将实施例3F的产物(28mg，52.4微mol)溶解在5ml烧瓶中的0.5ml乙腈中，并将在0.5ml乙腈中的氟化钾(4.5mg，78.6μmol)及kryptofix222(29.6mg，78.6μmol)的溶液加入其中。接着将上述溶液浸入预先加热至90℃的油浴中。使反应搅拌90分钟，然后减压除去所有挥发物，并将粗混合物用制备薄层色谱分离法纯化，获得13mg(65％)纯的预期化合物。1H(CDCl3)δ(ppm)7.72(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.23(s，2H)，4.57-4.59(m，2H)，4.4(m，4H)，1.74(m，2H)，1.6(s，9H)，1.0(t，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)159，158.7，153.7，129，127.5，125.2，118.3，116.4，83.85(d，1JCF＝172.2)，78，71.1，66.3，27.8，23.2，9.48。19F(CDCl3，CFCl3作为内标物)δ(ppm)-228(d t，J＝-19，-60Hz)。
实施例4A4-(3-羟基丙氧基)-苯甲酸甲酯的合成 将3-溴-1-丙醇(4.17g，0.03mol)、无水二甲基甲酰胺(40ml)、4-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，0.02mol)及碳酸钾(4.15g，0.03mol)加入250ml烧瓶中。将烧瓶放入50℃的油浴中及搅拌12小时。在冷却之后，将反应用醋酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中，用0.1N盐酸、水及接着用盐水清洗。将有机层用硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到5.14g粗油。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(1.68∶1)]提供成为白色粉末的预期产物(1.25g，30％)。1H(CDCl3)δ(ppm)2.04-2.08(m，2H)；3.86-3.88(m，5H)；4.17(t，2H)；6.91(d，2H)；7.98(d，2H)；13C(CDCl3)δ(ppm)31.89，51.81，59.88，65.50，114.06，122.67，131.57，162.60，166.84。
实施例4B4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯的合成 将实施例4A的产物(300mg，1.4mmol)、无水二甲基甲酰胺(4ml)、叔丁基二甲基甲硅烷氯(317mg，2.1mmol)及咪唑(146mg，2.1mmol)加入50ml烧瓶中。将所得溶液搅拌2小时。在此时将反应用醋酸乙酯稀释及转移至分液漏斗中。将有机相用0.1N盐酸(2×)、水(2×)及接着用盐水清洗。然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤及浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(9.5∶1)]得到预期产物(413mg，91％)。1H(CDCl3)δ(ppm)0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.97-2.01(m，2H)；3.79(t，2H)；3.87(s，3H)；4.11(t，2H)；6.90(d，2H)；7.97(d，2H)；13C(CDCl3)δ(ppm)18.30，25.89，32.3，51.78，59.27，64.67，114.08，122.43，131.56，162.90，166.90。
实施例4C{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]苯基}甲醇的合成 将实施例4B的产物(396mg，1.22mmol)与无水乙醚(10ml)一起加入50ml干燥烧瓶中。将烧瓶放下至冰浴中。将氢化锂铝(93mg，2.44mmol)分批加入反应烧瓶中。使混合物在浴中搅拌2小时。用水(0.093ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.093ml)及接着用水(0.279ml)中止反应。将白色固体过滤出来及将滤液经硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得到预期产物(291mg，80％)。1H(CDCl3)δ(ppm)0.04(s，6H)；0.88(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.05((t，2H)；4.60(s，2H)；6.88-6.89(m，2H)；7.25-7.27(m，2H)；(CDCl3)δ(ppm)18.30，25.91，32.41，59.50，64.57，65.10，114.59，128.60，132.97，158.75。
实施例4D2-叔丁基-4-氯-5-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]苄氧基}-2H-哒嗪-3-酮的合成 将实施例4C的产物(211mg，0.71mmol)及无水四氢呋喃(3ml)加入25ml干燥烧瓶中。将烧瓶在冰浴中冷却。将三苯膦(187mg，0.71mmol)及2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(142mg，0.71mmol)加入烧瓶中。最后加入偶氮二羧酸二异丙酯(144mg，0.71mmol)。使反应混合物在冰浴中搅拌1小时。在此时将混合物用乙醚清洗及转移至分液漏斗中。将有机溶液用水及接着用盐水清洗，经硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩。用柱色层分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(9∶1)]得到预期产物(106mg，31％)。1H(CDCl3)δ(ppm)0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.62(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.06(t，2H)；5.23(s，2H)；6.91-6.92(m，2H)；7.30-7.31(m，2H)；7.72(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)18.29，25.90，27.87，32.34，59.41，64.63，66.30，71.89，114.90，118.34，125.34，126.68，128.92，153.79，159.07，159.55。
实施例4E2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-羟基丙氧基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将实施例4D的产物(100mg，0.21mmol)与无水四氢呋喃(2ml)一起加入10ml干燥烧瓶中。将1.0M叔丁基氟化铵(0.42ml，0.42mmol)的四氢呋喃溶液加入烧瓶中。将溶液搅拌2小时。在此时将反应减压浓缩。用制备薄层色谱分离法[硅胶；洗脱剂己烷-醋酸乙酯(1∶1)]得到预期产物(57.8mg，76％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.62(s，9H)；2.02-2.06(m，2H)；3.86(t，2H)；4.13(t，2H)；5.30(s，2H)；6.92-6.93(m，2H)；7.31-7.32(m，2H)；7.71(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)27.87，31.97，60.24，65.67，66.34，71.81，114.91，118.37，125.31，127.06，128.98，153.76，159.07，159.27。
实施例4F甲苯-4-磺酸3-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)苯氧基]丙酯的合成 将实施例4E的产物(40mg，0.11mmol)、4-甲苯磺酰氯(31mg，0.16mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(20mg，0.16mmol)、二异丙基乙胺(16.6mg，0.16mmol)及无水二氯甲烷(0.6ml)加入5ml干燥烧瓶中。将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。用制备薄层色谱分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(3∶2)]得到预期产物(18.6mg，33％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.62(s，9H)；2.09-2.13(m，2H)；2.37(s，3H)；3.95(t，2H)；4.23(t，2H)；5.22(s，2H)；6.78(d，2H)；7.23(d，2H)；7.29(d，2H)；7.73-7.75(m，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)21.60，27.85，28.81，63.15，66.35，66.87，71.75，114.76，118.27，125.18，127.11，127.83，128.94，129.80，132.79，144.80，163.72，158.90，159.03。
实施例4G2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟苯氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将在无水乙腈(0.25ml)中的氟化钾(1.6mg，4.07×10-2mmol)及kryptofix(15.0mg，4.07×10-2mmol)的溶液加入含有实施例4F的产物(4.5mg，8.64×10-3mmol)的无水乙腈(0.25ml)悬浮液的闪烁小瓶中。将小瓶密封及放下至90℃油浴中。使反应搅拌40分钟。将反应冷却及减压浓缩。用制备薄层色谱分离法[硅胶；洗脱剂戊烷-醋酸乙酯(3∶2)]得到预期产物(0.8mg，25％)。1H(CDCl3)δ(ppm)1.62(s，9H)；2.14-2.20(m，2H)；4.09-4.11(m，2H)；4.60(t，1H)；4.68(t，1H)；5.24(s，2H)；6.92(d，2H)；7.32(d，2H)；7.72(s，1H)；19F(CDCl3，CFCl3作为内标物)δ(ppm)-222.66(t t，J＝28.2，-50.4)。
实施例5A4-(2-羟基乙氧基甲基)苯甲酸甲酯的合成 将在无水二氯甲烷(30ml)中的4-羟甲基苯甲酸甲酯(2.50g，0.015mol)的溶液加入配备Dewar冷凝器的两口圆底烧瓶中，并在盐/冰浴中冷却至-10℃。将环氧乙烷(1.10ml)逐滴加入冷却的搅拌溶液中，接着加入三氟化硼合乙醚(0.51ml)。将反应混合物搅拌45分钟，然后经30分钟温热至室温，沸腾除去反应混合物中全部过量的环氧乙烷。接着将反应混合物用盐水稀释。将水层用二氯甲烷萃取(3次)。将所有有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗产物用硅胶色层分离法(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为17％的预期产物(537mg，2.56mmol)。1H(CDCl38.36，600MHz)δ(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(3H，s)，3.92(2H，s)，3.78(m，2H)，3.63(2H，m)；13C(CDCl3167.1，143.5，130.0，129.8，127.5，72.9，72.0，150MHz)δ62.1，52.3。
实施例5B4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯的合成 将咪唑(264mg，3.89mmol)及TBDMS-Cl(586mg，3.89mmol)加入在无水DMF(26ml)中的实施例5A的产物(544.5mg，2.59mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌隔夜及用水中止反应。将水层用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为84％的预期产物(677.5mg，2.19mmol)。1H(CDCl38.01，600MHz)δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，4.63(2H，s)，3.91(2H，s)，3.82(2H，t，J＝5.0)，3.58(2H，t，J＝5.1Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3166.5，143.5，129.2，128.8，126.5，72.1，71.6，150MHz)δ62.3，51.5，25.4，17.9，-5.8。
实施例5C{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇的合成 将LAH溶液(1.0M的THF溶液，2.18ml，2.18mmol)逐滴加入溶解在无水THF(22ml)中的实施例5B的产物(670mg，2.18mmol)的溶液中。加完之后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释。将水层用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物(587mg，1.98mmol)，该油状物(产率为91％)在下一个步骤中使用而未进一步纯化。1H(CDCl37.34(4H，s)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，3.80，600MHz)δ(2H，t，J＝5.2Hz)，3.56(2H，t，J＝5.3Hz)，1.69(1H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3140.4，138.3，128.0，127.2，73.2，71.9，65.4，150MHz)δ63.0，26.2，18.6，-5.0。
实施例5D2-叔丁基-5-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苄氧基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮的合成 将固体PPh3(485mg，1.85mmol)及偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，0.358ml，1.85mmol)加入溶解在无水THF(12ml)中的实施例5C的产物(437mg，1.48mmol)及2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(250mg，1.23mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在20小时之后，将反应混合物用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为89％的528mg(1.10mmol)预期产物。1H(CDCl37.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.58，600MHz)δ(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝5.4Hz)，1.63(9H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3159.0，153.7，138.8，134.4，128.3，127.3，150MHz)；δ125.1，118.5，72.8，71.7，71.6，66.4，61.9，29.7，27.9，25.6，-5.1；C24H37ClN2O4Si的HRMS计算值为481.228389，实测值为481.2282。
实施例5E2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基乙氧基甲基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将TBAF溶液(1.0M的THF溶液，1.65ml，1.65mmol)逐滴加入溶解在无水THF(11ml)中的实施例5D的产物(528mg，1.09mmol)的溶液中。在加完之后，将反应在室温下搅拌1小时及接着用水中止反应。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(4∶1的己烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为78％的预期产物(311mg，0.850mmol)。1H(CDCl3，600MHz)δ7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.56(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.9Hz)，3.60(2H，t，J＝4.8Hz)，2.00(1H，br s)，1.61(9H，br s)；13C(CDCl3159.0，153.6，150MHz)δ138.8，134.4，128.2，127.2，125.1，118.3，72.8，71.6，71.6，66.4，61.9，27.8；C18H23ClN2O4的HRMS计算值为367.141911，实测值为367.1419。
