经取代的1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物的制作方法
专利名称：经取代的1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明关于通式(I)的新颖经取代1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其作为药品的用途。本发明亦涉及相关方面包括该等化合物的制备方法、含有一或多种通式(I)化合物的医药组合物，且尤其涉及其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(Orexin)(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新颖神经肽，食欲素A为33胺基酸肽且食欲素B为28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在下丘脑侧区的离散神经元中生成且与G-蛋白质-偶合受体(OX1及OX2受体)结合。食欲素-1受体(OX1)具有OX-A选择性，且食欲素-2受体(OX2)可结合OX-A及OX-B。已发现食欲素可刺激大鼠食物消耗，表明该等肽在调节进食行为的中枢反馈机制中作为介体的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，第573-585页)。另一方面，亦观察到食欲素调节睡眠及失眠状态，其潜在地提供猝睡症及失眠与其它睡眠障碍的新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，第437-451页)食欲素受体发现于哺乳动物脑中且可具有多种病理学蕴涵，诸如下列疾病抑郁；焦虑；成瘾、强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；性别障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏病及妥瑞症候群；饮食障碍；睡眠障碍；心血管病；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症候群；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏症候群(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；脑下垂体功能减退；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关的疾病，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合、苍白-脑桥-黑质退化癫痫症、发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
本发明提供经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。详言之，该等化合物在(例如)饮食障碍或睡眠障碍的治疗中具有潜在用途。
迄今为止，已知一些低分子量化合物具有特定地拮抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。在一些专利申请案中，例如SmithKline Beecham报导了作为OX1选择性拮抗剂的苯基脲、苯基硫脲及肉桂酰胺衍生物(WO99/09024、WO00/47576及WO00/47580)。最近，在其专利申请案中，SmithKline Beecham提出将2-胺基-甲基哌啶衍生物(WO01/96302)、3-胺基甲基-吗啉衍生物(WO02/44172)及N-芳酰基环胺类(WO02/090355、WO03/002559及WO03/002561)作为食欲素受体拮抗剂。在WO01/85693中，BanyuPharmaceuticals主张N-酰基四氢异喹啉衍生物。WO02/051838揭示了其它食欲素受体拮抗剂，诸如新颖苯幷氮杂卓(benzazepine)衍生物。
Actelion Pharmaceuticals Ltd.主张1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其在医药组合物制备中作为活性成份的用途(WO01/68609)。另外，溶液相化学在作为潜在食欲素受体拮抗剂的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的先导物优化上的用途已得以报导(Chimia，2003，57，第1-6页)。
众所周知，在治疗期间适当调节药物的血浆浓度是在治疗中至关重要的方面之一。对该调节而言，一极重要的机制是由细胞色素P450(CYP)酶来氧化药物物质。由CYP酶所引起的药物氧化应适用于所要的治疗适应症且应避免CYP酶的高抑制作用。此归因于药物-药物交互作用的问题，意即由CYP酶对另一药物的抑制作用来增强药物的血浆浓度。
该等主要药物代谢CYP450为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4，其代表约30％的总CYP酶。多种药物由CYP3A4来转型且一些药物除该特定细胞色素之外并无其它代谢路径。结果，低CYP3A4抑制作用对于化学实体变成药物候选者是绝对重要的。
现已发现本发明的化合物具有对抗CYP3A4的低亲合力。另外，亦已观察到该等化合物在经口投药之后具活性。因此，本发明的化合物适用于治疗诸如饮食障碍或睡眠障碍的疾病。
发明内容
以下段落提供对根据本发明的化合物的不同化学部分的定义且除非提供另外清楚陈述的更广泛定义，否则该等定义旨在统一应用于该说明书及申请专利范围。
术语″烷基″单独或与其它基团结合意指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，较佳为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链与支链C1-C6烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、戊基、己基、异构戊基、异构己基，较佳为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、第二丁基、异丁基或第三丁基。
术语″烷氧基″单独或与其它基团结合意指R-O-基团，其中R为如上所定义的烷基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，较佳为甲氧基及乙氧基。
陈述″医药学上可接受的盐″涵盖无机酸或有机酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、双羟酸、硬脂酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丁二酸、三氟乙酸及对活有机体无毒的其类似物)的盐，或在式(I)化合物具酸性的情况下与诸如碱金属或碱土金属碱的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其类似物)形成的盐。对其它医药学上可接受的盐而言，可参考″Salt selection forbasic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，第201-217页。
成盐基团为具有碱性或酸性特性的基团(group)或基(radical)。举例而言，具有至少一碱性基团(group)或至少一碱性基(radical)(例如胺基、不形成肽键的第二胺基或吡啶基)的化合物可与无机酸形成酸加成盐。当存在数个碱性基团时，可形成单-或聚-酸加成盐。
具有诸如羧基或酚羟基的酸性基团的化合物可形成金属或铵盐，诸如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)或与氨或诸如三级一元胺(例如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪)的适当有机胺形成的铵盐。可能为盐的混合物。
具有酸性及碱性基团的化合物可形成内盐。
为了达成分离或纯化的目的，且在化合物作为中间体进一步使用的情况下，亦有可能使用医药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，为了达成治疗目的，仅可使用医药学上可接受的无毒盐，且这些盐因此为优选使用。
本发明的第一方面由以下通式(I)的新颖经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物组成其中R1与R2独立代表氢或C1-C4烷氧基；R3代表C1-C6-烷基；X代表-CH-或氮原子。
本发明亦涵盖式I的化合物及其光学纯对映异构体、对映异构体的混合物、消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体、非对映异构消旋体的混合物、内消旋形式及医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
应了解对通式(I)化合物的任何适当及有利的参考亦指组态异构体、对映异构体的混合物(诸如消旋体)、非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体及非对映异构消旋体的混合物及盐，医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
如以上所提及，本发明亦涵盖通式(I)化合物的溶剂化复合物。该溶合作用可在制造过程中实现或可(例如)因通式(I)的最初无水化合物的吸水特性而个别发生。本发明进一步涵盖不同形态学形式，例如通式(I)化合物及其盐及溶合复合物的结晶形态。特定多晶体可显示不同溶解特性、稳定概况及其相似特性，且所有特性均包括在本发明范畴内。
较佳的经取代1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物为其中R1与R2均代表C1-C4烷氧基(具体为甲氧基)的此等衍生物。
在根据本发明的较佳实施例中，X代表-CH-。在另一较佳实施例中，X代表氮原子。
在根据本发明的另一较佳实施例中，R3代表甲基。
在根据本发明的尤其较佳实施例中，R1与R2代表甲氧基，X代表-CH-且R3代表C1-C6-烷基。
较佳化合物的实例是选自由以下各物组成的群组2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
根据通式(I)的化合物适用于制备用于预防或治疗疾病的医药品，该等疾病选自由以下各疾病组成的群抑郁；焦虑；成瘾；强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏(Huntington)病及妥瑞(Tourette)症候群；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏(Cushing)症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏(Kallman)症候群(嗅觉丧失、嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏之下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关之病症，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠障碍；饮食障碍；心血管病症；神经退化性病症；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合、苍白-脑桥-黑质退化癫痫症、发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
通式(I)化合物尤其适用于治疗选自由饮食障碍或睡眠障碍组成的群的疾病或病症。
饮食障碍可定义为包含代谢功能障碍、不正常食欲控制、强迫肥胖症、催吐贪食症或神经性厌食症。该病变的食物摄取可由食欲紊乱(对食物吸引或厌恶)、能量平衡改变(摄取对消耗)、食物品质的感觉紊乱(高脂肪或碳水化合物，高可口性)、食物可用性紊乱(无限制饮食或剥夺)或水分平衡紊乱引起。
睡眠障碍包括失眠、猝睡症及过度嗜睡的其它症状、与睡眠相关的肌张力障碍；过动脚症候群；睡眠呼吸暂停；时差症候群；轮班作业症候群；延时或提前睡眠状态症候群。失眠系定义为包含下列病症与老化相关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情境式暂时失眠(新环境、噪声)；或归因于压力、悲伤、疼痛或疾病的短期失眠。
本发明的另一目的含有至少一根据通式(I)的化合物及医药学上可接受的载剂材料的医药组合物。
本发明的另一目的是一种用于治疗或预防与食欲素受体相关的疾病(诸如饮食障碍或睡眠障碍)的方法，其包含将治疗有效量的根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物投与至患者。
在本发明的较佳实施例中，该量包含每天1mg与1000mg之间，较佳为每天2mg至500mg，更佳为每天5mg至200mg 。
本发明亦涉及一种藉由本身已知的方式使一或多种根据通式(I)的活性成份与载剂材料混合以制备包含根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的医药组合物的方法。
通式(I)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作医药品(例如，以医药制剂形式)。该等医药制剂可经肠给药，诸如经口(例如，以锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式)、经鼻(例如，以鼻用喷剂形式)或经直肠(例如，以栓剂形式)给药。然而，该给药亦可以非经肠方式来实现，诸如经肌肉内或经静脉内(例如以注射溶液形式)或局部给药，例如以软膏、乳霜或油的形式给药。
