新颖二氟乙氧基取代的羟基－6－苯基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途的制作方法
专利名称：新颖二氟乙氧基取代的羟基－6－苯基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途的制作方法
发明应用领域本发明涉及在医药工业中用于生产医药组合物的新颖二氟乙氧基取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物。
已知技术背景国际专利申请WO 99/57118和WO 02/05616描述了作为PDE4抑制剂的6-苯基菲啶。
在国专利申请WO 99/05112中，将有取代的6-烷基菲啶描述为支气管治疗药。
在欧洲专利申请EP0490823中，描述了二氢异喹啉衍生物可用于治疗哮喘。
在国际专利申请WO 97/35854中，将6位上有取代的菲啶描述为支气管治疗药。
国际专利申请WO 2004/019944和WO 2004/019945公开了作为PDE4抑制剂的、羟基取代的6-苯基菲啶。
发明描述现已发现，以下更详细地描述的、新颖二氟乙氧基取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶因未预料到的和精细复杂的结构改变而不同于以前已知的化合物，而且有令人惊讶的和特别有利的性能。
因此，本发明涉及式I化合物 式中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，R3是氢或1-4C烷基，R31是氢或1-4C烷基，要么在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，和R5是氢或1-4C烷基，或在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C烷基，和R5是-O-R51，其中，R51是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，R6是氢、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、氨基、一或二1-4C烷基氨基、苯基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基、1-4C烷基羰基、或C(O)OR61，其中R61是氢、1-7C烷基、3-7C环烷基或3-7C环烷基甲基，R7是氢、1-4C烷基、羟基、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基或者C(O)OR61，和这些化合物的盐，N-氧化物、和N-氧化物的盐。
1-4C烷基代表一种有1～4个碳原子的直链或支化烷基。可以提到的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、且较好是乙基和甲基。
1-7C烷基代表一种有1～7个碳原子的直链或支化烷基。可以提到的实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
1-4C烷氧基代表除氧原子外还含有一个有1～4个碳原子的直链或支化烷基的基团。可以提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、且较好是乙氧基和甲氧基。
3-7C环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是较好的。
3-7C环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基是较好的。
作为全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、尤其1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、且较好二氟甲氧基。与此有关的“大部”系指该1-4C烷氧基的氢原子的一半以上由氟原子取代。
作为全部或大部氟取代的1-4C烷基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、尤其1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、尤其二氟甲基。与此有关的“大部”系指该1-4C烷基的氢原子的一半以上由氟原子代取。
1-2C烷二氧基代表例如甲二氧基[-O-CH2-O-]和乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C烷氧基-1-4C烷基代表以上提到的1-4C烷基之一有以上提到的1-4C烷氧基之一取代。可以提到的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，尤其2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-4C烷基羰基代表除该羰基外还含有以上提到的1-4C烷基之一的基团。可以提到的一个实例是乙酰基。
1-7C烷基羰基代表除该羰基外还含有以上提到的1-7C烷基之一的基团。可以提到的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羟基-2-4C烷基代表有一个羟基取代的2-4C烷基。可以提到的实例是2-羰基乙基和3-羟基丙基。
除氮原子外，一或二1-4C烷基氨基还含有以上提到的1-4C烷基之一或二。二1-4C烷基氨基是较好的，在此具体地是二甲基-、二乙基-或二丙基-氨基。
本发明含义范围内的卤素是溴、氯或氟。
3-7C环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是较好的。
3-7C环烷基甲基代表有以上提到的3-7C环烷基之一取代的甲基。较好可以提到3-5C环烷基甲基例如环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基。
苯基-1-4C烷基代表以上提到的、有苯基取代的1-4C烷基之一。可以提到的实例是苯乙基和苄基。
1-4C烷基羰氧基代表以上提到的1-4C烷基之一所键合的羰氧基。可以提到的一个实例是乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
1-4C烷基羰基氨基代表一个有以上提到的1-4C烷基羰基之一取代的氨基。可以提到的一个实例是乙酰胺基[CH3C(O)-NH-]。
可以提到的有R6和R7取代的苯基的实例是如下基团4-乙酰胺基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2，3-二氯苯在、2，4-二氯苯基、2-氯-4-硝基苯基、4-二乙胺基-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-二乙胺基苯基、4-二甲胺基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟-5-硝基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、3，4-二氯苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2，4-二羟基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-二甲胺基苯基、2-二甲胺基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯在、4-硝基苯基、4-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苄基苯基、4-联苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-环戊氧基苯基、4-环戊氧基苯基、4-环己氧基苯基、3-环己氧基苯基、3-环丙基甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-5-甲氧基苯基、联-3，4-环丙基甲氧基苯基、联-3，5-环丙基甲氧基苯基、3，4-二环戊氧基苯基、3-环戊氧基-4-甲氧基苯基、4-环戊氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-环戊氧基苯基、3-环戊氧基-5-甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-环戊氧基苯基、3-环丁氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙酰胺基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、4-异丙氧羰基苯基、3-羧基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、3-异丙氧羰基苯基、4-甲氧羰基-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧羰基苯基、3-溴-4-甲氧羰基苯基、3-氟-4-甲氧羰基