吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
专利名称：吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种被认为是与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)相关的疾病的治疗剂，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发(alpecia)、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
背景技术：
CRF为含有41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且认为CRF在对抗应激时的生物反应中发挥核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。对于CRF而言，有下列两种路径CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺系统对外周免疫系统或交感神经系统起作用的路径，以及CRF在中枢神经系统起神经递质作用的路径(Corticotropin Releasing FactorBasic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，29-52页，1990)。切除垂体的大鼠和正常大鼠心室内的CRF给药在这两类大鼠中均导致焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，提出了CRF对下丘脑-垂体-肾上腺系统的参与以及CRF在中枢神经系统中起神经递质作用的路径。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了CRF所相关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF与抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、炎症、免疫相关性疾病等相关。近来有报道称CRF还与癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、和脑外伤相关(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。相应地，CRF受体的拮抗剂被用作上述疾病的治疗剂。
US2004224964公开了6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作为CRF受体拮抗剂。但并没有公开本发明中提供的化合物。
发明内容
本发明要解决的问题本发明的一个目的是提供CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
解决问题的手段本发明者认真地研究了具有CRF受体高度亲和力的吡咯并嘧啶，从而实现本发明。
本发明是下面进行说明的吡咯并嘧啶衍生物。由下面的结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物 (其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；X和Y之间的键为单键或双健；其中(1)当X和Y之间的键是单键时，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)当X和Y之间的键是双键时，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分别单独是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6环烷基，条件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氢或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被1至3个单独选自卤素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基)，其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、其药学可接受的盐和水合物。
在本发明中使用的术语有下列含义。
术语“C1-9烷基”是指含有1至9个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、己基、异己基、1-乙基丙基、1，3-二甲基丁基、1-丙基丁基、1-丙基戊基、1-丁基戊基或类似基团。
术语“C2-9烯基”是指含有2至9个碳原子的直链或支链烯基，如乙烯基、异丙烯基、烯丙基或类似基团。
术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或类似基团。
术语“C3-7环烷基-C1-9烷基”是指具有上述C3-7环烷基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊烷乙基、1-环丙基丙基、1-环丁基丙基、1-环戊基丙基、1-环丙基甲基丙基、1-环丙基甲基丁基或类似基团。
术语“二(C3-7环烷基-C1-9烷基)”是指具有两个上述C3-7环烷基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如二(环丙基)甲基、二(环丁基)甲基、二(环戊基)甲基或类似基团。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基或类似基团。
术语“C1-6烷氧基-C1-9烷基”是指具有上述C1-6烷氧基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基甲基-丙基、1-甲氧基甲基-丁基或类似基团。
术语“二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基”是指具有两个上述C1-6烷氧基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如2，3-二(甲氧基)丙基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2，4-(二乙氧基)戊基或类似基团。
术语“羟基-C1-9烷基”是指具有羟基的被取代的C1-9烷基，如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、1-羟甲基-丙基、1-羟甲基-丁基、1-羟甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“氰基-C1-9烷基”是指具有氰基的被取代的C1-9烷基，如氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、5-氰基戊基、2-氰基-1-乙基-乙基、1-氰甲基-丁基、1-氰基-3-甲基-丁基、1-氰甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“氨基甲酰基-C1-9烷基”是指具有氨基甲酰基的被取代的C1-9烷基，如氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基丙基、1-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基、1-氨基甲酰基甲基-丁基、1-氨基甲酰基甲基-丙基、1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基”是指具有两个上述C1-6烷基的氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基”是指具有上述二(C1-6烷基)氨基的被取代的C1-9烷基，如2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或类似基团。
术语“芳基”指具有至少一个芳香环的、6到12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基或类似基团。
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的、5到12个环原子的单环或双环基团，且其环中1到4个原子可以相同或不同并且选自氮、氧和硫，如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或类似基团。
术语“芳基-C1-9烷基”是指具有上述芳基的被取代的C1-9烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基或类似基团。
术语“杂芳基-C1-9烷基”是指具有上述杂芳基的被取代的C1-9烷基，如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或类似基团。
术语“C1-6烷基硫代”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基或类似基团。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或类似基团。
术语“单(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指具有两个上述C1-6烷基的被取代的氨基磺酰基，如二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基或类似物。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-6卤代烷基”是指具有1至3个卤原子的被取代的C1-6烷基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基或类似基团。
术语“C1-6烷基羰基”是指含有1至7个碳原子的酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或类似基团。
术语“C2-6炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基”是指具有上述C1-6烷基的氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或类似基团。
术语“C1-6烷基羰基氨基”是指具有C1-6烷基羰基的被取代的氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、3-甲基丁酰氨基、异丁酰氨基、正丁酰氨基或类似基团。
术语“C3-6环烷基羰基氨基”是指具有C3-6环烷基羰基的被取代的氨基，如环丙烷羰基氨基、环丁烷羰基氨基、环戊烷羰基氨基或类似基团。
术语“芳基羰基氨基”是指具有上述芳基的被取代的氨基，如苯基羰基氨基或类似基团。
术语“杂芳基羰基氨基”是指具有上述杂芳基的被取代氨基，如(呋喃-2-羰基)氨基、(吡啶-2-羰基)氨基、(吡啶-3-羰基)氨基、(吡啶-4-羰基)氨基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基羰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基羰基氨基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基氨基，如3-甲基脲基、3-乙基脲基、3-丙基脲基、3-异丙基脲基或类似基团。
措词“芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基”包括，例如2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲基硫苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲基硫苯基、2，6-二溴-4-异丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基。
在本发明中“药学可接受的盐”包括，例如，无机酸的盐，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物的盐；有机酸的盐，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；一种或多种金属离子的盐，例如锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类似离子的盐；胺盐，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素或类似物的盐。
在本发明的一种化合物中，可存在异构体，例如非对映异构体、对映异构体、几何异构体和互变异构体形式。本发明的化合物包括单个异构体和异构体的外消旋和非-外消旋混合物。
本发明的化合物的优选例子如下。
由下面的结构式[II]所示的吡咯并嘧啶衍生物
(其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、卤代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基)。
更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或杂芳基，芳基或杂芳基为非取代的或用1至3个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基为非取代的或用1至3个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氢；R11是氢；Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
