新型被异酰胺取代的羟基－6－苯基菲啶的制作方法
专利名称：新型被异酰胺取代的羟基－6－苯基菲啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型异酰胺取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物，其用于制药工业以制备药物组合物。
背景技术：
在国际专利申请WO99/57118和WO02/05616中描述了作为PDE4抑制剂的6-苯基菲啶。
在国际专利申请WO99/05112中描述了作为支气管药的取代的6-烷基菲啶。
在欧洲专利申请EP 0490823中描述了适用于治疗哮喘的二氢异喹啉衍生物。
在国际专利申请WO97/35854中，描述了作为支气管药的在6-位取代的菲啶。
在国际专利申请WO2004/019944和WO2004/019945中描述作为PDE4抑制剂的被羟基取代的6-苯基菲啶。
发明描述已发现下面详述的新型被异酰胺取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶不同于先前已知的化合物，其具有未曾预期的且复杂的结构变化并具有令人惊奇的特别有优势的性质。
本发明由此涉及式1化合物
其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环3-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不饱和单环杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和优选的乙基和甲基。
1-7C-烷基代表含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基和环戊基。
1-4C-亚烷基是含有1-4个碳原子的直链亚烷基。在本文中可提及的实例是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外包含直链或支链的且含1-4个碳原子的烷基的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2三氟乙氧基、特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基并优选二氟甲氧基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子取代。
作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、特别是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基并优选二氟甲基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷基中超过一半的氢原子被氟原子取代。
作为完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基并特别是2，2-二氟乙基。
1-2C-亚烷二氧基例如代表亚甲基二氧基[-O-CH2-O-]和亚乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一个上述的1-4C-烷基，其被一个上述1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表2-4C-烷基，其被一个上述1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表除羰基外包含上述1-7C-烷基的基团。可提及的实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基。可提及的实例是2-羟基乙基和3-羟基丙基。
除了氮原子外，单-或二-1-4C-烷基氨基包含一个或两个上述1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基，在此处特别是二甲基-、二乙基-或二异丙基氨基。
在本发明含义内的卤素是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基羰基代表除羰基外包含一个上述1-4C-烷氧基的基团。可提及的实例是甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基。
1-4C-烷硫基代表除硫原子外包含一个上述1-4C-烷基的基团。可提及的实例是丁硫基、丙硫基和优选的乙硫基和甲硫基。
吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
单-或二-1-4C-烷基氨基羰基代表除羰基外包含一个上述的一个或两个上述单-或二-1-4C-烷基氨基的基团。例如包括但不限于二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
当A意指“键”时，-N(R721)R722部分直接连接于Har1基团。
Het1任选被R71取代且是3-至7-元完全饱和的单环杂环基团，其经由环碳原子连接于羰基氨基基团C(O)N(R61)-的羰基部分，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环。
更准确地说，Het1任选在环氮或环碳原子上被R71取代。
本文所用的术语“氧代取代基”指与碳形成双键的氧原子，其与其所连接的碳原子一起形成羰基或酮基(C＝O)。作为饱和(杂)环取代基的氧代基团导致其连接位置的-CH2-转变为-C(＝O)-。
Het1可包括但不限于，氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基；或1，4-二氮杂-5-酮基、哌啶-2-酮基、哌啶-4-酮基、哌嗪-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、咪唑烷-2-酮基、戊二酰亚氨基或丁二酰亚氨基。
在详细的实例中，Het1可包括但不限于哌啶-3-基、吗啉-3-基或哌啶-4-基；或吡咯烷-2-酮-5-基。
根据本发明的Het1的其它实例可提及但不限于上述例示性Het1被R71取代的衍生物，明确地说，例如在环氮原子上被R71取代的Het1基团。
举例言之，例示性的适宜的Het1基团可提及但不限于例如哌啶-4-基或吡咯-2-酮-5-基。
Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-至6-元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。
更准确地，在根据本发明的一种实施方案中，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-3个特别是1或2个氮原子。
此外，在另一实施方案中，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。
优选地，Har1经由环碳原子连接于C(O)N(R61)基团的羰基部分。
Har1可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基(准确地1，2、4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(准确地1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、二唑基(准确地1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基，或，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加详细的实例中，Har1基团可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加详细的实例中，Har1基团可包括但不限于嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或特别地，吡啶基，以及这些基团被R72-和/或R73-取代的衍生物，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基。
举例言之，例示性的适宜的Har1基团可提及但不限于例如吡啶基，或更具体的吡啶-4-基或吡啶-3-基，或其二甲氧基取代的衍生物。
更为具体的例示性的适宜的Har1基团可提及但不限于例如2，6-二甲氧基-吡啶-3-基。
Het2任选被R723取代且代表单环的3-至7-元完全饱和或不饱和(杂芳性的)杂环基团，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个至三个独立选自氮、氧和硫的其它杂原子。
在根据本发明的第一方面(方面1)，Het2在环氮原子处任选被R723取代且代表单环的3-至7-元完全饱和杂环基，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子。
在根据本发明的第二方面(方面2)，Het2代表单环的5-元不饱和(杂芳性的)环，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个至三个其它氮原子。
根据方面1的Het2可包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根据方面2的Het2可包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
根据本发明的Het2的其它实例可提及但不限于根据方面1的上述例示性Het2被R723-取代的衍生物，比如4-N-(R723)-哌嗪基或4-N-(R723)-高哌嗪基。
举例而言，例示性的适宜的Het2可提及但不限于吗啉-4-基。
Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基，含有与R81和R82相连的氮原子，和任选一个选自氧、氮和硫的其它杂原子。
Het3可包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根据本发明的Het3的其它实例包括但不限于上述例示性Het3基团被R811-取代的衍生物，明确地例如在环氮原子处被R811取代的Het3基团，比如4-N-(R811)-哌嗪基或4-N-(R811)-高哌嗪基。
举例而言，例示性的适宜的Het3基团可提及但不限于例如哌啶-1-基。
通常，除非另有说明，本文所述的杂环基指其所有可能的异构体。
除非另有说明，本文所述的杂环基具体指其所有可能的位置异构体。
由此，例如，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
如本文所述的被任选取代的各构成部分，除非另有说明，可在任何可能的位置被取代。
本文所述杂环基，单独或作为其它基团的部分，除非另有说明，可在任何可能的位置被所给出的它们的取代基取代，如在任何可取代的环碳或环氮原子处。
除非另有说明，包含可被季铵化的亚胺型环氮原子(-N＝)的环优选不在这些亚胺型环氮原子处被所述取代基季铵化。
除非另有说明，设定本文所述的含有不完满价键的杂环上的杂原子含有氢原子以满足其价键。
当任一构成部分中任何变量出现不止一次时，各自独立定义。
如本领域技术人员已知，含有氮原子的化合物可形成N-氧化物。
特别地，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳的亚胺氮，或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化成含有＝N+(O-)-的N-氧化物。由此，根据本发明的含有在苯基菲啶骨架5位处的亚胺氮原子和任选(取决于R7的含义)一个或多个适于存在N-氧化态(＝N+(O-)-)的其它氮原子的化合物可能形成(取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数目)单-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其混合。
用于本发明的术语N-氧化物由此包括所有可能的特别是所有稳定的N-氧化物形式，比如单-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其以任何混合比例的混合物。
取决于取代，式I化合物的可能的盐为所有的酸加成盐或所有的碱加成盐。具体可提及制药中常用的药学上可耐受的无机和有机酸和碱的盐。一方面，适宜的是与下列酸的水不溶的且特别是水溶的酸加成盐，比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、硫代水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，取决于是否考虑了单-或多元酸且取决于所需的盐，以等摩尔定量比或不同的比例而在盐的制备中使用酸。
另一方面，与碱形成的盐也是适宜的。可提及的与碱形成的盐例如是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、季铵、葡甲胺或者胍盐，其中在盐的制备中也以等摩尔定量比或不同的比例使用这些碱。
起初可获得的药理学上不可耐受的盐，例如是制备本发明化合物中的过程产物，可通过本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可耐受的盐。
本领域技术人员已知，本发明化合物及其盐，当例如以结晶形式分离它们时，可包含不同量的溶剂。本发明由此还包括式I化合物的所有溶剂化物且特别是所有水合物，也包括式I化合物的盐的所有溶剂化物且特别是所有水合物。
式I化合物的R6和R7C(O)N(R61)-取代基可连接于邻、间或对位，参照的是6-苯环键连于菲啶环系的的结合位置，由此优选在间位或对位连接的R7C(O)N(R61)-。在具体实施方案中，R6是氢，参照6-苯环键连于菲啶环系的结合位置，R7C(O)N(R61)-基团连接于间或对位。
更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氢，R31是氢，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，以及R5是氢，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中R4是氢，以及R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-基团的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，或是5-元单环不饱和的杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和单环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或特别地，在根据本发明的个别实施方案中是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中
Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-羰基部分相连，以及其含有一个氮原子，以及任选地，一个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，其中R72是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢、R31是氢、R4是-O-R41，其中R41是氢、R5是氢、
R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基、R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
还更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、环丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲酰基或乙酰基、R82是氢或甲基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中
Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别有意义的本发明化合物涉及下面的一个或可能时的多种实施方案所包括的化合物本发明化合物的一个具体实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基；2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基的式I化合物。
本发明化合物另一具体实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1或R2是2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，R2是甲氧基或特别是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是二氟甲氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R6是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R61是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5或特别R4是(1-4C-烷基羰基)-O-基团比如乙酰氧基或是羟基，且所有其它取代基如上所述任何化合物中的定义的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5或特别R4是羟基的式I化合物。
本发明的优选实施方案是实施方案a。
本发明化合物的其它优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41均是氢，且其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氢。
本发明化合物的进一步优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢。
本发明化合物的更进一步优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41均是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢。
更加值得提及的本发明的适宜化合物包括其中R5或特别R4是羟基的式I化合物。
根据本发明的例示性化合物可包括选自下列的化合物N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基[-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氢-菲啶-2-醇
N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及环丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺对映体、以及这些化合物和异构体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
优选地，本发明特别有意义的方面将被提及在附加的“生物学研究”的表A中所列的本发明化合物，以及特别是其对映体，特别是具有式Ia*****的那些化合物以及这些化合物和对映体的盐。
式I化合物是手性化合物，至少在4a和10b位有手性中心，以及，取决于R3、R31、R4和R5的含义，在1、2、3和4位有其它的手性中心。
编号 本发明包括所有可推测出的纯形式以及任何混合比例的立体异构体。优选其中4a和10b位的氢原子相互在顺位的式I化合物。在本文中更优选纯的顺式对映体和以任何比例的它们的混合物并且包括外消旋体。
本文特别优选的式1化合物，其4a和10b位具有如式(I*)中所示的构型
例如，如果在式I*化合物中R3、R31和R5是氢且R4是-OR41，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则4a位的构型是R且10b位的构型是R。
根据实施方案a进一步优选的化合物是2、4a和10b位构型如同式Ia**和Ia***和Ia****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是R且10b位是R。
例如，如果在式Ia***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是S且10b位是S。
例如，如果在式Ia****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是S且10b位是S。
根据实施方案a的更优选的式I化合物是2、4a和10b位构型如同式Ia*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是R且10b位是R。
根据实施方案b优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如同式Ib**和Ib***和Ib****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位构型是R且10b位构型是R。
例如，如果在式Ib***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位构型是S且10b位构型是S。
例如，如果在式Ib****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位的构型是S且10b位的构型是S。
根据实施方案b的更优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如同式Ib*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位的构型是R且10b位的构型是R。
在根据本发明的实施方案a和b中，特别强调式Ia*****化合物。
可使用本身已知的方式分离对映体(例如，通过制备并分离适当的非对映异构体化合物)。由此，例如可对起始化合物进行对映体分离，该化合物含有游离氨基比如式VIa的起始化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5定义如上，或如下所述的Ixb化合物。
例如，分离对映体体时，可使式VIa或IXb外消旋化合物与光学活性酸优选羧酸形成盐，随后拆分该盐并从盐中释放出所需的化合物。在本文中可提及的光学活性羧酸例如是对映体形式的扁桃酸、酒石酸、O，O′-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸。可供选择地，可经由不对称合成制备对映纯的起始化合物。还可通过下列方法获得对映纯的起始化合物以及对映纯的式I化合物在手性色谱柱上的色谱分离；通过与手性助剂进行衍生，随后分离非对映体并除去手性辅助基团；从适宜溶剂中(分段)结晶。
制备本发明化合物时可依照下面的反应流程并根据下面的具体反应步骤，或特别地，采用下面实施例中例示性所述的方式，或者本领域技术人员已知的类似于或相似于其的制备方法或合成策略。
式I化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6、R61和R7具有上述定义，可如反应流程1所示方法获得，描述如下以式III化合物作为起始物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定义但R4和R5不是羟基，还原式III化合物的硝基生成相应的式II化合物。所述还原反应可以以本领域技术人员已知的方式或如下面实施例中例示性描述的方式进行，例如使用适宜的还原剂比如氯化亚锡或者在适宜的金属催化剂存在下进行氢化反应。