苯基、3-羟基-4-甲氧羰基苯基、2-氯-4-甲氧羰基苯基、2-溴-4-甲氧羰基苯基、2-氟-4-甲氧羰基苯基、2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基-2-甲基羰基苯基、4-氟-3-甲氧羰基苯基、4-乙氧基-3-甲氧羰基苯基、4-甲氧基-3-甲氧羰基苯基、4-异丙氧基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-甲基苯基、5-叔丁基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-5-甲基苯基、3-溴-5-甲氧羰基苯基、3-氯-5-甲氧羰基苯基、3-甲氧基-5-甲氧羰基苯基、3-乙酰氧基-4-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基-2-硝基苯基、4-甲氧羰基-2-苯基苯基、2-氰基-4-甲氧羰基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-硝基苯基、3-甲氧羰基-5-苯基苯基、5-氰基-3-甲氧羰基苯基、5-甲氧羰基-3-硝基苯基、4-甲氧基-3-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3，4-二(二氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基。
如同业内技术人员已知的，包含氮原子的化合物可以生成N-氧化物。具体地说，亚胺氮、尤其杂环的或杂芳香族的亚胺氮、或吡啶型氮(＝N-)原子，可以N-氧化而生成包含＝N+(O-)-基团的N-氧化物。因此，在苯基菲啶主链的5-位上包含亚胺氮原子和任选地(因取代基的含义而异)一个或更多个适合于以N-氧化物状态(＝N+(O-)-)存在的进一步氮原子的按照本发明化合物可能能生成(因适合于生成稳定N-氧化物的氮原子数目而异)-N-氧化物、二N-氧化物或多N-氧化物、或其混合物。
因此，本发明中使用的N-氧化物这一术语涵盖所有可能的、尤其所有稳定的N-氧化物形式，例如-N-氧化物、二N-氧化物、多N-氧化物、或其任何混合比的混合物。
式I化合物的可能盐，因取代而异，是所有酸加成盐或所有与碱生成的盐。可以具体地提到药剂学上惯常使用的无机的和有机的酸和碱的药理学上可接受盐。一方面，适用的那些是与下列酸的水不溶性、尤其水溶性酸加成盐例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羟基-2-萘甲酸，因涉及的是一元酸还是多元酸而异且因所希望的是哪一种盐而异，在盐制备中可以以等摩尔数量比或彼此不等的数量比使用这些酸。
另一方面，与碱的盐也是适用的。可以提到的与碱的盐的实例是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、胆影葡胺、或胍盐，其中，在此，在盐制备中，也以等摩尔数量比或彼此不同的数量比采用这些碱。
在工业规模上按照本发明的化合物的制备中作为工艺产物而可以初步得到的药理学上可接受盐，是用业内技术人员已知的方法转化成药理学上可接受盐。
业内技术人员已知的是，按照本发明的化合物及其盐当诸如以结晶形式将其分离时会含有不同数量的溶剂。因此，本发明也包含式I化合物的所有溶剂合物、尤其所有水合物、而且也包含式I化合物的盐的所有溶剂合物、尤其所有水合物。
式I化合物的取代基R6和R7，相对于6-苯基环键合到该菲啶环系上的结合位置而言，可以连接到邻位、间位或对位上，其中给予优的是在间位或对位上的连接。在另一种实施方案中，R7是氢，且R6键合到间位或对位上。
更值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，
要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，要么，在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，和R5是氢，要么，在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C烷基羰基，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
尤其值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，
R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，R5是氢，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
更特别值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是卤素，详细地说是氟，R7是卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、或尤其氢，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
还更特别值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中R1是1-2C烷氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3是氢，
R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氰基，或卤素例如氟，R7是氢，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
按照本发明的化合物的一项特别利益涉及那些由下列一个实施方案或当可能时多个实施方案所包括的化合物本发明化合物的一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基且R2是2，2-二氟乙氧基。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基和R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是甲氧基、且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R7是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R5或尤其R4是基团(1-4C烷基羰基)-O-例如乙酰氧基，或羟基，且所有取代基都是如以上提到的任何一种化合物中所定义的。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R5或尤其R4是羟基。
按照本发明的一个较好实施方案是方面1。
按照本发明的一个进一步较好实施方案是实施方案a。
本发明化合物的一个进一步较好实施方案包括按照实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，且其中R1是1-2C烷氧基、R2是2，2-二氟乙氧基、R3和R31是氢。
本发明化合物的又一个进一步较好实施方案包括按照实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，且其中R1是甲氧基、R2是2，2-二氟乙氧基、R3和R31是氢。
更值得一提的按照本发明的适用化合物包括那些式I化合物，其中R5尤其R4是羟基。
式I化合物是至少在4a位和10b位上有手性中心且因1、2、3和4位上R3、R31、R4和R5另外手性中心的含义而异的手性化合物。
编号 本发明包括所有想像得到的、呈纯粹形式以及呈任何混合比的立体异构体。给予优先的是式I化合物，其中4a和10b位上的氢原子处于互为顺式的位置。纯粹顺式对映体及其呈任何混合比并包括外消旋物的混合物在本范畴内是更好的。
在本范畴内特别好的是相对于4a和10b位置而言有式(I*)所示构型的那些式I化合物 如果例如在式I*化合物中R3、R31和R5的含义为氢、R4的含义为-OR41，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是4a位的R、10b位为R。
按照实施方案a的进一步较好式I化合物是那些相对于2、4a和10b位置而言有与式Ia**、Ia***和Ia****中所示相同的构型的化合物
如果例如在式Ia**的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为S、4a位为R、10b位为R。
如果例如在式Ia***的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为R、4a位为S、10b位为S。
如果例如在式Ia****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位的S、4a位为S、10b位为S。
在按照实施方案a的更特别好的式I化合物中，就位置2、4a和10b而言，那些化合物有与式Ia****中所示相同的构型 如果例如在式Ia****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为R、4a位为R、10b位为R。