在X和Y之间优选的键是双键。
优选R2是C1-6烷基。更优选R2是甲基。
优选R3是C1-6烷基。更优选R3是乙基。
优选R10是氢。
优选R11是氢。
优选Ar是苯基，其中苯基被1至3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。更优选Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
可通过例如下面的反应方案1-3中所示的方法生产结构式[I]的化合物(在下面的反应方案中，R1、R2、R3、R11和Ar如上定义，L1和L2相同或不同，选自氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，L3是氯、溴或碘，Ra是C1-6烷基，Rb是C1-6烷基，Rc是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，Rd是氢或C1-5烷基)。
反应方案1 本发明的化合物(7)和(8)可通过反应方案1中所示的方法制备。在含有或不含有碱的情况下，化合物(1)可以通过在惰性溶剂中使用将胺转变为胍的试剂而转变为(2)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用化合物(3)处理化合物(2)可得到化合物(4)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中或不使用溶剂，可以通过使用卤化剂或磺化剂将化合物(4)转变为化合物(5)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，化合物(5)可以用化合物(6)处理而形成化合物(7)。在惰性溶剂中，用氧化剂处理化合物(7)可得到化合物(8)。当化合物(7)[或(8)]中的R3是氢时，在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中用烷基化试剂处理化合物(7)[或(8)]可得到N-烷基化化合物(R3＝C1-6烷基)。
在此，将胺转变为胍的试剂包括，例如氨腈、S-烷基硫脲盐及其衍生物、氨基亚氨基磺酸、3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐和类似物。碱类包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，如甲基溴化镁和类似物。卤化剂包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰溴和类似物。磺化剂包括，例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和类似物。氧化剂包括，例如二氧化锰、高锰酸钾、钯和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案2 本发明中的化合物(15)可通过反应方案2中所示的方法制备。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，以反应方案1中所示的相同方式合成的化合物(2)，可以通过与化合物(9)反应而转变为化合物(10)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中或不使用溶剂，用卤化剂或磺化剂处理化合物(10)可得到化合物(11)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，化合物(11)可以与化合物(12)反应形成化合物(13)。可使用导入碘原子的常规试剂在惰性溶剂中将碘原子导入至化合物(13)的嘧啶环上，上述的试剂为例如碘、一氯化碘或类似物。在氧化碳气氛中，在含有或不含有碱和配基的情况下，在惰性溶剂中，可以使用例如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等的钯催化剂，将化合物(14)转变为化合物(15)。在此，碱包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，如甲基溴化镁和类似物。卤化剂包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰溴和类似物。磺化剂包括，例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和类似物。配基包括，例如三苯基膦、1，3-双(二苯基膦酰基)丙烷和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案3 本发明中的化合物(19)、(21)、(23)、(25)、(26)、(28)、(29)、(30)、(32)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)和(39)，可通过反应方案3中所示的方法进行制备。化合物(2)可以按照反应方案1中所示的相同方式制备。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，通过将化合物(2)与化合物(16)反应得到化合物(17)。可以在一个容器中连续从化合物(1)制备化合物(17)。以反应方案1中将化合物(4)转变为化合物(5)的相同方法，可以将化合物(17)转变为化合物(18)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用胺(6)处理化合物(18)可得到化合物(19)。在惰性溶剂中，通过使用碱和烷基化试剂(20)处理，化合物(19)可被转变为化合物(21)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用醛(22)与化合物(19)反应得到亚烷基化合物(23)。在含有碱的惰性溶剂中，可以通过用异氰酸酯(24)酰化化合物(19)得到化合物(25)。在惰性溶剂中，可以用还原剂还原化合物(19)中的羰基得到化合物(26)。使用胺(27)和甲醛通过化合物(26)的曼尼西反应可以产生化合物(28)。在含有或不含有酸的情况下，在惰性溶剂中，通过将化合物(19)与亚硝酸盐(酯)衍生物反应将化合物(19)转变为肟(29)。在惰性溶剂中，用还原剂将化合物(29)中的肟基还原后，可以得到化合物(30)。在惰性溶剂中，可以通过使用酰化剂(31)使化合物(30)的氨基酰化而得到化合物(32)。在惰性溶剂中，可以通过将化合物(30)与异氰酸酯(33)反应产生尿素衍生物(34)。在存在可在氢气氛中催化氢化的催化剂的条件下或在含有还原剂的情况下，在惰性溶剂中，可以将化合物(30)和醛(22)的混合物进行反应得到化合物(35)。在惰性溶剂中，可以通过用氧化剂氧化化合物(19)而得到化合物(36)。在惰性溶剂中，可以使用格氏试剂或烷基锂处理化合物(36)得到化合物(37)。在惰性溶剂中，可以用还原剂还原化合物(37)得到化合物(38)和/或化合物(39)。
在此，碱包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷重氮锂(lithiumhexamethyldisilazanide)、六甲基二硅烷重氮钠、六甲基二硅烷重氮钾和类似物。酸包括，例如无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物。还原剂包括，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化锌、硼烷、三甲氧基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化四甲基铵、氢化锂铝、氢化钠铝、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、二异丁基氢化铝、三氯硅烷和类似物。氧化剂包括，例如二氧化锰、高锰酸钾、钯和类似物。氢化催化剂包括，例如钯、镍和类似物。格氏试剂包括，例如甲基镁化碘、甲基镁化溴、甲基镁化氯、乙基镁化溴、乙基镁化氯。烷基锂包括，例如甲基锂、乙基锂、丁基锂和类似物。亚硝酸盐(酯)衍生物包括，例如亚硝酸盐，如亚硝酸钠、亚硝酸钾和类似物；有机亚硝酸酯衍生物，如亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
在惰性溶剂中，本发明的化合物可用酸转变为盐。酸包括无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
本发明的化合物作为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂有效。为了该目的，通过常规的制备工艺，通过加入常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶剂等，本发明的化合物可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、溶液、乳剂、悬浮液、注射剂等。
本发明的化合物可以按照每天0.1到500mg的剂量，分一次或数次口服或非胃肠道对成年患者给药。剂量可以根据疾病的种类以及患者的年龄、体重和症状而适当增或减。
具体实施例方式
本发明可根据下面的实施例和检测例来进行具体地说明，但并不限于此。
参考例1 (2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成(步骤1)在装有迪安-斯塔克装置的烧瓶中，将2-溴-4-异丙基苯胺(50g)和氰胺(39g)的混合物在乙酸乙酯(850ml)和乙醇(110ml)中室温搅拌。加入含有1M HCl的乙醚溶液，将反应混合物搅拌1小时。将乙醚蒸馏，搅拌和回流反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温，并用乙醚(1000ml)稀释得到固体。过滤固体，用乙腈冲洗，干燥得到40g的N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-胍盐酸盐。在减压条件下浓缩滤液，从乙腈中将残余物结晶得到产物的第二个馏分(8g)。
(步骤2)将N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-胍盐酸盐(48g)、2-乙酰丁内酯(30g)和三乙胺(33g)的混合物在乙醇(170ml)中搅拌和回流过夜。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/含有7M氨的甲醇＝95∶5)，得到固体的2-(2-溴-4-异丙基-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(25g)。
(步骤3)将2-(2-溴-4-异丙基-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(23.5g)和磷酰氯(300ml)的混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，用水冲洗，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷＝100)，得到固体的(2-溴-4-异丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(22g)。
(步骤4)将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(6g)和2-甲氧基乙胺(1.5g)的混合物在二噁烷(50ml)中于120℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(3.6g)。
参考例2 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.6g)、碘乙烷(0.3g)和氢化钠(0.3g)的混合物在四氢呋喃(20ml)中于60℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(40ml)和0.5M氢氧化钠溶液(40ml)。分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水冲洗，分离，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.46g)。
实施例1 (2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-010)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1.7g)和氧化锰(IV)(1.5g)的混合物在二噁烷(25ml)中搅拌和回流4小时。反应混合物冷却，通过decalite过滤。滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.31g)。
实施例2 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-003)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.4g)和氧化锰(IV)(0.4g)的混合物在二噁烷(10ml)中搅拌和回流3小时。反应混合物冷却，通过decalite过滤。滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.37g)。