在下一步骤中，式II化合物与式R7-C(O)-X的羧酸衍生物反应，其中X是适宜的离去基团例如氯原子。
可供选择地，式I化合物还可由式II化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定义但R4和R5不是羟基，与式R7-C(O)-X(其中X是羟基)化合物制备，任选在本领域技术人员已知的辅剂存在下与酰胺键连接试剂(＝偶合试剂)反应。本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐，且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
任选地，所获得的式I的酰胺化合物，其中R61是氢，可进行N-烷基化，使用适宜的碱(如，氢化钠)去除酰胺的质子并使用适宜的烷基化试剂R61-Y，其中Y是适宜的离去基团且R61不是氢，以生成式I化合物，其中R61不是氢且定义如上。
反应流程1 任选地，通过本领域普通技术人员已知的方法还可将式I化合物转化为其它的式I化合物。更具体地，例如，由式I化合物，其中a)R41或R51是氢，通过酯化反应可获得相应的酯化合物；b)R41或R51是氢，通过醚化反应可获得相应的醚化合物；c)R41或R51是酰基，比如乙酰基，通过脱酯化反应(如皂化反应)可获得相应的羟基化合物；d)R61是氢，通过醚化反应可获得相应的N-醚化合物；a)、b)、c)和d)中所述方法可根据类似于本领域技术人员已知的方法或下面实施例中例示性的方法方便地进行。
任选地，式I化合物可转化为它们的盐，或任选地，式I化合物的盐可转化为游离化合物。
此外，式I化合物可任选转化为它们的N-氧化物，例如借助过氧化氢在甲醇中或借助间-氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应。本领域技术人员基于其专业知识熟识进行N-氧化时具体所需的反应条件。
根据实施方案a或b的式III化合物(即，分别为式IIIa或IIIb化合物)可如下述获得。
根据实施方案a的式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可如下面反应流程2所述和所示的方法制备。
在流程2所示合成路线的第一步反应中，式VIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢，由相应的式VIIIa化合物通过引入不是氢的基团R41而制备。该引入反应以本身常用的醚化或酯化反应方式或如下面实施例中例示性描述的方式进行。
反应流程2
在流程2所示合成路线的下一反应步骤中，式VIIa化合物(其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢)的硝基，被还原为式VIa相应化合物的氨基。所述反应以本领域技术人员已知的方式例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的或如下面实施例中例示性描述的方式进行。更具体地，该还原反应可通过例如催化氢化完成，如雷尼镍或在活性炭上的贵金属催化剂比如钯存在下、在适宜溶剂比如甲醇或乙醇中在室温和常压或高压下进行。任选地，可向溶剂中加入催化量的酸比如氢氯酸。但优选地，该还原反应使用产生氢的混合物完成，例如锌或锌-铜对或铁与有机酸比如乙酸或矿酸比如盐酸。更优选地，使用锌-铜对在有机酸或无机酸存在下完成该反应。这样的锌-铜对可以通过本领域普通技术人员已知的方式获得。
式VIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢且这些基团对于催化氢化敏感，可由相应的式VIIa化合物通过本领域技术人员已知的方式选择还原硝基而制备，例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在低级醇溶剂中使用例如甲酸铵或优选的水合肼作为氢供体进行氢转移反应。
式IVa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式VIa与相应的式V化合物反应而获得，其中X代表适宜的离去基团优选氯原子。
可供选择地，式Va化合物也可由相应的式VIa和相应的其中X是羟基的式V化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
式V化合物是已知的或可以以已知方式制备。
式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式IVa化合物的环缩合反应制备。
所述环缩合反应以本身为本领域技术人员已知的方式或下面实施例中例示性描述的方式完成，根据Bischler-Napieralski(如，描述于J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中)在适宜的缩合剂比如聚磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或氧氯化磷存在下、在适宜的惰性溶剂如氯代烃比如氯仿中、或在环烃比如甲苯或二甲苯或其它惰性溶剂比如乙酸异丙酯或乙腈中、或使用过量的缩合剂而不使用其它溶剂、在低温或室温或高温或所用溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。必要时，所述环缩合反应可在一种或多种适宜的路易士酸比如适宜的金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)包括稀土金属盐存在下完成，比如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、三氟化硼醚化物(ethereate)、四氯化钛、或特别是四氯化锡，等等。
下面的反应流程3表示了由相应的式IXa化合物经由羰基的还原反应合成式VIIIa化合物的方法，其中R1、R2、R3、R31和R5如上实施方案a中定义。用于上述还原反应的适宜还原剂例如可包括金属氢化物比如二异丙基氢化铝、硼烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三-仲丁基硼氢化钾、三-仲丁基硼氢化钠、三-仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等。优选的所述还原剂例如是氰基硼氢化钠、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾。上述最优选的还原剂例如是β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾，二者均可用于立体选择性地制备式VIa化合物。本文中的“立体选择性”意指优选获得其中1和3位氢原子位于环己烷环所确定平面的相对侧的式VIa化合物。
反应流程3
式IXa化合物，其中R1、R2、R3、R31和R5如上实施方案a中定义，是已知的或可通过其中R1和R2如上定义的式Xla化合物与其中R3、R31和R5如上实施方案a中定义的式Xa化合物反应而获得。该环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方式进行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中或描述于下面的实施例中。
式VIIIa或VIIa化合物，其中苯环和硝基互为反式，可以以本领域技术人员已知的方式转化为顺式化合物，如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中或描述于下面的实施例中。
式Xa和XIa化合物是已知的或可以以已知的方式制备。式XIa化合物例如可以以本领域已知的方式由相应的式XIIa化合物制备，例如描述于J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170中或描述于下面的实施例中。
式XIIa化合物，其中R1和R2如上实施方案a中定义，是已知的或可以以本领域技术人员已知的方式制备，例如描述于Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中。
根据实施方案b的式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R51如上实施方案b中定义但R51不是氢，可根据下面反应流程4中所述和所述方法制备。
在反应流程4的第一步反应中，式Xb化合物的硝基，其中R1、R2、R3、R31和R4如上实施方案b中定义，经还原得到相应的式IXb化合物。所述还原反应以本领域技术人员已知的方式进行，例如描述于J.Org.Chem.1962，27，4426中或描述于下面的实施例中。更具体地，进行该反应时，例如化合物VIIIb与产生氢的混合物比如优选的金属性锌在中等酸性的媒介比如乙酸中相接触，在低级醇比如甲醇或乙醇中、在室温或高温或优选溶剂混合物的沸点温度下进行。可供选择地，以本领域技术人员已知的方式通过选择性还原硝基完成该反应，例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在适宜的溶剂优选低级醇中、使用例如甲酸铵或优选水合肼作为氢供体进行氢转移反应。
反应流程4
所获得的式IXb化合物可与式V化合物反应，例如如下面实施例中例示性的描述，式V中R6如上定义且X代表适宜的离去基团优选氯原子，以生成相应的式VIIIb化合物。
可供选择地，式VIIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R6如上实施方案b中定义，也可由例如相应的式IXb化合物和相应的其中X是羟基的式V化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
在下一步骤中，式VIIIb化合物经环氧化反应转化为相应的式VIIb化合物，其可如下面实施例中的描述或以本领域普通技术人员已知的方式完成，例如采用适宜的环氧化方法或适宜的环氧化剂比如过酸(如，间-氯过氧苯甲酸)或有机或无机过氧化物(如，dimethyldioxirane、过氧化氢或过硫酸盐)。
所获得的式VIIb化合物可通过本领域已知的方法还原为相应的式VIb化合物。更具体地，所述还原反应可采用例如如下实施例中例示性描述的硼氢化钠作为还原剂进行。可供选择地，所述还原反应还可使用例如氢化铝锂或含有贵金属比如二氧化铂或钯和适宜氢供体的还原性混合物完成。在所述各还原方法的辅助下，式Vb化合物可以以显著区域-和非对映选择性转化为式IVb化合物，其中1位的羟基和3位的酰氨基位于由环己烷环所确定平面的同侧。
本领域普通技术人员还已知，手性碳原子的绝对构型，优选该手性碳原子连接了羟基和氢原子，可进行转化。由此，式VIb化合物的1位碳原子的构型可任选转化。可以以本领域技术人员已知的方式实现所述式VIb化合物的1位碳原子的构型转化，例如通过1位与适宜的离去基团相衍生随后用适宜的亲核试剂通过SN2机理的亲核取代反应取代所述离去基团。可供选择地，可如下面实施例中例示性的描述、根据后面反应流程5中具体描述的两步反应实现所述式VIb化合物的1位碳原子的构型转化。更具体地，在所述的反应流程5中所示方法的第一步中，式VIb*的例示性化合物，其中R1、R2和R6如上实施方案b中定义以及R3、R31和R4是氢，且1位是R构型，经氧化反应转化为相应的式XIb化合物。所述氧化反应同样在本身常规的条件下完成，例如使用四氯苯醌、氧氛、二氧化锰或优选氧化铬作为氧化剂。然后在第二步中，通过本领域已知的酮基还原反应，优选使用金属氢化物或更具体地金属硼氢化物比如硼氢化钠将得到的式XIb化合物转化为相应的式VIb**化合物，后者中1位现在是S构型，由此所述的式VIb*化合物的1位碳原子的构型实现了倒转。
反应流程5 在上示反应流程4中所示的合成路线的后续反应步骤中，通过引入不是氢的R51基而将式VIb化合物转化为相应的式IVb化合物。该引入反应以本身常用的方式(如，经由烷基化或酰基化反应)或如下面实施例中例示性描述的方式进行。
例如可以如下面实施例中例示性的描述或与其类似或相似的方式，或者如上述的涉及实施方案a化合物的方式完成环化反应以生长式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上实施方案b定义但R51不是氢。
式Xb化合物，其中R1、R2、R3、R31和R4如上实施方案b定义，是已知的或可例如如反应流程6所示获得，使其中R1和R2如上定义的式IXa化合物与其中R3、R31和R4如上实施方案b定义的式XIIb化合物反应。
反应流程6 此时的环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方式完成，例如如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中所述或如下面的实施例所述。
式Xb化合物，其中苯环和硝基互为反式，可根据本领域技术人员已知的方式转化为相应的顺式化合物，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中所述或如下面的实施例所述。
式XIIb化合物是已知的或可以以已知的方式制备。
可供选择地，式IVb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上实施方案b中定义但R5不是氢(特别是式IVb化合物，其中R1、R2、R51和R6如上实施方案b中定义但R5不是氢，且R3、R31和R4均是氢)还可如反应流程7所示或如下面实施例中例示性的描述获得。
在反应流程7所示路线的第一步反应中，式IXb化合物的氨基经本领域已知的保护基PG1保护，比如叔丁氧基羰基。被保护的化合物经硼氢化反应经两步反应得到式XIIIb化合物。进行所述硼氢化反应时如下面实施例中所述，使用适当的硼氢化试剂，比如9-BBN、异松蒎醇基硼烷等，或特别是硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)，有优势地在室温下进行。然后以类似于上述方式引入不是氢的R51基而将所得化合物转化为式XIIIb化合物。
在反应流程7所示合成路线的下步反应中，通过脱除PG1保护基并使用式V化合物酰胺化而将式XIIIb化合物转化为相应的式IVb化合物。所述反应以本身常用的方式或如本发明说明书或下面实施例中所述的方式完成。
必要时，经由硼氢化反应获得的产品或适当的其R51-取代的衍生物通过本领域已知的方法纯化除去所得立体-和/或区域异构体副产物，例如通过色谱分离技术。
反应流程7 本领域技术人员已知，如果起始物或中间体化合物中具有多个反应中心，就可能需要通过保护基暂时阻碍一个或多个反应中心以使得反应在所需的反应中心特异性地进行。大量被证明的保护基的应用详细描述于例如T.Greene and P.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″(John Wiley & Sons、Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski、″Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup″(Thieme Medical Publishers，2000)中。
根据本发明的物质以本身已知的方式分离纯化，例如减压蒸除溶剂并从适宜溶剂中重结晶所得残留物，或使其经受常规的纯化方法比如在适宜载体材料上的柱色谱法。
制备盐时，将游离化合物溶解于适宜溶剂(如，酮比如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚比如乙醚、四氢呋喃或二氧六环，氯代烃比如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇比如乙醇或异丙醇)中，这些溶剂中包含所需的酸或碱，或溶解后向其中加入所需的酸或碱。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到盐。所得的盐可通过碱化或酸化而转化为游离化合物，其也可转化为盐。以此方式，药学上不可接受的盐可转化为药学上可接受的盐。
适宜地，本发明中所提及的转化可以通过类似于或相似于本身为本领域技术人员所熟知的方法而完成。
本领域技术人员基于其知识且基于在本发明说明书内进行了说明描述的合成路线，可知晓如何发现其它可能的合成式1化合物的路线。所有这些其它可能的合成路线也是本发明的一部分。
在本发明中已详细描述了，本发明的范围不仅仅限于特征性或具体描述的范围。本领域技术人员显然可见，基于本领域已知的知识和/或特别是基于本发明的公开(例如明确的、暗指的或固有的)可以对本发明进行修饰、模拟、变更、衍生、同源变化以及改变而不偏离如附录的权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
下面的实施例用以解释说明本发明而非对其的限制。同样，其它的式I化合物，其制备没有清楚地描述，也可以以类似或相似的方式或以本身为本领域技术人员所熟知的方式通过常规的工艺技术而制备。
下面实施例中提及的作为最终化合物的所有化合物及其盐、N-氧化物和N-氧化物的盐为本发明的优选主题。
在实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代表在薄层色谱法中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表实验式，MW代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表测定值，calc.代表计算值，其它缩写具有本身为本领域技术人员所熟知的含义。
根据立体化学中的常规实践，使用RS和SR符号指明外消旋体各手性中心的具体构型。更具体地，例如术语“(2RS，4aRS，10bRS)”代表外消旋体(外消旋混合物)，其包含一种具有(2R、4aR，10bR)构型的对映体和另一种具有(2S，4aS，10bS)构型的对映体。
实施例最终化合物1、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺将335mg的乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(实施例20)溶解于1ml二氯甲烷和5ml甲醇中。加入114mg碳酸铯并搅拌溶液19h。将反应混合物吸附于硅胶上并通过快速色谱法纯化生成278mg标题化合物。
EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.3(MH+)由适当的酯化合物开始，其在下面清楚地被提及或描述(化合物20-38)，或其可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例1中的方法获得下面的和其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
2、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)3、环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)4、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.4(MH+)5、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)6、1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)7、环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC25H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)8、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)9、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.2(MH+)10、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.3(MH+)11、1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)12、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)13、二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺14、二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺EFC28H37N3O4；MWcalc.459.55MSfnd.；460.2(MH+)15、2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺EFC26H31N3O5；MWcalc.479.62MSfnd.480.3(MH+)16、5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC27H31N3O5；MWcalc.477.57MSfnd.478.3(MH+)17、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺EFC30H33N3O6；MWcalc.531.61MSfnd.532.3(MH+)18、(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇19、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-脲基-丙酰胺EFC26H32N4O5；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)
20、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将216mg甲氧基乙酸和460mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)置于烧瓶中。
加入2mg 4-二甲基氨基吡啶和1.2mmol乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物A1)(均为乙腈溶液)并于70℃搅拌该反应物16h。除去溶剂，将残留物溶解于5ml二氯甲烷中并使用5ml水萃取。水层经二氯甲烷再萃取后，合并的二氯甲烷层经饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱法纯化后得到417mg标题化合物，为浅黄色泡沫物。
EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)由适当的羧酸和适当的氨基起始化合物开始，其中羧酸是已知的或可经由已知方法获得，其中氨基起始化合物在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例20中的方法获得下面的和其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
21、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)22、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)23、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)