实施例5F甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)-苄氧基]-乙酯的合成 将TsCl(125mg，0.656mmol)、DMAP(100mg，0.819mmol)及三乙胺(0.091ml，0.656mmol)加入溶解在无水二氯甲烷(5.50ml)中的实施例5E的产物(200mg，0.546mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下持续搅拌。在22小时之后，将反应混合物用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(3∶2的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为82％的预期产物(232mg，0.447mmol)。1H(CDCl37.79，600MHz)δ(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(4H，m)，5.30(2H，s)，4.50(2H，s)，4.21(2H，m)，3.69(2H，m)，2.43(3H，s)，1.63(9H，br s)；13C(CDCl3159.0，153.7，144.8，138.8，150MHz)δ134.4，133.1，129.8，128.1，128.0，127.2，125.1，118.4，72.8，71.7，69.2，67.8，66.4，27.9，21.6；C25H29ClN2O6的HRMS计算值为521.50762，实测值为521.1503。
实施例5G2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成
将KF(11.2mg，0.192mmol)及Kryptofix(72.4mg，0.192mmol)加入在无水乙腈(1.0ml)中的实施例5F的产物(50mg，0.096mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物加热至90℃。在10分钟之后，将反应混合物冷却至室温及用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为79％的预期产物(28mg，0.076mmol)。1H(DMSO-d6，600MHz)δ8.22(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.20Hz)，7.39(2H，d，J＝8.24Hz)，5.42(2H，s)，4.60(1H，m)，4.54(2H，s)，4.52(1H，m)，3.71(1H，m)，3.66(1H，m)，1.57(9H，s)；13157.8，153.8，138.6，C(DMSO-d6，150MHz)δ134.6，127.8，127.7，126.2，115.6，83.5(82.4)，71.6，71.2，69.1(69.0)，65.3，27.4；19F(DMSO-d6-221.74(1F，m)，564MHz)δC18H22ClFN2O3的HRMS计算值为369.137575，实测值为369.1377。
实施例6A1-(4-羟甲基苯氧基)丙-2-酮的合成 将碳酸钾(1.34g，9.68mmol)及氯丙酮(0.771ml，9.68mmol)加入搅拌的4-羟基苯甲醇(1.0g，8.06mmol)的丙酮(80ml)溶液中。在加完之后，将反应混合物加热至回流。在20小时之后，将反应混合物冷却至室温及除去溶剂。将水及醋酸乙酯加入粗物质中。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×，100ml)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(梯度从4∶1至1∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为98％的预期产物(0.981g，5.45mmol)。1H(CDCl3，600MHz)δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，4.54(2H，s)，2.27(3H，s)，1.66(1H，t，J＝5.8Hz)；13C(CDCl3，150MHz)δ205.7，157.3，134.3，128.8，114.6，73.1，67.8，26.6。
实施例6B1-(4-羟甲基-苯氧基)丙-2-醇的合成 将固体NaBH4(0.32g，8.39mmol)加入溶解在甲醇(60ml)中的1-(4-羟甲基苯氧基)-丙-2-酮(1.26g，6.99mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用水稀释，并将水层用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物(1.24g，6.81mmol)，该油状物(产率为98％)在下一个步骤使用而未进一步纯化。1H(CDCl37.29，600MHz)δ(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(2H，s)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，3.82(1H，m)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例6C2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基丙氧基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将固体PPh3(485mg，1.85mmol)及DIAD(0.358ml，1.85mmol)加入溶解在无水THF(18.5ml)中的实施例6B的产物(269mg，1.48mmol)及2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(250mg，1.23mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在20小时之后，将反应混合物用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(1∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为51％的预期产物(234mg，0.634mmol)。1H(CDCl37.71(1H，s)，7.33(2H，d，600MHz)δJ＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，5.24(2H，s)，4.19(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，3.81(1H，dd，J＝9.2，7.7Hz)，1.62(9H，s)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)。
实施例6D甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)-苯氧基]-1-甲基乙酯的合成 将TsCl(125mg，0.656mmol)、DMAP(100mg，0.819mmol)及三乙胺(0.0914ml，0.656mmol)加入溶解在无水二氯甲烷(6.0ml)中的实施例6C的产物(200mg，0.546mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下持续搅拌。在22小时之后，将反应混合物用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用硅胶色层分离法(70∶30的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产率为58％的预期产物(166mg，0.319mmol)。1H(CDCl37.80(2H，d，600MHz)δJ＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d J＝8.7Hz)，6.74(2H，d J＝8.7Hz)，5.22(2H，s)，4.19(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝10.4，6.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝10.4，4.5Hz)，2.44(3H，s)，1.63(9H，s)，1.42(3H，d，J＝6.5Hz)；13C(CDCl3158.9，150MHz)δ158.3，153.6，144.6，133.8，129.6，128.8，127.8，127.4，125.1，118.0，114.7，76.8，71.5，69.7，66.2，27.7，21.5，17.6；C25H29ClN2O6S的HRMS计算值为521.150762，实测值为521.1505。
实施例6E2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-氟丙氧基)-苄氧基(benzyloy)]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将KF(11.2mg，0.192mmol)及Kryptofix(72.4mg，0.192mmol)加入在无水乙腈(1.0ml)中的实施例6E的产物(50mg，0.096mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物加热至90℃。在40分钟之后，将反应混合物冷却至室温及用水稀释。将水层分开及用醋酸乙酯萃取(3×)。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到油状物。将粗物质使用制备硅胶薄层色谱分离板(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，分离出产率为41％的预期产物(12.5mg，0.034mmol)(以回收的原料为基准计)，此外还有未反应的原料(5.8mg，0.011mmol)之外。1H(CDCl3，600MHz)δ7.73(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，5.25(2H，s)，5.06-4.96(1H，m)，4.06(2H，m)，1.63(9H，s)，1.47(3H，dd，J＝6.4，23.6Hz)；13C(DMSO-d6，158.4，157.8，153.9，129.8，127.6，126.2，115.5，114.6，89.0 150MHz)δ(88.0)，71.2，70.4(70.3)，65.3，27.4，16.9(16.8)；19F(DMSO-d6，-178.20(1F，m)；564MHz)δC18H22ClFN2O3的HRMS计算值为369.137575，实测值为369.1370。
实施例7A4-(3-氧丁基)苯甲酸甲酯的合成 将3-丁烯-2-醇(1ml，11.63mmol)、醋酸钯(II)(0.104g，0.465mmol)及接着将三苯膦(0.244g，0.93mmol)加入在三乙胺(13ml)中的4-溴苯甲酸甲酯(1.0g，4.65mmol)的溶液中。将反应在氮气气氛下在75℃的油浴中搅拌隔夜。用TLC(3∶1的己烷∶醋酸乙酯)监控显示产物及芳基溴化物。将反应冷却至室温，然后浓缩。接着加入水，再用醋酸乙酯萃取。将有机层用水及盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤及浓缩。将粗产物用闪蒸柱色层分离法(5∶1至3∶1的己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得产物(250mg，产率为26％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，3.90(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7.45Hz)，2.77(t，2H，J＝7.68Hz)，2.14(s，3H)。
实施例7B2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-羟丁基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将1M氢化锂铝溶液(在THF中)(12.2ml，12.237mmol)逐滴加入在0℃下在THF(19ml)中的实施例7A的产物(505mg，2.447mmol)的溶液中。在加完之后，移除冰浴，并将反应在室温及氮气下搅拌1小时。接着依次加入水(183μl)、15％NaOH溶液(183μl)及水(548μl)。将反应再搅拌15分钟，然后过滤及用THF清洗。接着将滤液减压浓缩，获得4-(4-羟甲基苯基)丁-2-醇(314mg，产率为71％)，为棕色油状物。接着将4-(4-羟甲基苯基)丁-2-醇(312mg，1.732mmol)、三苯膦(454mg，1.732mmol)及接着将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，335μl，1.732mmol)加入在THF(45ml)中的2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(234mg，1.155mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌隔夜。薄层色谱分离法(100％醋酸乙酯)显示哒嗪酮原料已消耗，将反应浓缩。将粗物质用闪蒸柱色层分离法(4∶1的己烷∶醋酸乙酯至100％醋酸乙酯)纯化，获得澄清油状物(200mg，产率为48％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.0)，7.24(d，2H，J＝8.0)，5.30(s，1H)，5.27(s，2H)，3.83(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，1.63(s，9H)，1.23(d，3H，J＝6.2)；13C(CDCl3159.3，153.9，143.2，132.5，129.2，127.6，125.4，150MHz)δ118.5，73.4，67.6，66.6，40.9，32.0，28.1，23.9。C19H25ClN2O3的HRMS计算值为365.162647，实测值为365.1624。
实施例7C甲苯-4-磺酸3-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)-苯基]-1-甲基丙酯的合成
将对-甲苯磺酰氯(209mg，1.096mmol)加入在吡啶(10ml)中的实施例7B的产物(200mg，0.548mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌隔夜。用LC-MS监控显示为的原料与产物1∶1的混合物。将反应用醋酸乙酯稀释及用5％CuSO4清洗，直到维持浅蓝色水溶液为止。接着将有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩。将粗物质用闪蒸柱色层分离法(3∶1的己烷∶醋酸乙酯至100％醋酸乙酯)纯化，回收原料(90mg)及产物(74mg，基于回收的原料产率为47％)，该产物为澄清油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)7.80(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.1Hz)，5.27(s，2H)，4.66(m，1H)，2.65(m，1H)，2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，1.94(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(s，9H)，1.26(s，3H)。
实施例7D2-叔丁基-4-氯-5-[4-(3-氟丁基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮的合成 将氟化钾(4.1mg，0.070mmol)及K222(26.4mg，0.070mmol)加入在乙腈(400μl)中的实施例7C的产物(18.2mg，0.035mmol)的溶液中。将反应在90℃及氮气下搅拌20分钟，用LC-MS监控。接着将反应冷却至室温及减压浓缩。将粗物质用制备薄层色谱分离法(用4∶1的己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂)纯化，获得产物(5mg，产率为39％)，为油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，5.28(s，2H)，4.71-4.60(m，2H)，2.84-2.80(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.63(s，9H)，1.35(dd，3H，J＝6.2及23.9Hz)；13C(CDCl3159.1，153.8，150MHz)δ142.4，132.5，129.0，127.4，125.2，118.3，90.4(89.3)，71.9，66.3，38.5(38.4)，31.3(31.0)，27.9，21.1(21.0)；19F(CDCl3-174.7，564MHz)；δ(1F，m)；C19H23ClFN2O2的HRMS计算值为367.158310，实测值为367.1582。