实施例3 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-002)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.9g)、碘乙烷(0.4g)和氢化钠(0.4g)的混合物在四氢呋喃(20ml)中于60℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50ml)和0.5M氢氧化钠溶液(50ml)。分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水冲洗，分离，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.32g)。
实施例4
7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-002)的合成(步骤1)类似于(参考例1的步骤1)。
(步骤2)将N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍盐酸盐(14.8g)、乙酰乙酸乙酯(39g)和碳酸钾(14g)的混合物在乙醇(300ml)中搅拌和回流16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。产物从己烷中结晶，过滤并干燥得到6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)。
(步骤3)将6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)和磷酰氯(200ml)的混合物搅拌和回流16小时。反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。加入水，混合物用碳酸钾碱化。有机层用水冲洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷＝100)，得到(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(11g)。
(步骤4)将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(7.5g)、3-乙基-丙胺(3.5g)和碳酸钾(3.5g)的混合物在乙腈中于125℃搅拌2天。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/含7M氨的甲醇＝98∶2)。产物从异丙醚中结晶，过滤并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)。
(步骤5)在室温下向N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)的甲醇溶液(30ml)中逐滴加入含有1M一氯化碘的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，从异丙醚中结晶，过滤并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(2.6g)。
(步骤6)将N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸钯(II)(0.02g)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.08g)和三乙胺(1g)的混合物在四氢呋喃(50ml)中，在60个CO气氛压力下于75℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.12g)。
实施例5 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-001)的合成(步骤1和步骤2)将乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温。加入乙醇(500ml)、乙酰乙酸乙酯(65g)和碳酸钾(37g)，将混合物搅拌和回流16小时。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机层用水冲洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从异丙醚中结晶，过滤并干燥得2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(29g)。滤液减压浓缩，并通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到第二个馏分的产物(7.7g)。
(步骤3)将2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.7g)和N，N-二异丙基乙胺(1.6g)的混合物在二氯甲烷(100ml)中，于氮气中0℃下搅拌。逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.4g)。反应混合物置于室温下，并搅拌1小时。加入水，有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发得到三氟甲磺酸2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基酯(4.1g)。
(步骤4)类似于(实施例4的步骤4)。
(步骤5)类似于(实施例4的步骤5)。
(步骤6)将N2-乙基-N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸钯(II)(0.02g)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.08g)和二乙胺(25ml)的混合物在四氢呋喃(50ml)中，在60个CO气氛压力下于75℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.2g)。
(步骤7)将N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.05g)和含有6M盐酸的2-丙醇溶液(1ml)在150℃搅拌30分钟。产物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.006g)。
实施例6 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-001)的合成(步骤1和步骤2)将乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温。加入乙醇(1000ml)、乙酰琥珀酸二乙酯(65g)和碳酸钾(74g)，将混合物搅拌和回流16小时。第二次加入乙酰琥珀酸二乙酯(65g)，将反应混合物搅拌和回流24小时。加入含有6M盐酸的2-丙醇溶液，将混合物在60℃搅拌24小时。蒸发溶剂，加入水。混合物用碳酸钾溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(78g)。
(步骤3)类似于(实施例5的步骤3)(步骤4)将{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(10g)、1-乙基-丙胺(4g)和碳酸钾(4g)的混合物在乙腈(100ml)中于125℃搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，并用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(8g)。
实施例7 5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-020)的合成(步骤1)将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.6g)和氧化锰(IV)(0.5g)在二氯甲烷(2ml)中的混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.1g)。
(步骤2)将含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.15g)的四氢呋喃(1.5ml)溶液在氮气中于-20℃搅拌。加入含有1M乙基镁化溴的四氢呋喃(0.5ml)。反应混合物置于室温，并搅拌1小时。加入氯化铵溶液(1ml)，用二氯甲烷提取产物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)，得到5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.034g)。
实施例8 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(2-001)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-015)的合成将含有与实施例7相同方法制备的7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.8g)的四氢呋喃(20ml)在0℃氮气中搅拌。加入1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(14ml)，将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，加入水和碳酸钾，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.035g)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.011g)。
实施例9 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(6-001)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1.3g)的乙酸溶液(20ml)在室温下搅拌。加入亚硝酸钠(0.5g)，并加入3滴水。将反应混合物搅拌1小时，倒入水中，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到几何异构体的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(1.4g)。
实施例10 N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(3-005)的合成(步骤1)将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(0.5g)用含有雷尼镍的四氢呋喃(50ml)氢化。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩得到5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.5g)。
(步骤2)将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、丙酰氯(0.055g)和三乙胺(0.1g)的混合物在二氯甲烷(2ml)中于室温下搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(0.034g)。
实施例11
1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-异丙基-脲(3-007)的合成将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-异氰酸丙酯(0.042g)、二甲氨基丙胺(cat.)的混合物在二噁烷(3ml)中于室温下搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-异丙基-脲(0.015g)。
实施例12 5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-010)的合成将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、10％钯/活性炭(0.1g)和含有4％噻吩的二异丙醚(0.1ml)的混合物在甲醇(40ml)中于50℃氢化。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.013g)。
实施例13
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-009)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)和50％氢化钠(0.04g)的混合物在四氢呋喃中于室温下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.12g)，反应混合物搅拌1小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.004g)。
实施例14 5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-018)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.015g)和双(三甲基硅烷基)氨基钠的混合物在二噁烷(2ml)中于室温下氮气中搅拌15分钟。加入溴乙烷(0.087g)，反应混合物在60℃搅拌1小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.018g)。
实施例15