通式(I)的化合物及其医药学上可接受的盐可由医药学上惰性、无机或有机佐剂进行来加工以产生锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊。举例而言，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等来作为锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊的该等佐剂。例如，适用于软明胶胶囊的佐剂为植物油、蜡、脂肪、半固体物质及液体多元醇等。
例如，适用于产生溶液及糖浆的佐剂为水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。例如，适用于注射溶液的佐剂为水、醇、多元醇、甘油、植物油等。例如，适用于栓剂的佐剂为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
对经口给药或可注射的组合物而言，上述组份仅为代表性实例。Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th版，2001，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania陈述了其它材料及其加工技术及相似物，其在本说明书中引用作为参考。
本发明的化合物亦可藉由使用已知持续释放药物传递系统以持续释放形式给药。
本发明的另一目的是一种用于制备根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。根据通式(I)的本发明化合物根据以下流程所概述的一般反应顺序来制备，其中X、R1、R2及R3如通式(I)所定义。所得化合物亦可以本身已知方式转化为其医药学上可接受的盐。
如以下流程1所述，在通式(I)化合物合成中，关键中间体为1-取代的3，4-二氢异喹啉衍生物。该等化合物由N-苯乙基-丙酰胺与POCl3的环化作用或由1-甲基-3，4-二氢异喹啉与烷基溴的烷基化作用所制得。以硼氢化钠将所得3，4-二氢异喹啉还原为1，2，3，4-四氢异喹啉以生成外消旋混合物形式的产物。在手性Ru(II)-络合物(手性催化剂)存在下，藉由3，4-二氢异喹啉的分别转移氢化可获得高度富含对映异构体的1，2，3，4-四氢异喹啉，其最初由R.Noyori等人描述(J.Am.Chem.Soc.1996，118，第4916-4917页及WO 97/20789)。所用的手性催化剂(Ru(II)络合物)如下所示
流程1如以下流程2及流程3所说明，根据本发明的1，2，3，4-四氢异喹啉中间体可根据三个不同合成路径a)、b)或c)中之一转化成通式(I)的化合物。在路径a)中，由经取代的2-溴-乙酸甲酯使1，2，3，4-四氢异喹啉烷基化。将所得的酯水解为相应的酸且最终在偶合试剂存在下藉由与所要的胺发生酰胺-偶合反应而转化成该酰胺。在路径b)中，由个别1，2，3，4-四氢异喹啉与2-溴-乙醯胺衍生物的直接烷基化作用来引入侧链。
流程2根据路径c)，通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物亦可由对映异构纯甲基(S)-(+)-扁桃酸酯开始以立体选择方式来制备(对照下文的流程3)。用醇胺溶液来处理该酯，藉此获得可由对甲苯磺酰氯而甲苯磺酸化的相应酰胺。在最后步骤中，使该甲苯磺酸盐与1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物偶合以生成通式(I)的个别化合物。
流程3本发明所例示的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物可使用以下通用方法及程序由易于获得的起始材料来制备。应了解在给出典型或较佳的实验条件(意即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)之处，除非另有规定，否则其它实验条件亦可使用。最适宜的反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，然而该等条件可由熟习此项技术者使用常规优化程序来测定。
实施方式实验部分缩写aq. 含水atm 大气压BSA 牛血清白蛋白CHO 中国仓鼠卵巢
d 天DCM二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMAP N，N-二甲基-4-胺基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EA 乙酸乙酯EDC1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺ES 电子喷雾FCS胎牛血清FLIPR 萤光成像板读取器h 小时HBSS 汉克氏平衡盐溶液HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HOBt 羟基苯幷三唑HPLC 高效能液相层析Hex己烷HV 高真空条件LC 液相层析LDA二异丙基酰胺锂MeOH 甲醇min分钟MS 质谱p.o. 经口prep. 制备PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷-六氟磷酸酯Rf滞留前RT 室温rt 滞留时间sat. 饱和tlc薄层层析
THF 四氢呋喃化学以下实例举例说明本发明的药理学活性化合物的制备，然而并非局限于其范畴内。
所有温度均规定为℃。
使用基于RP-C18的管柱对非-手性相进行所有分析及制备HPLC研究。在两种不同器具上分别以约2.5分钟及约3.5分钟的循环时间来进行分析性HPLC研究。关于对手性相的HPLC分离，可使用购自Daicel Chemical Industries的Chiralcel OD管柱。由1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；相对于所用溶剂的化学位移以ppm给出；多样性s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、b＝宽峰，偶合常数以Hz给出)、LC-MS(rt以min给出)、TLC(购自Merck的TLC板，硅胶60F254)或熔点来表征化合物。
A.合成丙酸衍生物1.合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸1.1合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯 将6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(570mg)的DCM(1.0mL)溶液添加至(三苯基-λ5-亚磷基)-乙酸甲酯(990mg)的DCM(2.5ml)溶液中。在氮气下，将该混合物于回流下搅拌20小时且在真空中浓缩。由急骤层析法(EA/庚烷，3/7)来纯化该残余物以生成呈白色固体状的所要不饱和酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.85(s，3H)，6.59(d，J＝16.2Hz，1H)，7.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.84(bs，1H)。
1.2合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
将3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(720mg)的甲醇(5.0mL)溶液用Pd/C(10％，240mg)处理且在氮气氛(约1巴)下于室温下搅拌20小时。该悬浮液经硅藻土过滤且在真空中浓缩以生成呈无色油状的丙酸酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(b d，J＝8.1Hz，1H)，8.58(bs，1H)。
1.3合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸 将氢氧化锂单水合物(330mg)一次性添加至3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(610mg)在THF(15mL)与水(5mL)的混合物中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌20小时且添加DCM及HCl水溶液(1.0M)，分离该等层且用DCM将含水层萃取两次。将经组合的有机萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩以生成呈米色固体状的所要丙酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(bd，J＝8.1Hz，1H)，8.62(bs，1H)。
B.合成2-溴-乙酰胺衍生物1.合成2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺1.1合成N-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下将苯基乙酰氯(11.2mL)逐滴添加至N-甲基-羟基胺盐酸盐(7.07g)及三乙胺(59ml)的DCM(300mL)溶液中。在搅拌90分钟之后加入饱和NaHCO3水溶液，分离该等层且用DCM(2×200mL)将该含水层萃取两次。在真空中移除该等溶剂且由急骤层析法(EA/庚烷，1/1)来纯化该残余物以生成呈无色液体状的所要N-羟基-乙酰胺。
LC-MSrt＝0.63分钟，166(M+1，ES+)。
1.2.合成2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下，将三乙胺(5.49mL)添加至N-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(6.5g)的DCM(200mL)溶液中。将该混合物用甲磺酰氯(3.21mL)的DCM(60ml)溶液逐滴处理。2小时之后加入水(150mL)，分离该等层且用EA(2×100mL)将含水层萃取两次。将该等有机萃取物组合且在真空中浓缩以生成呈浅黄色油状的粗甲磺酸酯。
将该甲磺酸酯溶解在乙腈(200mL)中。加入溴化锂(15.3g)且将该反应混合物用超声波处理5分钟。在添加二异丙基-乙胺(6.78mL)之后，将该混合物用超声波再次处理5分钟且在室温下另外搅拌60分钟。添加水(150mL)及乙酸乙酯(200mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(2×200mL)将含水层萃取两次。将经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，2∶3)纯化以生成呈白色固体状的所要溴化物。
LC-MSrt＝0.75分钟，228(M+1，ES+)。
C.合成甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲酯1.合成(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将甲基(S)-(+)-扁桃酸酯(17g)溶解在甲胺的甲醇溶液(230mL，2.0M)中且在室温下保持1天。添加另一部分在甲醇中的甲胺(10mL，2.0M)。一天以后，添加第三部分在甲醇中的甲胺(10mL，2.0M)。在另外24小时之后，在真空中移除溶剂以生成呈浅黄色晶体状的所要扁桃酰胺，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MSrt＝0.52分钟，166(M+1，ES+)。
2.合成甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲酯 在室温下，将DIPEA(2.74mL)及DMAP(145mg)添加至(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(2.4g)的DCM(50mL)溶液中。将该混合物用对甲苯磺酰氯(2.75g)逐份处理且在室温下保持2小时。在真空中移除溶剂且将残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次，在真空中移除溶剂且使残余物自乙酸乙酯/第三丁基甲基醚中再结晶以生成呈白色晶体状的甲苯磺酸盐。
LC-MSrt＝0.93分钟，320(M+1，ES+)。
D.合成N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(催化剂前驱物) 在0℃下，将2，4，6-三甲苯磺酰氯(3.09g)的THF(150ml)溶液逐滴添加至(1R，2R)-1，2-二苯基-乙烷-1，2-二胺(3.00g)、二异丙基乙胺(3.87mL)及碳酸钾(3.12g)在THF(120mL)与DMF(30mL)的混合物中的悬浮液中。3小时之后，添加水(300mL)及乙酸乙酯(300mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(3×300mL)将含水层萃取三次。在真空中移除溶剂且由制备HPLC层析法来纯化该残余物。为移除甲酸，将所得产物用饱和NaHCO3溶液/乙酸乙酯萃取以生成呈白色固体状的单磺酰胺。
LC-MSrt＝0.82分钟，395(M+1，ES+)。
E.合成苯基乙基酰胺(通用程序)将个别苯乙胺(110mmol)的甲苯(350mL)溶液用个别丙酸衍生物(110mmol)处理，在丁史塔克(Dean-Stark)疏水器存在下回流90小时且缓慢冷却至室温。过滤该沉淀物且在真空中干燥以生成所要酰胺。
1.合成N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺 该化合物由3，4-二甲氧基苯基乙胺与4-(三氟甲基)-氢化肉桂酸的反应来制备。
LC-MSrt＝0.97分钟，382(M+1，ES+)。
2.合成N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺 该化合物藉由3，4-二甲氧基苯基乙胺与3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸反应来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，383(M+1，ES+)。