实施例8A4-[2-羟基乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四重水合物(tetradeuterate)的合成 将在二氯甲烷(30ml)中的4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(2.5g，15mmol)的溶液加入用火焰干燥的2-口烧瓶中。将反应用氮冲洗及达到-5℃。将包括干冰/丙酮浴(-78℃)的杜瓦(dewar)冷凝器(也用火焰干燥)固定于烧瓶，并加入环氧乙烷-四重水合物(～55滴)。接着逐滴加入BF3.Et2O(510μl，0.0041mmol)，并将反应在-5℃及氮气下搅拌35分钟。TLC(100％醋酸乙酯)监控显示原料已完全消耗。将反应温热至室温及抽气，除去全部过量的环氧乙烷气体。接着将反应用盐水稀释及用二氯甲烷萃取(2次)。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤及减压浓缩，获得粗油。用闪蒸柱色层分离法(4∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，得到产物(520mg，产率为16％)，为澄清油状物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，4.62(s，2H)，3.92(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3167.1，143.5，130.8)δ129.9，127.5，72.8，52.4。
实施例8B4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四重水合物的合成 将叔丁基二甲基甲硅烷氯(528mg，3.501mmol)及咪唑(238mg，3.501mmol)加入在DMF(23ml)中的实施例8A的产物(500mg，2.334mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌5小时，用TLC(3∶1的戊烷∶醋酸乙酯)监控。加入另外一份0.5当量的叔丁基二甲基甲硅烷氯(176mg)及咪唑(79mg)，并将所得混合物在室温下搅拌隔夜。如薄层色谱分离法所示的，在16小时内被消耗。将反应用水稀释及用醋酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及减压浓缩，获得粗油，该粗油通过厚的硅胶垫(3∶1的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，获得产物(602mg)，为澄清油状物。1HNMR(600MHz，CDCl3)8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，3.90(s，3H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例8C{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇六重水合物(hexadeuterate)的合成 将1M氘代氢化锂铝溶液(在THF中)(1.9ml，1.857mmol)逐滴加入在0℃下在THF(19ml)中的实施例8B的产物(610mg，1.857mmol)的溶液中。在加完之后，移除冰浴，并将反应在室温及氮气下搅拌3.5小时，用TLC(3∶1的戊烷∶醋酸乙酯)监控。接着将反应用水稀释及用醋酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤及减压浓缩，获得澄清油状物(482mg，产率为86％)。在下一个步骤中取用该物质而未进一步纯化。1H NMR(600MHz，CDCl3)7.33(s，4H)，4.56(s，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
实施例8D2-叔丁基-4-氯-5-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苄氧基}-2H-哒嗪-3-酮六重水合物的合成 将实施例8C的产物(475mg，1.570mmol)、三苯膦(412mg，1.570mmol)及接着将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，304μl，1.570mmol)加入在THF(15ml)中的2-叔丁基-4-氯-5-羟基-2H-哒嗪-3-酮(212mg，1.047mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌2小时。薄层色谱分离法(1∶1的己烷∶醋酸乙酯)显示哒嗪酮原料已消耗，将反应真空浓缩。将粗物质用闪蒸柱色层分离法(90∶10的戊烷∶醋酸乙酯)纯化，获得澄清油状物(336mg，产率为66％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)7.70(s，1H)，7.39(m，4H)，4.58(s，2H)，1.63(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)；C24H31D6ClN2O4Si的HRMS计算值为509.24738，实测值为509.2480。
实施例8E2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-羟基乙氧基甲基)苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮六重水合物的合成 将1M四丁基氟化铵溶液(在THF中)(1ml，1.016mmol)逐滴加入在THF(7ml)中的实施例8D的产物(330mg，0.677mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌2小时，用TLC(1∶1的己烷∶醋酸乙酯)监控。接着将反应减压浓缩及通过厚硅胶垫(100％醋酸乙酯)，获得产物，为油状物，其包括低百分比的对应的硅烷醇。在下一个步骤中取用该物质而未进一步纯化。1HNMR(600MHz，CDCl3)7.72(s，1H)，7.41(s，4H)，4.59(s，2H)，1.64(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)159.2，153.9，139.5，134.5，128.5，127.5，125.3，118.6，73.0，66.6，28.1；C25H23D6ClN2O6S的HRMS计算值为549.169754，实测值为549.1705。
实施例8F甲苯-4-磺酸2-[4-(1-叔丁基-5-氯-6-氧基-1，6-二氢-哒嗪-4-氧基甲基)-苄氧基]乙酯六重水合物的合成 将对-甲苯磺酰氯(153mg，0.805mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，98mg，0.805mmol)及三乙胺(140μl，1.005mmol)加入在二氯甲烷(7ml)中的实施例8E的产物(250mg，0.670mmol)的溶液中。将反应在室温及氮气下搅拌隔夜。薄层色谱分离法(1∶1的己烷∶醋酸乙酯)显示醇几乎已完全消耗。将反应减压浓缩及将粗物质用闪蒸色层分离法(2∶1的己烷∶醋酸乙酯至1∶1的己烷∶醋酸乙酯至100％醋酸乙酯)纯化，回收原料(9mg)及产物(261mg，基于回收的原料产率为77％)，为澄清油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(m，4H)，4.47(s，2H)，2.40(s，3H)，1.61(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)159.0，153.8，145.0，138.5，134.4，133.1，129.9，128.1，128.0，127.3，125.2，118.1，72.7，71.0，37.0，63.4，28.0，21.7。
实施例8G 将氟化钾(3.1mg，0.053mmol)及K222(20mg，0.053mmol)加入在乙腈(300μl)中的实施例8F的产物(14mg，0.027mmol)的溶液中。将反应在90℃及氮气下搅拌10分钟，用TLC(1∶1的己烷∶醋酸乙酯)监控。接着将反应冷却至室温及减压浓缩。将粗物质用制备TLC(2∶1的己烷∶醋酸乙酯)纯化，获得产物(6.2mg，产率为62％)，为油状物。1H NMR(600MHz，CDCl3)7.70(s，1H)，7.40(s，4H)，4.61(s，2H)，1.63(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)158.5，153.1，138.2，133.8，127.7，126.8，124.6，117.8，72.4，65.9，27.3；19F NMR(564MHz，CDCl3)-225.2(m，1F)。
用于制备以氟-18放射性核素放射标识的喹螨醚及哒螨灵复合物的放射性合成及纯化步骤使用PETnet(Woburn，MA)产生的约10MeV质子通过富含氧-18(18O)的H218O的质子轰击，得到研究中所使用的氟-18(18F)。该核反应表示为O18(p，γ)18F。
所有的放射性合成反应使用类似的步骤。所有的玻璃器具为硅烷化的，以预防排除物质黏附于容器壁及达到最佳转移。使用专用的特定的HPLC元件用于纯化所有的化合物。用使用专用的特定的HPLC元件用于最终产物的放射性分析。
通常，自供货商收到的是放置在装入铅屏蔽构件中的处理管柱上的18F(18F管柱)。18F管柱包括装入在玻璃管柱内的与氨或与季铵盐配位的钠盐。将管柱末端与具有凹凸形LuerTM锁定接头的TygonTM管子连接。使用以下方法自管柱取出18F。
1.将15mg碳酸钾(K2CO3)在1ml蒸馏/去离子水(H2O)中的溶液与溶解在4ml无水乙腈(CH3CN)中的90mg 4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(KryptofixTM，K222)的溶液混合并缓慢搅拌，确保不会分层，形成管柱洗脱液(CES)。
2.使用3ml注射器自步骤3所述的小瓶抽出1ml份量的CES，并将注射器连接于连接至18F管柱的TygonTM管子的凸形LuerTM锁。
3.将窄形计量针连接于连接至18F管柱的另一TygonTM管子的凹形LuerTM锁，并将针经由配备的橡胶隔膜插入15ml24/40 PyrexTM梨形玻璃烧瓶。
4.将15ml梨形烧瓶用针抽气，并将烧瓶用干燥的氮气冲洗。将冲洗的针连接至真空管线并调节流量，使得CES经由18F管柱缓慢抽入15ml梨形烧瓶内。
5.调节真空及N2气流，使得烧瓶内容物减少至干燥状态。将无水CH3CN(1ml)经由注射器加入烧瓶中，利用真空驱使转移。平衡真空及N2气流，用移除乙腈。重复该步骤两次，然后移除真空。
6.经由注射器移除烧瓶内容物，并计量放射活性。将18F溶液直接用于放射性标识合成法。
以下步骤说明用18F放射性标识喹螨醚及哒螨灵类似物。如前所述，每种化合物所用的这些步骤相同。以下反应路线图描述用于所有18F-喹螨醚及哒螨灵类似物的代表性方案 7.在5ml具有磁搅拌棒的圆锥形的硅烷化WheatonTM玻璃小瓶中将所需的喹螨醚或哒螨灵类似物的甲苯磺酸酯前体(2.5mg)溶解在CH3CN(0.5ml)中。将小瓶浸入在90℃下加热的油浴中。将上述的18F溶液加入反应小瓶中，并将所得混合物在90℃下加热30分钟。
8.将内容物转移至含有蒸馏/去离子水(25ml)的50ml硅烷化圆底烧瓶中，并经由注射器移出烧瓶内容物，并将其放置在WaterTMOasis HLB(亲水性-疏水性平衡)管柱上，使未反应的氟化物及不希望的盐随洗脱剂通过。
9.使用二氯甲烷(3ml，CH2Cl2)将有机组分自管柱洗脱至5ml圆锥形小瓶中。将洗脱液经由制备HPLC(Phenomene×LUNA C-18管柱250×10毫米，5微米粒子，100埃孔隙，梯度洗脱为90/10的H2O/CH3CN-CH3CN)纯化。将适当的馏份浓缩，并分析放射性化学产率及放射性化学纯度(分析用HPLC)。将溶液在真空中浓缩至干燥，并溶解在适量体积的10％乙醇盐水中，供注射和/或生物学研究。
此外，可由以下所述的步骤制备以下化合物实施例1-鱼藤素类似物 4’-溴-鱼藤酮-2’-酸(4’-bromo-rot-2’-enonic acid)的合成将溶解在二氯甲烷(30ml)中的鱼藤酮(5.0g，12.7mmol)快速加入在二氯甲烷(32.7ml)中的三溴化硼(3.15g，12.7mmol)的冷却(-10℃)溶液中。将反应混合物精确搅拌2分钟，然后蒸发至干燥。将所得棕色粗物质溶解在最少量的甲醇中并冷却至0℃，引发结晶。收集棕色晶体，并干燥，得到4’-溴-鱼藤酮-2’-酸(3.24g)。
4’-羟基-鱼藤酮-2’-酸的合成将氧化银(1.0g，4.24mmol)加入溶解在丙酮(80ml)中的4’-溴-鱼藤酮-2’-酸(2.0g，4.24mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物在暗处持续搅拌。在24小时之后，将反应混合物经由C盐过滤及将滤液浓缩，得到黄色油状物。将粗物质溶解在最少量的二氯甲烷中及冷却至0℃，以引发结晶。可以收集为黄色晶体的4’-羟基-鱼藤酮-2’-酸(1.0g)。
(6aS，12aS)-7’-羟基鱼藤素的合成将固体PhSe-Cl(370.87mg，1.94mmol)加入在二氯甲烷(20ml)中的4’-羟基-鱼藤酮-2’-酸(725.5mg，1.71mmol)的冷却(-30℃)溶液中。在加完之后，使反应混合物经2小时温热至室温，并在室温下再持续搅拌1小时。在总共3小时的反应时间之后，将反应混合物浓缩，得到黄色油状物。将粗物质溶解在THF(20ml)中及冷却至0℃。加入过氧化氢(在水中，30％，0.354ml)。在加完之后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时及接着在室温下搅拌隔夜。在隔天将反应混合物用乙醚稀释。将有机层分开并用5％ NaHCO3(2×)清洗，经Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色无定形固体的(6aS，12aS)-7’-羟基鱼藤素。
(6aS，12aS)-7’-甲苯磺酰基鱼藤素的合成将TsCl(15.3mg，0.080mmol)及吡啶(6.47μl，0.080mmol)加入在二氯甲烷(1.5ml)中的(6aS，12aS)-7’-羟基鱼藤素(30mg，0.073mmol)的搅拌溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在48小时之后，根据LCMS显示反应完成～50％，并将反应浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(梯度从100％二氯甲烷至含25％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到为黄色油状物的(6aS，12aS)-7’-甲苯磺酰基鱼藤素。
(6aS，12aS)-7’-甲烷磺酰基鱼藤素的合成将MsCl(9.48μl，0.122mmol)及三乙胺(17.0μl，0.122mmol)加入在二氯甲烷(0.5ml)中的(6aS，12aS)-7’-羟基鱼藤素(50mg，0.122mmol)的搅拌溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在3小时之后，加入另一等量的MsCl及三乙胺，因为反应只完成～80％。在24小时之后完成反应，并用水稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到黄色油状物。用硅胶色层分离法(梯度从100％二氯甲烷至含5％丙酮的二氯甲烷的)得到为黄色油状物的(6aS，12aS)-7’-甲烷磺酰基鱼藤素(48mg)。
(6aS，12aS)-7’-[18F]-氟代鱼藤素的合成将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器(vacutainer)中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲(uncrimped)，加入一份(6aS，12aS)-7’-甲烷磺酰基鱼藤素(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(cartidge)(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(6aS，12aS)-7’-[18F]-氟代鱼藤素。
(6aS，12aS)-7’-[18F]-氟代鱼藤素的合成将四丁基氢氧化铵(5μl，在水中的40重量/体积％溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(6aS，12aS)-7’-甲苯磺酰基鱼藤素(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的WatersLight C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的带载体(carrier)的的(6aS，12aS)-7’-[18F]-氟代鱼藤素。
(-)-鱼藤酮-2’-酸的合成 将固体氰基硼氢化钠(264mg，4.20mmol)加入溶解在HMPA中的4’-溴-鱼藤酮-2’-酸(500mg，1.05mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物加热至70℃。在2.5小时之后，将反应冷却至室温及用水稀释。将水层用乙醚/己烷混合物(3/1)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤及浓缩，得到澄清油。用硅胶色层分离法(梯度从含20％己烷的二氯甲烷至含5％丙酮的二氯甲烷中)供得到为澄清油的(-)-鱼藤酮-2’-酸(162.2mg)。
(6aS，12aS)-鱼藤素的合成
将固体PhSe-Cl(185mg，0.972mmol)加入在二氯甲烷(10.5ml)中的(-)-鱼藤酮-2’-酸(350mg，0.884mmol)的冷却(-30℃)溶液中。在加完之后，使反应混合物经2小时温热至室温及在室温下再持续搅拌1小时。在总共3小时的反应时间之后，将反应混合物浓缩，得到黄色油状物。将粗物质溶解在THF(10.5ml)中及冷却至0℃。加入过氧化氢(在水中30％，0.177ml)。在加完之后，将反应混合物在0℃下持续搅拌1小时及接着在室温下搅拌隔夜。在隔天将反应混合物用乙醚稀释。将有机层分开及用5％ NaHCO3(2×)清洗，经Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色无定形固体的(6aS，12aS)-鱼藤素。