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亚异丁基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(5-001)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、异丁醛(0.057g)和哌啶的混合物在二噁烷(1.5ml)中于65℃搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到几何异构体的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亚异丁基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.071g)。
实施例16 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸异丙胺(3-022)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-异氰酸丙酯(0.042g)和双(三甲基硅烷基)氨基钠的混合物在二噁烷(2ml)中于85℃搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸异丙胺(0.114g)。
实施例17 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-008)的合成(步骤1)将含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1g)的四氢呋喃(20ml)溶液在0℃氮气中搅拌。滴加1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(12.5ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入1∶1的甲醇/乙酸，并蒸发溶剂。残余物溶解在水中，用碳酸钾碱化，并用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)。残余物不需进一步纯化就可使用。
(步骤2)将乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)和氧化锰(IV)(5g)的混合物在二氯甲烷中于室温下搅拌76小时。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.119g)和7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮。
实施例18 [5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-014)的合成将37wt％的甲醛溶液(0.5ml)在室温下搅拌。加入二甲胺水溶液，将反应混合物搅拌15分钟。加入含乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.05g)的甲醇(0.5ml)，将反应混合物在60℃搅拌3小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到[5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.015g)。
表1-6列举了实施例1-20中获得的化合物，以及通过实施例1-20中的相似方法获得的化合物。
表1*1
*1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，Me＝甲基，Et＝乙基，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表2*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表3*1
*1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
*2HPLC条件X Terra MS C18 2.5μm，4.6mm×50mm；Waters；流速1.2ml/min流动相A＝含0.5％乙酸铵的H2O/CH3CN(90/10)；B＝甲醇；C＝乙腈；梯度起始90％A+10％B；结束10％A+90％C
表4*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表5*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表6*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
检测例[CRF受体结合试验]猴扁桃体膜用作受体标本(preparation)。
125I-CRF用作125I标记的配体。
使用125I标记的配体，按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)所描述的下列方法进行结合反应。
制备受体膜猴扁桃体在含有10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.0)中匀化，并以48,000×g离心20min，随后将沉淀物用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。洗过的沉淀物在含有10mM MgCl2、2mMEDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位/ml抑肽酶的50mMTris-HCl缓冲液中悬浮，从而获得膜标本。
CRF受体结合试验膜标本(0.3mg蛋白质/ml)、125I-CRF(0.2nM)和试验药物在25℃下反应2小时。当反应结束后，反应混合物通过抽吸，经过0.3％聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/C)过滤，并且将玻璃滤器用含有0.01％ Triton X-100的磷酸缓冲的盐水洗涤三次。洗后，用γ计数器测量滤纸的放射性。
当反应在1μM CRF存在的条件下进行时，将125I-CRF结合的量作为125I-CRF非特异性结合的程度，并且将125I-CRF结合的总程度与非特异性125I-CRF结合的程度的差值作为125I-CRF特异性结合的程度。在上述条件下，通过将一定浓度(0.2nM)的125I-CRF和各浓度的各种试验药物进行反应以获得抑制曲线。从抑制曲线可确定当125I-CRF的结合被抑制50％(IC50)时的试验药物的浓度。
结果发现化合物1-003、1-004、1-008和1-011可作为IC50值小于或等于200nM的典型化合物的例子。
本发明的有益效果根据本发明，提供具有高度CRF受体亲和力的化合物。该化合物有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、肠胃疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
权利要求
1.一种下述结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；X和Y之间的键为单键或双健；其中(1)当X和Y之间的键是单键时，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)当X和Y之间的键是双键时，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分别单独是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6环烷基，条件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氢或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自卤素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由下述结构式[II]所示 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、卤代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用一至三个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。
4.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基为非取代的或用一至三个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。
5.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氢；R11是氢；Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
6.一种CRF受体拮抗剂，包括根据权利要求1至5中任何一项所述的吡咯并嘧啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物。
7.根据权利要求1至5中任何一项所述的吡咯并嘧啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物在制备CRF受体拮抗剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。由结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物，其具有CRF受体的高度亲和力，并且有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病。
文档编号A61K31/505GK1926140SQ200580006570
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月5日
发明者F·P·比朔夫, L·E·J·肯尼斯, M·布拉肯, G·S·M·迪尔斯, 中里笃郎 申请人:大正制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种被认为是与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)相关的疾病的治疗剂，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发(alpecia)、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
背景技术：
CRF为含有41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且认为CRF在对抗应激时的生物反应中发挥核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。对于CRF而言，有下列两种路径CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺系统对外周免疫系统或交感神经系统起作用的路径，以及CRF在中枢神经系统起神经递质作用的路径(Corticotropin Releasing FactorBasic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，29-52页，1990)。切除垂体的大鼠和正常大鼠心室内的CRF给药在这两类大鼠中均导致焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，提出了CRF对下丘脑-垂体-肾上腺系统的参与以及CRF在中枢神经系统中起神经递质作用的路径。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了CRF所相关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF与抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、炎症、免疫相关性疾病等相关。近来有报道称CRF还与癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、和脑外伤相关(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。相应地，CRF受体的拮抗剂被用作上述疾病的治疗剂。
US2004224964公开了6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物作为CRF受体拮抗剂。但并没有公开本发明中提供的化合物。
发明内容
本发明要解决的问题本发明的一个目的是提供CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
解决问题的手段本发明者认真地研究了具有CRF受体高度亲和力的吡咯并嘧啶，从而实现本发明。
本发明是下面进行说明的吡咯并嘧啶衍生物。由下面的结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物 (其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；X和Y之间的键为单键或双健；其中(1)当X和Y之间的键是单键时，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)当X和Y之间的键是双键时，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分别单独是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6环烷基，条件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氢或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被1至3个单独选自卤素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基)，其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、其药学可接受的盐和水合物。