按照实施方案b的较好式I化合物是那些就3、4a和10b位而言有与式Ib**、Ib***和Ib****中所示相同构型的化合物
如果例如在式Ib**的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位的R、4a位为R、和10b位为R。
如果例如在式Ib***的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为S、4a位为S、和10b位为S。
如果例如在式Ib****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为R、4a位为S、和10b位为S。
按照实施方案b的更好式I化合物是那些就位置3、4a和10b而言有与式Ib*****中所示相同构型的化合物 如果例如在式Ib*****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为S、4a位为R、和10b位为R。
在按照本发明的实施方案a和b的含义范围内，式Ia*****的化合物是尤其要强调的。
这些对映体可以以本身已知的方式(例如，通过适当非对映体化合物的制备和分离)分离。因此，例如，对映体分离可以在有游离氨基的起始化合物例如以下定义的式IVa或VIIb的起始化合物的阶段进行。
对映体的分离可以，例如，借助于式IVa或VIIb的外消旋化合物与光学活性酸、较好羧酸的盐生成、随后拆析该盐、和从该盐释放出所希望的化合物来进行。与此有关的、可以提到的光学活性羧酸的实例是下列的对映体形式扁桃酸、酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸。替而代之，可以通过不对称合成制备对映体纯起始化合物。对映体纯起始化合物以及对映体纯式I化合物也可以这样得到手性分离柱色谱分离；用手性辅助试剂衍生化、随后非对映体分离、和脱除手性辅助基团；或用适用溶剂(分步)结晶。
按照本发明的化合物可以，例如，像以下反应流程中所示那样并按照以下规定的反应步骤，或尤其以以下实施例中举例说明的方式或与其相似或类似的方式、按照业内技术人员已知的制备程序或合成战略来制备。
可以像以下所述那样得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7有以上提到的、按照实施方案a或b的含义(即分别为式Ia或Ib的化合物)。
按照实施方案a的式Ia化合物可以像以下反应流程1中所述如所示那样制备。
在流程1中所示合成路线的第一反应步骤中，其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Va化合物是从式VIa的对应化合物通过导入不是氢的基团R41制备的。导入反应是以一种本身对醚化反应或酯化反应惯常的方式或像以下实施例中举例说明的那样进行。
反应流程1 在反应流程1中所示合成路线的下一个反应步骤中，其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Va化合物的硝基被还原成式IVa的对应化合物的氨基。所述还原是以一种业内技术人员已知的、例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的方式或像以下实施例中所述那样进行的。更详细地说，该还原可以通过诸如催化加氢、例如在阮内镍或贵金属催化剂例如钯/活性炭的存在下，在一种适用溶剂例如甲醇或乙醇中、在室温和常压或高压下进行。任选地，可以向该溶剂中添加催化量的一种酸例如盐酸。然而，较好，该还原是使用一种产氢混合物，例如金属如锌、锌-铜偶或铁与有机酸如乙酸或无机酸如盐酸进行的。更好，该还原是使用锌-铜偶在有机酸或无机酸的存在下进行的。这样一种锌-铜偶是可以以一种业内普通技术人员已知的方式得到的。
其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以实施方案a中指出的含义因而R41不是氢而且是对催化加氢敏感的式IVa化合物，可以从式Va的对应化合物通过以业内技术人员已知的方式的硝基选择性还原、例如通过在一种金属催化剂如钯或较好阮内镍的存在下在一种作为溶剂的低级醇中使用诸如甲酸铝或较好水合肼作为氢供体的氢转移反应来制备。
其R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7有以上实施方案a中指出的含义因而R41不是氢的式IIa化合物，可从式IVa的对应化合物通过与其X代表一个适用离去基团较好氯原子的式III对应化合物反应来获得。
替而代之，式IIa化合物也可以从式IVa的对应化合物和其X是羟基的式III的对应化合物通过与业内技术人员已知的酰胺键连接试剂反应来制备。可以提到的、业内技术人员已知的酰胺键连接试剂的实例是，例如，碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺或较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯)、乌龙盐[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙六氟磷酸盐]和N，N’-羰基二咪唑。在本发明范围内，较好的酰胺键连接试剂是乌龙盐、尤其碳化二亚胺、较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐。
式III化合物要么是已知的，要么可以以一种已知的方式制备。
其R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Ia化合物可以通过式IIa的对应化合物的环化缩合作用来获得。
所述环化缩合反应是以一种本身业内技术人员已知的方式或像以下实施例中举例说明的那样，按照Bischler-Napleralski(例如，如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中所述)在适用缩合剂例如聚磷酸、五氯化磷、五氧化磷或磷酰氯的存在下，在一种适用惰性溶剂中例如在一种氯代烃如氯仿中或在一种环状烃如甲苯或二甲苯中、或另一种惰性溶剂如乙酸异丙酯或乙腈，或无进一步溶剂而使用过量缩合剂，在降低温度、在室温或在升温或在所使用溶剂或缩合剂的沸腾温度下进行的。必要时，所述环化缩合反应可以在一种或多种适用路易斯酸例如适用金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)、包括稀土金属盐，例如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、醚化三氟化硼、四氯化钛或尤其四氯化锡等的存在下进行。
以下反应流程2显示从式VIIa的对应化合物经由羰基还原反应的、其R1、R2、R3、R31和R5有以上实施方案a中指出的含义的式VIa化合物的合成。上述还原反应的适用还原剂可以包括，例如，金属氢化物化合物如二异丙基氢化铝、硼烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等。所述还原剂的较好实例是氰基硼氢化钠、β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾。上述还原剂的最好实例是β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾，这两种都使得能立体选择性地制备式VIa的化合物。与此相联系的“立体选择性地”系指优先得到那些式VIa化合物，其中位置1和3的氢原子位于该环己烷环所定义的平面的另一侧。
反应流程2 其R1、R2、R3、R31和R5有实施方案a中提到的含义的式VIIa化合物是要么已知的，要么可以通过其R1和R2有以上提到的含义的式IXa化合物与其R3、R31和R5有以上实施方案a中提到的含义的式VIIIa化合物的反应得到。该环化加成反应是以一种业内技术人员已知的方式按照Diels-Alder例如像J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中或J.Org.Chem.1952，17，581中所述那样或像以下实施例中所述那样进行的。
其苯环和硝基互为反式的式VIa或Va化合物可以以一种业内技术人员已知的方式转化成对应的顺式化合物，例如，像J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中所述那样或像以下实施例中所述那样。
式VIIIa和IXa的化合物是要么已知的要么可以以一种已知的方工制备的。式IXa的化合物可以，例如，以一种业内技术人员已知的方式从诸如J.Chem.Soc.1951，2524中或J.Org.Chem.1944，9，170中所述的式Xa的对应化合物或像以下实施例中所述那样制备。
其R1和R2有以上实施方案a中指出的含义的式Xa化合物是要么已知的，要么可以以一种业内技术人员已知的方式像例如Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中所述那样制备的。
其R1、R2、R3、R31、R4和R51有以上实施方案b中指出的含义因而R51不是氢的、按照实施方案b的式Ib化合物，可以像以下反应流程3中所述和所示那样制备。