(6aS)-鱼藤素烯醇醚的合成 将p-TsOH一水合物(118.3mg，0.622mmol)及原甲酸三甲酯(68.14μl，0.622mmol)加入在甲醇(20ml)中的鱼藤素(245mg，0.622mmol)的溶液中。在加完之后，将反应混合物加热至回流8小时及接着在室温下持续搅拌隔夜。在隔天将反应混合物用水稀释。将水层用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3清洗，经Na2SO4干燥及浓缩，得到为黄色无定形固体的(6aS)-鱼藤素烯醇醚。
(6aS)-4’，5’-二氢-4’，5’-环氧基鱼藤素烯醇醚的合成将m-CPBA(45mg，0.184mmol)加入在二氯甲烷(0.5ml)中的(6aS)-鱼藤素烯醇醚(50mg，0.123mmol)的冷却(0℃)溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在6.5小时之后，将反应用水稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将所有合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩及使用硅胶色层分离法(梯度从100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的30％)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-4’，5’-环氧基鱼藤素烯醇醚。
(6aS，12aS)-4’，5’-二氢-4’-[18F]-氟，5’-羟基鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(6aS)-4’，5’-二氢-4’，5’-环氧基鱼藤素烯醇醚(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，缓慢加入三氟醋酸(500ml)及水(300ml)的溶液。将反应容器封闭及使其在60℃下静置2分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(6aS，12aS)-4’，5’-二氢-4’-[18F]-氟，5’-羟基鱼藤素。
(6aS，12aS)-2-O-脱甲基鱼藤素的合成 将(6aS，12aS)-鱼藤素(251mg，0.638mmol)及甲烷乙醇酸钠(sodiummethanethiolate)(125mg，1.78mmol)溶解在4ml N，N-二甲基乙酰基中及在80℃下加热26小时。将反应混合物用水稀释成50ml及用二氯甲烷萃取。接着将水层用5％HCl酸化及再用二氯甲烷萃取。将所有的有机层经Na2SO4干燥，浓缩及使用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到(6aS，12aS)-2-O-脱甲基鱼藤素。
(6aS，12aS)-2-[18F]-氟甲氧基鱼藤素的合成 用来自103cm的AVF回旋加速器的17meV质子照射在银标的室(silvertarget chambers)中的[18O]水(＞94at％，400μl)，用制造[18F]。典型的照射为用10毫安光电流经45分钟照射，得到约18GBq[18F]氟化物。在照射之后，将标的水经由硅管输送至合成装置。该装置系由硼硅酸盐容器(5ml)所组成，其包括在乙腈(1ml)中的碳酸钾(5mg，36微mol)及K2.2.2(18mg，48μmol)。将标的水在减压及He-流下蒸发。在110℃下加入三份乙腈。使反应室冷却至室温，并将在乙腈(1ml)中的二溴甲烷(50μl)加入无水18F/K2.2.2-混合物中。将反应混合物在110℃下再加热及将挥发性产物转移至以He作为载体的制备GC。将管柱加热至100℃，并将[18F]-CH2BrF与溶剂及其它试剂分开。
将新鲜获得的[18F]-CH2BrF加入包括在ACN(150μl)中的(6aS，12aS)-2-O-脱甲基鱼藤素(2mg)的小瓶中。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters LightC-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的带载体的(6aS，12aS)-2-[18F]-氟甲氧基鱼藤素。
(6aS，12aS)-2-[18F]-氟乙氧基鱼藤素的合成
将甲苯磺酰氯(38.3g，0.201mol)及吡啶(15.9g，0.201mol)加入0℃下在二氯甲烷(100ml)中的乙烷-1，2-二醇(5g，0.081mol)的溶液中。在加完之后，将反应在室温下搅拌隔夜。在清晨将反应混合物用水稀释。将水层用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(4∶1的己烷∶醋酸乙酯至100％醋酸乙酯)纯化，获得高产率的二甲苯磺酰基乙烷。
将四丁基氢氧化铵(8.5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，340μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，并加入一份1，2-二甲苯磺酸根络乙烷(3.4mg)。将小瓶再密封及在85℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，在减压下移除溶剂，得到[18F]-氟乙基甲苯磺酸酯前体(2.0mg，0.010mmol)。将(6aS，12aS)-2-O-脱甲基鱼藤素(3.8mg，0.010mmol)及四丁基氢氧化铵(2.6mg，0.010mmol)加入DMF(0.25ml)中，并将反应混合物再加热至60℃。在15分钟之后，将反应混合物冷却至室温，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的带载体的(6aS，12aS)-2-[18F]-氟乙氧基鱼藤素。
(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羟基鱼藤素烯醇醚的合成 将(6aS)-4’，5’-二氢-4’，5’-环氧基鱼藤素烯醇醚(1.0g，2.35mmol)溶解在THF(20ml)中及冷却至0℃。将氢化锂铝(2.35ml的1M THF溶液)逐滴加入搅拌溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下搅拌隔夜。在清晨用水中止反应。将水层用醋酸乙酯萃取。将所有有机层经Na2SO4干燥，浓缩及使用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羟基鱼藤素烯醇醚。
(6aS)-4’，5’-二氢-5’-甲苯磺酰基鱼藤素烯醇醚的合成将TsCl(15.3mg，0.080mmol)及吡啶(6.47μl，0.080mmol)加入在二氯甲烷(1.5ml)中的(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羟基鱼藤素烯醇醚(31mg，0.073mmol)的搅拌溶液中。在加完之后，将反应混合物在室温下持续搅拌。在28小时之后，根据LCMS显示反应完成，并将反应浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(梯度从100％二氯甲烷至含25％丙酮的二氯甲烷的)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-5’-甲苯磺酰基鱼藤素烯醇醚。
(6aS，12aS)-4’，5’-二氢-5’-[18F]-氟代鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(6aS)-4’，5’-二氢-5’-甲苯磺酰基鱼藤素烯醇醚(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，缓慢加入三氟醋酸(500μl)及水(300μl)的溶液。将反应容器封闭及使其在60℃下静置2分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(6aS，12aS)-4’，5’-二氢-5’-[18F]-氟代鱼藤素。
(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羰基鱼藤素烯醇醚的合成 将溶解在二氯甲烷(20ml)中的(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羟基鱼藤素烯醇醚(1.0g，2.3mmol)加入在二氯甲烷(20ml)中的PCC(0.51g，2.3mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时之后，将反应经由C盐垫过滤及浓缩。将粗物质用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷中)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羰基鱼藤素烯醇醚。
(6aS)-5’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚的合成 将5’-羰基鱼藤素烯醇醚得到的(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羰基鱼藤素烯醇醚(42.4g，0.10mol)及10ml浓盐酸加入在ACN(100ml)中的2，4，6-三异丙基苯磺酰基酰肼(33.0g，0.10mol)的溶液中。将溶液在室温下搅拌及接着冷却至0℃经4小时。收集2，4，6-三异丙基苯磺酰腙(trisyl hydrazone)衍生物固体。
将在200ml TMEDA-己烷(1∶1)中的2，4，6-三异丙基苯磺酰腙衍生物(38.3mmol，22.67g)的溶液用恰好2.0当量的仲丁基锂/环己烷(76.6mmol仲丁基锂，-80℃)金属化，并使其温热至-10℃，直到N2排放停止为止(40分钟)。同时加入在30ml己烷中的刚升华纯化的三甲基氯化锡(50mmol，9.97g，1.3当量)的溶液。在混合聚集(work-up)含水物质之后，在减压下经由短程装置蒸馏，得到(6aS)-5’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚。
(6aS，12aS)-5’-[18F]-氟代鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(6aS)-5’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，缓慢加入三氟醋酸(500μl)及水(300μl)的溶液。将反应容器封闭并使其在60℃下静置2分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(6aS，12aS)-5’-[18F]-氟代鱼藤素。
(6aS)-4’，5’-二氢-4’-羟基鱼藤素烯醇醚的合成 将(6aS)-鱼藤素烯醇醚(155.0mg，0.38mmol)及邻苯二氧硼烷(0.04ml的1.0M THF溶液，0.40mmol)加入在THF(0.5ml)中的催化剂A(0.003g，1mol％)的溶液中。根据WO95/13284披露的步骤制备催化剂A。将混合物在氮气下搅拌2小时，接着用EtOH(0.5ml)、NaOH(在水中，2.0M，0.5ml)及过氧化氢(在水中，30％，0.5ml)中止，再搅拌2小时。将反应混合物用乙醚萃取。将有机层用1.0M NaOH清洗，经Na2SO4干燥及使用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-4’-羟基鱼藤素烯醇醚。
(6aS)-4’，5’-二氢-4’-羰基鱼藤素烯醇醚的合成 将溶解在二氯甲烷(20ml)中的(6aS)-4’，5’-二氢-5’-羟基鱼藤素烯醇醚(1.0g，2.3mmol)加入PCC(0.51g，2.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在室温下搅拌2小时之后，将反应经由C盐垫过滤及浓缩。将粗物质用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到(6aS)-4’，5’-二氢-4’-羰基鱼藤素烯醇醚。
(6aS)-4’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚的合成 将(6aS)-4’，5’-二氢-4’-羰基鱼藤素烯醇醚(42.4g，0.10mol)及10ml浓盐酸加入2，4，6-三异丙基苯磺酰基酰肼(33.0g，0.10mol)的ACN(100ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌及接着冷却至0℃，持续4小时。收集2，4，6-三异丙基苯磺酰腙衍生物固体。
将在200mlTMEDA-己烷(1∶1)中的2，4，6-三异丙基苯磺酰腙衍生物(38.3mmol，22.67g)的溶液用恰好2.0当量的仲丁基锂/环己烷(76.6mmol仲丁基锂，-80℃)金属化，并使其温热至-10℃，直到N2排放停止为止(40分钟)。同时加入在30ml己烷中的刚升华纯化的氯化三甲基锡(50mmol，9.97g，1.3当量)的溶液。在在混合聚集含水物质之后，在减压下经由短程装置蒸馏，得到(6aS)-4’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚。
(6aS，12aS)-4’-[18F]-氟代鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(6aS)-5’-三甲锡烷基鱼藤素烯醇醚(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，缓慢加入三氟醋酸(500μl)及水(300μl)的溶液。将反应容器封闭并使其在60℃下静置2分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(6aS，12aS)-4’-[18F]-氟代鱼藤素。
2，4-二羟基-6-硝基苯甲醛的合成 将2，4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(135mg，0.638mmol)及甲烷乙醇酸钠(125mg，1.78mmol)溶解在4ml N，N-二甲基乙酰胺中及在80℃下加热26小时。将反应混合物用水稀释成50ml及用二氯甲烷萃取。接着将水层用5％HCl酸化及再用二氯甲烷萃取。将所有的有机层经Na2SO4干燥，浓缩及使用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到2，4-二羟基-6-硝基苯甲醛。
2，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的合成
将2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(135mg，0.638mmol)及甲烷乙醇酸钠(125mg，1.78mmol)溶解在4ml N，N-二甲基乙酰胺中及在80℃下加热26小时。将反应混合物用水稀释成50ml及用二氯甲烷萃取。接着将水层用5％HCl酸化及再用二氯甲烷萃取。将所有的有机层经Na2SO4干燥，浓缩及使用硅胶色层分离法(100％二氯甲烷至含30％丙酮的二氯甲烷)纯化，得到2，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。
5-羟基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛(carbaldehyde)的合成将2，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(10.61g，58mmol)的Me2CO(6ml)溶液在5.5小时期间加入120℃下在吡啶(2.29g，2.34ml，29mmol)中的3-甲基-丁-2-烯醛(4.00g，29mmol)的搅拌溶液中。在加完之后，再持续加热18小时。将Me2CO蒸发及通过与甲苯共沸蒸馏的方式除去吡啶，得到粗产物。将粗产物使用硅胶色层分离法用含1％醋酸乙酯的己烷纯化，得到5-羟基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛的合成 将2，4-二羟基-6-硝基苯甲醛(10.61g，58mmol)的Me2CO(6ml)溶液在5.5小时期间加入120℃下在吡啶(2.29g，2.34ml，29mmol)中的3-甲基丁-2-烯醛(4.00g，29mmol)的溶液中。在加完之后，再持续加热18小时。将Me2CO蒸发及通过与甲苯共沸蒸馏的方式除去吡啶，得到粗产物。将粗产物使用硅胶色层分离法用含1％醋酸乙酯的己烷纯化，得到5-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛的合成 将在Me2CO(40ml)中的5-羟基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.34g，10mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)与MeI(2.13g，0.94ml，15mmol)的混合物回流4小时及在室温下搅拌隔夜。将混合物浓缩，用水(15ml)处理及用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水清洗，经Na2SO4干燥及真空除去溶剂，得到油状物，将其用含3％ Me2CO的己烷经色层分离，得到5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛的合成 将在Me2CO(40ml)中的5-羟基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.34g，10mmol)、K2CO3(4.12g，29.8mmol)与MeI(2.13g，0.94ml，15mmol)的混合物回流4小时及在室温下搅拌隔夜。将混合物浓缩，用水(15ml)处理及用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水清洗，经Na2SO4干燥及真空去除溶剂，得到油状物，将其用含3％Me2CO的己烷经色层分离，得到5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