在本发明中使用的术语有下列含义。
术语“C1-9烷基”是指含有1至9个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、己基、异己基、1-乙基丙基、1，3-二甲基丁基、1-丙基丁基、1-丙基戊基、1-丁基戊基或类似基团。
术语“C2-9烯基”是指含有2至9个碳原子的直链或支链烯基，如乙烯基、异丙烯基、烯丙基或类似基团。
术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或类似基团。
术语“C3-7环烷基-C1-9烷基”是指具有上述C3-7环烷基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊烷乙基、1-环丙基丙基、1-环丁基丙基、1-环戊基丙基、1-环丙基甲基丙基、1-环丙基甲基丁基或类似基团。
术语“二(C3-7环烷基-C1-9烷基)”是指具有两个上述C3-7环烷基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如二(环丙基)甲基、二(环丁基)甲基、二(环戊基)甲基或类似基团。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基或类似基团。
术语“C1-6烷氧基-C1-9烷基”是指具有上述C1-6烷氧基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基甲基-丙基、1-甲氧基甲基-丁基或类似基团。
术语“二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基”是指具有两个上述C1-6烷氧基作为取代基的被取代的C1-9烷基，如2，3-二(甲氧基)丙基、2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基、2，4-(二乙氧基)戊基或类似基团。
术语“羟基-C1-9烷基”是指具有羟基的被取代的C1-9烷基，如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、1-羟甲基-丙基、1-羟甲基-丁基、1-羟甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“氰基-C1-9烷基”是指具有氰基的被取代的C1-9烷基，如氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基丁基、5-氰基戊基、2-氰基-1-乙基-乙基、1-氰甲基-丁基、1-氰基-3-甲基-丁基、1-氰甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“氨基甲酰基-C1-9烷基”是指具有氨基甲酰基的被取代的C1-9烷基，如氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基丙基、1-氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基、1-氨基甲酰基甲基-丁基、1-氨基甲酰基甲基-丙基、1-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基”是指具有两个上述C1-6烷基的氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基”是指具有上述二(C1-6烷基)氨基的被取代的C1-9烷基，如2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或类似基团。
术语“芳基”指具有至少一个芳香环的、6到12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基或类似基团。
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的、5到12个环原子的单环或双环基团，且其环中1到4个原子可以相同或不同并且选自氮、氧和硫，如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或类似基团。
术语“芳基-C1-9烷基”是指具有上述芳基的被取代的C1-9烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基或类似基团。
术语“杂芳基-C1-9烷基”是指具有上述杂芳基的被取代的C1-9烷基，如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或类似基团。
术语“C1-6烷基硫代”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基或类似基团。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或类似基团。
术语“单(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基或类似基团。
术语“二(C1-6烷基)氨基磺酰基”是指具有两个上述C1-6烷基的被取代的氨基磺酰基，如二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基或类似物。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-6卤代烷基”是指具有1至3个卤原子的被取代的C1-6烷基，如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基或类似基团。
术语“C1-6烷基羰基”是指含有1至7个碳原子的酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或类似基团。
术语“C2-6炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基”是指具有上述C1-6烷基的氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或类似基团。
术语“C1-6烷基羰基氨基”是指具有C1-6烷基羰基的被取代的氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、3-甲基丁酰氨基、异丁酰氨基、正丁酰氨基或类似基团。
术语“C3-6环烷基羰基氨基”是指具有C3-6环烷基羰基的被取代的氨基，如环丙烷羰基氨基、环丁烷羰基氨基、环戊烷羰基氨基或类似基团。
术语“芳基羰基氨基”是指具有上述芳基的被取代的氨基，如苯基羰基氨基或类似基团。
术语“杂芳基羰基氨基”是指具有上述杂芳基的被取代氨基，如(呋喃-2-羰基)氨基、(吡啶-2-羰基)氨基、(吡啶-3-羰基)氨基、(吡啶-4-羰基)氨基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基羰基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基或类似基团。
术语“C1-6烷基氨基羰基氨基”是指具有上述C1-6烷基的被取代的氨基羰基氨基，如3-甲基脲基、3-乙基脲基、3-丙基脲基、3-异丙基脲基或类似基团。
措词“芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基”包括，例如2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲基硫苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲基硫苯基、2，6-二溴-4-异丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基、2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基。
在本发明中“药学可接受的盐”包括，例如，无机酸的盐，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物的盐；有机酸的盐，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；一种或多种金属离子的盐，例如锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类似离子的盐；胺盐，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素或类似物的盐。
在本发明的一种化合物中，可存在异构体，例如非对映异构体、对映异构体、几何异构体和互变异构体形式。本发明的化合物包括单个异构体和异构体的外消旋和非-外消旋混合物。
本发明的化合物的优选例子如下。
由下面的结构式[II]所示的吡咯并嘧啶衍生物
(其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、卤代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基)。
更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或杂芳基，芳基或杂芳基为非取代的或用1至3个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基为非取代的或用1至3个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。更优选的是由结构式[II]所示的化合物，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氢；R11是氢；Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
在X和Y之间优选的键是双键。
优选R2是C1-6烷基。更优选R2是甲基。
优选R3是C1-6烷基。更优选R3是乙基。
优选R10是氢。
优选R11是氢。
优选Ar是苯基，其中苯基被1至3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。更优选Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
可通过例如下面的反应方案1-3中所示的方法生产结构式[I]的化合物(在下面的反应方案中，R1、R2、R3、R11和Ar如上定义，L1和L2相同或不同，选自氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，L3是氯、溴或碘，Ra是C1-6烷基，Rb是C1-6烷基，Rc是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，Rd是氢或C1-5烷基)。
反应方案1 本发明的化合物(7)和(8)可通过反应方案1中所示的方法制备。在含有或不含有碱的情况下，化合物(1)可以通过在惰性溶剂中使用将胺转变为胍的试剂而转变为(2)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用化合物(3)处理化合物(2)可得到化合物(4)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中或不使用溶剂，可以通过使用卤化剂或磺化剂将化合物(4)转变为化合物(5)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，化合物(5)可以用化合物(6)处理而形成化合物(7)。在惰性溶剂中，用氧化剂处理化合物(7)可得到化合物(8)。当化合物(7)[或(8)]中的R3是氢时，在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中用烷基化试剂处理化合物(7)[或(8)]可得到N-烷基化化合物(R3＝C1-6烷基)。