24、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.536.2(MH+)25、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)26、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.4(MH+)27、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)28、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)29、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)30、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)
31、乙酸(2RS，4aRS，10RS)-6-[3-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.534.3(MH+)32、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4-二甲基氨基-丁酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.3(MH+)33、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(4-二甲基氨基-丁酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.4(MH+)34、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(2-乙酰基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)35、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC29H33N3O6；MWcalc.519.6MSfnd.520.3(MH+)36、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H35N3O7；MWcalc.573.65MSfnd.574.3(MH+)37、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯
EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)38、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-脲基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N4O6；MWcalc.522.61MSfnd.523.3(MH+)39、乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)40、环丙烷羧酸[3-((3SR、4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺由乙酸(3SR、4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯(化合物39)开始根据实施例1中所述方法得到标题化合物。
EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)起始化合物A1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将219mg(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物B1)和564mg氯化亚锡二水合物(SnCl2·2H2O)溶解于3ml乙醇中并加热回流45min。除去溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。使用乙酸乙酯再萃取后，有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂生成198mg标题化合物。
由适当的起始化合物，其在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例A1中的方法或与其类似或相似的方法在适于所需反应发生的条件下获得类似于化合物A1的其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
B1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将744mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物C1)、485mg 3-硝基苯甲酸和557mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)溶解于5ml二氯甲烷中，加入2mg 4-二甲基氨基吡啶并搅拌16h。加入5ml水并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂后，将粗产物经快速色谱法纯化并直接使用下面的环化步骤将上述产品溶解于4ml氧氯化磷中并于100℃加热6h。冷至室温后，加入5ml二氯甲烷并将混合物倾入3M氢氧化钠水溶液中。加入水以溶解沉淀的固体并将pH值调至＞10。有机层经硫酸钠干燥。粗产品在硅胶上经快速色谱法纯化得到813mg标题化合物。
由适当的起始化合物，其在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例B1中的方法或与其类似或相似的方法在适于所需反应发生的条件下获得类似于化合物B1的其它相关的、未清楚描述的类似化合物。必要时，上述环化反应在适宜的路易士酸比如四氯化锡存在下完成。
C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯由下述D1化合物开始，类似于实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(MH+)Cla、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将24.0g(55.0mmol)标题化合物的焦谷氨酸盐(化合物B1b)悬浮于150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入饱和KHCO3溶液直至不再冒出气体。分离各相后，再萃取水层并使用硫酸钠干燥合并的有机层，除去溶剂生成16.9g不含盐的标题化合物。
分析柱色谱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5u.No.ADHOCE-DB030、洗脱剂正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)保留时间6.54minClb、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基环己酯与L-焦谷氨酸的盐溶液A将55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物B1)溶解于540ml的乙酸异丙酯中。
溶液B加热下将18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解于260ml异丙醇中，然后小心加入290ml乙酸异丙酯。
将溶液B加入溶液A中并静置48小时。滤除固体并用小量乙酸异丙酯洗涤以生成干燥的32.48g无色结晶，对映体的比例为97∶3，有利于标题化合物。
M.p.165-167℃C2、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酯(化合物D2)的240ml乙醇溶液加入锌-铜偶合物中，该偶合物由16.8g锌粉和920mg乙酸铜(II)单水合物在乙酸中制备，回流所得悬浮液并使用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。进一步回流所得混合物15min。抽滤除去沉淀，并除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯化，使用比例为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物并浓缩洗脱液流段得到5.13g(理论值的55％)标题化合物，为浅棕色油状物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)C3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D3化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D4化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D5化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
C5a、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯类似于化合物C1a所述的方法使用碳酸氢钠溶液由其焦谷氨酸盐(化合物C5b)获得标题化合物。
C5b、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯，与L-焦谷氨酸的盐将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯(化合物C5)溶解于3ml异丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸的2ml异丙醇溶液。过滤并干燥后，分离出162mg焦谷氨酸盐，对映体的比例为97∶3，有利于标题化合物。
C6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物D6)溶解于6ml 4M HCl的二氧六环溶液中并搅拌30min。除去溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷中并小心加入25ml饱和NaHCO3溶液。分离各相后，再萃取水层并干燥合并的有机层(Na2SO4)，除去溶剂生成2.25g标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)C7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己酯用类似于涉及化合物C6所述的方法由化合物D7获得标题化合物。
D1、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酯由下述的E1化合物开始，根据实施例D2的方法获得标题化合物。
D2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己酯将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解于100ml乙酸酐中并于100℃加热溶液1-2h。除去溶剂后，残留物在硅胶上使用比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯的混合物进行层析。浓缩相应的洗脱液流段得到10.37g(理论上的89％)标题化合物，为油状物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)由下面提及的或可类似于所述实施例得到的起始化合物开始，根据实施例D2的方法获得下列化合物D3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物E6)溶解于180ml THF中并逐滴加入50ml BH3(1M的THF溶液)(30min)。搅拌2h后，使用冰浴冷却混合物并加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH(3M)水溶液的混合物。室温搅拌该混合物30min。加入400ml水和200ml二氯甲烷。分离各相后，再萃取水层并干燥合并的有机层(Na2SO4)，除去溶剂，并且无需进一步纯化直接使用粗产物(23.42g，两种所述区域异构体的2∶1混合物，有利于标题化合物)。
然后将上述粗物质溶解于50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐，并于100℃搅拌混合物90min。除去溶剂和乙酸酐(饱和NaHCO3溶液)。经色谱法纯化得到9.4g标题化合物，为无色泡沫物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(MNa+)D7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己酯类似于如化合物D6所述方法由化合物E7获得标题化合物。
E1、(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇由下述化合物F1开始，根据实施例E2的方法获得标题化合物。
E2、(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇将10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物F2)溶解于170ml绝对1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml 30％甲醇钠的甲醇溶液。加入完成后，继续搅拌10min，加入含85％磷酸和甲醇的混合物至pH1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液中和所得悬浮液。混合物经水和二氯甲烷稀释，分离有机层并使用二氯甲烷萃取。减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物，其发生结晶。标题化合物无需进一步纯化用于下面步骤中。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃由下面提及的适当的起始化合物开始，根据实施例E2的方法获得下列化合物E3、(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E4、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E5、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E6、[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯类似于为化合物E7所述的方法由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺(化合物F6)开始，获得标题化合物EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(MNa+)E7、[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯将15.18g(65.06mmol)(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺(化合物F7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中搅拌2.5h，然后除去溶剂并从乙酸乙酯/正己烷中结晶残留物生成19.1g标题化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)F1、(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇由下面提及的化合物G1开始，根据实施例F2的方法获得标题化合物F2、(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇氮氛中，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物G2)溶解于300ml四氢呋喃中，将溶液冷至-78℃，逐滴加入75ml 1M三-仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液。继续搅拌1h后，加入含30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲液的混合物。
继续搅拌10min，反应混合物经400ml乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机相经浓缩生成泡沫物，其在硅胶上使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯进行色谱法纯化得到10.18g(理论值的60％)标题化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141′C由下述适当的起始化合物开始，根据实施例F2的方法获得下述化合物F3、(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F4、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F5、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F6、(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺类似于对化合物F7所述方法由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物G6)获得标题化合物。
F7.(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺将40g(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物G7)溶解于400ml乙醇中并加入40g锌粉。加热至沸后，逐滴加入65ml冰乙酸。此后，过滤反应混合物并浓缩。将残留物再溶解于稀释的盐酸中并使用甲苯萃取。水层用6N氢氧化钠溶液碱化并使用甲苯萃取若干次。经碱萃取的合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上层析得到11.5g标题化合物。
G1、(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酮根据实施例G2的方法由下面提及的化合物H1开始，获得标题化合物。
G2、(3RS，4SR)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml绝对甲苯置于高压釜中，在其中于140℃搅拌2天，然后冷却。加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下逐滴加入300ml 2N盐酸溶液。分离各相并使用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机萃取物经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压除去溶剂生成150g粗标题化合物。在硅胶上使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂通过层析进一步纯化，生成81.5g(理论值的67％)纯标题化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃根据实施例G2中的方法由下述适当的起始化合物开始，获得下面的化合物G3、(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮G4、(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮
G5、(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮G6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯类似于对化合物G7所述由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物H6)开始获得标题化合物。
G7、(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物H7)和20.0g氢氧化钾溶解于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。保持内温不超过4℃下逐滴加入17.5ml浓硫酸的60ml乙醇溶液。搅拌1h后，将混合物加入1升冰水中，抽滤得到沉淀，经水洗涤并干燥，该粗产物在乙醇中重结晶。得到8.6g标题化合物，m.p.82.5-84℃。
H1、3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯根据实施例H2中的方法由本领域已知的起始化合物开始，获得标题化合物。
H2、3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加热至沸，持续3-4h。在冰浴中冷却后，抽滤得到沉淀，经冰乙酸和石油醚洗涤并干燥。M.p.140-141℃。收率179.0g。
由本领域已知的或可根据已知方法制备的起始化合物，比如WO95/01338中描述的或其类似或相似物，根据实施例H2中的方法获得下面的化合物H3、4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H4、3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H5、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物I1)开始，根据实施例H2的方法获得标题化合物。
M.p.164-165℃。
H6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯类似于对化合物H7所述由3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H1)开始，获得标题化合物。
H7、(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)和1.0g(9.1mmol)氢醌悬浮于200ml绝对甲苯中并在-70℃使用55.0g(1.02mol)液体1，3-丁二烯处理。在高压釜中于160℃搅拌该混合物6天，然后冷却。在旋转蒸发仪上除去一部分溶剂，抽滤所得沉淀并在乙醇中重结晶。
M.p.113.5-115.5℃。
I1、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于高压釜中。加入50mlDMF和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。关闭高压釜并于60℃加热20h。过滤固体并使用120ml DMF洗涤。蒸除约120ml溶剂并将残留物倾至200ml冰/水上，沉淀出产物。搅拌该淤浆30min后，过滤产物并干燥生成13.69g所需产品。