4-丁-2-炔氧基-1，2-二甲氧基苯的合成 将炔丙基溴(14.15g，0.12mol)及碳酸钾(11.88g，0.12mol)加入在DMF(100ml)中的3，4-二甲氧基酚(15.4g，0.1mol)中。将反应在室温下搅拌12小时，加入饱和NH4Cl及乙醚。将有机层用水及盐水清洗，并经Na2SO4干燥。将粗物质经由二氧化硅垫(1∶1的己烷∶二氯甲烷)过滤，得到为黄色油状物的4-丁-2-炔氧基-1，2-二甲氧基苯。
4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮的合成 将正丁基锂(5.54ml，1.6M的THF溶液，8.86mmol)在-78℃下加入4-丁-2-炔氧基-1，2-二甲氧基苯(1.66g，8.66mmol)的THF(75ml)溶液中。在30分钟之后，加入在THF(50ml)中的5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.17g，8.25mmol)。将反应搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl中止反应并用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水清洗及经Na2SO4干燥。将所得粗物质溶解在二氯甲烷(20ml)中，并加入MnO2(5.3g，61mmol)。在将反应在室温下搅拌隔夜之后，加入醚，将悬浮液经由C盐垫及硅胶过滤，得到4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮。
4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮的合成 将正丁基锂(5.54ml，1.6M的THF溶液，8.86mmol)在-78℃下加入4-丁-2-炔氧基-1，2-二甲氧基苯(1.66g，8.66mmol)的THF(75ml)溶液中。在30分钟之后，加入在THF(50ml)中的5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.17g，8.25mmol)。将溶液搅拌1小时，接着用饱和NH4Cl中止并用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水清洗及经Na2SO4干燥。将所得粗物质溶解在二氯甲烷(20ml)中，并加入MnO2(5.3g，61mmol)。在将反应在室温下搅拌隔夜之后，加入醚，将悬浮液经由C盐垫及硅胶过滤，得到4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮。
(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮的合成 将4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮(61.6mg，0.135mmol)及PtCl2(1.8mg，5mol％)加入用火焰干燥的10ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽气及用氩气冲洗三次，接着加入甲苯(1.8ml，0.1m)。使反应在55℃下搅拌10小时，然后浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(7∶3的己烷∶醋酸乙酯)纯化，得到(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮。
(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮的合成 将4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮(61.6mg，0.135mmol)及PtCl2(1.8mg，5mol％)加入用火焰干燥的10ml圆底烧瓶中。将烧瓶抽气及用氩气冲洗三次，接着加入甲苯(1.8ml，0.1m)。使反应在55℃下搅拌10小时然后浓缩。将粗物质使用硅胶色层分离法(7∶3的己烷∶醋酸乙酯)纯化，得到(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮。
(+/-)-10-硝基鱼藤素的合成 将(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮(50.2mg，0.111mmol)及二氯甲烷(2.0ml)加入用火焰干燥的10ml圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃及加入三氯化硼(0.133ml，1M的二氯甲烷溶液，0.133mmol)。在搅拌1小时之后，用饱和NH4Cl中止反应，用醋酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗物质溶解在EtOH中，用醋酸钾饱和及回流1小时。在冷却至室温之后，将醋酸乙酯及水加入反应混合物中。将水层用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水清洗，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗物质经由二氧化硅垫(3∶1的己烷∶醋酸乙酯)过滤，得到(+/-)-10-硝基鱼藤素。
(+/-)-11-硝基鱼藤素的合成 将(6，7-二甲氧基-2H-色满-3-基)-(5-甲氧基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮(50.2mg，0.111mmol)及二氯甲烷(2.0ml)加入用火焰干燥的10ml圆底烧瓶中。将溶液冷却至-78℃及加入三氯化硼(0.133ml，1M的二氯甲烷溶液，0.133mmol)。在搅拌1小时之后，用饱和NH4Cl中止反应，用醋酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗物质溶解在EtOH中，用醋酸钾饱和及回流1小时。在冷却至室温之后，将醋酸乙酯及水加入反应混合物中。将水层用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水清洗，经Na2SO4干燥及浓缩。将粗物质经由二氧化硅垫(3∶1的己烷∶醋酸乙酯)过滤，得到(+/-)-11-硝基鱼藤素。
(+/-)-11-[18F]-氟代鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，并加入一份(+/-)-11-硝基鱼藤素(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(+/-)-11-[18F]-氟代鱼藤素。
(+/-)-10-[18F]-氟代鱼藤素的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份(+/-)-10-硝基鱼藤素(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的(+/-)-10-[18F]-氟代鱼藤素。
实施例 2-吡螨胺类似物5-N-(4-叔丁基苯甲基)甲酰胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑(5-N-(4-tert-butylbenzyl)carboxamido-3-(methoxycarbonyl)-1-methylpyrazole)的合成 将3-(甲氧基羰基)-1-甲基-5-羧酸(20mmol)与亚硫酰氯(30mmol)的混合物在回流下加热30分钟。真空去除过量的亚硫酰氯，并将残余物经由与无水苯共沸的方式干燥。将所得的粗酰基氯溶解在THF(10ml)中及搅拌，并在0℃下冷却，同时逐滴加入4-叔丁基苯甲胺(22mmol)及二异丙基乙胺(25mmol)的THF(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并短暂加热至回流，完成反应。将混合物冷却及倒入用冰预冷的水(100ml)中及用醚(3×100ml)萃取。将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物经由闪蒸柱色层分离法(硅胶，以0-20％醋酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到5-N-(4-叔丁基苯甲基)甲酰胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯的合成 将在1，2-二氯乙烷(15ml)中的5-N-(4-叔丁基苯甲基)甲酰胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑(0.1mol)与亚硫酰氯(0.13mol)的混合物在回流下加热2分钟。将反应混合物冷却及在真空中浓缩。将残余物分溶(partition)在二氯甲烷(100ml)与饱和NaHCO3(100ml)水溶液之间，确保水相pH＞7。将水层分开及用二氯甲烷(2×100ml)萃取，并将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物重结晶(EtOH-水)，得到纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸的合成 将在二噁烷(33ml)及水(75ml)中的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯(50mmol)的溶液用在H2SO4(浓，1ml)的水(1.5ml)溶液处理。将所得混合物在回流下加热，用耗尽原料。将所得混合物在真空中浓缩至饱和点(除去二噁烷)，并在0℃下冷却隔夜。通过过滤收集所得沉淀物并干燥。将滤液用二氯甲烷(3×100ml)萃取，并将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物重结晶(醋酸乙酯-甲醇)，得到纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸。
1-(5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基)-1-乙酮的合成 将在亚硫酰氯(30mmol)中的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基羧酸(20mmol)的溶液在回流下加热15分钟。将混合物冷却及在真空中浓缩。加入苯(10ml)，并且先在大气压力下，接着在真空下将其除去。在下一个步骤中直接使用所得的酰氯。
将固体无水溴化亚铜(25mmol)装入烧瓶中及用氩气冲洗。加入四氢呋喃(125ml)。将所得悬浮液在-78℃下冷却，同时逐滴加入甲基溴化镁溶液(17.8ml，在乙醚中的2.9M溶液)。将混合物搅拌，同时在-78℃下冷却20分钟。将上述制备的酰氯溶解在THF(10ml)中及冷却至-78℃。将酰氯经由套管缓慢加入铜酸盐中，使加入的溶液顺着反应烧瓶侧面流下，用便于再冷却。将酰氯的烧瓶用THF(5ml)清洗，将其再冷却及经由套管加入。移出浴并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲醇(4ml)中止反应，并将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200ml)中。将混合物搅拌1小时，使铜盐溶解，并将有机层分开。将水相用二氯甲烷(2×200ml)清洗，并将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物经由色层分离法(硅胶，10-30％醋酸乙酯-己烷的梯度洗脱)，得到纯的1-(5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基)-1-乙酮。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-(1-羟乙基)-1-甲基吡唑啉的合成 在室温下将一份的硼氢化钠(20mmol)固体加入在乙醇(15ml)中的1-(5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-吡唑基)-1-乙酮(10mmol)的搅拌溶液中。将混合物搅拌，用耗尽原料酮。若必要时，加入更多硼氢化钠。加入水(2ml)，将混合物浓缩，并将混合物分溶在水(100ml)与二氯甲烷(2×100ml)之间。将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物经由色层分离法(硅胶，10-30％醋酸乙酯-己烷的梯度洗脱)，得到纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-(1-羟乙基)-1-甲基吡唑啉。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-对-甲苯磺酸根络乙基)吡唑啉的合成
将在吡啶(12ml)中的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-(1-羟乙基)-1-甲基吡唑啉(5mmol)及对-甲苯磺酰氯(5.5mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，并分溶在水(100ml)与二氯甲烷(2×100ml)之间。将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物经由色层分离法(硅胶，2-20％醋酸乙酯-己烷的梯度洗脱)，得到纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-对-甲苯磺酸根络乙基)吡唑啉。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉的合成(经由甲苯磺酸酯) 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-对-甲苯磺酸根络乙基)吡唑啉(2mg)固体。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到得到纯的无载体的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-[18F]氟乙基)吡唑啉。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根络乙基)吡唑啉的合成 将在吡啶(12ml)中的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-(1-羟乙基)-1-甲基吡唑啉(5mmol)及甲烷磺酰氯(5.5mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩，并分溶在水(100ml)与二氯甲烷(2×100ml)之间。将合并的有机物干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将残余物经由色层分离法(硅胶，2-20％醋酸乙酯-己烷的梯度洗脱)，得到纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根络乙基)吡唑啉。
5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉的合成(经由甲磺酸酯) 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入THF(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份纯的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根络乙基)吡唑啉固体(2mg)。将小瓶再密封及在65℃下加热30分钟。在冷却之后，将小瓶用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的5-N-(4-叔丁基)苯甲基甲酰胺基-4-氯-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉。
4-叔丁基-3-硝基苯酰胺的合成将在二氯甲烷(100ml)中的4-叔丁基-3-硝基苯甲酸(0.1mol)、羟基苯并三唑(HOBt，0.12mol)与二环己基碳化二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide)(DCC，0.11mol)的混合物在室温下搅拌，同时快速加入在2-丙醇中的氨溶液(2.0M，75ml，0.12mol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并倒入NaHCO3水溶液(5％，200ml)。将层分开，并将水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将合并的有机物清洗(2×200ml的5％NaHCO3水溶液)，干燥(饱和NaCl水溶液，Na2SO4)，过滤及浓缩。将产物从EtOH-水中重结晶，得到纯的4-叔丁基-3-硝基苯酰胺。