F.经由酰胺-环化作用来合成3，4-二氢异喹啉衍生物(通用程序)将磷酰氯(123mmol)添加至个别酰胺(55.3mmol)的乙腈(300mL)悬浮液中。将该混合物回流90分钟且在真空中移除溶剂。添加甲醇(100mL)且使其再次蒸发。将所得产物自二恶烷或二恶烷/乙醇中再结晶。在过滤之后，藉由添加饱和NaHCO3水溶液且用二氯甲烷萃取而将所得盐酸盐转化为游离碱。在真空中移除溶剂以生成个别二氢异喹啉。
1.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的环化作用来制备。
LC-MSrt＝0.81分钟，364(M+1，ES+)。
2.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺的环化作用来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，365(M+1，ES+)。
G.合成1，2，3，4-四氢异喹啉1.由Bischler-Napieralski反应来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)向个别酰胺(44.8mmol)的乙腈(500mL)悬浮液中添加磷酰氯(224mmol)。将该混合物加热回流2小时且在真空中移除溶剂。在甲苯或甲醇(MeOH)(20mL)中萃取所得油，将其蒸发至干燥，溶解在甲醇MeOH(200mL)中且冷却至0℃。以小份来添加NaBH4(135mmol)且将该反应混合物搅拌2小时。在真空中移除溶剂，添加EA(400mL)及水(400mL)，分离该等层且用EA(3×200mL)将含水层萃取三次。将经组合的有机萃取物在真空中浓缩以生成呈外消旋混合物的以下1，2，3，4-四氢异喹啉，其藉由使盐酸盐自异丙醇中再结晶而纯化。
1.1.合成外消旋-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的反应来制备。
LC-MSrt＝0.85分钟，366(M+1，ES+)。
1.2.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺的反应来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，367(M+1，ES+)。
2.经由转移氢化作用来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)将二氯-(对-甲-异丙苯)钌(II)二聚物(0.20mmol)添加至N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基苯-磺酰胺(0.40mmol)与三乙胺(0.80mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌1小时且添加至个别二氢异喹啉(28.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。添加甲酸与三乙胺的共沸混合物(5∶2，14mL)(气体析出)。在90分钟之后，将饱和NaHCO3水溶液(200mL)添加至该暗红色溶液中。分离该等层，用DCM(2×200mL)将含水层萃取两次且使经组合的有机萃取物在真空中浓缩。将残余物溶解在异丙醇(1600mL)中且用HCl的异丙醇溶液(5-6M，10mL)处理。使所得盐酸盐再结晶以生成如手性HPLC所测定具有高对映异构体过量的个别1，2，3，4-四氢异喹啉。该盐酸盐藉由用饱和NaHCO3溶液/二氯甲烷萃取而转化为游离碱。个别产物的绝对组态分配类似于该文献(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)。
2.1合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉的转移氢化作用来制备。
LC-MSrt＝0.80分钟，366(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝12.0分钟(己烷/乙醇，9/1；对映异构物rt＝17.1分钟)。
2.2合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉的转移氢化作用来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，367(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝10.9分钟(己烷/乙醇，4/1；对映异构物rt＝24.4分钟)。
3.经由1-甲基-3，4-二氢异喹啉的烷基化作用来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)在0℃下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.63mmol)逐滴添加至6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(0.50mmol)与二异丙胺(0.63mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时且在0℃下添加至个别苄基溴(0.50mmol)的THF(1.0mL)溶液中。将该溶液搅拌1小时，温至室温且用DCM(3.0mL)稀释。
在第二烧瓶中，将二氯(对-甲-异丙苯)钌(II)二聚物(0.15mmol)添加至N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(0.30mmol)与三乙胺(0.60mmol)的乙腈(3.3mL)溶液中。将该混合物在80℃下搅拌1小时。将该溶液的一部分(0.10mL)添加至个别二氢异喹啉(以上所述)的溶液中。添加甲酸与三乙胺的共沸混合物(5∶2，0.3mL)(气体析出)。2天之后将该混合物在真空中浓缩且由制备HPLC来纯化以生成个别1，2，3，4-四氢异喹啉。
该对映异构体过量由手性HPLC来测定。
个别产物的绝对组态分配类似于该文献(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)。
3.1.合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉与1-溴甲基-4-三氟甲基-苯的烷基化作用来制备。
LC-MSrt＝0.80分钟，366(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝12.0分钟(己烷/乙醇，9/1；对映异构物rt＝17.1分钟)。
H.合成(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯衍生物(通用程序)将DIPEA(43.0mmol)与α-溴-苯基-乙酸甲酯(21.5mmol)依次添加至个别1，2，3，4-四氢异喹啉(21.5mmol)在THF/二恶烷或甲苯(150mL)中的溶液中。将该混合物回流20小时且让其达到室温。添加水(250mL)与EA(200mL)，分离该等层且用EA(2×100mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法来纯化或无需进一步纯化即可使用。获得下文所述的下列酯衍生物。
1.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯
该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝0.93分钟，514(M+1，ES+)。
2.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝1.68分钟，515(M+1，ES+)。
3.合成{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯 该化合物由(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝0.93分钟，514(M+1，ES+)。
I.合成(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸衍生物(通用程序)将氢氧化钠的水溶液(2.0M，50mL)添加至个别酯(21.5mmol)的甲醇(400mL)溶液中。将该混合物加热至60℃且搅拌20小时。将大部分甲醇在真空中移除且在氢氧化钠溶液(2.0M，20mL)、水(100mL)及DCM(100mL)中萃取残余物。分离该等层且用DCM(3×100mL)将含水层萃取三次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩以生成个别羧酸，其无需进一步纯化即可使用1.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸 该化合物由{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，500(M+1，ES+)。
2.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸 该化合物由{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝1.18分钟，499(M-1，ES-)，501(M+1，ES+)。
3.合成{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸
该化合物由{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，500(M+1，ES+)。
实例1合成2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下，将甲胺盐酸盐(15.0mmol)与NaHCO3(20.0mmol)添加至{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(10.0mmol)的DMF(200mL)溶液中。15分钟之后添加HOBt(12.0mmol)及EDC盐酸盐(22.0mmol)。将该混合物搅拌10分钟且在不搅拌的状态下另外在0℃下保持14小时。添加水(100mL)、EA(300mL)及环己烷(100mL)，分离该等层且用3∶1的EA/环己烷(2×150mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂且由急骤层析法(梯度EA/庚烷(1/2)至EA/乙醇/庚烷(2/1/2))来纯化残余物以生成所要酰胺，其为所有四种可能立体异构体的混合物。
LC-MSrt＝0.89分钟，513(M+1，ES+)。
实例2合成(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 a)程序I(经由酰胺-偶合)在0℃下，将甲胺盐酸盐(23.7mmol)及NaHCO3(2.01g，23.9mmol)添加至{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(21.5mmol)之DMF(300mL)溶液中。在5分钟之后，添加HOBt(23.8mmol)及EDC盐酸盐(47.6mmol)。将该混合物搅拌2小时且在不搅拌状态下另外在0℃下保持14小时。添加水(300mL)及EA(300mL)，分离该等层且用EA(3×150mL)将含水层萃取三次。用水(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤经组合的有机萃取物。在真空中移除溶剂且由急骤层析法(EA/庚烷，3/2)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
b)程序II(经由溴化物衍生物的烷基化作用)将DIPEA(119mmol)添加至2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(59.6mmol)的THF(150mL)溶液中。添加(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(62.7mmol)的THF(200mL)溶液且在60℃下将该反应混合物搅拌7天。添加乙酸乙酯(200mL)及饱和NaHCO3水溶液(200mL)，分离该等层且将含水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取两次。使经组合的有机萃取物用水(3×50mL)洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，3/2)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
c)程序III(经由甲苯磺酸盐衍生物的烷基化作用)将(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(100mg)、甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲基酯(100mg)及DIPEA(0.065mL)的丁酮(5.0mL)溶液加热回流3天且冷却至室温。添加乙酸乙酯且将该混合物用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥且在真空中移除溶剂。将THF(2.0mL)及在异丙醇中的HCl溶液(5-6M，0.10mL)添加至粗产物中且在真空中移除溶剂。使所得固体自THF(2.0mL)中再结晶以生成呈白色晶体状的所要酰胺。
给出更多活性非对映异构体的游离碱的资料(IC50，FLIPR)。