在此，将胺转变为胍的试剂包括，例如氨腈、S-烷基硫脲盐及其衍生物、氨基亚氨基磺酸、3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐、吡唑-1-甲脒盐酸盐和类似物。碱类包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，如甲基溴化镁和类似物。卤化剂包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰溴和类似物。磺化剂包括，例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和类似物。氧化剂包括，例如二氧化锰、高锰酸钾、钯和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案2 本发明中的化合物(15)可通过反应方案2中所示的方法制备。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，以反应方案1中所示的相同方式合成的化合物(2)，可以通过与化合物(9)反应而转变为化合物(10)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中或不使用溶剂，用卤化剂或磺化剂处理化合物(10)可得到化合物(11)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，化合物(11)可以与化合物(12)反应形成化合物(13)。可使用导入碘原子的常规试剂在惰性溶剂中将碘原子导入至化合物(13)的嘧啶环上，上述的试剂为例如碘、一氯化碘或类似物。在氧化碳气氛中，在含有或不含有碱和配基的情况下，在惰性溶剂中，可以使用例如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等的钯催化剂，将化合物(14)转变为化合物(15)。在此，碱包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，如甲基溴化镁和类似物。卤化剂包括，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰溴和类似物。磺化剂包括，例如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和类似物。配基包括，例如三苯基膦、1，3-双(二苯基膦酰基)丙烷和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案3 本发明中的化合物(19)、(21)、(23)、(25)、(26)、(28)、(29)、(30)、(32)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)和(39)，可通过反应方案3中所示的方法进行制备。化合物(2)可以按照反应方案1中所示的相同方式制备。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，通过将化合物(2)与化合物(16)反应得到化合物(17)。可以在一个容器中连续从化合物(1)制备化合物(17)。以反应方案1中将化合物(4)转变为化合物(5)的相同方法，可以将化合物(17)转变为化合物(18)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用胺(6)处理化合物(18)可得到化合物(19)。在惰性溶剂中，通过使用碱和烷基化试剂(20)处理，化合物(19)可被转变为化合物(21)。在含有或不含有碱的情况下，在惰性溶剂中，用醛(22)与化合物(19)反应得到亚烷基化合物(23)。在含有碱的惰性溶剂中，可以通过用异氰酸酯(24)酰化化合物(19)得到化合物(25)。在惰性溶剂中，可以用还原剂还原化合物(19)中的羰基得到化合物(26)。使用胺(27)和甲醛通过化合物(26)的曼尼西反应可以产生化合物(28)。在含有或不含有酸的情况下，在惰性溶剂中，通过将化合物(19)与亚硝酸盐(酯)衍生物反应将化合物(19)转变为肟(29)。在惰性溶剂中，用还原剂将化合物(29)中的肟基还原后，可以得到化合物(30)。在惰性溶剂中，可以通过使用酰化剂(31)使化合物(30)的氨基酰化而得到化合物(32)。在惰性溶剂中，可以通过将化合物(30)与异氰酸酯(33)反应产生尿素衍生物(34)。在存在可在氢气氛中催化氢化的催化剂的条件下或在含有还原剂的情况下，在惰性溶剂中，可以将化合物(30)和醛(22)的混合物进行反应得到化合物(35)。在惰性溶剂中，可以通过用氧化剂氧化化合物(19)而得到化合物(36)。在惰性溶剂中，可以使用格氏试剂或烷基锂处理化合物(36)得到化合物(37)。在惰性溶剂中，可以用还原剂还原化合物(37)得到化合物(38)和/或化合物(39)。
在此，碱包括，例如胺，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱类，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺，如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷重氮锂(lithiumhexamethyldisilazanide)、六甲基二硅烷重氮钠、六甲基二硅烷重氮钾和类似物。酸包括，例如无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物。还原剂包括，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化锌、硼烷、三甲氧基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化四甲基铵、氢化锂铝、氢化钠铝、双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、二异丁基氢化铝、三氯硅烷和类似物。氧化剂包括，例如二氧化锰、高锰酸钾、钯和类似物。氢化催化剂包括，例如钯、镍和类似物。格氏试剂包括，例如甲基镁化碘、甲基镁化溴、甲基镁化氯、乙基镁化溴、乙基镁化氯。烷基锂包括，例如甲基锂、乙基锂、丁基锂和类似物。亚硝酸盐(酯)衍生物包括，例如亚硝酸盐，如亚硝酸钠、亚硝酸钾和类似物；有机亚硝酸酯衍生物，如亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异戊酯和类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
在惰性溶剂中，本发明的化合物可用酸转变为盐。酸包括无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸，如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物。惰性溶剂包括，例如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，如苯、甲苯和类似物；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；酯类，如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，如丙酮、甲乙酮和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
本发明的化合物作为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂有效。为了该目的，通过常规的制备工艺，通过加入常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶剂等，本发明的化合物可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、溶液、乳剂、悬浮液、注射剂等。
本发明的化合物可以按照每天0.1到500mg的剂量，分一次或数次口服或非胃肠道对成年患者给药。剂量可以根据疾病的种类以及患者的年龄、体重和症状而适当增或减。
具体实施例方式
本发明可根据下面的实施例和检测例来进行具体地说明，但并不限于此。
参考例1 (2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成(步骤1)在装有迪安-斯塔克装置的烧瓶中，将2-溴-4-异丙基苯胺(50g)和氰胺(39g)的混合物在乙酸乙酯(850ml)和乙醇(110ml)中室温搅拌。加入含有1M HCl的乙醚溶液，将反应混合物搅拌1小时。将乙醚蒸馏，搅拌和回流反应混合物过夜。反应混合物冷却至室温，并用乙醚(1000ml)稀释得到固体。过滤固体，用乙腈冲洗，干燥得到40g的N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-胍盐酸盐。在减压条件下浓缩滤液，从乙腈中将残余物结晶得到产物的第二个馏分(8g)。
(步骤2)将N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-胍盐酸盐(48g)、2-乙酰丁内酯(30g)和三乙胺(33g)的混合物在乙醇(170ml)中搅拌和回流过夜。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/含有7M氨的甲醇＝95∶5)，得到固体的2-(2-溴-4-异丙基-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(25g)。
(步骤3)将2-(2-溴-4-异丙基-苯基氨基)-5-(2-羟基-乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(23.5g)和磷酰氯(300ml)的混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，用水冲洗，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷＝100)，得到固体的(2-溴-4-异丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(22g)。
(步骤4)将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[4-氯-5-(2-氯-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-胺(6g)和2-甲氧基乙胺(1.5g)的混合物在二噁烷(50ml)中于120℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(3.6g)。
参考例2 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.6g)、碘乙烷(0.3g)和氢化钠(0.3g)的混合物在四氢呋喃(20ml)中于60℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(40ml)和0.5M氢氧化钠溶液(40ml)。分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水冲洗，分离，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝97∶3)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.46g)。
实施例1 (2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-010)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1.7g)和氧化锰(IV)(1.5g)的混合物在二噁烷(25ml)中搅拌和回流4小时。反应混合物冷却，通过decalite过滤。滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.31g)。
实施例2 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-003)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.4g)和氧化锰(IV)(0.4g)的混合物在二噁烷(10ml)中搅拌和回流3小时。反应混合物冷却，通过decalite过滤。滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝99∶1)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.37g)。
实施例3 (2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(1-002)的合成将(2-溴-4-异丙基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.9g)、碘乙烷(0.4g)和氢化钠(0.4g)的混合物在四氢呋喃(20ml)中于60℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50ml)和0.5M氢氧化钠溶液(50ml)。分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水冲洗，分离，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，得到(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙基-[7-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-胺(0.32g)。
实施例4
7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-002)的合成(步骤1)类似于(参考例1的步骤1)。
(步骤2)将N-(2，4，6-三甲基-苯基)-胍盐酸盐(14.8g)、乙酰乙酸乙酯(39g)和碳酸钾(14g)的混合物在乙醇(300ml)中搅拌和回流16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。产物从己烷中结晶，过滤并干燥得到6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)。
(步骤3)将6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-醇(15g)和磷酰氯(200ml)的混合物搅拌和回流16小时。反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。加入水，混合物用碳酸钾碱化。有机层用水冲洗，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷＝100)，得到(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(11g)。