4-叔丁基-3-[18F]-氟苯甲胺的合成 将四丁基氢氧化铵(5μl，40％w/v的水溶液)及18F-的水溶液(10mCi，200μl)装入具有硅烷化栓塞的10ml硅烷化薄壁真空采样器中。将所得混合物在氮气流及100℃下蒸发至干燥。重复加入及蒸发CH3CN(3×200μl)，使残余物进一步干燥。加入另一份CH3CN及在未加热的真空下浓缩。在溶剂去除之前，加入二噁烷(150μl)，小瓶未卷曲，加入一份4-叔丁基-3-硝基苯酰胺固体(1mg，约4.5μmol)。将小瓶再密封及在100℃下加热25分钟。在冷却之后，加入氢化锂铝双(四氢呋喃)的甲苯溶液(1.0M，50μl，50μmol)，并将混合物在50℃下加热5分钟。将小瓶冷却，并将内容物用水(4ml)稀释及通过硅胶柱体(预装载的Waters Light C-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的4-叔丁基-3-[18F]-氟苯甲胺。将溶剂蒸发及在以下步骤中直接使用该物质。
5-N-(4-叔丁基-3-[18F]-氟)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑啉的合成 将在二氯甲烷(100μl)中的4-叔丁基-3-[18F]-氟苯甲胺(上述所制备的)加入在二氯甲烷(200μl)中的3-乙基-1-甲基吡唑-5-羧酸(50μmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC，50μmol，从备用的二氯甲烷溶液中输送一份)和羟基苯并三唑(HOBt，60μmol)的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌10分钟，浓缩及溶解在乙腈-水(1∶4，3ml)中。将混合物通过硅胶柱体(预装载的Waters LightC-18 Sep-Pak)，以装载样品。将柱体用水冲洗及用CH3CN(2ml)洗脱。将乙腈蒸发及将残余物经由HPLC纯化，得到纯的无载体的5-N-(4-叔丁基-3-[18F]-氟)苯甲基甲酰胺基-4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑啉。
实施例3-哒螨灵类似物2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮的合成 将无水Na2CO3(1.21g，11.5mmol)加入0℃下在水(35ml)中的黏氯酸(4.0g，23.6mmol)中。将其搅拌，直到获得澄清溶液为止，并将叔丁基肼氢氯化物(t-butylhydrazine hydrochloride)(2.94g，23.6mmol)加入其中。在数分钟之后开始形成沉淀物。将反应再搅拌2.5小时，然后将其过滤。将黄色沉淀物用冷水清洗及干燥，得到4.81g粗腙。
将40ml醋酸加入4.32g粗腙中及将溶液回流25分钟。然后将溶液冷却及浓缩。接着将其溶解在二氯甲烷中，并用1M碳酸钠及水清洗。接着将有机层干燥及浓缩，得到黄色固体，将其使用己烷∶氯仿(1∶1至0∶100)作为洗脱剂通过柱色层分离法纯化。得到2.4g上述产物，为白色固体。
2-叔丁基-4-氯-5-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将7ml水及硫化钠(0.53g，6.81mmol)加入0.5g 2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮中，并将混合物加热至80℃，直到所有固体溶解为止。接着将溶液冷却至室温及小心加入浓HCl，得到黄色沉淀物，将其过滤及用冷水清洗。从己烷中结晶，得到白色固体产物(270mg)。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将4-叔丁基苯甲溴(226mg，1mmol)及Na2CO3加入在4ml DMF中的220mg 2-叔丁基-4-氯-5-硫代-3(2H)-哒嗪酮中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在醋酸乙酯中萃取，用水清洗及用柱色层分离法(硅胶；用醋酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。得到上述化合物。
2-叔丁基-4-氟-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将2-叔丁基-4-氯-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(100mg，0.27mmol)装入圆底烧瓶中，并将氟化钾(23.4mg，0.40mmol)及2ml二甲基亚砜加入其中。将其加热至120℃，持续6小时。接着将反应混合物倒入水中及用醋酸乙酯萃取。将其用水清洗及干燥。用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述化合物。
2-叔丁基-4-[18F]-氟-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成将由10ml克冠环(Kryptofix)、1mg碳酸钾、0.005ml水与0.95ml乙腈所组成的1ml溶液加入5ml反应小瓶中，该小瓶中含有在350mg18O水中的500mCi18F。将小瓶加热，除去所有的溶剂，并将无水乙腈(1ml)加入小瓶中。也将其通过蒸发除去。接着将在乙腈中的2-叔丁基-4-氯-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(5mg)加入其中。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak及用四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，得到上述化合物。
4-(4-甲基苯基)丁醇的合成 将溶解在无水醚(10ml)中的1g 4-(4-甲基苯基)丁酸(5.614mmol)经30分钟加入在0℃下悬浮在无水乙醚(5ml)中的氢化锂铝(427mg，11.2mmol)中。接着将反应混合物温热至室温及搅拌4小时。接着依次加入水(0.43ml)、NaOH(15％溶液，0.43g)及水(1.29ml)，并将所得溶液搅拌30分钟。将沉淀物过滤，并用乙醚清洗及干燥。接着将其浓缩及用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷作为洗脱介质)纯化。
4-(4-甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚的合成 将4-(4-甲基苯基)丁醇(0.5g，3.04mmol)溶解在5mlDMF中，并将咪唑(310mg，4.56mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷氯(tert-butyldimethylsilylchloride)(685mg，4.56mmol)加入其中。将反应搅拌4小时，然后在醋酸乙酯中萃取及用水清洗，除去所有DMF。接着将有机层干燥及浓缩。接着将粗混合物通过闪蒸色层分离法使用醋酸乙酯-己烷混合物作为洗脱介质纯化，得到上述产物。
4-(4-溴甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚的合成 将4-(4-甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚(0.25g，0.89mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.158g，0.89mmol)、过氧化苯甲酰(2.17mg，0.0089mmol)及10ml四氯化碳加入50ml圆底烧瓶中。将该混合物回流隔夜，然后冷却及过滤。将滤液浓缩，并将所得粗残余物通过闪蒸色层分离法使用在醋酸乙酯-己烷中纯化，得到产物。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将5ml DMF及接着将碳酸铯(0.358g，1.1mmol)及4-(4-溴甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚(0.391g，1.1mmol)加入含有2-叔丁基-4-氯-5-硫代-3(2H)-哒嗪酮(0.2g，0.917mmol)的烧瓶中。将混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却，在醋酸乙酯中萃取，清洗，干燥及浓缩。接着将粗混合物使用硅胶及醋酸乙酯-己烷混合物作为洗脱剂通过色层分离法纯化。得到上述产物。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-羟丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成
在5ml含1％浓HCl的乙醇中加入0.2g 2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(0.404mmol)中。将反应混合物搅拌30分钟，然后在醋酸乙酯中萃取，用水清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗混合物纯化(硅胶；EtOAc/己烷)，得到预期产物。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-甲苯磺酰氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将吡啶加入装有2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-羟丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(0.15g，0.39mmol)的15ml圆底烧瓶中。接着将甲苯磺酰氯(88.9mg，0.42mmol)加入其中，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用5％硫酸铜溶液及接着用水清洗，并干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，使用醋酸乙酯-己烷作为混合洗脱剂通过闪蒸色层分离法纯化粗物质。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-氟丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-甲苯磺酰氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(0.05g，0.093mmol)加入圆底烧瓶中，并将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，0.93μl，0.93mmol)加入其中，接着加入0.2ml THF。将反应加热至60℃及在该温度下搅拌30分钟。接着将混合物冷却及浓缩，并将粗物质进行闪蒸色层分离，获得上述化合物。
2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将含水的18F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40wt％的水溶液)的真空采样器中。将混合物在氮气下在油浴中浓缩，加入250μl乙腈，并且也在氮气下浓缩。接着将100μl THF加入其中，然后加入5mg 2-叔丁基-4-氯-5-(4-(4-甲苯磺酰氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮。接着将混合物在70℃的油浴中加热30分钟。然后将其用水稀释，应用C18 Sep-Pak及用乙腈洗脱，得到上述化合物。
(4-叔丁基苯基)-乙烷-1，2-二醇的合成 将20ml叔丁醇、20ml水及5.6g AD-混合-β(AD-mix-β)加入100ml圆底烧瓶中。将溶液搅拌并冷却至0℃。将叔丁基苯乙烯(0.64g，4mmol)加入混合物中及将所得溶液在0℃下搅拌隔夜。加入固体亚硫酸钠(6g)并将混合物再搅拌30分钟。接着将溶液在醋酸乙酯中萃取，用水清洗及干燥。然后将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)乙烷的合成
在25ml圆底烧瓶中将(4-叔丁基苯基)-乙烷-1，2-二醇(0.5g，2.57mmol)溶解在DMF中，并将咪唑(0.210g，3.09mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷氯(0.46g，3.09mmol)加入其中。将混合物搅拌6小时，然后在二氯甲烷中萃取，并将有机层用水清洗及干燥。用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述产物。
2-叔丁基-4-氯-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)-氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将无水碳酸铯(0.74g，2.27mmol)及1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)乙烷(0.7g，2.27mmol)加入2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(0.5g，2.27mmol)的DMF(10ml)溶液中。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温及将醋酸乙酯加入其中。接着将溶液用水清洗，干燥及浓缩，并将残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)进行纯化，得到上述化合物。
2-叔丁基-4-氯-5-(2-羟基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将2-叔丁基-4-氯-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.5g，1.01mmol)装入25ml圆底烧瓶中，并将5ml含1％浓HCl的乙醇加入其中。将溶液搅拌1小时，然后倒入水中及用醋酸乙酯萃取。使用旋转蒸发器除去醋酸乙酯，并使用硅胶及醋酸乙酯/己烷混合物作为洗脱介质进行闪蒸色层分离。
2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将吡啶加入装有2-叔丁基-4-氯-5-(2-羟基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.25g，0.66mmol)的15ml圆底烧瓶中。接着将甲苯磺酰氯(0.15g，0.79mmol)加入其中，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用5％硫酸铜溶液及接着用水清洗，并干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，将粗物质使用醋酸乙酯-己烷作为混合洗脱剂通过闪蒸色层分离法纯化。
2-叔丁基-4-氯-5-(2-氟-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将3.75ml四丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液，3.75mmol)加入装有2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮(0.2g，0.375mmol)的15ml圆底烧瓶中。先将混合物在室温下搅拌15分钟，然后将其在100℃下加热15分钟。接着将溶液冷却至室温，并将二氯甲烷加入其中及接着加入水。将层分开，并将有机层用水清洗，然后干燥。接着将有机层浓缩及使用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)进行纯化，获得上述化合物。
2-叔丁基-4-氯-5-(2-[18F]-氟-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮的合成 将含水的18F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40wt％的水溶液)的真空采样器中。将混合物在氮气下及在油浴中浓缩，加入250μl乙腈，并也在氮气下浓缩。接着将100μl THF加入其中，然后加入5mg 2-叔丁基-4-氯-5-(2-对-甲苯磺酰氧基-1-(4-叔丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-哒嗪酮。接着将混合物在70℃的油浴中加热30分钟。然后将其用水稀释，应用C18 Sep-Pak及用乙腈洗脱，得到上述化合物。
2-叔丁基-4-甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮的合成
将溶解在12ml醚中的2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(5g，22.72mmol)逐滴加入在5℃下15ml甲基溴化镁醚溶液(在醚中，3M)中。在加完之后，将溶液在5℃下搅拌2小时。接着将10ml 6N HCl溶液缓慢加入其中及将溶液搅拌10分钟。然后将混合物用乙醚萃取。接着将醚层用水清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗产物进行闪蒸色层分离(硅胶；醋酸乙酯/己烷9∶1)，得到产物。
2-叔丁基-4-溴甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮的合成 将2-叔丁基-4-甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(3g，15mmol)溶解在25ml四氯化碳中，并将N-溴代琥珀酰亚胺(2.6g，15mmol)及过氧化苯甲酰(14mg)加入其中。接着将混合物回流6小时，然后冷却及过滤。将滤液用水清洗及干燥。在除去有机溶剂之后，将所获得的粗残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷9∶1)纯化，获得产物。