Rf＝0.21(EA/庚烷，2/1)；LC-MSrt＝0.90分钟，513(M+1，ES+)；手性HPLCrt＝18.9分钟(己烷/乙醇，95/5；非对映异构体rt＝22.3分钟；在1，2，3，4-四氢异喹啉环系统中具有相对组态的其它两个可能立体异构体类似于上述合成来制备，其使用N-((1S，2S)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(步骤G.2)来进行转移氢化这些异构体具有下列滞留时间.rt＝26.2分钟，33.8分钟)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.74-1.87(m，1H)，2.04-2.19(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.59-2.72(m，1H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，2.86-3.01(m，1H)，3.03-3.18(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.69(s，3H)，3.84(s，3H)，4.25(s，1H)，6.03(s，1H)，6.57(s，1H)，6.87(q，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.9，26.1，33.4，37.8，40.7，55.8，55.9，57.0，70.1，110.0，111.4，124.2(q，JC，F＝271Hz)，124.9，125.1(q，JC，F＝4Hz)，128.0(q，JC，F＝32Hz)，128.1，128.4，128.5，129.0，137.0，146.2，147.1，147.6，172.2。
实例3合成2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(0.20mmol)、甲胺盐酸盐(0.20mmol)、PyBOP(0.20mmol)及DIPEA(0.46mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。添加水及EA，分离该等层且将含水层用EA萃取。使经组合的有机萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析法(EA)来纯化残余物以生成呈粘性油状的所要产物。
LC-MSrt＝1.17分钟，514(M+1，ES+)。
实例4合成(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将DIPEA(20.8mmol)添加至(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(10.0mmol)的THF(40mL)溶液中。添加2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(10.4mmol)且将该混合物在60℃下搅拌5天。添加水(100mL)及乙酸乙酯(200mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(2×100mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，3/1)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
给出更多活性非对映异构体的资料(IC50，FLIPR)。
Rf＝0.15(EA/庚烷，3/1)；LC-MSrt＝0.81分钟，514(M+1，ES+)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.73-1.86(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，2.87(d，J＝5.1Hz，3H)，2.88-3.03(m，1H)，3.04-3.17(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，4.23(s，1H)，6.04(s，1H)，6.55(s，1H)，6.74(q，J＝5.1Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.51-7.61(m，2H)，8.52(s，1H)。
生物检定活体外检定通式(I)化合物的食欲素受体拮抗剂活性根据以下实验方法来测定。
实验方法·细胞内钙量测使分别表现人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/mL G418、100U/ml青霉素、100μg/mL链霉素及10％去活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将该等细胞以80,000个细胞/孔接种至已预涂覆1％明胶于汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中的96孔黑色透明底部无菌盘(Costar)中。所有试剂均购自Gibco BRL。将接种盘在37℃下5％CO2中隔夜培养。
作为激动剂的人类食欲素-A(Orexin-A)被配成1mM溶于甲醇∶水(1∶1)的储备溶液，将其在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中稀释以10nM最终浓度用于检定。
拮抗剂被配成10mM溶于DMSO储备溶液，接着将其稀释于96孔盘上，首先在DMSO中，接着在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中。
在检定当天，将100μl负载培养基(含有1％ FCS、2mMHEPES、5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)及3μM萤光钙指示剂fluo-3AM(具有10％泊洛尼克酸的1mM溶于DMSO的储备溶液)(分子探针)的HBSS)添加至各孔中。
将该等96孔盘在37℃下于5％ CO2中培养60分钟。接着抽出负载溶液且将细胞用200μl含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的HBSS洗涤三次。将100μl该相同缓冲液留在各孔中。
在萤光成像板读取器(FLIPR，分子组件)中，将50μl体积的拮抗剂添加至该盘上，培养20分钟且最终添加100μl激动剂。以1秒时间间隔来量测各孔的萤光，且将各萤光峰的高度与用缓冲剂代替拮抗剂由10nM食欲素-A诱发的萤光峰的高度相比。对各拮抗剂而言，测定IC50值(抑制50％激动剂响应所需的化合物浓度)。化合物的拮抗剂活性在毫微摩尔范围内。
·量测对抗不同CYP的抑制效能使用人类肝微粒体(共10个个体)、文献已建立的CYP重整异构体选择性基质及由LC-MS/MS(用于CYP3A4及CYP2C9)或习知HPLC用萤光探测(适用于CYP2D6)所进行的量化来进行CYP抑制作用研究。该等特定探针为用于CYP3A4的咪达唑仑(midazolam)1’-羟基化作用、用于CYP2D6的右甲吗喃3-羟基化作用及用于CYP2C9的双氯芬酸4’-羟基化作用。在96孔盘中以约为个别Km值的基质浓度(表1显示该等实验条件的概述)及7个高达50M的抑制剂浓度重复进行两次实验。在各盘中对对照组(用于CYP2C9的磺胺苯吡唑、用于CYP2D6的氟西汀及用于CYP3A4的尼卡地平)进行平行实验。
表1如下表2所说明，在实例1至4中所述的化合物显示出对抗CYP3A4的极低亲合力。
表2活体内检定由无线电遥测术来量测实验室大鼠的自发性笼内活性及体温本测试的目的记录在经口施以根据本发明通式(I)的化合物之后大鼠的昼夜行为活性。
据认为藉由遥测雄性威斯塔(Wistar)大鼠所量测的减少的笼内活性指示受限数目的高度优化1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的睡眠诱发潜力。
已熟知诸如抗抑郁剂、精神抑制剂、睡眠诱发剂或精神刺激剂的精神药物在实验室动物经口投药之后会减少或增强笼内活性及体温。体温调节为复杂过程，其藉由配合代谢、能量平衡及行为来促成体内恒定。体温随着昼夜行为活性而变化且随着运动增加而增加。该等两个参数藉由遥测有意识自由活动的威斯塔大鼠来量测。在无菌条件下，将一体温/活性遥测组件植入经麻痹动物的腹膜腔内。在该遥测系统植入两周以上之后，于96小时内以5分钟时间间隔来收集资料。计算各大鼠的每小时平均值。将第一个48小时用作内部控制迹线且将药物效应与媒剂安慰剂相比。藉由量测由诸如唑吡坦(zolpidem)的GABA-A受体调节剂所诱发的活动减退与体温过低的振幅及时间过程来在药理学上证实该方法。
如下表3所说明，诸如在实例1至4中所述的这些投药，本发明的食欲素受体拮抗剂的投药具口服活性。
表权利要求
1.一种通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物， 其中R1与R2独立代表氢或C1-C4烷氧基；R3代表C1-C6-烷基；X代表-CH-或氮原子；及其光学纯对映异构体、对映异构体的混合物、消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体、非对映异构消旋体的混合物或内消旋形式及医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
2.如权利要求1的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2两者均代表C1-C4烷氧基。
3.如权利要求2的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2两者均代表甲氧基。
4.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中X代表氮原子。
5.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中X代表-CH-。
6.如权利要求1至5中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R3代表甲基。
7.如权利要求1至3或5中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2代表甲氧基，X代表-CH-且R3代表C1-C6-烷基。
8.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其选自由以下各物组成的群组2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
9.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其用作医药品。
10.一种医药组合物，其含有至少一种如权利要求1至8中任一项的化合物及医药学上可接受的载剂材料。
11.一种如权利要求1至8中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的用途，其用于制备预防或治疗疾病的医药品，其中该等疾病选自由以下各疾病组成之群抑郁；焦虑；成瘾；强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏病及妥瑞症候群；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症候群；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏症候群(嗅觉丧失、嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关的疾病，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠障碍；饮食障碍；心血管病症；神经退化性病症；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合；苍白-脑桥-黑质退化癫痫症；发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
12.如权利要求11的用途，其中该等疾病选自由饮食障碍或睡眠障碍组成的群组。
13.如权利要求12的用途，其中该等饮食障碍包含代谢功能障碍、不正常食欲控制、强迫肥胖症、催吐贪食症或神经性厌食症。
14.如权利要求12的用途，其中该等睡眠障碍包含失眠、猝睡症及其它过度嗜睡病症、与睡眠相关的肌张力障碍、过动脚症候群、睡眠呼吸暂停、时差症候群、轮班作业症候群、延时或提前睡眠状态症候群。
全文摘要
本发明关于通式(I)的新颖1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物，其中，R
文档编号A61P3/04GK1926109SQ200580006491
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月23日 优先权日2004年3月1日