商业应用性本发明的化合物具有有价值的药理学特性，因此可用于商业应用。作为选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)，它们一方面适于用作支气管的治疗剂(用于治疗气管阻塞，这是基于它们的扩张作用以及它们增加呼吸速率或呼吸动力的作用)，并且由于它们的血管扩张作用，可用于消除勃起功能障碍；另一方面，它们可用于治疗特别是免疫性的气管疾病(预防哮喘)、皮肤疾病、中枢神经系统疾病、肠疾病、眼和关节的疾病，这些疾病是由组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧游离基及蛋白酶等介质引起的。本发明化合物的特点在于毒性低、肠吸收好(生物利用度高)、治疗范围宽并且没有明显的副作用。
基于它的PDE抑制特性，本发明的化合物可用于人和兽用的药物和治疗剂，例如，它们可用于治疗和预防如下疾病急性和慢性(特别是炎症和过敏引起的)的各种起因的气管疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性的)，例如牛皮癣(寻常牛皮癣)、中毒或过敏性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯苔癣、晒斑、肛门生殖器区域的瘙痒、斑形脱发、增殖性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大面积的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增殖性、炎性及过敏性皮肤病；基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如关节炎类型的疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎性病症)、免疫系统疾病(AIDS、多发性硬化)、移植物对抗宿主的反应、移植物排斥反应、休克症状[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征)]以及其它胃肠区域内广泛的炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于过敏和/或慢性、不良的免疫学反应的上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻侧窦、眼)内的疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉；以及可以通过PDE抑制剂进行治疗的心脏疾病例如心功能不足，或可以基于PDE抑制剂的组织松弛作用进行治疗的疾病例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可用于治疗糖尿病尿崩症以及与脑代谢紊乱有关的疾病，例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默症)、与帕金森氏病或多梗塞性痴呆相关的记忆功能缺损；同样也可以用于治疗中枢神经系统的疾病，如忧郁症或动脉硬化造成的痴呆。
本发明还涉及治疗患有上述一种或多种疾病的哺乳动物，包括人的方法。本方法的特征在于给患病的哺乳动物施用本发明治疗活性、药理有效和耐受剂量的一种或多种化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗由磷酸二酯酶介导的特别是PDE4-介导的疾病的药物组合物的用途，其中的疾病比如是本法说明书中提及的那些或本领域技术人员显然可见或已知的那些。
本发明还涉及本发明化合物用于制备具有PDE4抑制活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及用于治疗治疗和/或预防上述疾病含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物可用于治疗，比如用于治疗、预防或改善一种或多种上述疾病。
本发明还涉及本发明的具有PDE特别是PDE4抑制活性的药物组合物。
此外，本发明涉及产品，该产品包括包装材料和包含在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂对于拮抗4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效应、改善PDE4-介导疾病的症状有疗效，并且其中的包装材料包括标签或包装说明书，其指明药剂是用于预防或治疗PDE4-介导的疾病，而且其中所述药剂含有一种或多种本发明式I的化合物。这些包装材料、标签和包装说明书在其它方面与用于具有相关用途的药剂的一般被称作标准包装材料、标签和包装说明书相同或相似。
药物组合物通过本领域技术人员熟知的方法进行生产。作为药物组合物，可将本发明的化合物(＝活性化合物)直接使用，或者，优选将其与适宜的药物助剂和/或赋形剂混合以例如片剂、包衣片剂、胶囊、小胶囊、栓剂、贴剂(如TTS)、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液剂的形式使用，活性化合物的含量优选为0.1-95％，其中通过适当地选择助剂和/或赋形剂，可使得给药形式(如缓释形式或肠溶形式)准确地匹配活性化合物和/或所需的起效点。
基于其专业知识，本领域技术人员熟知适于所需药物剂型的助剂、赋形剂、载体、媒介物、稀释剂或辅剂。除溶剂、胶凝形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、颜料、螯合剂或渗透促进剂。
本发明药物组合物的给药可以以本领域可行的任何通常被接受的给药方式实现。例示性的适宜的给药方式例如包括静脉内、口腔、鼻腔、胃肠外、局部、透皮和直肠给药。优选口服给药。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物优选以气溶胶的形式吸入给药；固体、液体或混合的组分的气溶胶粒子优选的粒径是0.5-10μm，有利地是2-6μm。
气溶胶的产生可采用下述方法，如压力驱动的雾化喷头或超声雾化喷头，当然更有利的方式是用推进剂驱动的可计量的气溶胶，或者采用无推进剂推进，通过吸入微粉化活性化合物的微囊给药。
根据所用吸入系统的不同，除活性化合物之外，给药形式还包括以下所需的辅料，如推进剂(例如在可计量的气溶胶中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(例如粉末吸入剂中的乳糖)或者，如果合适的话，还包括其它的活性化合物。
为了达到吸入的目的，可以采用各种的设备来产生最佳粒径的气溶胶并给药，应用的吸入技术要尽可能方便病人使用。除了使用接合器(垫片，膨胀器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于计量喷雾剂的、能够产生喷雾效果的自动装置(Autohaler)，特别是对于粉末吸入器之外，还有很多技术方案可以利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在欧洲专利申请EP 0 505321中所述的吸入器)，应用这些方案可以获得最佳的活性化合物给药。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别以能够适合于局部用药的药物形式给药。对于药物组合物的制备，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物助剂混和，然后进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂形式是如下的剂型，如粉末、乳剂、混悬液、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物组合物用本身已知的方法制备。根据PDE抑制剂的常规使用剂量来安排活性化合物的用药剂量。因此对于治疗皮肤病的局部用药剂型(如软膏)含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％。吸入给药的常用剂量为每天0.01到3mg。全身治疗(口服或注射)的常用剂量为每天0.003到3mg/kg。在另一实施方案，吸入给药的剂量为每天0.1到3mg，全身治疗(口服或注射)的剂量为每天0.03到3mg/kg。
生物学研究众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能够抑制炎性和有免疫能力的细胞。PDE4同功酶在能够诱发炎症和传播炎症的细胞中广泛表达(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制会导致细胞内cAMP的浓度增加，并因此抑制了细胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已经有文献阐述了PDE4抑制剂在各种动物模型体内的潜在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在细胞水平的PDE4抑制作用的(体外)研究中，测量了大量的致炎反应。举例是嗜中性粒细胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒细胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的产生，其可通过鲁米诺增强的化学发光测定，或者通过在单核细胞、巨噬细胞或树枝状细胞内肿瘤坏死因子-α的合成测定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和PulmonaryPharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，从类似细胞因子的合成或增殖的T细胞反应的抑制作用，可以明显看出PDE4抑制剂的潜在免疫调节能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能够抑制上述促炎介质分泌的物质是那些能够抑制PDE4的物质。因此本发明化合物对PDE4的抑制作用是对炎症过程抑制的主要指示剂。
抑制PDE4活性的测定方法PDE4B2(GB no.M97515)受赠于Prof.M.Conti(StanfordUniversity，USA)。其由原始质粒(pCMV5)用引物经由PCR被扩增，Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)并被克隆入pCR-Bac载体(Invitrogen，Gron-ingen，NL)。
通过源重组在SF9昆虫细胞内制备重组杆状病毒。用标准规则(Pharmingen、Hamburg)经Bac-N-Blue(Invitrogen、Groningen、NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen、Hamburg)转染质粒表达。使用噬菌斑测定法选择Wt病毒-游离的重组病毒上清液。此后，通过扩增3次制备高滴度病毒上清液。在不含血清的SF900媒介中，PDE在SF21细胞中表达，经1-10的MOI(复合感染)转染2×106个细胞/ml(LifeTechnologies、Pais-ley、UK)。于28℃培养细胞48-72小时，其后它们于1000g和4℃压制5-10min。
在冰冷的均化缓冲液中(20mM Tris，pH8.2，包含下列添加剂140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、10mMp-巯基乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10RM亮肽酶素、10pM胃酶抑素A、5FM胰蛋白酶抑制剂)再悬浮SF21昆虫细胞，浓度约107个细胞/ml，并用超声分散。然后于1000xg离心该匀浆10min，于-80℃储存上清液直至后用(参见下述)。通过Bradford法(BioRad、Munich)使用BSA作为标准物确定蛋白含量。
在Amersham Biosciences(参见程序说明“磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶测验，编码TRKQ 7090”)所提供的改进的SPA(闪烁迫近分析法)测试中，PDE4B2活性被所述化合物抑制，该测试在96-孔微板(MTP′s)内进行。测试体积为100μl且包含20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5M cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物质的MDSO稀释液和足够的重组PDE异确保在所述试验条件下转化10-20％的cAMP。测试中DMSO的最终浓度(1％v/v)基本上不影响所研究的PDE的活性。于37℃预孵育5min后，通过加入底物(cAMP)开始反应，继续孵育测试物15min；此后，通过加入SPA珠(50μl)进行终止。根据制造商的说明，将SPA珠预先再悬浮于水中，然后在水中稀释1∶3(v/v)，稀释液还包含3mM IBMX以确保完全终止PDE活性。小珠沉降(＞30min)后，在市售的荧光检测装置上分析MTP′s。根据通过非线性相关的浓度-效应曲线确定化合物抑制PDE活性的相应IC50值。
下表A中给出了本发明化合物所测定的代表性抑制值，其中化合物的编号相应于实施例的编号。
表APDE4活性的抑制
权利要求
1.式I化合物， 其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环3-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不饱和单环杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基，或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，以及R5是氢，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中R4是氢，以及R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-基团的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，或是5-元单环不饱和的杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R81是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子，以及任选地，一个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，其中R72是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基、R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、环丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲酰基或乙酰基、R82是氢或甲基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.根据前述权利要求任一项的式I化合物，含有一个或多个下列基团R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31是氢；R4是-O-R41，其中R41是氢，以及R5是氢；R6是氢；R61是氢；且基团R7C(O)N(R61)-，参照苯基连接于菲啶环系的位置，是连接于间位或对位，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.根据权利要求1的式I化合物，选自N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氢-菲啶-2-醇N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及环丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺对映体、以及这些化合物和异构体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
9.根据前述任一项权利要求的式I化合物，其4a和10b处的构型如式I*所示 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
10.根据前述任一项权利要求的式I化合物，其2、4a和10b处的构型如式Ia*****所示或其3、4a和10b处的构型如式Ib*****所示 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
11.权利要求1所述的式I化合物在治疗疾病中的用途。
12.一种药物组合物，含有一种或多种如权利要求1所述的式I化合物和常规的药物赋形剂和/或载体。
13.如权利要求1所述的式I化合物用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。
14.如权利要求1所述的式I化合物用于制备治疗PDE-介导的疾病的药物组合物的用途。
15.一种治疗患者疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物。
16.一种治疗患者体内气道疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物。
全文摘要
新型被异酰胺取代的羟基－6－苯基菲啶及其作为PDE4抑制剂的用途。某些式I化合物，其中R1是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，或其中R1和R2一起是1－2C－亚烷二氧基，R3是氢或1－4C－烷基，R31是氢或1－4C－烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案)中，R4是－O－R41，其中R41是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，以及R5是氢或1－4C－烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1－4C－烷基，以及R5是－O－R51，其中R51是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，R6是氢、卤素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，R61是氢、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基－2－4C－烷基，R7是Het1、Har1、3－7C－环烷基或被R8取代的1－4C－烷基，其是新型的有效的PDE4抑制剂。
文档编号A61K31/473GK1926111SQ200580006520
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月9日
发明者B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利, U·考茨 申请人:奥坦纳医药公司
技术领域：
本发明涉及新型异酰胺取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物，其用于制药工业以制备药物组合物。
背景技术：
在国际专利申请WO99/57118和WO02/05616中描述了作为PDE4抑制剂的6-苯基菲啶。
在国际专利申请WO99/05112中描述了作为支气管药的取代的6-烷基菲啶。
在欧洲专利申请EP 0490823中描述了适用于治疗哮喘的二氢异喹啉衍生物。
在国际专利申请WO97/35854中，描述了作为支气管药的在6-位取代的菲啶。
在国际专利申请WO2004/019944和WO2004/019945中描述作为PDE4抑制剂的被羟基取代的6-苯基菲啶。
发明描述已发现下面详述的新型被异酰胺取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶不同于先前已知的化合物，其具有未曾预期的且复杂的结构变化并具有令人惊奇的特别有优势的性质。
本发明由此涉及式1化合物
其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环3-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不饱和单环杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和优选的乙基和甲基。
1-7C-烷基代表含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基和环戊基。
1-4C-亚烷基是含有1-4个碳原子的直链亚烷基。在本文中可提及的实例是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外包含直链或支链的且含1-4个碳原子的烷基的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2三氟乙氧基、特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基并优选二氟甲氧基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子取代。
作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟-丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、特别是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基并优选二氟甲基。在本文中“大部分”意指1-4C-烷基中超过一半的氢原子被氟原子取代。
作为完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基并特别是2，2-二氟乙基。
1-2C-亚烷二氧基例如代表亚甲基二氧基[-O-CH2-O-]和亚乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一个上述的1-4C-烷基，其被一个上述1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表2-4C-烷基，其被一个上述1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表除羰基外包含上述1-7C-烷基的基团。可提及的实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基。可提及的实例是2-羟基乙基和3-羟基丙基。
除了氮原子外，单-或二-1-4C-烷基氨基包含一个或两个上述1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基，在此处特别是二甲基-、二乙基-或二异丙基氨基。
在本发明含义内的卤素是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基羰基代表除羰基外包含一个上述1-4C-烷氧基的基团。可提及的实例是甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基。
1-4C-烷硫基代表除硫原子外包含一个上述1-4C-烷基的基团。可提及的实例是丁硫基、丙硫基和优选的乙硫基和甲硫基。
吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
单-或二-1-4C-烷基氨基羰基代表除羰基外包含一个上述的一个或两个上述单-或二-1-4C-烷基氨基的基团。例如包括但不限于二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基。
当A意指“键”时，-N(R721)R722部分直接连接于Har1基团。
Het1任选被R71取代且是3-至7-元完全饱和的单环杂环基团，其经由环碳原子连接于羰基氨基基团C(O)N(R61)-的羰基部分，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环。
更准确地说，Het1任选在环氮或环碳原子上被R71取代。
本文所用的术语“氧代取代基”指与碳形成双键的氧原子，其与其所连接的碳原子一起形成羰基或酮基(C＝O)。作为饱和(杂)环取代基的氧代基团导致其连接位置的-CH2-转变为-C(＝O)-。
Het1可包括但不限于，氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基；或1，4-二氮杂-5-酮基、哌啶-2-酮基、哌啶-4-酮基、哌嗪-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、咪唑烷-2-酮基、戊二酰亚氨基或丁二酰亚氨基。
在详细的实例中，Het1可包括但不限于哌啶-3-基、吗啉-3-基或哌啶-4-基；或吡咯烷-2-酮-5-基。
根据本发明的Het1的其它实例可提及但不限于上述例示性Het1被R71取代的衍生物，明确地说，例如在环氮原子上被R71取代的Het1基团。
举例言之，例示性的适宜的Het1基团可提及但不限于例如哌啶-4-基或吡咯-2-酮-5-基。
Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-至6-元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。
更准确地，在根据本发明的一种实施方案中，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-3个特别是1或2个氮原子。
此外，在另一实施方案中，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5元单环不饱和的(杂芳性的)杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。
优选地，Har1经由环碳原子连接于C(O)N(R61)基团的羰基部分。
Har1可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基(准确地1，2、4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(准确地1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、二唑基(准确地1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基，或，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加详细的实例中，Har1基团可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基以及其被R72-和/或R73-取代的衍生物。
在更加详细的实例中，Har1基团可包括但不限于嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或特别地，吡啶基，以及这些基团被R72-和/或R73-取代的衍生物，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基。
举例言之，例示性的适宜的Har1基团可提及但不限于例如吡啶基，或更具体的吡啶-4-基或吡啶-3-基，或其二甲氧基取代的衍生物。
更为具体的例示性的适宜的Har1基团可提及但不限于例如2，6-二甲氧基-吡啶-3-基。
Het2任选被R723取代且代表单环的3-至7-元完全饱和或不饱和(杂芳性的)杂环基团，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个至三个独立选自氮、氧和硫的其它杂原子。
在根据本发明的第一方面(方面1)，Het2在环氮原子处任选被R723取代且代表单环的3-至7-元完全饱和杂环基，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子。
在根据本发明的第二方面(方面2)，Het2代表单环的5-元不饱和(杂芳性的)环，含有与R721和R722相连的氮原子，和任选一个至三个其它氮原子。
根据方面1的Het2可包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根据方面2的Het2可包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
根据本发明的Het2的其它实例可提及但不限于根据方面1的上述例示性Het2被R723-取代的衍生物，比如4-N-(R723)-哌嗪基或4-N-(R723)-高哌嗪基。
举例而言，例示性的适宜的Het2可提及但不限于吗啉-4-基。
Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基，含有与R81和R82相连的氮原子，和任选一个选自氧、氮和硫的其它杂原子。
Het3可包括但不限于氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根据本发明的Het3的其它实例包括但不限于上述例示性Het3基团被R811-取代的衍生物，明确地例如在环氮原子处被R811取代的Het3基团，比如4-N-(R811)-哌嗪基或4-N-(R811)-高哌嗪基。
举例而言，例示性的适宜的Het3基团可提及但不限于例如哌啶-1-基。
通常，除非另有说明，本文所述的杂环基指其所有可能的异构体。
除非另有说明，本文所述的杂环基具体指其所有可能的位置异构体。
由此，例如，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
如本文所述的被任选取代的各构成部分，除非另有说明，可在任何可能的位置被取代。
本文所述杂环基，单独或作为其它基团的部分，除非另有说明，可在任何可能的位置被所给出的它们的取代基取代，如在任何可取代的环碳或环氮原子处。
除非另有说明，包含可被季铵化的亚胺型环氮原子(-N＝)的环优选不在这些亚胺型环氮原子处被所述取代基季铵化。
除非另有说明，设定本文所述的含有不完满价键的杂环上的杂原子含有氢原子以满足其价键。
当任一构成部分中任何变量出现不止一次时，各自独立定义。
如本领域技术人员已知，含有氮原子的化合物可形成N-氧化物。
特别地，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳的亚胺氮，或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化成含有＝N+(O-)-的N-氧化物。由此，根据本发明的含有在苯基菲啶骨架5位处的亚胺氮原子和任选(取决于R7的含义)一个或多个适于存在N-氧化态(＝N+(O-)-)的其它氮原子的化合物可能形成(取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数目)单-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其混合。
用于本发明的术语N-氧化物由此包括所有可能的特别是所有稳定的N-氧化物形式，比如单-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其以任何混合比例的混合物。
取决于取代，式I化合物的可能的盐为所有的酸加成盐或所有的碱加成盐。具体可提及制药中常用的药学上可耐受的无机和有机酸和碱的盐。一方面，适宜的是与下列酸的水不溶的且特别是水溶的酸加成盐，比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、硫代水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，取决于是否考虑了单-或多元酸且取决于所需的盐，以等摩尔定量比或不同的比例而在盐的制备中使用酸。
另一方面，与碱形成的盐也是适宜的。可提及的与碱形成的盐例如是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、季铵、葡甲胺或者胍盐，其中在盐的制备中也以等摩尔定量比或不同的比例使用这些碱。
起初可获得的药理学上不可耐受的盐，例如是制备本发明化合物中的过程产物，可通过本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可耐受的盐。
本领域技术人员已知，本发明化合物及其盐，当例如以结晶形式分离它们时，可包含不同量的溶剂。本发明由此还包括式I化合物的所有溶剂化物且特别是所有水合物，也包括式I化合物的盐的所有溶剂化物且特别是所有水合物。
式I化合物的R6和R7C(O)N(R61)-取代基可连接于邻、间或对位，参照的是6-苯环键连于菲啶环系的的结合位置，由此优选在间位或对位连接的R7C(O)N(R61)-。在具体实施方案中，R6是氢，参照6-苯环键连于菲啶环系的结合位置，R7C(O)N(R61)-基团连接于间或对位。
更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R3是氢，R31是氢，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，以及R5是氢，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中R4是氢，以及R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-基团的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，或是5-元单环不饱和的杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中
Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和单环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或特别地，在根据本发明的个别实施方案中是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中
Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-羰基部分相连，以及其含有一个氮原子，以及任选地，一个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，其中R72是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢、R31是氢、R4是-O-R41，其中R41是氢、R5是氢、
R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基、R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
还更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、环丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲酰基或乙酰基、R82是氢或甲基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中
Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别有意义的本发明化合物涉及下面的一个或可能时的多种实施方案所包括的化合物本发明化合物的一个具体实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基；2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基的式I化合物。
本发明化合物另一具体实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1或R2是2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，R2是甲氧基或特别是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是二氟甲氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R6是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R61是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5或特别R4是(1-4C-烷基羰基)-O-基团比如乙酰氧基或是羟基，且所有其它取代基如上所述任何化合物中的定义的式I化合物。
本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5或特别R4是羟基的式I化合物。
本发明的优选实施方案是实施方案a。
本发明化合物的其它优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41均是氢，且其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6均是氢。
本发明化合物的进一步优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢。
本发明化合物的更进一步优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41均是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6均是氢。
更加值得提及的本发明的适宜化合物包括其中R5或特别R4是羟基的式I化合物。
根据本发明的例示性化合物可包括选自下列的化合物N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基[-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氢-菲啶-2-醇
N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及环丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺对映体、以及这些化合物和异构体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
优选地，本发明特别有意义的方面将被提及在附加的“生物学研究”的表A中所列的本发明化合物，以及特别是其对映体，特别是具有式Ia*****的那些化合物以及这些化合物和对映体的盐。
式I化合物是手性化合物，至少在4a和10b位有手性中心，以及，取决于R3、R31、R4和R5的含义，在1、2、3和4位有其它的手性中心。
编号 本发明包括所有可推测出的纯形式以及任何混合比例的立体异构体。优选其中4a和10b位的氢原子相互在顺位的式I化合物。在本文中更优选纯的顺式对映体和以任何比例的它们的混合物并且包括外消旋体。
本文特别优选的式1化合物，其4a和10b位具有如式(I*)中所示的构型
例如，如果在式I*化合物中R3、R31和R5是氢且R4是-OR41，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则4a位的构型是R且10b位的构型是R。
根据实施方案a进一步优选的化合物是2、4a和10b位构型如同式Ia**和Ia***和Ia****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是R且10b位是R。
例如，如果在式Ia***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是S且10b位是S。
例如，如果在式Ia****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是S且10b位是S。
根据实施方案a的更优选的式I化合物是2、4a和10b位构型如同式Ia*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ia*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是R且10b位是R。
根据实施方案b优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如同式Ib**和Ib***和Ib****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位构型是R且10b位构型是R。
例如，如果在式Ib***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位构型是S且10b位构型是S。
例如，如果在式Ib****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位的构型是S且10b位的构型是S。
根据实施方案b的更优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如同式Ib*****所示的那些化合物 例如，如果在式Ib*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位的构型是R且10b位的构型是R。
在根据本发明的实施方案a和b中，特别强调式Ia*****化合物。
可使用本身已知的方式分离对映体(例如，通过制备并分离适当的非对映异构体化合物)。由此，例如可对起始化合物进行对映体分离，该化合物含有游离氨基比如式VIa的起始化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5定义如上，或如下所述的Ixb化合物。
例如，分离对映体体时，可使式VIa或IXb外消旋化合物与光学活性酸优选羧酸形成盐，随后拆分该盐并从盐中释放出所需的化合物。在本文中可提及的光学活性羧酸例如是对映体形式的扁桃酸、酒石酸、O，O′-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸。可供选择地，可经由不对称合成制备对映纯的起始化合物。还可通过下列方法获得对映纯的起始化合物以及对映纯的式I化合物在手性色谱柱上的色谱分离；通过与手性助剂进行衍生，随后分离非对映体并除去手性辅助基团；从适宜溶剂中(分段)结晶。
制备本发明化合物时可依照下面的反应流程并根据下面的具体反应步骤，或特别地，采用下面实施例中例示性所述的方式，或者本领域技术人员已知的类似于或相似于其的制备方法或合成策略。
式I化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6、R61和R7具有上述定义，可如反应流程1所示方法获得，描述如下以式III化合物作为起始物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定义但R4和R5不是羟基，还原式III化合物的硝基生成相应的式II化合物。所述还原反应可以以本领域技术人员已知的方式或如下面实施例中例示性描述的方式进行，例如使用适宜的还原剂比如氯化亚锡或者在适宜的金属催化剂存在下进行氢化反应。
在下一步骤中，式II化合物与式R7-C(O)-X的羧酸衍生物反应，其中X是适宜的离去基团例如氯原子。
可供选择地，式I化合物还可由式II化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6如上定义但R4和R5不是羟基，与式R7-C(O)-X(其中X是羟基)化合物制备，任选在本领域技术人员已知的辅剂存在下与酰胺键连接试剂(＝偶合试剂)反应。本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐，且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
任选地，所获得的式I的酰胺化合物，其中R61是氢，可进行N-烷基化，使用适宜的碱(如，氢化钠)去除酰胺的质子并使用适宜的烷基化试剂R61-Y，其中Y是适宜的离去基团且R61不是氢，以生成式I化合物，其中R61不是氢且定义如上。
反应流程1 任选地，通过本领域普通技术人员已知的方法还可将式I化合物转化为其它的式I化合物。更具体地，例如，由式I化合物，其中a)R41或R51是氢，通过酯化反应可获得相应的酯化合物；b)R41或R51是氢，通过醚化反应可获得相应的醚化合物；c)R41或R51是酰基，比如乙酰基，通过脱酯化反应(如皂化反应)可获得相应的羟基化合物；d)R61是氢，通过醚化反应可获得相应的N-醚化合物；a)、b)、c)和d)中所述方法可根据类似于本领域技术人员已知的方法或下面实施例中例示性的方法方便地进行。
任选地，式I化合物可转化为它们的盐，或任选地，式I化合物的盐可转化为游离化合物。
此外，式I化合物可任选转化为它们的N-氧化物，例如借助过氧化氢在甲醇中或借助间-氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应。本领域技术人员基于其专业知识熟识进行N-氧化时具体所需的反应条件。
根据实施方案a或b的式III化合物(即，分别为式IIIa或IIIb化合物)可如下述获得。
根据实施方案a的式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可如下面反应流程2所述和所示的方法制备。
在流程2所示合成路线的第一步反应中，式VIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢，由相应的式VIIIa化合物通过引入不是氢的基团R41而制备。该引入反应以本身常用的醚化或酯化反应方式或如下面实施例中例示性描述的方式进行。
反应流程2
在流程2所示合成路线的下一反应步骤中，式VIIa化合物(其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢)的硝基，被还原为式VIa相应化合物的氨基。所述反应以本领域技术人员已知的方式例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的或如下面实施例中例示性描述的方式进行。更具体地，该还原反应可通过例如催化氢化完成，如雷尼镍或在活性炭上的贵金属催化剂比如钯存在下、在适宜溶剂比如甲醇或乙醇中在室温和常压或高压下进行。任选地，可向溶剂中加入催化量的酸比如氢氯酸。但优选地，该还原反应使用产生氢的混合物完成，例如锌或锌-铜对或铁与有机酸比如乙酸或矿酸比如盐酸。更优选地，使用锌-铜对在有机酸或无机酸存在下完成该反应。这样的锌-铜对可以通过本领域普通技术人员已知的方式获得。
式VIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但R41不是氢且这些基团对于催化氢化敏感，可由相应的式VIIa化合物通过本领域技术人员已知的方式选择还原硝基而制备，例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在低级醇溶剂中使用例如甲酸铵或优选的水合肼作为氢供体进行氢转移反应。