(步骤4)将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(7.5g)、3-乙基-丙胺(3.5g)和碳酸钾(3.5g)的混合物在乙腈中于125℃搅拌2天。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，并过滤。滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/含7M氨的甲醇＝98∶2)。产物从异丙醚中结晶，过滤并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)。
(步骤5)在室温下向N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(3.1g)的甲醇溶液(30ml)中逐滴加入含有1M一氯化碘的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)，从异丙醚中结晶，过滤并干燥得到N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(2.6g)。
(步骤6)将N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸钯(II)(0.02g)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.08g)和三乙胺(1g)的混合物在四氢呋喃(50ml)中，在60个CO气氛压力下于75℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.12g)。
实施例5 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(4-001)的合成(步骤1和步骤2)将乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温。加入乙醇(500ml)、乙酰乙酸乙酯(65g)和碳酸钾(37g)，将混合物搅拌和回流16小时。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机层用水冲洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从异丙醚中结晶，过滤并干燥得2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(29g)。滤液减压浓缩，并通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到第二个馏分的产物(7.7g)。
(步骤3)将2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(2.7g)和N，N-二异丙基乙胺(1.6g)的混合物在二氯甲烷(100ml)中，于氮气中0℃下搅拌。逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.4g)。反应混合物置于室温下，并搅拌1小时。加入水，有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发得到三氟甲磺酸2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基酯(4.1g)。
(步骤4)类似于(实施例4的步骤4)。
(步骤5)类似于(实施例4的步骤5)。
(步骤6)将N2-乙基-N4-(1-乙基-丙基)-5-碘-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(0.5g)、醋酸钯(II)(0.02g)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.08g)和二乙胺(25ml)的混合物在四氢呋喃(50ml)中，在60个CO气氛压力下于75℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)得到N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.2g)。
(步骤7)将N，N-二乙基-2-{4-(1-乙基-丙氨基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-6-甲基-嘧啶-5-基}-2-氧-乙酰胺(0.05g)和含有6M盐酸的2-丙醇溶液(1ml)在150℃搅拌30分钟。产物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.006g)。
实施例6 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-001)的合成(步骤1和步骤2)将乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(50g)和氨腈(21g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中于150℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温。加入乙醇(1000ml)、乙酰琥珀酸二乙酯(65g)和碳酸钾(74g)，将混合物搅拌和回流16小时。第二次加入乙酰琥珀酸二乙酯(65g)，将反应混合物搅拌和回流24小时。加入含有6M盐酸的2-丙醇溶液，将混合物在60℃搅拌24小时。蒸发溶剂，加入水。混合物用碳酸钾溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(78g)。
(步骤3)类似于(实施例5的步骤3)(步骤4)将{2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-5-基}-乙酸乙酯(10g)、1-乙基-丙胺(4g)和碳酸钾(4g)的混合物在乙腈(100ml)中于125℃搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物溶解在水中，并用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(8g)。
实施例7 5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-020)的合成(步骤1)将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.6g)和氧化锰(IV)(0.5g)在二氯甲烷(2ml)中的混合物于室温下搅拌16小时。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩，得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.1g)。
(步骤2)将含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮(0.15g)的四氢呋喃(1.5ml)溶液在氮气中于-20℃搅拌。加入含有1M乙基镁化溴的四氢呋喃(0.5ml)。反应混合物置于室温，并搅拌1小时。加入氯化铵溶液(1ml)，用二氯甲烷提取产物。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)，得到5-乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.034g)。
实施例8 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(2-001)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-015)的合成将含有与实施例7相同方法制备的7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-羟基-4，5-二甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.8g)的四氢呋喃(20ml)在0℃氮气中搅拌。加入1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(14ml)，将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，加入水和碳酸钾，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.035g)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.011g)。
实施例9 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(6-001)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1.3g)的乙酸溶液(20ml)在室温下搅拌。加入亚硝酸钠(0.5g)，并加入3滴水。将反应混合物搅拌1小时，倒入水中，用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到几何异构体的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(1.4g)。
实施例10 N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(3-005)的合成(步骤1)将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮5-肟(0.5g)用含有雷尼镍的四氢呋喃(50ml)氢化。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩得到5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.5g)。
(步骤2)将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、丙酰氯(0.055g)和三乙胺(0.1g)的混合物在二氯甲烷(2ml)中于室温下搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到N-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-丙酰胺(0.034g)。
实施例11
1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-异丙基-脲(3-007)的合成将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基]-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-异氰酸丙酯(0.042g)、二甲氨基丙胺(cat.)的混合物在二噁烷(3ml)中于室温下搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到1-{7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-3-异丙基-脲(0.015g)。
实施例12 5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-010)的合成将5-氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.1g)、多聚甲醛(0.1g)、10％钯/活性炭(0.1g)和含有4％噻吩的二异丙醚(0.1ml)的混合物在甲醇(40ml)中于50℃氢化。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到5-二甲氨基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.013g)。
实施例13
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-009)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)和50％氢化钠(0.04g)的混合物在四氢呋喃中于室温下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.12g)，反应混合物搅拌1小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4，5，5-三甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.004g)。
实施例14 5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3-018)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.015g)和双(三甲基硅烷基)氨基钠的混合物在二噁烷(2ml)中于室温下氮气中搅拌15分钟。加入溴乙烷(0.087g)，反应混合物在60℃搅拌1小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到5，5-二乙基-7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.018g)。
实施例15
7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亚异丁基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(5-001)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、异丁醛(0.057g)和哌啶的混合物在二噁烷(1.5ml)中于65℃搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到几何异构体的混合物，7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-5-亚异丁基-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.071g)。