发明者托马斯·韦勒, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 哈米德·艾萨维, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明关于通式(I)的新颖经取代1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其作为药品的用途。本发明亦涉及相关方面包括该等化合物的制备方法、含有一或多种通式(I)化合物的医药组合物，且尤其涉及其作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(Orexin)(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新颖神经肽，食欲素A为33胺基酸肽且食欲素B为28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在下丘脑侧区的离散神经元中生成且与G-蛋白质-偶合受体(OX1及OX2受体)结合。食欲素-1受体(OX1)具有OX-A选择性，且食欲素-2受体(OX2)可结合OX-A及OX-B。已发现食欲素可刺激大鼠食物消耗，表明该等肽在调节进食行为的中枢反馈机制中作为介体的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，第573-585页)。另一方面，亦观察到食欲素调节睡眠及失眠状态，其潜在地提供猝睡症及失眠与其它睡眠障碍的新颖治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，第437-451页)食欲素受体发现于哺乳动物脑中且可具有多种病理学蕴涵，诸如下列疾病抑郁；焦虑；成瘾、强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；性别障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏病及妥瑞症候群；饮食障碍；睡眠障碍；心血管病；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症候群；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏症候群(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；脑下垂体功能减退；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关的疾病，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合、苍白-脑桥-黑质退化癫痫症、发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
本发明提供经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。详言之，该等化合物在(例如)饮食障碍或睡眠障碍的治疗中具有潜在用途。
迄今为止，已知一些低分子量化合物具有特定地拮抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。在一些专利申请案中，例如SmithKline Beecham报导了作为OX1选择性拮抗剂的苯基脲、苯基硫脲及肉桂酰胺衍生物(WO99/09024、WO00/47576及WO00/47580)。最近，在其专利申请案中，SmithKline Beecham提出将2-胺基-甲基哌啶衍生物(WO01/96302)、3-胺基甲基-吗啉衍生物(WO02/44172)及N-芳酰基环胺类(WO02/090355、WO03/002559及WO03/002561)作为食欲素受体拮抗剂。在WO01/85693中，BanyuPharmaceuticals主张N-酰基四氢异喹啉衍生物。WO02/051838揭示了其它食欲素受体拮抗剂，诸如新颖苯幷氮杂卓(benzazepine)衍生物。
Actelion Pharmaceuticals Ltd.主张1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物及其在医药组合物制备中作为活性成份的用途(WO01/68609)。另外，溶液相化学在作为潜在食欲素受体拮抗剂的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的先导物优化上的用途已得以报导(Chimia，2003，57，第1-6页)。
众所周知，在治疗期间适当调节药物的血浆浓度是在治疗中至关重要的方面之一。对该调节而言，一极重要的机制是由细胞色素P450(CYP)酶来氧化药物物质。由CYP酶所引起的药物氧化应适用于所要的治疗适应症且应避免CYP酶的高抑制作用。此归因于药物-药物交互作用的问题，意即由CYP酶对另一药物的抑制作用来增强药物的血浆浓度。
该等主要药物代谢CYP450为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4，其代表约30％的总CYP酶。多种药物由CYP3A4来转型且一些药物除该特定细胞色素之外并无其它代谢路径。结果，低CYP3A4抑制作用对于化学实体变成药物候选者是绝对重要的。
现已发现本发明的化合物具有对抗CYP3A4的低亲合力。另外，亦已观察到该等化合物在经口投药之后具活性。因此，本发明的化合物适用于治疗诸如饮食障碍或睡眠障碍的疾病。
发明内容
以下段落提供对根据本发明的化合物的不同化学部分的定义且除非提供另外清楚陈述的更广泛定义，否则该等定义旨在统一应用于该说明书及申请专利范围。
术语″烷基″单独或与其它基团结合意指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，较佳为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链与支链C1-C6烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、戊基、己基、异构戊基、异构己基，较佳为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、第二丁基、异丁基或第三丁基。
术语″烷氧基″单独或与其它基团结合意指R-O-基团，其中R为如上所定义的烷基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，较佳为甲氧基及乙氧基。
陈述″医药学上可接受的盐″涵盖无机酸或有机酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、双羟酸、硬脂酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丁二酸、三氟乙酸及对活有机体无毒的其类似物)的盐，或在式(I)化合物具酸性的情况下与诸如碱金属或碱土金属碱的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其类似物)形成的盐。对其它医药学上可接受的盐而言，可参考″Salt selection forbasic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，第201-217页。
成盐基团为具有碱性或酸性特性的基团(group)或基(radical)。举例而言，具有至少一碱性基团(group)或至少一碱性基(radical)(例如胺基、不形成肽键的第二胺基或吡啶基)的化合物可与无机酸形成酸加成盐。当存在数个碱性基团时，可形成单-或聚-酸加成盐。
具有诸如羧基或酚羟基的酸性基团的化合物可形成金属或铵盐，诸如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)或与氨或诸如三级一元胺(例如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪)的适当有机胺形成的铵盐。可能为盐的混合物。
具有酸性及碱性基团的化合物可形成内盐。
为了达成分离或纯化的目的，且在化合物作为中间体进一步使用的情况下，亦有可能使用医药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。然而，为了达成治疗目的，仅可使用医药学上可接受的无毒盐，且这些盐因此为优选使用。
本发明的第一方面由以下通式(I)的新颖经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物组成其中R1与R2独立代表氢或C1-C4烷氧基；R3代表C1-C6-烷基；X代表-CH-或氮原子。
本发明亦涵盖式I的化合物及其光学纯对映异构体、对映异构体的混合物、消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体、非对映异构消旋体的混合物、内消旋形式及医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
应了解对通式(I)化合物的任何适当及有利的参考亦指组态异构体、对映异构体的混合物(诸如消旋体)、非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体及非对映异构消旋体的混合物及盐，医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
如以上所提及，本发明亦涵盖通式(I)化合物的溶剂化复合物。该溶合作用可在制造过程中实现或可(例如)因通式(I)的最初无水化合物的吸水特性而个别发生。本发明进一步涵盖不同形态学形式，例如通式(I)化合物及其盐及溶合复合物的结晶形态。特定多晶体可显示不同溶解特性、稳定概况及其相似特性，且所有特性均包括在本发明范畴内。
较佳的经取代1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物为其中R1与R2均代表C1-C4烷氧基(具体为甲氧基)的此等衍生物。
在根据本发明的较佳实施例中，X代表-CH-。在另一较佳实施例中，X代表氮原子。
在根据本发明的另一较佳实施例中，R3代表甲基。
在根据本发明的尤其较佳实施例中，R1与R2代表甲氧基，X代表-CH-且R3代表C1-C6-烷基。
较佳化合物的实例是选自由以下各物组成的群组2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
根据通式(I)的化合物适用于制备用于预防或治疗疾病的医药品，该等疾病选自由以下各疾病组成的群抑郁；焦虑；成瘾；强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏(Huntington)病及妥瑞(Tourette)症候群；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏(Cushing)症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏(Kallman)症候群(嗅觉丧失、嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏之下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关之病症，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠障碍；饮食障碍；心血管病症；神经退化性病症；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合、苍白-脑桥-黑质退化癫痫症、发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
通式(I)化合物尤其适用于治疗选自由饮食障碍或睡眠障碍组成的群的疾病或病症。
饮食障碍可定义为包含代谢功能障碍、不正常食欲控制、强迫肥胖症、催吐贪食症或神经性厌食症。该病变的食物摄取可由食欲紊乱(对食物吸引或厌恶)、能量平衡改变(摄取对消耗)、食物品质的感觉紊乱(高脂肪或碳水化合物，高可口性)、食物可用性紊乱(无限制饮食或剥夺)或水分平衡紊乱引起。
睡眠障碍包括失眠、猝睡症及过度嗜睡的其它症状、与睡眠相关的肌张力障碍；过动脚症候群；睡眠呼吸暂停；时差症候群；轮班作业症候群；延时或提前睡眠状态症候群。失眠系定义为包含下列病症与老化相关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情境式暂时失眠(新环境、噪声)；或归因于压力、悲伤、疼痛或疾病的短期失眠。
本发明的另一目的含有至少一根据通式(I)的化合物及医药学上可接受的载剂材料的医药组合物。
本发明的另一目的是一种用于治疗或预防与食欲素受体相关的疾病(诸如饮食障碍或睡眠障碍)的方法，其包含将治疗有效量的根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物投与至患者。
在本发明的较佳实施例中，该量包含每天1mg与1000mg之间，较佳为每天2mg至500mg，更佳为每天5mg至200mg 。
本发明亦涉及一种藉由本身已知的方式使一或多种根据通式(I)的活性成份与载剂材料混合以制备包含根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的医药组合物的方法。
通式(I)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作医药品(例如，以医药制剂形式)。该等医药制剂可经肠给药，诸如经口(例如，以锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式)、经鼻(例如，以鼻用喷剂形式)或经直肠(例如，以栓剂形式)给药。然而，该给药亦可以非经肠方式来实现，诸如经肌肉内或经静脉内(例如以注射溶液形式)或局部给药，例如以软膏、乳霜或油的形式给药。
通式(I)的化合物及其医药学上可接受的盐可由医药学上惰性、无机或有机佐剂进行来加工以产生锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊。举例而言，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等来作为锭剂、糖衣药丸及硬明胶胶囊的该等佐剂。例如，适用于软明胶胶囊的佐剂为植物油、蜡、脂肪、半固体物质及液体多元醇等。
例如，适用于产生溶液及糖浆的佐剂为水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。例如，适用于注射溶液的佐剂为水、醇、多元醇、甘油、植物油等。例如，适用于栓剂的佐剂为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
对经口给药或可注射的组合物而言，上述组份仅为代表性实例。Remington’s Pharmaceutical Sciences，20th版，2001，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania陈述了其它材料及其加工技术及相似物，其在本说明书中引用作为参考。