2-叔丁基-4-羟甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮的合成 将2-叔丁基-4-溴甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(2g，7.19mmol)及碳酸钙(3.5g)加入1∶1的二噁烷-水混合物(40ml)中。将混合物回流6小时，然后将30ml 3N的HCl溶液加入其中。将溶液搅拌10分钟，然后在减压下除去二噁烷。接着将所得溶液用二氯甲烷萃取，并将二氯甲烷层清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗物质用闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷1∶2)纯化。
2-叔丁基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮的合成 将2-叔丁基-4-羟甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(1g，4.62mmol)溶解在25ml圆底烧瓶中的DMF中，并将咪唑(0.377g，5.0mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷氯(0.762g，3.09mmol)加入其中。将混合物搅拌10小时，然后在二氯甲烷中萃取，并将有机层用水清洗及干燥。通过闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述产物。
2-叔丁基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将无水碳酸铯(2.9g，9.09mmol)及4-叔丁基苯甲基硫醇(1.02g，4.54mmol)加入在DMF(10ml)中的2-叔丁基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-氯-3(2H)-哒嗪酮(1.5g，4.54mmol)的溶液中。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温及将醋酸乙酯加入其中。接着将溶液用水清洗，干燥及浓缩，并将残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)进行纯化，得到上述化合物。
2-叔丁基-4-羟甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M溶液，21ml，21mmol)加入装有2-叔丁基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(2g，4.2mmol)的15ml圆底烧瓶中。先将混合物在室温下搅拌5小时，并将二氯甲烷加入其中及接着加入水。将层分开，并将有机层用水清洗及干燥。接着将有机层浓缩及使用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)进行纯化，获得上述化合物。
2-叔丁基-4-对-甲苯磺酰氧基甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将吡啶加入装有2-叔丁基-4-羟甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(1.0g，2.77mmol)的15ml圆底烧瓶中。接着将对-甲苯磺酰氯(0.79g，4.15mmol)加入其中，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用5％硫酸铜溶液及接着用水清洗，并干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶；用醋酸乙酯/己烷作为混合洗脱剂)纯化，得到产物。
2-叔丁基-4-氟甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将4.86ml四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M溶液，4.86mmol)加入装有2-叔丁基-4-对-甲苯磺酰氧基甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮(0.5g，0.972mmol)的15ml圆底烧瓶中。先将混合物在室温下搅拌15分钟，然后将其在100℃下加热15分钟。接着将溶液冷却至室温，并将二氯甲烷加入其中及接着加入水。将层分开，并将有机层用水清洗，然后干燥。接着将有机层浓缩及使用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)进行纯化，获得上述化合物。
2-叔丁基-4-[18F]-氟甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮的合成 将含水的18F(50mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40wt％的水溶液)的真空采样器中。将混合物在氮气下及在油浴中浓缩，加入250μl乙腈，并也在氮气下浓缩。接着将100μl THF加入其中，接着加入5mg 2-叔丁基-4-对-甲苯磺酰氧基甲基-5-(4-叔丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-哒嗪酮。接着将混合物在70℃的油浴中加热30分钟。然后将其用水稀释，应用C18Sep-Pak及用乙腈洗脱，得到上述化合物。
实施例4-喹螨醚类似物4-氯喹唑啉的合成 将4-喹唑酮(5g，34.2mmol)、五氯化磷(10.26g，47.9mmol)及磷酰氯(40ml)在115-118℃下回流2小时。真空去除磷酰氯，并将残余物在醚中萃取。接着将整个混合物倒入含有碎冰的容器中及再次用醚萃取。然后将醚层用碳酸氢钠清洗及干燥。接着在减压下除去醚，并将粗物质在己烷中重结晶，得到产物。
4-(4-甲基苯基)丁醇的合成
将溶解在无水醚(10ml)中的1g 4-(4-甲基苯基)丁酸(5.614mmol)经30分钟加入在0℃下悬浮在无水醚(5ml)中的氢化锂铝(427mg，11.2mmol)中。接着使反应混合物温热至室温及搅拌4小时。然后依次加入水(0.43ml)、NaOH(15％溶液，0.43g)及水(1.29ml)，并将所得溶液搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤，并用醚清洗及干燥。接着将滤液浓缩及使用醋酸乙酯-己烷作为洗脱介质通过闪蒸色层分离法纯化。
4-(4-甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚的合成 将4-(4-甲基苯基)丁醇(0.5g，3.04mmol)溶解在5ml DMF中，并将咪唑(310mg，4.56mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷氯(685mg，4.56mmol)加入其中。将反应搅拌4小时，然后在醋酸乙酯中萃取及用水清洗，除去所有DMF。接着将有机层干燥及浓缩。然后将粗混合物使用醋酸乙酯-己烷混合物作为洗脱介质通过闪蒸色层分离法纯化，得到上述产物。
4-(4-溴甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚的合成 将4-(4-甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚(0.25g，0.89mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.158g，0.89mmol)、过氧化苯甲酰(2.17mg，0.0089mmol)及10ml四氯化碳装入50ml圆底烧瓶中。将该混合物回流隔夜，然后冷却及过滤。将滤液浓缩，并将所得粗残余物在醋酸乙酯-己烷中通过闪蒸色层分离法纯化，得到产物。
4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)-苯基醋酸的合成
将在无水醚中的4-(4-溴甲基苯基)-丁基叔丁基二甲基硅烷醚(0.2g，0.561mmol)逐滴加入镁粉(13.77mg，0.561mmol)中。然后加入一些碘晶体引发反应及将混合物在氮气下回流隔夜。接着将溶液冷却及将CO2气体鼓泡加入其中，持续10分钟。再持续搅拌2小时，然后将水加入反应混合物中。接着将混合物用醋酸乙酯萃取，清洗及干燥。在减压下除去有机溶剂之后，将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到预期产物。
2-羟乙基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯的合成 将溶解在无水醚中的4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)-苯基醋酸(0.25g，0.775mmol)逐滴加入在醚中的氢化锂铝(44.2mg，1.16mmol)的悬浮液中。将反应混合物搅拌5小时，然后依次加入水(45μl)、NaOH(15％溶液，45μl)及水(135μl)，并将反应混合物再搅拌30分钟。将所得沉淀物过滤及用醚清洗。接着将醚滤液用水清洗及干燥。在浓缩醚之后，将所获得的产物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化。
4-(2-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉的合成 将2-羟乙基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯(0.3g，0.97mmol)溶解在无水四氢呋喃中，并将氢化钠(24mg，1mmol)加入其中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将4-氯喹唑啉(0.164g，1mmol)加入上述溶液中。接着将溶液搅拌6小时，然后将水加入混合物中。接着将溶液在二氯甲烷中萃取。将有机相清洗，干燥及接着浓缩，得到粗产物，将其用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-(4-(4-羟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉的合成 将四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M TBAF，4.58ml，4.58mmol)加入4-(2-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.4g，0.916mmol)中。将溶液搅拌2小时，然后将水加入反应中及将其在醋酸乙酯中萃取。接着将有机层用水清洗，干燥及浓缩。将所获得的残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化。
4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉的合成 将溶解在吡啶(5ml)中的4-(2-(4-(4-羟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.25g，0.77mmol)装入15ml圆底烧瓶中。接着将对-甲苯磺酰氯(0.15g，0.79mmol)加入其中，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用5％硫酸铜溶液及接着用水清洗，并干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，将粗物质通过使用硅胶的闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-(4-(4-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉的合成
将4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.3g，0.63mmol)加入在5ml THF中的氟化钾/kryptofix 222(比例为1∶1，各为3.15mmol)的溶液中。在室温下搅拌15分钟之后，接着将溶液回流20分钟。然后冷却及将水加入其中。接着将溶液在二氯甲烷中萃取，并用水清洗及干燥。将粗产质用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉的合成 将1ml由10mg的克冠环(Kryptofix)、1mg碳酸钾、0.005ml水与0.95ml乙腈所组成的溶液加入含有在300mg18O水中的100mCi18F的5ml反应小瓶中。将小瓶加热，除去所有溶剂，并将无水乙腈(1ml)加入小瓶中。也将其通过蒸发除去。接着将在乙腈中的4-(2-(4-(4-对-甲苯磺酰氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(5mg)加入其中。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak及用四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，得到上述化合物。
4-氯-2-喹唑酮的合成 将异氰酸2-氰苯酯(5g，34.7mmol)悬浮在二正丁醚中。接着将HCl气体通入在80℃下的悬浮液中7小时。将所得沉淀物过滤，干燥及用氯苯重结晶，得到上述产物。
4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-喹唑酮的合成 将2-(4-叔丁基苯基)乙醇(0.3g，1.68mmol)溶解在无水四氢呋喃(7ml)中，并将氢化钠(48.5mg，2.02mmol)加入其中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将4-氯-2-喹唑酮(0.302g，1.68mmol)加入上述溶液中。接着将溶液搅拌6小时，然后将水加入混合物中。接着将溶液在二氯甲烷中萃取。将有机层清洗，干燥及接着浓缩，得到粗产物，将其用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-喹唑啉的合成 将4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-喹唑酮(0.25g，0.775mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并将三氟甲烷磺酸酐(0.328g，1.16mmol)及二异丙基乙胺(0.3g，2.32mmol)加入其中。将反应搅拌隔夜，然后将其进一步用二氯甲烷稀释及用水清洗。接着将有机层干燥及浓缩。将所获得的粗产物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)分离。
4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-氟代喹唑啉的合成
将4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-喹唑啉(0.3g，0.66mmol)装入15ml圆底烧瓶中。接着将四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M溶液，3.3ml，3.3mmol)加入其中，并将溶液回流60分钟。接着将混合物冷却及将水加入其中。然后用二氯甲烷萃取，用水清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗物质用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)纯化，获得预期化合物。
4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-[18F]-氟代喹唑啉的合成 将含水的18F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40wt％的水溶液)的真空采样器中。将混合物在氮气下及在100℃的油浴中浓缩，加入250μl乙腈，并也在氮气下浓缩。将步骤重复两次，并接着将100μl乙腈加入其中及将内容物加以真空。然后尽管将无水THF加入其中，接着加入5mg4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-喹唑啉。然后将混合物在70℃的油浴中加热30分钟。接着将其用水稀释，应用C18 Sep-Pak，用水冲洗及用乙腈洗脱，得到上述化合物。
6-硝基-4(3H)-喹唑酮的合成
将5-硝基氨茴酸(2g，14.6mmol)与甲酰胺(2.9ml，72mmol)的混合物在150℃的微波(功率60W)中照射，直到TLC显示反应完成(20分钟)。在冷却之后，将反应混合物用醋酸乙酯冲洗及在减压下蒸发。将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述产物。
6-硝基-4-氯喹啉的合成 将6-硝基-4(3H)-喹唑酮(1g，5.23mmol)与POCl3(7.1ml)混合在一起及在100℃下照射(功率70W)10分钟。将POCl3在真空中蒸发，并将残余物溶解在醋酸乙酯中及用饱和NaHCO3清洗，干燥及浓缩。将其用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述产物。
6-硝基-4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将2-(4-叔丁基苯基)乙醇(1.0g，5.59mmol)溶解在无水四氢呋喃(7ml)中，并将氢化钠(48.5mg，2.02mmol)加入其中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将6-硝基-4-氯喹唑啉(1.17g，5.6mmol)加入上述溶液中。接着将溶液搅拌6小时，然后将水加入混合物中。接着将溶液在二氯甲烷中萃取。将有机层清洗，干燥及接着浓缩，得到粗产物，将其用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