在反应流程3的第一反应步骤中，其R1、R2、R3、R31和R4有以上实施方案b中指出的含义的式VIIIb化合物的硝基被还原而得到对应的式VIIb化合物。所述还原反应是以一种业内技术人员已知的方式，例如，像J.Org.Chem.1962，27，4426中所述或像以下实施例中所述这那样进行的。更具体地说，该还原可以，例如，通过使式VIIIb化合物在一种低级醇例如甲醇或乙醇中，在室温或升温或较好在该溶剂混合物的沸腾温度、与一种产氢混合物例如较好一种温和酸性介质如乙酸中的金属锌接触来进行。替而代之，该还原可以通过以一种业内技术人员已知的方式的硝基选择性还原，例如通过在一种金属催化剂例如钯或较好阮内镍的存在下在一种适用溶剂、较好低级醇中使用诸如甲酸铵或较好水合肼作为氢供体的氢转移反应来进行。
所得到的式VIIb化合物可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样与其R6和R7有以上给出的含义且X代表一种适用离去基团较好氯原子的式III化合物反应，给出对应的式VIb化合物。
反应流程3 替而代之，其R1、R2、R3、R31、R4、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义的式VIb化合物，也可以例如从对应的式VIIb化合物和其X是羟基的对应式III化合物通过与业内技术人员已知的酰胺键连接试剂反应来制备。可以提到的、业内技术人员已知的酰胺键连接试剂实例是例如碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺、或较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如偶氮二羧酸二乙酯)、乌龙盐[如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙·四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙·六氟磷酸盐]和N，N’-羰基二咪唑。在本发明范围内，较好的酰胺键连接试剂是乌龙盐、尤其碳化二亚胺、较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐。
下一下，式VIb化合物通过环氧化反应转化成对应的式Vb化合物，该环氧化反应可以像以下实施例中所述那样或者以一种业内普通技术人员已知的方式采用例如适用环氧化方法或适用环氧化试剂例如过酸(如间氯过苯甲酸)或者有机的或无机的过氧化物(如二甲基环二氧乙烷、过氧化氢或过硫酸盐)进行。
所得到的式Vb化合物可以用业内已知的方法还原成对应的式IVb化合物。更具体地说，所述还原反应可以诸如像以下实施例中举例说明的那样采用硼氢化钠作为还原剂进行。替而代之，所述还原反应也可以使用例如氢化铝锂或一种包含贵金属如二氧化铂或钯的还原性混合物和适用氢供体来进行。借助于那些所述还原方法中的每一种，都可以使式Vb化合物大部分区域异构体选择性地和非对映体选择性地转化成式IVb化合物，其中1位的羟基和3位的酰胺基位于该环己烷环所定义的平面的同一侧。
业内普通技术人员进一步知道的是，较好羟基和氢原子所键合的手性碳原子的绝对构型可以转化。因此，式IVb化合物的1位碳原子的构型可进行光学转化。式IVb化合物的1位构型的所述转化可以以一种业内技术人员熟悉的方式，例如，通过用一种适用离去基团使1位衍生化、随后在按照SN2机理的亲核取代反应中由适用亲核体置换所述离去基团来实现。替而代之，式IVb化合物的1位构型的所述转化也可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样，按照随后在以下反应流程4中显示的所规定两步程序得到。更详细地说，在反应流程4中所示的所述程序的第一步，其R1、R2、R6和R7有以上实施方案b中指出的含义、其R3、R31和R4是氢且1位有R构型的式IVb*的例示性化合物是通过氧化反应转化成对应的式IXb化合物的。所述氧化同样是在本身惯常的条件下使用诸如氯醌、大气氧、二氧化锰、或较好氧化铬作为氧化剂进行的。然后，在第二步，所得到的式IXb化合物是用业内已知的酮基还原反应、较好用金属氢化物化合物或—更具体地说—金属硼氢化物例如硼氢化钠转化成对应的式IVb**化合物，其中1位现在有S构型，因此，现在1位碳原子的构型相对于所述式IVb*化合物而言是转化的。
反应流程4 在以上所示反应流程3中所示合成路线的下一个反应步骤中，式IVb化合物是通过导入基团R51使得R51不是氢而转化成对应的式IIb化合物。该导入反应是以一种本身惯常的方式(例如通过烷基化或酰基化反应)或像以下实施例中举例说明的那样进行的。
导致其R1、R2、R3、R31、R4、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢的式Ib化合物的环化反应可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样或与类似或相似地、或像以上对按照实施方案a的化合物提到的那样进行。
其R1、R2、R3、R31和R4有以上实施方案b中提到的含义的式VIIIb化合物是要么已知的、要么可以像反应流程5中所示的那样通过其R1和R2有以上提到的含义的式IXa化合物与其R3、R31和R4有以上实施方案b中指出的含义的式Xb化合物的反应来得到的。
反应流程5 在这种情况下，环化是以一种业内技术人员已知的方式按照Diels-Alder例如像J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559中或J.Org.Chem.1952，17，581中所述那样或像以下实施例中所述那样进行的。
其苯环和硝基互为反式的式VIIIb化合物可以以一种业内技术人员已知的方式，例如像J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559中所述那样或像以下实施例中所述那样，转化成对应的顺式化合物。
式Xb化合物要么是已知的，要么可以以一种已知方式制备。
替而代之，其R1、R2、R3、R31、R4、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢的式IIb化合物(尤其其R1、R2、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢而R3、R31和R4全都是氢的式IIb化合物)也可以像反应流程6中所示那样和像以下实施例中举例说明的那样得到。
在反应流程6中所述路线的第一反应步骤中，式VIIb化合物的氨基是用业内已知的保护基团PG1例如叔丁氧羰基保护的。让受保护的化合物发生硼氢化反应，从而用2个步骤得到式XIb化合物。所述硼氢化反应是像以下实施例中所述那样，使用一种适当硼(氢)化剂例如9-BBN、异松蒎基硼烷等或尤其硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)、有利地在常温下进行。然后，所得到的化合物通过以一种类似于以上所述的方式导入基团R51使得R51不是氢，而转化成式XIb化合物。
在反应流程6中所示合成路线的下一个反应步骤中，式XIb化合物是通过保护基团PG1的脱保护和用式III化合物酰胺化而转化成对应的式IIb化合物的。所述反应是以一种本身惯常的方式或像本发明说明书中或以下实施例中所述那样进行的。
必要时，经由所述硼氢化反应得到的产物或适当时其R51取代的衍生物是从所得到的立体异构体和/或区域异构体副产物用业内技术人员已知的方法例如用色谱分离技术精制的。
反应流程6 任选地，式I化合物也可以用业内普通技术人员已知的方法转化成式I的进一步化合物。例如，更具体地说，从式I化合物，其中a)R41或R51是氢，通过酯化反应可以得到对应的酯化合物；b)R41或R51是氢，通过醚化反应可以得到对应的醚化合物；c)R41或R51是酰基例如乙酰基，通过脱酯化(例如皂化)反应可以得到对应的羟基化合物；d)R6是硝基，通过使用适用还原剂的还原反应可以得到对应的氨基化合物。
a)、b)、c)和d)项提到的方法是类似于业内技术人员已知的方法或像以下实施例中举例说明的那样适当地进行的。
任选地，可以使式I化合物转化成其盐，或任选地可以使式I化合物的盐转化成游离化合物。
此外，式I化合物还可以，例如，借助于过氧化氢在甲醇中或借助于间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中，任选地转化成其N-氧化物。业内技术人员在他/她的专业知识的基础上熟悉进行N-氧化具体需要的反应条件。
业内技术人员还知道的是，如果起始化合物或中间体化合物上有多个反应性中心，可能必要的是用保护基团暂时封闭一个或多个反应性中心，以使反应能专一地在所希望的反应中心上进行。对为数众多的经证实保护基团的使用的描述详见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.Greene and P.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.1999，3rdEd.)或“Protecting Groups(Thierne Foundations Organlc Chemistry Series N Group”by P.Kocienskl(Thieme Medical Publishers，2000).