本发明的化合物亦可藉由使用已知持续释放药物传递系统以持续释放形式给药。
本发明的另一目的是一种用于制备根据通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。根据通式(I)的本发明化合物根据以下流程所概述的一般反应顺序来制备，其中X、R1、R2及R3如通式(I)所定义。所得化合物亦可以本身已知方式转化为其医药学上可接受的盐。
如以下流程1所述，在通式(I)化合物合成中，关键中间体为1-取代的3，4-二氢异喹啉衍生物。该等化合物由N-苯乙基-丙酰胺与POCl3的环化作用或由1-甲基-3，4-二氢异喹啉与烷基溴的烷基化作用所制得。以硼氢化钠将所得3，4-二氢异喹啉还原为1，2，3，4-四氢异喹啉以生成外消旋混合物形式的产物。在手性Ru(II)-络合物(手性催化剂)存在下，藉由3，4-二氢异喹啉的分别转移氢化可获得高度富含对映异构体的1，2，3，4-四氢异喹啉，其最初由R.Noyori等人描述(J.Am.Chem.Soc.1996，118，第4916-4917页及WO 97/20789)。所用的手性催化剂(Ru(II)络合物)如下所示
流程1如以下流程2及流程3所说明，根据本发明的1，2，3，4-四氢异喹啉中间体可根据三个不同合成路径a)、b)或c)中之一转化成通式(I)的化合物。在路径a)中，由经取代的2-溴-乙酸甲酯使1，2，3，4-四氢异喹啉烷基化。将所得的酯水解为相应的酸且最终在偶合试剂存在下藉由与所要的胺发生酰胺-偶合反应而转化成该酰胺。在路径b)中，由个别1，2，3，4-四氢异喹啉与2-溴-乙醯胺衍生物的直接烷基化作用来引入侧链。
流程2根据路径c)，通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物亦可由对映异构纯甲基(S)-(+)-扁桃酸酯开始以立体选择方式来制备(对照下文的流程3)。用醇胺溶液来处理该酯，藉此获得可由对甲苯磺酰氯而甲苯磺酸化的相应酰胺。在最后步骤中，使该甲苯磺酸盐与1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物偶合以生成通式(I)的个别化合物。
流程3本发明所例示的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物可使用以下通用方法及程序由易于获得的起始材料来制备。应了解在给出典型或较佳的实验条件(意即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)之处，除非另有规定，否则其它实验条件亦可使用。最适宜的反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，然而该等条件可由熟习此项技术者使用常规优化程序来测定。
实施方式实验部分缩写aq. 含水atm 大气压BSA 牛血清白蛋白CHO 中国仓鼠卵巢
d 天DCM二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMAP N，N-二甲基-4-胺基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EA 乙酸乙酯EDC1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺ES 电子喷雾FCS胎牛血清FLIPR 萤光成像板读取器h 小时HBSS 汉克氏平衡盐溶液HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HOBt 羟基苯幷三唑HPLC 高效能液相层析Hex己烷HV 高真空条件LC 液相层析LDA二异丙基酰胺锂MeOH 甲醇min分钟MS 质谱p.o. 经口prep. 制备PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷-六氟磷酸酯Rf滞留前RT 室温rt 滞留时间sat. 饱和tlc薄层层析
THF 四氢呋喃化学以下实例举例说明本发明的药理学活性化合物的制备，然而并非局限于其范畴内。
所有温度均规定为℃。
使用基于RP-C18的管柱对非-手性相进行所有分析及制备HPLC研究。在两种不同器具上分别以约2.5分钟及约3.5分钟的循环时间来进行分析性HPLC研究。关于对手性相的HPLC分离，可使用购自Daicel Chemical Industries的Chiralcel OD管柱。由1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；相对于所用溶剂的化学位移以ppm给出；多样性s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、b＝宽峰，偶合常数以Hz给出)、LC-MS(rt以min给出)、TLC(购自Merck的TLC板，硅胶60F254)或熔点来表征化合物。
A.合成丙酸衍生物1.合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸1.1合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯 将6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(570mg)的DCM(1.0mL)溶液添加至(三苯基-λ5-亚磷基)-乙酸甲酯(990mg)的DCM(2.5ml)溶液中。在氮气下，将该混合物于回流下搅拌20小时且在真空中浓缩。由急骤层析法(EA/庚烷，3/7)来纯化该残余物以生成呈白色固体状的所要不饱和酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.85(s，3H)，6.59(d，J＝16.2Hz，1H)，7.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.84(bs，1H)。
1.2合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯
将3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(720mg)的甲醇(5.0mL)溶液用Pd/C(10％，240mg)处理且在氮气氛(约1巴)下于室温下搅拌20小时。该悬浮液经硅藻土过滤且在真空中浓缩以生成呈无色油状的丙酸酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(b d，J＝8.1Hz，1H)，8.58(bs，1H)。
1.3合成3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸 将氢氧化锂单水合物(330mg)一次性添加至3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(610mg)在THF(15mL)与水(5mL)的混合物中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌20小时且添加DCM及HCl水溶液(1.0M)，分离该等层且用DCM将含水层萃取两次。将经组合的有机萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩以生成呈米色固体状的所要丙酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(bd，J＝8.1Hz，1H)，8.62(bs，1H)。
B.合成2-溴-乙酰胺衍生物1.合成2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺1.1合成N-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下将苯基乙酰氯(11.2mL)逐滴添加至N-甲基-羟基胺盐酸盐(7.07g)及三乙胺(59ml)的DCM(300mL)溶液中。在搅拌90分钟之后加入饱和NaHCO3水溶液，分离该等层且用DCM(2×200mL)将该含水层萃取两次。在真空中移除该等溶剂且由急骤层析法(EA/庚烷，1/1)来纯化该残余物以生成呈无色液体状的所要N-羟基-乙酰胺。
LC-MSrt＝0.63分钟，166(M+1，ES+)。
1.2.合成2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下，将三乙胺(5.49mL)添加至N-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(6.5g)的DCM(200mL)溶液中。将该混合物用甲磺酰氯(3.21mL)的DCM(60ml)溶液逐滴处理。2小时之后加入水(150mL)，分离该等层且用EA(2×100mL)将含水层萃取两次。将该等有机萃取物组合且在真空中浓缩以生成呈浅黄色油状的粗甲磺酸酯。
将该甲磺酸酯溶解在乙腈(200mL)中。加入溴化锂(15.3g)且将该反应混合物用超声波处理5分钟。在添加二异丙基-乙胺(6.78mL)之后，将该混合物用超声波再次处理5分钟且在室温下另外搅拌60分钟。添加水(150mL)及乙酸乙酯(200mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(2×200mL)将含水层萃取两次。将经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，2∶3)纯化以生成呈白色固体状的所要溴化物。
LC-MSrt＝0.75分钟，228(M+1，ES+)。
C.合成甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲酯1.合成(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将甲基(S)-(+)-扁桃酸酯(17g)溶解在甲胺的甲醇溶液(230mL，2.0M)中且在室温下保持1天。添加另一部分在甲醇中的甲胺(10mL，2.0M)。一天以后，添加第三部分在甲醇中的甲胺(10mL，2.0M)。在另外24小时之后，在真空中移除溶剂以生成呈浅黄色晶体状的所要扁桃酰胺，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MSrt＝0.52分钟，166(M+1，ES+)。
2.合成甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲酯 在室温下，将DIPEA(2.74mL)及DMAP(145mg)添加至(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(2.4g)的DCM(50mL)溶液中。将该混合物用对甲苯磺酰氯(2.75g)逐份处理且在室温下保持2小时。在真空中移除溶剂且将残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次，在真空中移除溶剂且使残余物自乙酸乙酯/第三丁基甲基醚中再结晶以生成呈白色晶体状的甲苯磺酸盐。
LC-MSrt＝0.93分钟，320(M+1，ES+)。
D.合成N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(催化剂前驱物) 在0℃下，将2，4，6-三甲苯磺酰氯(3.09g)的THF(150ml)溶液逐滴添加至(1R，2R)-1，2-二苯基-乙烷-1，2-二胺(3.00g)、二异丙基乙胺(3.87mL)及碳酸钾(3.12g)在THF(120mL)与DMF(30mL)的混合物中的悬浮液中。3小时之后，添加水(300mL)及乙酸乙酯(300mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(3×300mL)将含水层萃取三次。在真空中移除溶剂且由制备HPLC层析法来纯化该残余物。为移除甲酸，将所得产物用饱和NaHCO3溶液/乙酸乙酯萃取以生成呈白色固体状的单磺酰胺。
LC-MSrt＝0.82分钟，395(M+1，ES+)。
E.合成苯基乙基酰胺(通用程序)将个别苯乙胺(110mmol)的甲苯(350mL)溶液用个别丙酸衍生物(110mmol)处理，在丁史塔克(Dean-Stark)疏水器存在下回流90小时且缓慢冷却至室温。过滤该沉淀物且在真空中干燥以生成所要酰胺。
1.合成N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺 该化合物由3，4-二甲氧基苯基乙胺与4-(三氟甲基)-氢化肉桂酸的反应来制备。
LC-MSrt＝0.97分钟，382(M+1，ES+)。
2.合成N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺 该化合物藉由3，4-二甲氧基苯基乙胺与3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酸反应来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，383(M+1，ES+)。
F.经由酰胺-环化作用来合成3，4-二氢异喹啉衍生物(通用程序)将磷酰氯(123mmol)添加至个别酰胺(55.3mmol)的乙腈(300mL)悬浮液中。将该混合物回流90分钟且在真空中移除溶剂。添加甲醇(100mL)且使其再次蒸发。将所得产物自二恶烷或二恶烷/乙醇中再结晶。在过滤之后，藉由添加饱和NaHCO3水溶液且用二氯甲烷萃取而将所得盐酸盐转化为游离碱。在真空中移除溶剂以生成个别二氢异喹啉。
1.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的环化作用来制备。
LC-MSrt＝0.81分钟，364(M+1，ES+)。
2.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺的环化作用来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，365(M+1，ES+)。