6-氟-4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成
将氟化钾(82.6mg，1.42mmol)及克冠环(kryptofix)222(0.53g，1.42mmol)加入25ml圆底烧瓶中。将上述混合物在THF中搅拌20分钟，然后将6-硝基-4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.1g，0.284mmol)加入其中。将溶液回流30分钟，然后将其冷却及将水加入其中。接着在二氯甲烷中萃取，用水清洗及干燥。用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述化合物。
6-[18F]-氟-4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将1ml由10mg克冠环(Kryptofix)、1mg碳酸钾、0.005ml水与0.95ml乙腈所组成的溶液加入含有在300mg18O水中的50mCi18F的5ml反应小瓶中。将小瓶加热，除去所有溶剂，并将无水乙腈(1ml)加入小瓶中。也将其通过蒸发除去。接着将在乙腈中的6-硝基-4-(2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(5mg)加入其中。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，并通过Sep-Pak及用四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，得到上述化合物。
(4-叔丁基苯基)-乙烷-1，2-二醇的合成
将20ml叔丁醇、20ml水及5.6g AD-混合-β加入100ml圆底烧瓶中。将溶液搅拌及冷却至0℃。将叔丁基苯乙烯(0.64g，4mmol)加入混合物中及将所得溶液在0℃下搅拌隔夜。加入固体亚硫酸钠(6g)，并将混合物再搅拌30分钟。接着将溶液在醋酸乙酯中萃取，用水清洗及干燥。接着将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶，醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷的合成 将(4-叔丁基苯基)-乙烷-1，2-二醇(0.5g，2.57mmol)溶解在25ml圆底烧瓶中的DMF中，并将咪唑(0.210g，3.09mmol)及叔丁基二甲基甲硅烷氯(0.46g，3.09mmol)加入其中。将混合物搅拌6小时，然后在二氯甲烷中萃取，并将有机层用水清洗及干燥。用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到上述产物。
1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷的合成
将1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷(0.5g，1.622mmol)溶解在二氯甲烷中，并将二氢吡喃(0.163g，1.94mmol)及甲苯磺酸(33mg，0.194mmol)加入其中。将反应搅拌2小时，然后将混合物用水清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，获得产物。
1-羟基-2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷的合成 将四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M TBAF，5ml，5.0mmol)加入1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷(0.4g，1.01mmol)中。将溶液搅拌2小时，然后将水加入反应中及将其在醋酸乙酯中萃取。接着将有机层用水清洗，干燥及浓缩。将所获得的残余物用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化。
4-(2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成
将1-羟基-2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙烷(0.3g，1.07mmol)溶解在无水四氢呋喃(7ml)中，并将氢化钠(30.96mg，1.29mmol)加入其中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后将4-氯喹唑啉(0.175g，1.07mmol)加入上述溶液中。接着将溶液搅拌6小时，然后将水加入混合物中。接着将溶液在二氯甲烷中萃取。将有机层清洗，干燥及接着浓缩，得到粗产物，将其用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将4-(2-四氢吡喃氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.25g，0.615mmol)溶解在5ml乙醇中，并将对-甲苯磺酸吡啶(15.4mg，0.061mmol)加入其中。将溶液加热至55℃及在该温度下搅拌4小时。除去乙醇及将粗物质用闪蒸色层分离法(硅胶；醋酸乙酯/己烷)纯化。
4-(2-对-甲苯磺酰氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将溶解在吡啶(5ml)中的4-(2-羟基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.25g，0.77mmol)装入15ml圆底烧瓶中。接着将对-甲苯磺酰氯(0.15g，0.79mmol)加入其中，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物用醋酸乙酯稀释，用5％硫酸铜溶液及接着用水清洗，并干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，将粗物质使用硅胶通过闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
4-(2-氟-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将4-(2-对-甲苯磺酰氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.3g，0.84mmol)装入15ml圆底烧瓶中。接着将四丁基氟化铵溶液(在THF中的1M溶液，4.2ml，4.2mmol)加入其中，并将溶液在回流下加热60分钟。接着将混合物冷却及将水加入其中。然后用二氯甲烷萃取，用水清洗及干燥。在浓缩之后，将所获得的粗物质用硅胶闪蒸色层分离法(醋酸乙酯/己烷)纯化，获得预期化合物。
4-(2-[18F]-氟-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉的合成 将含水的18F(16mCi，0.1ml)加入含有5μl四丁基氢氧化铵(40wt％的水溶液)的真空采样器中。将混合物在氮气下及在100℃的油浴中浓缩，加入250μl乙腈，并也在氮气下浓缩。将步骤重复两次，并接着将100μl乙腈加入其中及将内容物加以真空。然后尽管将无水THF加入其中，接着加入5mg4-(2-对-甲苯磺酰氧基-2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉。接着将混合物在70℃的油浴中加热30分钟。然后将其用水稀释，应用C18 Sep-Pak，用水冲洗及用乙腈洗脱，得到上述化合物。
本领域的技术人员显然明白，本发明不限于上述的示例性实施例，可以以其他特定形式来体现而不违背其本质特性。因此需要在所有方面考虑这些作为示例的而非限制性的实施例，对所附权利要求书而不是上述实施例进行参考，因此，意指符合权利要求书的意图及其同等范围内的所有变化都包含在其中。
权利要求
1.一种心肌灌注成像的方法，包括将含有成像部分和选自鱼藤素、哒螨灵、毕啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、毕啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。
2.权利要求1的方法，其中成像部分为供核医学成像所用的放射性同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。
3.一种对比剂，其包含成像部分和选自鱼藤素、哒螨灵、毕啶米芬、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、毕啶米芬类似物、吡螨胺类似物及喹螨醚类似物的化合物。
4.权利要求3的对比剂，其中成像部分为供核医学成像所用的放射性同位素、供MRI成像所用的顺磁物质、供超声成像所用的回波实体、供荧光成像所用的荧光实体或供光学成像所用的光活性实体。
5.权利要求4的对比剂，其中供MRI成像所用的顺磁物质为Gd3+、Fe3+、In3+或Mn2+。
6.权利要求4的对比剂，其中供超声成像所用的回波实体为以氟碳化合物包覆的表面活性剂微球。
7.权利要求4的对比剂，其中供核医学成像所用的放射性同位素为11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。
8.权利要求3的对比剂，其中成像部分为18F。
9.权利要求3的对比剂，其中成像部分为99mTc。
10.权利要求3的对比剂，其如式(I)所示 其中每一个A独立选自O、CHR1、S及NR1；B选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；C选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、成像部分及连至B的键；D选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；E选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或E及D和与它们所连接的碳原子一起形成双键；或E及D和与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环； 为单或双键；R1、R2、R3、R4、R9、R10、R13及R14各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R5及R6各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；当R7及R8存在时，则它们独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素、羟基及成像部分；或R5与R7一起形成氧基；或R6与R8一起形成氧基；或R7为O及R8为连至R7的键；如果 为双键，则R7及R8不存在；R11为氢或羟基；R12选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；或R11与R12一起形成氧基或＝CHR1；条件是式(I)中存在至少一个成像部分。
11.权利要求10的对比剂，其中A为O；B及C各自独立为CH3或CH218F；D及E各自独立为CH3或CH218F；R5、R6、R9及R10各自独立为氢或18F；及R11与R12一起形成氧基。
12.权利要求3的对比剂，其中对比剂选自
13.权利要求3的对比剂，其如式(II)所示 其中G为 其中m为0或1； 及 各自独立代表单或双键；R27、R30、R31、R32、R33及R34各自独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当R28存在时，则其选自氢及任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果 为双键，则R28不存在；当R29存在时，则其为任选经成像部分取代的C1-C6烷基，如果 为双键，则R29不存在；P为 其中R35、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；当P’存在时，则其为氢；或P与P’一起形成氧基；如果 为双键，则P’不存在；Q为卤素或卤代烷基；J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25及R26独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(II)中存在至少一个成像部分。
14.权利要求13的对比剂，其中R29为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为叔丁基。
15.权利要求13的对比剂，其中R28为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为甲基。
16.权利要求3的对比剂，其如式(III)所示 其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键或C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；Q为卤素或卤代烷基；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；R29为任选经成像部分取代的C1-C6烷基；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；且如果Y为氧，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(III)中存在至少一个成像部分。
17.权利要求16的对比剂，其中J为O，R29为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为叔丁基。
18.权利要求3的对比剂，其中对比剂选自
19.权利要求3的对比剂，其如式(IV)所示 其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)，每一个基团的左端连接于G，而其右端连接于经R21和R22所取代的碳；当K存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；L选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；M选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；Q为卤素或卤代烷基；n为0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37、R38及R39独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；及Y选自键、碳及氧，如果Y为键，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(IV)中存在至少一个成像部分。
20.权利要求19的对比剂，其中J为C(＝O)N(H)及R28为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基为甲基。
21.权利要求3的对比剂，其中对比剂选自
22.权利要求3的对比剂，其如式(V)所示 其中J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键及C(＝O)N(R27)；K选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当L存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；当M存在时，则其选自氢、烷氧基烷基、烷氧基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、杂芳基及成像部分；或L及M和与它们连接的原子一起形成3-或4-元碳环；T及U独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基、卤素及成像部分；或T及U和与它们连接的碳原子一起形成包括0至2个选自氧、氮及硫的杂原子的5-至6-元芳族或非芳族环；其中所述环任选经1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；n为0、1、2或3；及R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27及R34独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；Y选自键、碳及氧，如果Y为键，则K及L不存在，且M选自芳基及杂芳基；如果Y为氧，则K及L不存在，且M选自氢、烷氧基烷基、芳基、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及杂芳基；条件是式(V)中存在至少一个成像部分。
23.权利要求22的对比剂，其中J为O。
24.权利要求22的对比剂，其如式(VI)所示 其中R23、R24、R25、R26及R34独立选自氢、任选经成像部分取代的C1-C6烷基及成像部分；条件是式(VI)中存在至少一个成像部分。
25.权利要求3的对比剂，其中对比剂选自
全文摘要
本发明部分涉及供心肌灌注成像所用的化合物及方法，所述方法包含将含有结合MC－1的化合物及成像部分的对比剂投予患者，以及使用诊断成像来扫描患者。
文档编号A61K51/00GK1925878SQ200580006479
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月13日
发明者戴维·S·卡斯比尔, 西蒙·P·鲁滨逊, 阿杰伊·普罗希特, 海克·S·拉德克, 迈克尔·T·阿泽尔, 道格拉斯·D·迪斯奇诺 申请人:布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布制药公司