式IVa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式VIa与相应的式V化合物反应而获得，其中X代表适宜的离去基团优选氯原子。
可供选择地，式Va化合物也可由相应的式VIa和相应的其中X是羟基的式V化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
式V化合物是已知的或可以以已知方式制备。
式IIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6如上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式IVa化合物的环缩合反应制备。
所述环缩合反应以本身为本领域技术人员已知的方式或下面实施例中例示性描述的方式完成，根据Bischler-Napieralski(如，描述于J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中)在适宜的缩合剂比如聚磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或氧氯化磷存在下、在适宜的惰性溶剂如氯代烃比如氯仿中、或在环烃比如甲苯或二甲苯或其它惰性溶剂比如乙酸异丙酯或乙腈中、或使用过量的缩合剂而不使用其它溶剂、在低温或室温或高温或所用溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。必要时，所述环缩合反应可在一种或多种适宜的路易士酸比如适宜的金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)包括稀土金属盐存在下完成，比如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、三氟化硼醚化物(ethereate)、四氯化钛、或特别是四氯化锡，等等。
下面的反应流程3表示了由相应的式IXa化合物经由羰基的还原反应合成式VIIIa化合物的方法，其中R1、R2、R3、R31和R5如上实施方案a中定义。用于上述还原反应的适宜还原剂例如可包括金属氢化物比如二异丙基氢化铝、硼烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三-仲丁基硼氢化钾、三-仲丁基硼氢化钠、三-仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等。优选的所述还原剂例如是氰基硼氢化钠、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾。上述最优选的还原剂例如是β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾，二者均可用于立体选择性地制备式VIa化合物。本文中的“立体选择性”意指优选获得其中1和3位氢原子位于环己烷环所确定平面的相对侧的式VIa化合物。
反应流程3
式IXa化合物，其中R1、R2、R3、R31和R5如上实施方案a中定义，是已知的或可通过其中R1和R2如上定义的式Xla化合物与其中R3、R31和R5如上实施方案a中定义的式Xa化合物反应而获得。该环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方式进行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中或描述于下面的实施例中。
式VIIIa或VIIa化合物，其中苯环和硝基互为反式，可以以本领域技术人员已知的方式转化为顺式化合物，如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中或描述于下面的实施例中。
式Xa和XIa化合物是已知的或可以以已知的方式制备。式XIa化合物例如可以以本领域已知的方式由相应的式XIIa化合物制备，例如描述于J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170中或描述于下面的实施例中。
式XIIa化合物，其中R1和R2如上实施方案a中定义，是已知的或可以以本领域技术人员已知的方式制备，例如描述于Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中。
根据实施方案b的式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R51如上实施方案b中定义但R51不是氢，可根据下面反应流程4中所述和所述方法制备。
在反应流程4的第一步反应中，式Xb化合物的硝基，其中R1、R2、R3、R31和R4如上实施方案b中定义，经还原得到相应的式IXb化合物。所述还原反应以本领域技术人员已知的方式进行，例如描述于J.Org.Chem.1962，27，4426中或描述于下面的实施例中。更具体地，进行该反应时，例如化合物VIIIb与产生氢的混合物比如优选的金属性锌在中等酸性的媒介比如乙酸中相接触，在低级醇比如甲醇或乙醇中、在室温或高温或优选溶剂混合物的沸点温度下进行。可供选择地，以本领域技术人员已知的方式通过选择性还原硝基完成该反应，例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在适宜的溶剂优选低级醇中、使用例如甲酸铵或优选水合肼作为氢供体进行氢转移反应。
反应流程4
所获得的式IXb化合物可与式V化合物反应，例如如下面实施例中例示性的描述，式V中R6如上定义且X代表适宜的离去基团优选氯原子，以生成相应的式VIIIb化合物。
可供选择地，式VIIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4和R6如上实施方案b中定义，也可由例如相应的式IXb化合物和相应的其中X是羟基的式V化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
在下一步骤中，式VIIIb化合物经环氧化反应转化为相应的式VIIb化合物，其可如下面实施例中的描述或以本领域普通技术人员已知的方式完成，例如采用适宜的环氧化方法或适宜的环氧化剂比如过酸(如，间-氯过氧苯甲酸)或有机或无机过氧化物(如，dimethyldioxirane、过氧化氢或过硫酸盐)。
所获得的式VIIb化合物可通过本领域已知的方法还原为相应的式VIb化合物。更具体地，所述还原反应可采用例如如下实施例中例示性描述的硼氢化钠作为还原剂进行。可供选择地，所述还原反应还可使用例如氢化铝锂或含有贵金属比如二氧化铂或钯和适宜氢供体的还原性混合物完成。在所述各还原方法的辅助下，式Vb化合物可以以显著区域-和非对映选择性转化为式IVb化合物，其中1位的羟基和3位的酰氨基位于由环己烷环所确定平面的同侧。
本领域普通技术人员还已知，手性碳原子的绝对构型，优选该手性碳原子连接了羟基和氢原子，可进行转化。由此，式VIb化合物的1位碳原子的构型可任选转化。可以以本领域技术人员已知的方式实现所述式VIb化合物的1位碳原子的构型转化，例如通过1位与适宜的离去基团相衍生随后用适宜的亲核试剂通过SN2机理的亲核取代反应取代所述离去基团。可供选择地，可如下面实施例中例示性的描述、根据后面反应流程5中具体描述的两步反应实现所述式VIb化合物的1位碳原子的构型转化。更具体地，在所述的反应流程5中所示方法的第一步中，式VIb*的例示性化合物，其中R1、R2和R6如上实施方案b中定义以及R3、R31和R4是氢，且1位是R构型，经氧化反应转化为相应的式XIb化合物。所述氧化反应同样在本身常规的条件下完成，例如使用四氯苯醌、氧氛、二氧化锰或优选氧化铬作为氧化剂。然后在第二步中，通过本领域已知的酮基还原反应，优选使用金属氢化物或更具体地金属硼氢化物比如硼氢化钠将得到的式XIb化合物转化为相应的式VIb**化合物，后者中1位现在是S构型，由此所述的式VIb*化合物的1位碳原子的构型实现了倒转。
反应流程5 在上示反应流程4中所示的合成路线的后续反应步骤中，通过引入不是氢的R51基而将式VIb化合物转化为相应的式IVb化合物。该引入反应以本身常用的方式(如，经由烷基化或酰基化反应)或如下面实施例中例示性描述的方式进行。
例如可以如下面实施例中例示性的描述或与其类似或相似的方式，或者如上述的涉及实施方案a化合物的方式完成环化反应以生长式IIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上实施方案b定义但R51不是氢。
式Xb化合物，其中R1、R2、R3、R31和R4如上实施方案b定义，是已知的或可例如如反应流程6所示获得，使其中R1和R2如上定义的式IXa化合物与其中R3、R31和R4如上实施方案b定义的式XIIb化合物反应。
反应流程6 此时的环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方式完成，例如如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中所述或如下面的实施例所述。
式Xb化合物，其中苯环和硝基互为反式，可根据本领域技术人员已知的方式转化为相应的顺式化合物，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中所述或如下面的实施例所述。
式XIIb化合物是已知的或可以以已知的方式制备。
可供选择地，式IVb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6如上实施方案b中定义但R5不是氢(特别是式IVb化合物，其中R1、R2、R51和R6如上实施方案b中定义但R5不是氢，且R3、R31和R4均是氢)还可如反应流程7所示或如下面实施例中例示性的描述获得。
在反应流程7所示路线的第一步反应中，式IXb化合物的氨基经本领域已知的保护基PG1保护，比如叔丁氧基羰基。被保护的化合物经硼氢化反应经两步反应得到式XIIIb化合物。进行所述硼氢化反应时如下面实施例中所述，使用适当的硼氢化试剂，比如9-BBN、异松蒎醇基硼烷等，或特别是硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)，有优势地在室温下进行。然后以类似于上述方式引入不是氢的R51基而将所得化合物转化为式XIIIb化合物。
在反应流程7所示合成路线的下步反应中，通过脱除PG1保护基并使用式V化合物酰胺化而将式XIIIb化合物转化为相应的式IVb化合物。所述反应以本身常用的方式或如本发明说明书或下面实施例中所述的方式完成。
必要时，经由硼氢化反应获得的产品或适当的其R51-取代的衍生物通过本领域已知的方法纯化除去所得立体-和/或区域异构体副产物，例如通过色谱分离技术。
反应流程7 本领域技术人员已知，如果起始物或中间体化合物中具有多个反应中心，就可能需要通过保护基暂时阻碍一个或多个反应中心以使得反应在所需的反应中心特异性地进行。大量被证明的保护基的应用详细描述于例如T.Greene and P.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″(John Wiley & Sons、Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski、″Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup″(Thieme Medical Publishers，2000)中。
根据本发明的物质以本身已知的方式分离纯化，例如减压蒸除溶剂并从适宜溶剂中重结晶所得残留物，或使其经受常规的纯化方法比如在适宜载体材料上的柱色谱法。
制备盐时，将游离化合物溶解于适宜溶剂(如，酮比如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚比如乙醚、四氢呋喃或二氧六环，氯代烃比如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇比如乙醇或异丙醇)中，这些溶剂中包含所需的酸或碱，或溶解后向其中加入所需的酸或碱。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到盐。所得的盐可通过碱化或酸化而转化为游离化合物，其也可转化为盐。以此方式，药学上不可接受的盐可转化为药学上可接受的盐。
适宜地，本发明中所提及的转化可以通过类似于或相似于本身为本领域技术人员所熟知的方法而完成。
本领域技术人员基于其知识且基于在本发明说明书内进行了说明描述的合成路线，可知晓如何发现其它可能的合成式1化合物的路线。所有这些其它可能的合成路线也是本发明的一部分。
在本发明中已详细描述了，本发明的范围不仅仅限于特征性或具体描述的范围。本领域技术人员显然可见，基于本领域已知的知识和/或特别是基于本发明的公开(例如明确的、暗指的或固有的)可以对本发明进行修饰、模拟、变更、衍生、同源变化以及改变而不偏离如附录的权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
下面的实施例用以解释说明本发明而非对其的限制。同样，其它的式I化合物，其制备没有清楚地描述，也可以以类似或相似的方式或以本身为本领域技术人员所熟知的方式通过常规的工艺技术而制备。
下面实施例中提及的作为最终化合物的所有化合物及其盐、N-氧化物和N-氧化物的盐为本发明的优选主题。
在实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代表在薄层色谱法中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表实验式，MW代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表测定值，calc.代表计算值，其它缩写具有本身为本领域技术人员所熟知的含义。
根据立体化学中的常规实践，使用RS和SR符号指明外消旋体各手性中心的具体构型。更具体地，例如术语“(2RS，4aRS，10bRS)”代表外消旋体(外消旋混合物)，其包含一种具有(2R、4aR，10bR)构型的对映体和另一种具有(2S，4aS，10bS)构型的对映体。
实施例最终化合物1、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺将335mg的乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(实施例20)溶解于1ml二氯甲烷和5ml甲醇中。加入114mg碳酸铯并搅拌溶液19h。将反应混合物吸附于硅胶上并通过快速色谱法纯化生成278mg标题化合物。
EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.3(MH+)由适当的酯化合物开始，其在下面清楚地被提及或描述(化合物20-38)，或其可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例1中的方法获得下面的和其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
2、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)3、环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)4、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.4(MH+)5、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)6、1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)7、环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC25H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)8、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺EFC26H32N2O5；MWcalc.452.56MSfnd.453.3(MH+)9、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺EFC25H30N2O5；MWcalc.438.53MSfnd.439.2(MH+)10、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺EFC30H39N3O4；MWcalc.505.66MSfnd.506.3(MH+)11、1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC29H37N3O4；MWcalc.491.64MSfnd.492.4(MH+)12、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺EFC28H35N3O5；MWcalc.493.61MSfnd.494.3(MH+)13、二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺14、二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺EFC28H37N3O4；MWcalc.459.55MSfnd.；460.2(MH+)15、2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺EFC26H31N3O5；MWcalc.479.62MSfnd.480.3(MH+)16、5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺EFC27H31N3O5；MWcalc.477.57MSfnd.478.3(MH+)17、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺EFC30H33N3O6；MWcalc.531.61MSfnd.532.3(MH+)18、(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇19、N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-脲基-丙酰胺EFC26H32N4O5；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)
20、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将216mg甲氧基乙酸和460mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)置于烧瓶中。
加入2mg 4-二甲基氨基吡啶和1.2mmol乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物A1)(均为乙腈溶液)并于70℃搅拌该反应物16h。除去溶剂，将残留物溶解于5ml二氯甲烷中并使用5ml水萃取。水层经二氯甲烷再萃取后，合并的二氯甲烷层经饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂。经快速色谱法纯化后得到417mg标题化合物，为浅黄色泡沫物。
EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)由适当的羧酸和适当的氨基起始化合物开始，其中羧酸是已知的或可经由已知方法获得，其中氨基起始化合物在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例20中的方法获得下面的和其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
21、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)22、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)23、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)
24、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.536.2(MH+)25、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)26、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.4(MH+)27、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O6；MWcalc.494.59MSfnd.495.3(MH+)28、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC27H32N2O6；MWcalc.480.57MSfnd.481.3(MH+)29、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H41N3O5；MWcalc.547.7MSfnd.548.3(MH+)30、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O5；MWcalc.533.67MSfnd.534.4(MH+)
31、乙酸(2RS，4aRS，10RS)-6-[3-(3-二甲基氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H37N3O6；MWcalc.535.65MSfnd.534.3(MH+)32、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4-二甲基氨基-丁酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.3(MH+)33、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(4-二甲基氨基-丁酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H39N3O5；MWcalc.521.66MSfnd.522.4(MH+)34、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(2-乙酰基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)35、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-{[1-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC29H33N3O6；MWcalc.519.6MSfnd.520.3(MH+)36、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-{[1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H35N3O7；MWcalc.573.65MSfnd.574.3(MH+)37、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯
EFC28H33N3O6；MWcalc.507.59MSfnd.508.3(MH+)38、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(3-脲基-丙酰基氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N4O6；MWcalc.522.61MSfnd.523.3(MH+)39、乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯EFC28H32N2O5；MWcalc.476.58MSfnd.477.3(MH+)40、环丙烷羧酸[3-((3SR、4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺由乙酸(3SR、4aRS，10bRS)-6-{3-[(1-环丙基-甲酰基)-氨基]-苯基}-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯(化合物39)开始根据实施例1中所述方法得到标题化合物。
EFC26H30N2O4；MWcalc.434.54MSfnd.435.3(MH+)起始化合物A1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-氨基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将219mg(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物B1)和564mg氯化亚锡二水合物(SnCl2·2H2O)溶解于3ml乙醇中并加热回流45min。除去溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。使用乙酸乙酯再萃取后，有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂生成198mg标题化合物。
由适当的起始化合物，其在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例A1中的方法或与其类似或相似的方法在适于所需反应发生的条件下获得类似于化合物A1的其它相关的、未清楚描述的类似化合物。
B1、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将744mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物C1)、485mg 3-硝基苯甲酸和557mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)溶解于5ml二氯甲烷中，加入2mg 4-二甲基氨基吡啶并搅拌16h。加入5ml水并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取有机层。有机层经硫酸钠干燥并除去溶剂后，将粗产物经快速色谱法纯化并直接使用下面的环化步骤将上述产品溶解于4ml氧氯化磷中并于100℃加热6h。冷至室温后，加入5ml二氯甲烷并将混合物倾入3M氢氧化钠水溶液中。加入水以溶解沉淀的固体并将pH值调至＞10。有机层经硫酸钠干燥。粗产品在硅胶上经快速色谱法纯化得到813mg标题化合物。
由适当的起始化合物，其在下面被清楚地提及或描述或可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据实施例B1中的方法或与其类似或相似的方法在适于所需反应发生的条件下获得类似于化合物B1的其它相关的、未清楚描述的类似化合物。必要时，上述环化反应在适宜的路易士酸比如四氯化锡存在下完成。
C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯由下述D1化合物开始，类似于实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(MH+)Cla、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将24.0g(55.0mmol)标题化合物的焦谷氨酸盐(化合物B1b)悬浮于150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入饱和KHCO3溶液直至不再冒出气体。分离各相后，再萃取水层并使用硫酸钠干燥合并的有机层，除去溶剂生成16.9g不含盐的标题化合物。
分析柱色谱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5u.No.ADHOCE-DB030、洗脱剂正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)保留时间6.54minClb、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基环己酯与L-焦谷氨酸的盐溶液A将55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物B1)溶解于540ml的乙酸异丙酯中。
溶液B加热下将18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解于260ml异丙醇中，然后小心加入290ml乙酸异丙酯。
将溶液B加入溶液A中并静置48小时。滤除固体并用小量乙酸异丙酯洗涤以生成干燥的32.48g无色结晶，对映体的比例为97∶3，有利于标题化合物。
M.p.165-167℃C2、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酯(化合物D2)的240ml乙醇溶液加入锌-铜偶合物中，该偶合物由16.8g锌粉和920mg乙酸铜(II)单水合物在乙酸中制备，回流所得悬浮液并使用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。进一步回流所得混合物15min。抽滤除去沉淀，并除去溶剂。在硅胶上进行色谱纯化，使用比例为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物并浓缩洗脱液流段得到5.13g(理论值的55％)标题化合物，为浅棕色油状物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)C3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D3化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D4化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)C5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯由下述的D5化合物开始，根据实施例C2的方法获得标题化合物。
C5a、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯类似于化合物C1a所述的方法使用碳酸氢钠溶液由其焦谷氨酸盐(化合物C5b)获得标题化合物。
C5b、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯，与L-焦谷氨酸的盐将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯(化合物C5)溶解于3ml异丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸的2ml异丙醇溶液。过滤并干燥后，分离出162mg焦谷氨酸盐，对映体的比例为97∶3，有利于标题化合物。
C6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物D6)溶解于6ml 4M HCl的二氧六环溶液中并搅拌30min。除去溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷中并小心加入25ml饱和NaHCO3溶液。分离各相后，再萃取水层并干燥合并的有机层(Na2SO4)，除去溶剂生成2.25g标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)C7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己酯用类似于涉及化合物C6所述的方法由化合物D7获得标题化合物。
D1、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酯由下述的E1化合物开始，根据实施例D2的方法获得标题化合物。
D2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己酯将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解于100ml乙酸酐中并于100℃加热溶液1-2h。除去溶剂后，残留物在硅胶上使用比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯的混合物进行层析。浓缩相应的洗脱液流段得到10.37g(理论上的89％)标题化合物，为油状物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)由下面提及的或可类似于所述实施例得到的起始化合物开始，根据实施例D2的方法获得下列化合物D3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D5、乙酸(1RS，3RS，4RS}-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酯D6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯将22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物E6)溶解于180ml THF中并逐滴加入50ml BH3(1M的THF溶液)(30min)。搅拌2h后，使用冰浴冷却混合物并加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH(3M)水溶液的混合物。室温搅拌该混合物30min。加入400ml水和200ml二氯甲烷。分离各相后，再萃取水层并干燥合并的有机层(Na2SO4)，除去溶剂，并且无需进一步纯化直接使用粗产物(23.42g，两种所述区域异构体的2∶1混合物，有利于标题化合物)。
然后将上述粗物质溶解于50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐，并于100℃搅拌混合物90min。除去溶剂和乙酸酐(饱和NaHCO3溶液)。经色谱法纯化得到9.4g标题化合物，为无色泡沫物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(MNa+)D7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己酯类似于如化合物D6所述方法由化合物E7获得标题化合物。
E1、(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇由下述化合物F1开始，根据实施例E2的方法获得标题化合物。
E2、(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇将10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物F2)溶解于170ml绝对1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml 30％甲醇钠的甲醇溶液。加入完成后，继续搅拌10min，加入含85％磷酸和甲醇的混合物至pH1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液中和所得悬浮液。混合物经水和二氯甲烷稀释，分离有机层并使用二氯甲烷萃取。减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物，其发生结晶。标题化合物无需进一步纯化用于下面步骤中。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃由下面提及的适当的起始化合物开始，根据实施例E2的方法获得下列化合物E3、(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E4、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E5、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E6、[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯类似于为化合物E7所述的方法由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺(化合物F6)开始，获得标题化合物EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(MNa+)E7、[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯将15.18g(65.06mmol)(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺(化合物F7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中搅拌2.5h，然后除去溶剂并从乙酸乙酯/正己烷中结晶残留物生成19.1g标题化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)F1、(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇由下面提及的化合物G1开始，根据实施例F2的方法获得标题化合物F2、(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇氮氛中，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物G2)溶解于300ml四氢呋喃中，将溶液冷至-78℃，逐滴加入75ml 1M三-仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液。继续搅拌1h后，加入含30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲液的混合物。
继续搅拌10min，反应混合物经400ml乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机相经浓缩生成泡沫物，其在硅胶上使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯进行色谱法纯化得到10.18g(理论值的60％)标题化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141′C由下述适当的起始化合物开始，根据实施例F2的方法获得下述化合物F3、(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F4、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F5、(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F6、(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺类似于对化合物F7所述方法由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物G6)获得标题化合物。
F7.(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺将40g(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物G7)溶解于400ml乙醇中并加入40g锌粉。加热至沸后，逐滴加入65ml冰乙酸。此后，过滤反应混合物并浓缩。将残留物再溶解于稀释的盐酸中并使用甲苯萃取。水层用6N氢氧化钠溶液碱化并使用甲苯萃取若干次。经碱萃取的合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上层析得到11.5g标题化合物。
G1、(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酮根据实施例G2的方法由下面提及的化合物H1开始，获得标题化合物。
G2、(3RS，4SR)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml绝对甲苯置于高压釜中，在其中于140℃搅拌2天，然后冷却。加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下逐滴加入300ml 2N盐酸溶液。分离各相并使用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机萃取物经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压除去溶剂生成150g粗标题化合物。在硅胶上使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂通过层析进一步纯化，生成81.5g(理论值的67％)纯标题化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃根据实施例G2中的方法由下述适当的起始化合物开始，获得下面的化合物G3、(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮G4、(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮
G5、(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮G6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯类似于对化合物G7所述由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物H6)开始获得标题化合物。
G7、(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物H7)和20.0g氢氧化钾溶解于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。保持内温不超过4℃下逐滴加入17.5ml浓硫酸的60ml乙醇溶液。搅拌1h后，将混合物加入1升冰水中，抽滤得到沉淀，经水洗涤并干燥，该粗产物在乙醇中重结晶。得到8.6g标题化合物，m.p.82.5-84℃。
H1、3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯根据实施例H2中的方法由本领域已知的起始化合物开始，获得标题化合物。
H2、3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加热至沸，持续3-4h。在冰浴中冷却后，抽滤得到沉淀，经冰乙酸和石油醚洗涤并干燥。M.p.140-141℃。收率179.0g。
由本领域已知的或可根据已知方法制备的起始化合物，比如WO95/01338中描述的或其类似或相似物，根据实施例H2中的方法获得下面的化合物H3、4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H4、3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯H5、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物I1)开始，根据实施例H2的方法获得标题化合物。
M.p.164-165℃。
H6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯类似于对化合物H7所述由3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H1)开始，获得标题化合物。
H7、(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物H2)和1.0g(9.1mmol)氢醌悬浮于200ml绝对甲苯中并在-70℃使用55.0g(1.02mol)液体1，3-丁二烯处理。在高压釜中于160℃搅拌该混合物6天，然后冷却。在旋转蒸发仪上除去一部分溶剂，抽滤所得沉淀并在乙醇中重结晶。
M.p.113.5-115.5℃。
I1、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于高压釜中。加入50mlDMF和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。关闭高压釜并于60℃加热20h。过滤固体并使用120ml DMF洗涤。蒸除约120ml溶剂并将残留物倾至200ml冰/水上，沉淀出产物。搅拌该淤浆30min后，过滤产物并干燥生成13.69g所需产品。
商业应用性本发明的化合物具有有价值的药理学特性，因此可用于商业应用。作为选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)，它们一方面适于用作支气管的治疗剂(用于治疗气管阻塞，这是基于它们的扩张作用以及它们增加呼吸速率或呼吸动力的作用)，并且由于它们的血管扩张作用，可用于消除勃起功能障碍；另一方面，它们可用于治疗特别是免疫性的气管疾病(预防哮喘)、皮肤疾病、中枢神经系统疾病、肠疾病、眼和关节的疾病，这些疾病是由组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧游离基及蛋白酶等介质引起的。本发明化合物的特点在于毒性低、肠吸收好(生物利用度高)、治疗范围宽并且没有明显的副作用。
基于它的PDE抑制特性，本发明的化合物可用于人和兽用的药物和治疗剂，例如，它们可用于治疗和预防如下疾病急性和慢性(特别是炎症和过敏引起的)的各种起因的气管疾病(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性的)，例如牛皮癣(寻常牛皮癣)、中毒或过敏性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯苔癣、晒斑、肛门生殖器区域的瘙痒、斑形脱发、增殖性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大面积的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增殖性、炎性及过敏性皮肤病；基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如关节炎类型的疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎性病症)、免疫系统疾病(AIDS、多发性硬化)、移植物对抗宿主的反应、移植物排斥反应、休克症状[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征)]以及其它胃肠区域内广泛的炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于过敏和/或慢性、不良的免疫学反应的上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻侧窦、眼)内的疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉；以及可以通过PDE抑制剂进行治疗的心脏疾病例如心功能不足，或可以基于PDE抑制剂的组织松弛作用进行治疗的疾病例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可用于治疗糖尿病尿崩症以及与脑代谢紊乱有关的疾病，例如脑衰老、老年性痴呆(阿尔茨海默症)、与帕金森氏病或多梗塞性痴呆相关的记忆功能缺损；同样也可以用于治疗中枢神经系统的疾病，如忧郁症或动脉硬化造成的痴呆。