按照本发明的物质是用一种本身已知的方式例如减压下蒸出溶剂和用一种适用溶剂使所得到的残渣重结晶或使其遭遇惯常精制方法之一例如适用载体材料的柱色谱法进行分离和精制的。
盐是通过将游离化合物溶解于一种含有所希望酸或碱的适用溶剂或然后向其中添加所希望的酸或碱，该溶剂是例如一种酮如丙酮、甲基·乙基酮或甲基·异丁基酮，一种醚如二乙醚、四氢呋喃或二烷，一种氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或一种低分子量脂肪族醇如乙醇或异丙醇。该盐是通过过滤、再沉淀、用加成盐用非溶剂沉淀或使溶剂蒸发得到的。所得到的盐可以通过碱化或通过酸化转化成游离化合物，后者又可以转化成盐。以这种方式，就可以使药理学上不可接受的盐转化成药理学上可接受的盐。
适当地说，本发明中提到的转化可以类似于或相似于本身是业内技术人员熟悉的方法那样进行的。
业内技术人员，在他的/她的知识的基础上和在本发明说明书内显示和描述的那些合成路线的基础上，知道如何找到式I化合物的其它可能合成路线。所有这些其它可能合成路线也是本发明的组成部分。
虽然详细地描述了本发明，但本发明的范围并非只限于那些所描述的特征或实施方案。对于业内技术人员显而易见的是，在业内已知知识的基础上和/或尤其在本发明的公开内容(例如明确的、隐含的或固有的公开内容)的基础上，可以进行对所描述的发明的修饰、类比、变异、衍生、同系化和适配，只要不背离所附权利要求书的范围所定义的本发明的精神和范围即可。
以下实施例用来进一步说明本发明而不限制它。同样，其制备没有明确地加以描述的式I的进一步化合物可以以一种类似或相似的方式或以一种本身是业内技术人员熟悉的方式、使用惯常工艺技术来制备。
在以下实施例中作为最终化合物以及其盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐提到的、按照本发明的式I化合物中任何一种或全部，都是本发明的较好主题。
在这些实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代表薄层色谱法中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表经验式，MW代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表实测值，cale.代表计算值，其它缩略语有其本身对业内技术人员惯常的含义。
按照立体化学中的惯例，RS和SR这些符号用来表示外消旋物的手性中心每一个的具体构型。更详细地说，例如，“(2RS，4aRS，10bRS)”这一术语代表一种外消旋物(外消旋混合物)，其中包含一种有(2R，4aR，10bR)构型的对映体和另一种有(2S，4aS，10bS)构型的对映体。
实施例最终化合物1.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-醇将147mg碳酸铯添加到777mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯(化合物2)溶于4mL二氯甲烷中的溶液中，添加13mL甲醇。溶液搅拌18h。将反应混合物吸附到3g二氧化硅上，用闪急色谱法精制给出624mg标题化合物。
2.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯将930mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氟苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物A1)溶解于2mL磷酰氯中，在100℃加热5h。添加15mL二氯甲烷，将混合物倾入有冰浴冷却的15mL氢氧化钠水溶液(10M强度)中。加水，滴加盐酸水溶液(3M强度)将pH调到9～10。用二氯甲烷再萃取之后，有机层用硫酸镁干燥、粗产物用闪急色谱法精制，给出852mg标题化合物。
3. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-2-羟基-6-甲氧基-1.2.3.4.4a，10b-六氢菲啶-6-基]苄腈从乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-氰基苯基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯(化合物4)出发，按照与实施例1相同的程序得到标题化合物。
EFC23H22F2N2O3；MWcalc.412.44MSfnd.413.2(MH+)4.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-氰基苯基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氰基苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物A2)出发，按照与实施例2相同的程序得到标题化合物。
从适当起始化合物出发，可以类似或相似于本文中所述那样制备进一步的最终化合物。
起始化合物A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氟苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯将490mg 4-氟苯甲酸、670mg N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(EDCI)和2mg 4-二甲胺基吡啶置于一个氮气氛围下的烧瓶中。添加溶于10mL二氯甲烷中的1000mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)，溶液搅拌72h。用10mL水终止反应。相分离之后，有机层用2mL饱和KHCO3溶液洗涤，水层用二氯甲烷再萃取。有机层用硫酸钠干燥后，残渣用色谱法精制，给出1.21g标题化合物。
A2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氰基苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)和适当羧酸出发，按照与化合物A1中相同的程序得到标题化合物。
B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从以下所述起始化合物C1出发，类似于实施例B2中所述那样制备标题化合物。
B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从其焦谷氨酸盐(化合物B1b)、使用碳酸氢钠在水/二氯甲烷混合物中的溶液，可以得到标题化合物。
B1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯·L-焦谷氨酸盐将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)溶解于3mL异丙醇中。添加103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2mL异丙醇中的溶液。过滤和干燥之后，分离出162mg焦谷氨酸盐，其对映体比为97∶3，有利于标题化合物。
B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯(化合物C2)在240mL乙醇中的溶液添加到一种从16.8g锌粉和920mg乙酸铜(11)·一水合物在乙酸中制备的锌-铜偶中，所得到的悬浮液回流、用26mL乙酸、3.2mL水和26mL乙醇处理。所得到的混合物进一步回流15min。沉淀物进行抽吸过滤、除去溶剂。使用比例为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物的硅胶色谱法精制和对应洗脱液级分的浓缩给出5.13g(理论值的55％)浅棕色油状标题化合物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺二2/7/1)C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己基酯标题化合物是类似于实施例C2中所述那样从以下得到的起始化合物D1出发制备的C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物D2)溶解于100mL乙酸酐中，该溶液在1～2h内加热到100℃。溶剂脱除后，残渣使用比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯混合物进行硅胶色谱法精制。对应洗脱液级分的浓缩给出10.37g(理论值的89％)油状标题化合物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)D1.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己醇标题化合物是类似于实施例D2中所述那样从以下提到的起始化合物E1出发制备的。
D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇将10g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解于170mL绝对1，2-二甲氧基乙烷中。滴加14.3mL 30％甲醇钠/甲醇溶液。完全添加之后，继续搅拌10min，添加一种由85％磷酸和甲醇组成的混合物直至达到pH1。添加饱和碳酸氢钾溶液，使所得到的悬浮液中和。该混合物用水和二氯甲烷稀释，将有机层分离、用二氯甲烷萃取。减压下脱除溶剂，得到淡黄色油状标题化合物，后者析出结晶。该标题化合物不进一步精制就用于下一步骤。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃E1.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己醇标题化合物是类似于实施例E2中所述那样从以下得到的起始化合物F1出发制备的。
E2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇在氮气氛围下，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物F2)溶解于300mL四氢呋喃中，将溶液冷却到-78℃，滴加75mL 1M三仲丁基硼氢化钾/四氢呋喃溶液。进一步搅拌1h之后，添加由30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲溶液组成的混合物。再继续搅拌10min，反应混合物用400mL乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩给出一种泡沫体，后者通过使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯混合物的硅胶色谱法精制，给出10.18g(理论值的60％)标题化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141℃F1.(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己酮标题化合物是类似于实施例F2中所述那样从以下提到的起始化合物G1出发制备的。