G.合成1，2，3，4-四氢异喹啉1.由Bischler-Napieralski反应来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)向个别酰胺(44.8mmol)的乙腈(500mL)悬浮液中添加磷酰氯(224mmol)。将该混合物加热回流2小时且在真空中移除溶剂。在甲苯或甲醇(MeOH)(20mL)中萃取所得油，将其蒸发至干燥，溶解在甲醇MeOH(200mL)中且冷却至0℃。以小份来添加NaBH4(135mmol)且将该反应混合物搅拌2小时。在真空中移除溶剂，添加EA(400mL)及水(400mL)，分离该等层且用EA(3×200mL)将含水层萃取三次。将经组合的有机萃取物在真空中浓缩以生成呈外消旋混合物的以下1，2，3，4-四氢异喹啉，其藉由使盐酸盐自异丙醇中再结晶而纯化。
1.1.合成外消旋-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的反应来制备。
LC-MSrt＝0.85分钟，366(M+1，ES+)。
1.2.合成6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺的反应来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，367(M+1，ES+)。
2.经由转移氢化作用来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)将二氯-(对-甲-异丙苯)钌(II)二聚物(0.20mmol)添加至N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基苯-磺酰胺(0.40mmol)与三乙胺(0.80mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌1小时且添加至个别二氢异喹啉(28.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。添加甲酸与三乙胺的共沸混合物(5∶2，14mL)(气体析出)。在90分钟之后，将饱和NaHCO3水溶液(200mL)添加至该暗红色溶液中。分离该等层，用DCM(2×200mL)将含水层萃取两次且使经组合的有机萃取物在真空中浓缩。将残余物溶解在异丙醇(1600mL)中且用HCl的异丙醇溶液(5-6M，10mL)处理。使所得盐酸盐再结晶以生成如手性HPLC所测定具有高对映异构体过量的个别1，2，3，4-四氢异喹啉。该盐酸盐藉由用饱和NaHCO3溶液/二氯甲烷萃取而转化为游离碱。个别产物的绝对组态分配类似于该文献(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)。
2.1合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉的转移氢化作用来制备。
LC-MSrt＝0.80分钟，366(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝12.0分钟(己烷/乙醇，9/1；对映异构物rt＝17.1分钟)。
2.2合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉的转移氢化作用来制备。
LC-MSrt＝0.73分钟，367(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝10.9分钟(己烷/乙醇，4/1；对映异构物rt＝24.4分钟)。
3.经由1-甲基-3，4-二氢异喹啉的烷基化作用来合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用程序)在0℃下，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.63mmol)逐滴添加至6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(0.50mmol)与二异丙胺(0.63mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时且在0℃下添加至个别苄基溴(0.50mmol)的THF(1.0mL)溶液中。将该溶液搅拌1小时，温至室温且用DCM(3.0mL)稀释。
在第二烧瓶中，将二氯(对-甲-异丙苯)钌(II)二聚物(0.15mmol)添加至N-((1R，2R)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(0.30mmol)与三乙胺(0.60mmol)的乙腈(3.3mL)溶液中。将该混合物在80℃下搅拌1小时。将该溶液的一部分(0.10mL)添加至个别二氢异喹啉(以上所述)的溶液中。添加甲酸与三乙胺的共沸混合物(5∶2，0.3mL)(气体析出)。2天之后将该混合物在真空中浓缩且由制备HPLC来纯化以生成个别1，2，3，4-四氢异喹啉。
该对映异构体过量由手性HPLC来测定。
个别产物的绝对组态分配类似于该文献(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)。
3.1.合成(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 该化合物由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉与1-溴甲基-4-三氟甲基-苯的烷基化作用来制备。
LC-MSrt＝0.80分钟，366(M+1，ES+)。
手性HPLCrt＝12.0分钟(己烷/乙醇，9/1；对映异构物rt＝17.1分钟)。
H.合成(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯衍生物(通用程序)将DIPEA(43.0mmol)与α-溴-苯基-乙酸甲酯(21.5mmol)依次添加至个别1，2，3，4-四氢异喹啉(21.5mmol)在THF/二恶烷或甲苯(150mL)中的溶液中。将该混合物回流20小时且让其达到室温。添加水(250mL)与EA(200mL)，分离该等层且用EA(2×100mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法来纯化或无需进一步纯化即可使用。获得下文所述的下列酯衍生物。
1.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯
该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝0.93分钟，514(M+1，ES+)。
2.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯 该化合物由6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝1.68分钟，515(M+1，ES+)。
3.合成{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯 该化合物由(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴-苯基-乙酸甲酯的反应来制备。
LC-MSrt＝0.93分钟，514(M+1，ES+)。
I.合成(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸衍生物(通用程序)将氢氧化钠的水溶液(2.0M，50mL)添加至个别酯(21.5mmol)的甲醇(400mL)溶液中。将该混合物加热至60℃且搅拌20小时。将大部分甲醇在真空中移除且在氢氧化钠溶液(2.0M，20mL)、水(100mL)及DCM(100mL)中萃取残余物。分离该等层且用DCM(3×100mL)将含水层萃取三次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩以生成个别羧酸，其无需进一步纯化即可使用1.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸 该化合物由{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，500(M+1，ES+)。
2.合成{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸 该化合物由{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝1.18分钟，499(M-1，ES-)，501(M+1，ES+)。
3.合成{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸
该化合物由{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化作用来制备。
LC-MSrt＝0.88分钟，500(M+1，ES+)。
实例1合成2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 在0℃下，将甲胺盐酸盐(15.0mmol)与NaHCO3(20.0mmol)添加至{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(10.0mmol)的DMF(200mL)溶液中。15分钟之后添加HOBt(12.0mmol)及EDC盐酸盐(22.0mmol)。将该混合物搅拌10分钟且在不搅拌的状态下另外在0℃下保持14小时。添加水(100mL)、EA(300mL)及环己烷(100mL)，分离该等层且用3∶1的EA/环己烷(2×150mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂且由急骤层析法(梯度EA/庚烷(1/2)至EA/乙醇/庚烷(2/1/2))来纯化残余物以生成所要酰胺，其为所有四种可能立体异构体的混合物。
LC-MSrt＝0.89分钟，513(M+1，ES+)。
实例2合成(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 a)程序I(经由酰胺-偶合)在0℃下，将甲胺盐酸盐(23.7mmol)及NaHCO3(2.01g，23.9mmol)添加至{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(21.5mmol)之DMF(300mL)溶液中。在5分钟之后，添加HOBt(23.8mmol)及EDC盐酸盐(47.6mmol)。将该混合物搅拌2小时且在不搅拌状态下另外在0℃下保持14小时。添加水(300mL)及EA(300mL)，分离该等层且用EA(3×150mL)将含水层萃取三次。用水(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤经组合的有机萃取物。在真空中移除溶剂且由急骤层析法(EA/庚烷，3/2)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
b)程序II(经由溴化物衍生物的烷基化作用)将DIPEA(119mmol)添加至2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(59.6mmol)的THF(150mL)溶液中。添加(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(62.7mmol)的THF(200mL)溶液且在60℃下将该反应混合物搅拌7天。添加乙酸乙酯(200mL)及饱和NaHCO3水溶液(200mL)，分离该等层且将含水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取两次。使经组合的有机萃取物用水(3×50mL)洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，3/2)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
c)程序III(经由甲苯磺酸盐衍生物的烷基化作用)将(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(100mg)、甲苯-4-磺酸(S)-甲基胺甲酰基-苯基-甲基酯(100mg)及DIPEA(0.065mL)的丁酮(5.0mL)溶液加热回流3天且冷却至室温。添加乙酸乙酯且将该混合物用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥且在真空中移除溶剂。将THF(2.0mL)及在异丙醇中的HCl溶液(5-6M，0.10mL)添加至粗产物中且在真空中移除溶剂。使所得固体自THF(2.0mL)中再结晶以生成呈白色晶体状的所要酰胺。
给出更多活性非对映异构体的游离碱的资料(IC50，FLIPR)。
Rf＝0.21(EA/庚烷，2/1)；LC-MSrt＝0.90分钟，513(M+1，ES+)；手性HPLCrt＝18.9分钟(己烷/乙醇，95/5；非对映异构体rt＝22.3分钟；在1，2，3，4-四氢异喹啉环系统中具有相对组态的其它两个可能立体异构体类似于上述合成来制备，其使用N-((1S，2S)-2-胺基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(步骤G.2)来进行转移氢化这些异构体具有下列滞留时间.rt＝26.2分钟，33.8分钟)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.74-1.87(m，1H)，2.04-2.19(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.59-2.72(m，1H)，2.86(d，J＝4.8Hz，3H)，2.86-3.01(m，1H)，3.03-3.18(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.69(s，3H)，3.84(s，3H)，4.25(s，1H)，6.03(s，1H)，6.57(s，1H)，6.87(q，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.9，26.1，33.4，37.8，40.7，55.8，55.9，57.0，70.1，110.0，111.4，124.2(q，JC，F＝271Hz)，124.9，125.1(q，JC，F＝4Hz)，128.0(q，JC，F＝32Hz)，128.1，128.4，128.5，129.0，137.0，146.2，147.1，147.6，172.2。