实施例16 7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸异丙胺(3-022)的合成将7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(0.15g)、2-异氰酸丙酯(0.042g)和双(三甲基硅烷基)氨基钠的混合物在二噁烷(2ml)中于85℃搅拌16小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-6-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸异丙胺(0.114g)。
实施例17 乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-008)的合成(步骤1)将含有7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(1g)的四氢呋喃(20ml)溶液在0℃氮气中搅拌。滴加1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(12.5ml)，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入1∶1的甲醇/乙酸，并蒸发溶剂。残余物溶解在水中，用碳酸钾碱化，并用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)。残余物不需进一步纯化就可使用。
(步骤2)将乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(60％)和乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(32％)(1g)和氧化锰(IV)(5g)的混合物在二氯甲烷中于室温下搅拌76小时。反应混合物通过decalite过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝98∶2)得到乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.119g)和7-(1-乙基-丙基)-2-[乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-氨基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮。
实施例18 [5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(1-014)的合成将37wt％的甲醛溶液(0.5ml)在室温下搅拌。加入二甲胺水溶液，将反应混合物搅拌15分钟。加入含乙基-[7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.05g)的甲醇(0.5ml)，将反应混合物在60℃搅拌3小时。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过反相柱色谱进行纯化(洗脱液乙酸铵/乙腈)得到[5-二甲氨基甲基-7-(1-乙基-丙基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(0.015g)。
表1-6列举了实施例1-20中获得的化合物，以及通过实施例1-20中的相似方法获得的化合物。
表1*1
*1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，Me＝甲基，Et＝乙基，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表2*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表3*1
*1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，EI＝电子电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
*2HPLC条件X Terra MS C18 2.5μm，4.6mm×50mm；Waters；流速1.2ml/min流动相A＝含0.5％乙酸铵的H2O/CH3CN(90/10)；B＝甲醇；C＝乙腈；梯度起始90％A+10％B；结束10％A+90％C
表4*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表5*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
表6*1 *1Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，Me＝甲基，Et＝乙基，MS＝质谱，ESI＝电喷雾电离，R.T.＝HPLC上的保留时间，HPLC条件Capcell Pak UG120，4.6mm×150mm，Shiseido；流速1.0ml/min；流动相乙腈/0.05M乙酸铵水溶液(80∶20)，用氨水或乙酸将溶剂的pH调整至7.4。
检测例[CRF受体结合试验]猴扁桃体膜用作受体标本(preparation)。
125I-CRF用作125I标记的配体。
使用125I标记的配体，按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)所描述的下列方法进行结合反应。
制备受体膜猴扁桃体在含有10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.0)中匀化，并以48,000×g离心20min，随后将沉淀物用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。洗过的沉淀物在含有10mM MgCl2、2mMEDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位/ml抑肽酶的50mMTris-HCl缓冲液中悬浮，从而获得膜标本。
CRF受体结合试验膜标本(0.3mg蛋白质/ml)、125I-CRF(0.2nM)和试验药物在25℃下反应2小时。当反应结束后，反应混合物通过抽吸，经过0.3％聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/C)过滤，并且将玻璃滤器用含有0.01％ Triton X-100的磷酸缓冲的盐水洗涤三次。洗后，用γ计数器测量滤纸的放射性。
当反应在1μM CRF存在的条件下进行时，将125I-CRF结合的量作为125I-CRF非特异性结合的程度，并且将125I-CRF结合的总程度与非特异性125I-CRF结合的程度的差值作为125I-CRF特异性结合的程度。在上述条件下，通过将一定浓度(0.2nM)的125I-CRF和各浓度的各种试验药物进行反应以获得抑制曲线。从抑制曲线可确定当125I-CRF的结合被抑制50％(IC50)时的试验药物的浓度。
结果发现化合物1-003、1-004、1-008和1-011可作为IC50值小于或等于200nM的典型化合物的例子。
本发明的有益效果根据本发明，提供具有高度CRF受体亲和力的化合物。该化合物有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、肠胃疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
权利要求
1.一种下述结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；X和Y之间的键为单键或双健；其中(1)当X和Y之间的键是单键时，X是CR4R5或C＝O；Y是CR6R7、C＝O、C＝N-OR8或C＝CH-R9；(2)当X和Y之间的键是双键时，X是CR10；Y是CR11；R4和R5相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基；R6和R7相同或不同，分别单独是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C3-6环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基羰基氨基；或R6和R7一起形成C3-6环烷基，条件是CR4R5和CR6R7不都是CH2；R8是氢或C1-6烷基；R9是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自卤素或C1-6烷基的取代基取代；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、C1-6卤代烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独是氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由下述结构式[II]所示 其中R1是C1-9烷基、C2-9烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-9烷基、二(C3-7环烷基)-C1-9烷基、C1-6烷氧基-C1-9烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-9烷基、羟基-C1-9烷基、氰基-C1-9烷基、氨基甲酰基-C1-9烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-9烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-9烷基或杂芳基-C1-9烷基，其中所述的芳基和杂芳基可根据需要被一至三个单独选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基、-NR1aR1b的取代基取代，其中R1a和R1b各自单独地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基羰基；R2是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R3是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苄基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氰基、卤代C1-6烷基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢、C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基；Ar是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用一至三个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-6烷基。
4.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R10是氢或C1-6烷基；R11是氢或C1-6烷基；Ar是苯基，其中苯基为非取代的或用一至三个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基和-N(R12)R13，其中R12和R13相同或不同，分别单独地是氢或C1-3烷基。
5.根据权利要求2所述的吡咯并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物，其中所述的吡咯并嘧啶衍生物由结构式[II]所示，其中R1是C1-9烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、二(C3-7环烷基)-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)-C1-6烷基或芳基-C1-6烷基；R2是C1-3烷基；R3是C1-3烷基；R10是氢；R11是氢；Ar是苯基，其中苯基被2或3个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素或C1-3烷基。
6.一种CRF受体拮抗剂，包括根据权利要求1至5中任何一项所述的吡咯并嘧啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物。
7.根据权利要求1至5中任何一项所述的吡咯并嘧啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物在制备CRF受体拮抗剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。由结构式[I]所示的吡咯并嘧啶衍生物，其具有CRF受体的高度亲和力，并且有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病。
文档编号A61K31/505GK1926140SQ200580006570
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月5日
发明者F·P·比朔夫, L·E·J·肯尼斯, M·布拉肯, G·S·M·迪尔斯, 中里笃郎 申请人:大正制药株式会社
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