F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)、90mL 2-(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯和180mL绝对甲苯置于一个高压釜中，其中该混合物在140℃搅拌2天、然后冷却。添加1000mL乙酸乙酯之后，在搅拌下滴加300mL 2N盐酸溶液。将各相分离，水层用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥、减压下脱除溶剂，给出150g粗标题化合物。通过使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅脱色谱法进行进一步精制，给出81.5g(理论值的67％)纯标题化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃G1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯标题化合物是类似于实施例G2中所述那样从业内技术人员已知的或可以业内已知方式或类似于或相似于业内已知方式得到的适当起始化合物出发制备的。
更详细地说，将2.0g 3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物H1)和0.92g乙酸铵置于一个烧瓶中，添加1.49mL硝基甲烷和15mL冰乙酸。在100℃搅拌5小时之后，添加另1mL硝基甲烷、混合物加热16h。当反应混合物冷却时产物析出结晶、过滤、用水(3×20mL)洗涤，干燥后得到1.88g黄色固体状标题化合物。
G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铝和125mL硝基甲烷在1.0L冰乙酸中加热到沸腾3-4h。用冰浴冷却之后，将沉淀物抽吸滤出、用冰乙酸和石油醚漂洗、干燥。M.p.140-141℃。产率179.0g。
H1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于一个高压釜中。添加50mLDMF以及12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。将高压釜关闭并在60℃加热20h。然后将固体滤出、用120mL DMF洗涤。将约120mL溶剂蒸出、残渣倾入200mL冰水中，其中该产物析出沉淀。该浆状物搅拌30分钟之后，将产物滤出、干燥，给出13.69g所希望的产物。
商业效用按照本发明的化合物有有用的药理学性能，这使其变成工业上可利用的。作为选择性环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(具体地说，4型的抑制剂)，它们一方面适用作为支气管治疗药(由于其舒张作用而且也由于其呼吸速度增大或呼吸推动力增大作用而用于治疗气道阻塞)而且由于其血管舒张作用而适用于消除勃起功能障碍，另一方面尤其适用于治疗失调、特别是炎性失调，例如气道失调(哮喘预防)、皮肤失调、肠道失调、眼人调、CNS失调、和关节失调，这些是由组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、胞质分裂素(cytokines)、间白细胞素(interleukins)、化学趋化因子(chemo-kines)、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶等介导质介导的。就此而言，按照本发明的化合物是以毒性低、肠道吸收好(生物有效度高)、治疗范围大且不存在显著副作用为特色的。
由于其PDE抑制性能，按照本发明的化合物可以在人类医学和兽医学中用来作为治疗剂，其中它们可以例如用于治疗和预防下列疾病各种起因的急性和慢性(尤其炎性和过敏原诱发的)气道失调(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(尤其增生型、炎症型、和过敏型)例如失皮癣(寻常)、毒性和过敏性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔癣、晒斑、下源区域瘙痒、斑秃、肥大性伤疤、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛分布的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮及其它增生性、炎性和过敏性皮肤失调；基于TNF和白三烯过度释放的失调，例如关节炎型失调(类风湿性关节炎、炎风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎性病症)，免疫系统失调(艾滋病、多发性硬化)、移植物对宿主反应、同时移植物排异、各种类型休克(败血病性休克、内毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、毒性休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征))以及一般化的胃肠区域炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于上气道(咽、鼻)区域和邻近区域(副鼻窦、眼)的过敏性和/或慢性免疫假反应的失调，例如过敏性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎、以及鼻息肉；但也包括可以用PDE抑制剂治疗的心脏失调，例如心脏效率低下，或由于PDE抑制剂的组织松驰作用而能治疗疗的失调，例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾绞痛和输尿道绞痛。此外，本发明的化合物还可用于治疗糖尿病性无味和与大脑代谢抑制相联系的病症，例如大脑衰老、老年痴呆(阿尔茨海默病)、与帕金森病相联系的记忆损害或多栓塞痴呆；以及中枢神经系统疾病例如抑郁症或动脉硬化性痴呆；还可用于提高认知。此外，本发明化合物还可用于治糖尿病、白血病和骨质疏松症。
本发明进一步涉及患有上述疾病之一的哺乳动物包括人类的治疗方法。该方法的特征在于对该患病哺乳动物给药治疗有效和药理学上有效且可接受量的、按照本发明的一种或多种化合物。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防疾病、尤其所提到疾病的按照本发明化合物。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于生产用于治疗和/或预防所提到疾病的医药组合物。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于生产医药组合物，后者可用于治疗磷酸二酯酶介导的失调、尤其PDE4介导的失调，例如本发明说明书中提到的那些、或者业内技术人员显而易见或已知的那些。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于制造有PDE4抑制活性的医药组合物。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防所提到的疾病的医药组合物，包含按照本发明的一种或多种化合物。
本发明还进一步涉及包含按照本发明的一种或多种化合物以及医药上可接受载体的组合物。所述组合物可用于治疗，例如治疗、预防或改善以上提到的一种或多种疾病。
本发明又进一步涉及按照本发明的医药组合物，该组合物有PDE、尤其PDE4抑制活性。
此外，本发明还涉及制品，该制品包含包装材料和所述包装材料内所含的医药剂，其中该医药剂在治疗上能有效地拮抗4型环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用、改善PDE4介导的失调的症状，且其中该包装材料包含一种标签或包装插入物，后者指出该医药剂可用于预防或治疗PDE4介导的失调，且其中所述医药剂包含按照本发明的一种或多种式I化合物。要不然，该包装材料、标签和包装插入物平行或类似于一般视为有相关效用的医药的标准包装材料、标签和包装插入物者。
该医药组合物是用本身已知的和业内技术人员熟悉的方法制备的。作为医药组合物，按照本发明的化合物(二活性化合物)要么就这样采用，要么与适用医药辅助剂和/或赋形剂组合采用而诸如呈片剂、包衣片剂、胶囊剂、caplets、栓剂、贴剂(如TTS)、乳状液剂、悬浮液剂、凝胶剂或溶液剂的剂型，该活性化合物含量有利地介于0.1～95％之间，且其中，通过辅助剂和/或赋形剂的适当选择，就能得到恰好适用于该活性化合物和/或所希望的起效的医药给药剂型(缓释剂型或肠溶剂型)。
业内技术人员，由于他/她的专业知识，熟悉适合于所希望医药配方的辅助剂、赋形、载体、载剂、稀释剂或佐药。除溶剂、凝胶形成剂、软膏基剂及其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂。
按照本发明的医药组合物的给药可以以业内现有的任何一种公认给药方式进行。适用给药方式的说明性实例包括经静脉内、经口、经鼻、非经肠、局部、透皮、和经直肠的输送。经口输送是较好的。
对于吸吸道失调的治疗来说，按照本发明的化合物较好也以气雾剂剂型吸入给药；固体、液体或混合组合物的气雾剂微粒直径较好为0.5～10μm、有利地为2～6μm。
气雾剂发生可以，例如，用压力驱动喷射雾化器或超声雾化器进行，但有利地用推进剂驱动计量气雾剂或来自吸入胶囊的微米化活性化合物的无推进剂给药进行。
因所使用的吸入器系统而异，除活性化合物外，该给药形式还含有所希望的赋形剂，例如推进剂(在计量气雾剂的情况下是诸如氟利根)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，矫味矫臭剂，填充剂(例如，在粉末吸入器的情况下是乳糖)或适当时进一步的活性化合物。
为了吸入之目的，有为数众多的装置可供利用，这些装置可以使用一种恰好适用于该患者的吸入技术发生和给药最佳粒度的气雾剂。除使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(如Nebulator，Volumatic)以及能发射烟团式喷雾(puffer spray)的自动装置(Autohaler)于计量式气雾剂、尤其在粉末吸入器的情况下外，还有许多技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)可以用来达到活性化合物的最佳给药。
为了治疗皮肤病，按照本发明的化合物尤其是以那些适合于局部施用的医药组合物的剂型给药的。对于该医药组合物的生产来说，按照本发明的化合物(二活性化合物)较好与适用医药辅助剂混合并进一步加工，给出适用医药配方。适用的医药配方是，例如，散剂、乳状液剂、悬浮液剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、脂肪软膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液剂。