实例3合成2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸(0.20mmol)、甲胺盐酸盐(0.20mmol)、PyBOP(0.20mmol)及DIPEA(0.46mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。添加水及EA，分离该等层且将含水层用EA萃取。使经组合的有机萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析法(EA)来纯化残余物以生成呈粘性油状的所要产物。
LC-MSrt＝1.17分钟，514(M+1，ES+)。
实例4合成(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 将DIPEA(20.8mmol)添加至(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(10.0mmol)的THF(40mL)溶液中。添加2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(10.4mmol)且将该混合物在60℃下搅拌5天。添加水(100mL)及乙酸乙酯(200mL)，分离该等层且用乙酸乙酯(2×100mL)将含水层萃取两次。使经组合的有机萃取物在真空中浓缩且由急骤层析法(乙酸乙酯/庚烷，3/1)来纯化残余物以生成呈独立非对映异构体的所要酰胺。
给出更多活性非对映异构体的资料(IC50，FLIPR)。
Rf＝0.15(EA/庚烷，3/1)；LC-MSrt＝0.81分钟，514(M+1，ES+)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.73-1.86(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，2.87(d，J＝5.1Hz，3H)，2.88-3.03(m，1H)，3.04-3.17(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，4.23(s，1H)，6.04(s，1H)，6.55(s，1H)，6.74(q，J＝5.1Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.19-7.27(m，3H)，7.51-7.61(m，2H)，8.52(s，1H)。
生物检定活体外检定通式(I)化合物的食欲素受体拮抗剂活性根据以下实验方法来测定。
实验方法·细胞内钙量测使分别表现人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/mL G418、100U/ml青霉素、100μg/mL链霉素及10％去活化胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将该等细胞以80,000个细胞/孔接种至已预涂覆1％明胶于汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中的96孔黑色透明底部无菌盘(Costar)中。所有试剂均购自Gibco BRL。将接种盘在37℃下5％CO2中隔夜培养。
作为激动剂的人类食欲素-A(Orexin-A)被配成1mM溶于甲醇∶水(1∶1)的储备溶液，将其在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中稀释以10nM最终浓度用于检定。
拮抗剂被配成10mM溶于DMSO储备溶液，接着将其稀释于96孔盘上，首先在DMSO中，接着在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中。
在检定当天，将100μl负载培养基(含有1％ FCS、2mMHEPES、5mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)及3μM萤光钙指示剂fluo-3AM(具有10％泊洛尼克酸的1mM溶于DMSO的储备溶液)(分子探针)的HBSS)添加至各孔中。
将该等96孔盘在37℃下于5％ CO2中培养60分钟。接着抽出负载溶液且将细胞用200μl含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的HBSS洗涤三次。将100μl该相同缓冲液留在各孔中。
在萤光成像板读取器(FLIPR，分子组件)中，将50μl体积的拮抗剂添加至该盘上，培养20分钟且最终添加100μl激动剂。以1秒时间间隔来量测各孔的萤光，且将各萤光峰的高度与用缓冲剂代替拮抗剂由10nM食欲素-A诱发的萤光峰的高度相比。对各拮抗剂而言，测定IC50值(抑制50％激动剂响应所需的化合物浓度)。化合物的拮抗剂活性在毫微摩尔范围内。
·量测对抗不同CYP的抑制效能使用人类肝微粒体(共10个个体)、文献已建立的CYP重整异构体选择性基质及由LC-MS/MS(用于CYP3A4及CYP2C9)或习知HPLC用萤光探测(适用于CYP2D6)所进行的量化来进行CYP抑制作用研究。该等特定探针为用于CYP3A4的咪达唑仑(midazolam)1’-羟基化作用、用于CYP2D6的右甲吗喃3-羟基化作用及用于CYP2C9的双氯芬酸4’-羟基化作用。在96孔盘中以约为个别Km值的基质浓度(表1显示该等实验条件的概述)及7个高达50M的抑制剂浓度重复进行两次实验。在各盘中对对照组(用于CYP2C9的磺胺苯吡唑、用于CYP2D6的氟西汀及用于CYP3A4的尼卡地平)进行平行实验。
表1如下表2所说明，在实例1至4中所述的化合物显示出对抗CYP3A4的极低亲合力。
表2活体内检定由无线电遥测术来量测实验室大鼠的自发性笼内活性及体温本测试的目的记录在经口施以根据本发明通式(I)的化合物之后大鼠的昼夜行为活性。
据认为藉由遥测雄性威斯塔(Wistar)大鼠所量测的减少的笼内活性指示受限数目的高度优化1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的睡眠诱发潜力。
已熟知诸如抗抑郁剂、精神抑制剂、睡眠诱发剂或精神刺激剂的精神药物在实验室动物经口投药之后会减少或增强笼内活性及体温。体温调节为复杂过程，其藉由配合代谢、能量平衡及行为来促成体内恒定。体温随着昼夜行为活性而变化且随着运动增加而增加。该等两个参数藉由遥测有意识自由活动的威斯塔大鼠来量测。在无菌条件下，将一体温/活性遥测组件植入经麻痹动物的腹膜腔内。在该遥测系统植入两周以上之后，于96小时内以5分钟时间间隔来收集资料。计算各大鼠的每小时平均值。将第一个48小时用作内部控制迹线且将药物效应与媒剂安慰剂相比。藉由量测由诸如唑吡坦(zolpidem)的GABA-A受体调节剂所诱发的活动减退与体温过低的振幅及时间过程来在药理学上证实该方法。
如下表3所说明，诸如在实例1至4中所述的这些投药，本发明的食欲素受体拮抗剂的投药具口服活性。
表权利要求
1.一种通式(I)的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物， 其中R1与R2独立代表氢或C1-C4烷氧基；R3代表C1-C6-烷基；X代表-CH-或氮原子；及其光学纯对映异构体、对映异构体的混合物、消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构消旋体、非对映异构消旋体的混合物或内消旋形式及医药学上可接受的盐、溶剂复合物及形态学形式。
2.如权利要求1的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2两者均代表C1-C4烷氧基。
3.如权利要求2的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2两者均代表甲氧基。
4.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中X代表氮原子。
5.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中X代表-CH-。
6.如权利要求1至5中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R3代表甲基。
7.如权利要求1至3或5中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其中R1与R2代表甲氧基，X代表-CH-且R3代表C1-C6-烷基。
8.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其选自由以下各物组成的群组2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
9.如权利要求1至3中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物，其用作医药品。
10.一种医药组合物，其含有至少一种如权利要求1至8中任一项的化合物及医药学上可接受的载剂材料。
11.一种如权利要求1至8中任一项的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的用途，其用于制备预防或治疗疾病的医药品，其中该等疾病选自由以下各疾病组成之群抑郁；焦虑；成瘾；强迫症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；轻型忧郁症；情绪障碍；性功能障碍；心理性功能障碍；精神分裂症；躁郁症；谵妄；痴呆；重度智能不足及运动障碍，诸如亨廷顿氏病及妥瑞症候群；糖尿病；食欲/味觉障碍；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏病；库欣氏症候群/疾病；嗜碱细胞腺瘤；促乳素瘤；高泌乳素血症；脑下垂体功能减退；脑下垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；发炎性肠道疾病；胃运动障碍；胃溃疡；佛洛利希症候群；脑下垂体疾病，下丘脑性腺功能减退症；卡门氏症候群(嗅觉丧失、嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；下丘脑性甲状腺功能减退症；下丘脑-肾上腺功能障碍；特发性高泌乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病症；特发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及昼夜节律紊乱；与睡眠障碍相关的疾病，诸如神经病症、神经病变性疼痛及过动脚症候群；心及肺疾病，急性及充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿液滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中风；蜘蛛网膜下腔出血；溃疡；过敏；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐受性异常；偏头痛；疼痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，诸如痛觉过敏、灼痛及触摸痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型颜面痛；神经病变性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛症候群I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；与感染(例如HIV)相关的疼痛；化学治疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的症状，诸如大肠急躁症；偏头痛及心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；麻醉药品耐受性或戒断麻醉药品；睡眠障碍；饮食障碍；心血管病症；神经退化性病症；睡眠呼吸暂停；猝睡症；失眠；类睡症；及包括疾病分类学实体的神经退化性病症，诸如去抑制-痴呆-帕金森氏病-肌萎缩症复合；苍白-脑桥-黑质退化癫痫症；发作病症及与全身性食欲素系统功能障碍相关的其它疾病。
12.如权利要求11的用途，其中该等疾病选自由饮食障碍或睡眠障碍组成的群组。
13.如权利要求12的用途，其中该等饮食障碍包含代谢功能障碍、不正常食欲控制、强迫肥胖症、催吐贪食症或神经性厌食症。
14.如权利要求12的用途，其中该等睡眠障碍包含失眠、猝睡症及其它过度嗜睡病症、与睡眠相关的肌张力障碍、过动脚症候群、睡眠呼吸暂停、时差症候群、轮班作业症候群、延时或提前睡眠状态症候群。
全文摘要
本发明关于通式(I)的新颖1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物，其中，R
文档编号A61P3/04GK1926109SQ200580006491
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月23日 优先权日2004年3月1日
发明者托马斯·韦勒, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 哈米德·艾萨维, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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