本发明还涉及治疗患有上述一种或多种疾病的哺乳动物，包括人的方法。本方法的特征在于给患病的哺乳动物施用本发明治疗活性、药理有效和耐受剂量的一种或多种化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗由磷酸二酯酶介导的特别是PDE4-介导的疾病的药物组合物的用途，其中的疾病比如是本法说明书中提及的那些或本领域技术人员显然可见或已知的那些。
本发明还涉及本发明化合物用于制备具有PDE4抑制活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及用于治疗治疗和/或预防上述疾病含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物可用于治疗，比如用于治疗、预防或改善一种或多种上述疾病。
本发明还涉及本发明的具有PDE特别是PDE4抑制活性的药物组合物。
此外，本发明涉及产品，该产品包括包装材料和包含在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂对于拮抗4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效应、改善PDE4-介导疾病的症状有疗效，并且其中的包装材料包括标签或包装说明书，其指明药剂是用于预防或治疗PDE4-介导的疾病，而且其中所述药剂含有一种或多种本发明式I的化合物。这些包装材料、标签和包装说明书在其它方面与用于具有相关用途的药剂的一般被称作标准包装材料、标签和包装说明书相同或相似。
药物组合物通过本领域技术人员熟知的方法进行生产。作为药物组合物，可将本发明的化合物(＝活性化合物)直接使用，或者，优选将其与适宜的药物助剂和/或赋形剂混合以例如片剂、包衣片剂、胶囊、小胶囊、栓剂、贴剂(如TTS)、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液剂的形式使用，活性化合物的含量优选为0.1-95％，其中通过适当地选择助剂和/或赋形剂，可使得给药形式(如缓释形式或肠溶形式)准确地匹配活性化合物和/或所需的起效点。
基于其专业知识，本领域技术人员熟知适于所需药物剂型的助剂、赋形剂、载体、媒介物、稀释剂或辅剂。除溶剂、胶凝形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、颜料、螯合剂或渗透促进剂。
本发明药物组合物的给药可以以本领域可行的任何通常被接受的给药方式实现。例示性的适宜的给药方式例如包括静脉内、口腔、鼻腔、胃肠外、局部、透皮和直肠给药。优选口服给药。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物优选以气溶胶的形式吸入给药；固体、液体或混合的组分的气溶胶粒子优选的粒径是0.5-10μm，有利地是2-6μm。
气溶胶的产生可采用下述方法，如压力驱动的雾化喷头或超声雾化喷头，当然更有利的方式是用推进剂驱动的可计量的气溶胶，或者采用无推进剂推进，通过吸入微粉化活性化合物的微囊给药。
根据所用吸入系统的不同，除活性化合物之外，给药形式还包括以下所需的辅料，如推进剂(例如在可计量的气溶胶中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(例如粉末吸入剂中的乳糖)或者，如果合适的话，还包括其它的活性化合物。
为了达到吸入的目的，可以采用各种的设备来产生最佳粒径的气溶胶并给药，应用的吸入技术要尽可能方便病人使用。除了使用接合器(垫片，膨胀器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于计量喷雾剂的、能够产生喷雾效果的自动装置(Autohaler)，特别是对于粉末吸入器之外，还有很多技术方案可以利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在欧洲专利申请EP 0 505321中所述的吸入器)，应用这些方案可以获得最佳的活性化合物给药。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别以能够适合于局部用药的药物形式给药。对于药物组合物的制备，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物助剂混和，然后进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂形式是如下的剂型，如粉末、乳剂、混悬液、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物组合物用本身已知的方法制备。根据PDE抑制剂的常规使用剂量来安排活性化合物的用药剂量。因此对于治疗皮肤病的局部用药剂型(如软膏)含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％。吸入给药的常用剂量为每天0.01到3mg。全身治疗(口服或注射)的常用剂量为每天0.003到3mg/kg。在另一实施方案，吸入给药的剂量为每天0.1到3mg，全身治疗(口服或注射)的剂量为每天0.03到3mg/kg。
生物学研究众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能够抑制炎性和有免疫能力的细胞。PDE4同功酶在能够诱发炎症和传播炎症的细胞中广泛表达(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制会导致细胞内cAMP的浓度增加，并因此抑制了细胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已经有文献阐述了PDE4抑制剂在各种动物模型体内的潜在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在细胞水平的PDE4抑制作用的(体外)研究中，测量了大量的致炎反应。举例是嗜中性粒细胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒细胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的产生，其可通过鲁米诺增强的化学发光测定，或者通过在单核细胞、巨噬细胞或树枝状细胞内肿瘤坏死因子-α的合成测定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和PulmonaryPharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，从类似细胞因子的合成或增殖的T细胞反应的抑制作用，可以明显看出PDE4抑制剂的潜在免疫调节能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能够抑制上述促炎介质分泌的物质是那些能够抑制PDE4的物质。因此本发明化合物对PDE4的抑制作用是对炎症过程抑制的主要指示剂。
抑制PDE4活性的测定方法PDE4B2(GB no.M97515)受赠于Prof.M.Conti(StanfordUniversity，USA)。其由原始质粒(pCMV5)用引物经由PCR被扩增，Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)并被克隆入pCR-Bac载体(Invitrogen，Gron-ingen，NL)。
通过源重组在SF9昆虫细胞内制备重组杆状病毒。用标准规则(Pharmingen、Hamburg)经Bac-N-Blue(Invitrogen、Groningen、NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen、Hamburg)转染质粒表达。使用噬菌斑测定法选择Wt病毒-游离的重组病毒上清液。此后，通过扩增3次制备高滴度病毒上清液。在不含血清的SF900媒介中，PDE在SF21细胞中表达，经1-10的MOI(复合感染)转染2×106个细胞/ml(LifeTechnologies、Pais-ley、UK)。于28℃培养细胞48-72小时，其后它们于1000g和4℃压制5-10min。
在冰冷的均化缓冲液中(20mM Tris，pH8.2，包含下列添加剂140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、10mMp-巯基乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10RM亮肽酶素、10pM胃酶抑素A、5FM胰蛋白酶抑制剂)再悬浮SF21昆虫细胞，浓度约107个细胞/ml，并用超声分散。然后于1000xg离心该匀浆10min，于-80℃储存上清液直至后用(参见下述)。通过Bradford法(BioRad、Munich)使用BSA作为标准物确定蛋白含量。
在Amersham Biosciences(参见程序说明“磷酸二酯酶[3H]cAMPSPA酶测验，编码TRKQ 7090”)所提供的改进的SPA(闪烁迫近分析法)测试中，PDE4B2活性被所述化合物抑制，该测试在96-孔微板(MTP′s)内进行。测试体积为100μl且包含20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5M cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物质的MDSO稀释液和足够的重组PDE异确保在所述试验条件下转化10-20％的cAMP。测试中DMSO的最终浓度(1％v/v)基本上不影响所研究的PDE的活性。于37℃预孵育5min后，通过加入底物(cAMP)开始反应，继续孵育测试物15min；此后，通过加入SPA珠(50μl)进行终止。根据制造商的说明，将SPA珠预先再悬浮于水中，然后在水中稀释1∶3(v/v)，稀释液还包含3mM IBMX以确保完全终止PDE活性。小珠沉降(＞30min)后，在市售的荧光检测装置上分析MTP′s。根据通过非线性相关的浓度-效应曲线确定化合物抑制PDE活性的相应IC50值。
下表A中给出了本发明化合物所测定的代表性抑制值，其中化合物的编号相应于实施例的编号。
表APDE4活性的抑制
权利要求
1.式I化合物， 其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及R5是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，以及R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R61是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环3-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是5-或6-元不饱和单环杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基，或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，以及R5是氢，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中R4是氢，以及R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-基团的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，以及任选地，一个或两个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，或是5-元单环不饱和的杂芳基，含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R72是卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、氰基、1-4C-烷氧基羰基、羧基、羟基、-A-N(R721)R722、吡啶基或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，其中A是键或1-4C-亚烷基，R721是氢或1-4C-烷基，R722是氢或1-4C-烷基，或R721和R722一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het2，其中Het2任选被R723取代，且是3-至7-元饱和或不饱和的单环杂环基团，其含有与R721和R722相连的氮原子，且任选含有一个至三个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R723是1-4C-烷基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-4C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基、脒基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R81是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-7C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1任选被R71取代且是单环5-至7-元完全饱和的杂环基团，其经由环碳原子与-C(O)N(R61)-的羰基部分相连，以及其含有一个氮原子，以及任选地，一个氧代基团连接于该环，其中R71是1-4C-烷基或完全或部分被氟取代的1-2C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是6-元单环不饱和的杂芳基，含有一个或两个氮原子，其中R72是卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R73是卤素、1-4C-烷氧基、1-2C-烷氧基-乙氧基、1-2C-烷硫基、羟基、氨基或单-或二-1-2C-烷基氨基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是氢、1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3任选被R811取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R81和R82相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基，Har1任选被R72和/或R73取代，且是吡啶基，其中R72是1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基，R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-N-(R811)-哌嗪-1-基、4-N-(R811)-高哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，其中R811是1-2C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢、R61是氢、R7是Het1、Har1、3-5C-环烷基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是1-4C-烷基、Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基、R8是1-4C-烷氧基、氨基甲酰基、单-或二-1-4C-烷基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是1-4C-烷基、氨基甲酰基或1-4C-烷基羰基、R82是氢或1-4C-烷基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R61是氢，R7是Het1、Har1、环丙基或被R8取代的1-4C-烷基，其中Het1是1-N-(R71)-哌啶-4-基或吡咯烷-2-酮-5-基，其中R71是甲基，Har1是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，R8是甲氧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基或-N(R81)R82，其中R81是甲基、氨基甲酰基或乙酰基、R82是氢或甲基，或R81和R82一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het3，其中Het3是哌啶-1-基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.根据前述权利要求任一项的式I化合物，含有一个或多个下列基团R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31是氢；R4是-O-R41，其中R41是氢，以及R5是氢；R6是氢；R61是氢；且基团R7C(O)N(R61)-，参照苯基连接于菲啶环系的位置，是连接于间位或对位，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.根据权利要求1的式I化合物，选自N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺环丙烷羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N’，N’-二甲基-丁二酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺环丙烷羧酸[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-甲氧基-丙酰胺N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺1-甲基-哌啶-4-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺二甲基氨基-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺二甲基氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-丁酰胺2-乙酰氨基-N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-乙酰胺5-氧代-吡咯烷-2-羧酸[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-2，6-二甲氧基-烟酰胺(2RS，4aRS，10bRS)-6-[3-(3-氨基甲酰基-丙酰基氨基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b六氢-菲啶-2-醇N-[3-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯基]-3-脲基-丙酰胺，以及环丙烷羧酸[3-((3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-酰胺对映体、以及这些化合物和异构体的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
9.根据前述任一项权利要求的式I化合物，其4a和10b处的构型如式I*所示 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
10.根据前述任一项权利要求的式I化合物，其2、4a和10b处的构型如式Ia*****所示或其3、4a和10b处的构型如式Ib*****所示 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
11.权利要求1所述的式I化合物在治疗疾病中的用途。
12.一种药物组合物，含有一种或多种如权利要求1所述的式I化合物和常规的药物赋形剂和/或载体。
13.如权利要求1所述的式I化合物用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。
14.如权利要求1所述的式I化合物用于制备治疗PDE-介导的疾病的药物组合物的用途。
15.一种治疗患者疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物。
16.一种治疗患者体内气道疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物。
全文摘要
新型被异酰胺取代的羟基－6－苯基菲啶及其作为PDE4抑制剂的用途。某些式I化合物，其中R1是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷氧基，或其中R1和R2一起是1－2C－亚烷二氧基，R3是氢或1－4C－烷基，R31是氢或1－4C－烷基，或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案)中，R4是－O－R41，其中R41是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，以及R5是氢或1－4C－烷基，或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1－4C－烷基，以及R5是－O－R51，其中R51是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1－4C－烷基，R6是氢、卤素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，R61是氢、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基－2－4C－烷基，R7是Het1、Har1、3－7C－环烷基或被R8取代的1－4C－烷基，其是新型的有效的PDE4抑制剂。
文档编号A61K31/473GK1926111SQ200580006520
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月9日
发明者B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利, U·考茨 申请人:奥坦纳医药公司
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