按照本发明的医药组合物是用本身已知的方法制备的。该活性化合物的给药是以PDE抑制剂惯常的量级进行的。因此，皮肤病治疗用局部施用剂型(例如软膏剂)含有浓度为诸如0.1～99％的活性化合物。吸入式给药的剂量惯常地在0.01～3mg/日之间。在全身性疗法(经口或经静脉内)的情况下，惯常剂量在0.003～3mg/kg/日之间。在另一种实施方案中，吸入式给药的剂量在0.1～3mg/日之间，而在全身性疗法)(经口或经静脉内)的情况下，剂量在0.03～3mg/kg/日之间。
生物学调查众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能抑制炎性和免疫活性细胞。PDE4同功酶广泛地表达于炎性疾病引发和发展所涉及的细胞中(H Tenor and C Schudt，in“Phosphodiesterase Inhibitors“，21-40，“The Handbookof Immunopharmacology“，Academic Press，1996)，而其抑制导致提高细胞内cAMP浓度从而导致抑制细胞活化(JE Souness et al.，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
在各种动物模型中，PDE4抑制剂在活体中的抗炎潜力已经有人描述(MM Teixeira，TIPS18164-170，1997)。为了调查(离体)细胞水平上的PDE4抑制作用，可以测定种类繁多的前炎症反应。实例是嗜中性粒细胞(C Schudt etal.，Arch Pharmacol.344682-690，1991)或嗜曙红粒细胞(A.Hatzelmann et al.，Brit.J.Pharmacol，114821-831，1995)的过氧化物产生，这可以作为鲁米诺增强的化学发光来测定，或者单细胞、巨噬细胞或树状细胞中肿瘤坏死因子-α的合成(Gantner et al.，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap12377-386，1999).。
此外，PDE4抑制剂的免疫调节潜力从T细胞反应如胞激酶合成增殖的抑制来看是显而易见的(DM Essayan，Biochem，Pharmacol.57965-973，1999)。能抑制上述前炎症介导质分泌的物质就是能抑制PDE4的物质。因此，按照本发明的化合物的PDE4抑制是炎症过程抑制的一个核心指标。
PDE4活性抑制的测定方法PDE4B2(GB No.M97515)是M.Conti教授(美国斯坦福大学)的一件礼物。它是从原始质粒(pCMV5)经由PCR用引物Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)放大的，并克隆成pCR-Bac媒介(Invitrogen，Gron-ingen，NL)。
重组体杆状病毒是借助于SF9昆虫细胞中的同系重组制备的。表达质粒用标准实验方案(Pharmingen，汉堡)共转染了Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold-DNA(Pharmingen，汉堡)。无Wt病毒的重组体病毒上清液是用噬菌斑试验方法选择的。此后，通过放大3次，制备了高效价病毒上清液。PDE是通过在无血清SF900介质(Life Technologies，Paisley，UK)中以1～10之间的MOI(感染倍数)感染2×106细胞/mL表达于SF21细胞中的。该细胞在28℃培养48～72小时，此后以1000g和4℃离心分离5～10min。
将SF21昆虫细胞以大约107细胞/mL的浓度再悬浮于冰冷(4℃)均化缓冲剂(20mM Tris，pH8.2，含有下列添加物140mM NaCl，3.8mMKCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM β-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mM Pefablock，10μM Leupeptin，10μM Pepstatin A，5μM胰蛋白酶抑制剂)中，并以超声法使之破裂。然后，该均化物以1000g离心10min，上清液在-80℃贮存直至随后使用(见以下)。蛋白质含量是用Bradford方法(BioRad，慕尼黑)以BSA作为标准测定的。
PDE4B2活性是用所述化合物在改进的SPA(闪烁近似试验)试验中抑制的，该试验由Amersham Biosciences供给(见程序说明“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶试验，code TRKQ7090”)、在96孔微滴板(MTP’s)上进行。试验体积是100μl、含有20mM Tris缓冲剂(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/mL、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物质的DMSO稀释液和足够的重组体PDE(1000g上清液，见以上)，以确保在所述实验条件下使10～20％ cAMP转化。该试验中DMSO的最终浓度(1％ v/v)实质上不影响所调查的PDE的活性。在37℃预培养5min之后，反应是通过添加底物(cAMP)开始的，该试验进一步培养15min；此后，通过添加SPA珠(50μl)使其停止。按照制造商的说明，该SPA珠事先再悬浮于水中，但随后用水稀释1∶3(v/v)；稀释的溶液也含有3mMIBMX以确保完全的PDE活性终止。该珠子沉降(＞30min)之后，该MTP是以商业上可得的发光检测器具分析的。借助于非线性回归，从浓度-效果曲线确定用于抑制PDE活性的化合物的对应IC50值。
对按照本发明的化合物确定的代表性抑制值列于以下表A中，其中化合物的号码对应于实施例的号码。
表A PDE4活性的抑制
权利要求
1.式I化合物 式中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，R3是氢或1-4C烷基，R31是氢或1-4C烷基，要么在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，和R5是氢或1-4C烷基，或在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C烷基，和R5是-O-R51，其中，R51是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，R6是氢、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、氨基、一或二1-4C烷基氨基、苯基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基、1-4C烷基羰基、或C(O)OR61，其中R61是氢、1-7C烷基、3-7C环烷基或3-7C环烷基甲基，R7是氢、1-4C烷基、羟基、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基或者C(O)OR61，和这些化合物的盐，N-氧化物、和N-氧化物的盐。
2.按照权利要求1的式I化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，要么，在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，和R5是氢，要么，在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C烷基羰基，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
3.按照权利要求1的式I化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，R5是氢，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
4.按照权利要求1的式I化合物，其中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是卤素，R7是氢，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
5.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基，例如甲氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
6.按照权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氰基，或卤素例如氟，R7是氢，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
7.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，该化合物就4a位和10b位而言有式I*中所示构型 和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
8.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，该化合物就2位、4a位和10b位而言有式Ia*****中所示构型，或该化合物就3位、4a位和10b位而言有式Ib*****中所示构型 和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
9.权利要求1所要求的、用于疾病治疗的式I化合物。
10.一种医药组合物，包含权利要求1所要求的式I的一种或多种化合物以及惯常医药赋形剂和/或载体。
11.权利要求1所要求的式I化合物的用途，用于生产呼吸系统疾病治疗用医药组合物。
12.权利要求1所要求的式I化合物的用途，用于生产PDE介导的疾病治疗用医药组合物。
13.患者中疾病的治疗方法，包含对所述患者给药治疗有效量的、权利要求1所要求的式I化合物。
14.患者中气道疾病的治疗方法，包含对所述患者给药治疗有效量的、权利要求1所要求的式I化合物。
全文摘要
某些式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7有本说明书中指出的含义，是新颖有效的PDE4抑制剂。
文档编号A61K31/473GK1926112SQ200580006521
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月10日
发明者B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利, U·考茨 申请人:奥坦纳医药公司
发明应用领域本发明涉及在医药工业中用于生产医药组合物的新颖二氟乙氧基取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物。
已知技术背景国际专利申请WO 99/57118和WO 02/05616描述了作为PDE4抑制剂的6-苯基菲啶。
在国专利申请WO 99/05112中，将有取代的6-烷基菲啶描述为支气管治疗药。
在欧洲专利申请EP0490823中，描述了二氢异喹啉衍生物可用于治疗哮喘。
在国际专利申请WO 97/35854中，将6位上有取代的菲啶描述为支气管治疗药。
国际专利申请WO 2004/019944和WO 2004/019945公开了作为PDE4抑制剂的、羟基取代的6-苯基菲啶。
发明描述现已发现，以下更详细地描述的、新颖二氟乙氧基取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶因未预料到的和精细复杂的结构改变而不同于以前已知的化合物，而且有令人惊讶的和特别有利的性能。
因此，本发明涉及式I化合物 式中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，R3是氢或1-4C烷基，R31是氢或1-4C烷基，要么在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，和R5是氢或1-4C烷基，或在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C烷基，和R5是-O-R51，其中，R51是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，R6是氢、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、氨基、一或二1-4C烷基氨基、苯基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基、1-4C烷基羰基、或C(O)OR61，其中R61是氢、1-7C烷基、3-7C环烷基或3-7C环烷基甲基，R7是氢、1-4C烷基、羟基、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基或者C(O)OR61，和这些化合物的盐，N-氧化物、和N-氧化物的盐。
1-4C烷基代表一种有1～4个碳原子的直链或支化烷基。可以提到的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、且较好是乙基和甲基。
1-7C烷基代表一种有1～7个碳原子的直链或支化烷基。可以提到的实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
1-4C烷氧基代表除氧原子外还含有一个有1～4个碳原子的直链或支化烷基的基团。可以提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、且较好是乙氧基和甲氧基。
3-7C环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是较好的。
3-7C环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基是较好的。
作为全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、尤其1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、且较好二氟甲氧基。与此有关的“大部”系指该1-4C烷氧基的氢原子的一半以上由氟原子取代。
作为全部或大部氟取代的1-4C烷基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、尤其1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、尤其二氟甲基。与此有关的“大部”系指该1-4C烷基的氢原子的一半以上由氟原子代取。
1-2C烷二氧基代表例如甲二氧基[-O-CH2-O-]和乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C烷氧基-1-4C烷基代表以上提到的1-4C烷基之一有以上提到的1-4C烷氧基之一取代。可以提到的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，尤其2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-4C烷基羰基代表除该羰基外还含有以上提到的1-4C烷基之一的基团。可以提到的一个实例是乙酰基。
1-7C烷基羰基代表除该羰基外还含有以上提到的1-7C烷基之一的基团。可以提到的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羟基-2-4C烷基代表有一个羟基取代的2-4C烷基。可以提到的实例是2-羰基乙基和3-羟基丙基。
除氮原子外，一或二1-4C烷基氨基还含有以上提到的1-4C烷基之一或二。二1-4C烷基氨基是较好的，在此具体地是二甲基-、二乙基-或二丙基-氨基。
本发明含义范围内的卤素是溴、氯或氟。
3-7C环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是较好的。
3-7C环烷基甲基代表有以上提到的3-7C环烷基之一取代的甲基。较好可以提到3-5C环烷基甲基例如环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基。
苯基-1-4C烷基代表以上提到的、有苯基取代的1-4C烷基之一。可以提到的实例是苯乙基和苄基。
1-4C烷基羰氧基代表以上提到的1-4C烷基之一所键合的羰氧基。可以提到的一个实例是乙酰氧基[CH3C(O)-O-]。
1-4C烷基羰基氨基代表一个有以上提到的1-4C烷基羰基之一取代的氨基。可以提到的一个实例是乙酰胺基[CH3C(O)-NH-]。
可以提到的有R6和R7取代的苯基的实例是如下基团4-乙酰胺基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2，3-二氯苯在、2，4-二氯苯基、2-氯-4-硝基苯基、4-二乙胺基-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-二乙胺基苯基、4-二甲胺基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氟-5-硝基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、3，4-二氯苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2，4-二羟基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3-二甲胺基苯基、2-二甲胺基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯在、4-硝基苯基、4-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苄基苯基、4-联苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-环戊氧基苯基、4-环戊氧基苯基、4-环己氧基苯基、3-环己氧基苯基、3-环丙基甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-5-甲氧基苯基、联-3，4-环丙基甲氧基苯基、联-3，5-环丙基甲氧基苯基、3，4-二环戊氧基苯基、3-环戊氧基-4-甲氧基苯基、4-环戊氧基-3-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-环戊氧基苯基、3-环戊氧基-5-甲氧基苯基、4-环丙基甲氧基-3-环戊氧基苯基、3-环丁氧基-4-甲氧基苯基、3-环丙基甲氧基-4-乙酰胺基苯基、4-羧基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、4-异丙氧羰基苯基、3-羧基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、3-异丙氧羰基苯基、4-甲氧羰基-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧羰基苯基、3-溴-4-甲氧羰基苯基、3-氟-4-甲氧羰基苯基、3-羟基-4-甲氧羰基苯基、2-氯-4-甲氧羰基苯基、2-溴-4-甲氧羰基苯基、2-氟-4-甲氧羰基苯基、2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基-2-甲基羰基苯基、4-氟-3-甲氧羰基苯基、4-乙氧基-3-甲氧羰基苯基、4-甲氧基-3-甲氧羰基苯基、4-异丙氧基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-甲基苯基、5-叔丁基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-5-甲基苯基、3-溴-5-甲氧羰基苯基、3-氯-5-甲氧羰基苯基、3-甲氧基-5-甲氧羰基苯基、3-乙酰氧基-4-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基-2-硝基苯基、4-甲氧羰基-2-苯基苯基、2-氰基-4-甲氧羰基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-硝基苯基、3-甲氧羰基-5-苯基苯基、5-氰基-3-甲氧羰基苯基、5-甲氧羰基-3-硝基苯基、4-甲氧基-3-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3，4-二(二氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基。
如同业内技术人员已知的，包含氮原子的化合物可以生成N-氧化物。具体地说，亚胺氮、尤其杂环的或杂芳香族的亚胺氮、或吡啶型氮(＝N-)原子，可以N-氧化而生成包含＝N+(O-)-基团的N-氧化物。因此，在苯基菲啶主链的5-位上包含亚胺氮原子和任选地(因取代基的含义而异)一个或更多个适合于以N-氧化物状态(＝N+(O-)-)存在的进一步氮原子的按照本发明化合物可能能生成(因适合于生成稳定N-氧化物的氮原子数目而异)-N-氧化物、二N-氧化物或多N-氧化物、或其混合物。
因此，本发明中使用的N-氧化物这一术语涵盖所有可能的、尤其所有稳定的N-氧化物形式，例如-N-氧化物、二N-氧化物、多N-氧化物、或其任何混合比的混合物。
式I化合物的可能盐，因取代而异，是所有酸加成盐或所有与碱生成的盐。可以具体地提到药剂学上惯常使用的无机的和有机的酸和碱的药理学上可接受盐。一方面，适用的那些是与下列酸的水不溶性、尤其水溶性酸加成盐例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羟基-2-萘甲酸，因涉及的是一元酸还是多元酸而异且因所希望的是哪一种盐而异，在盐制备中可以以等摩尔数量比或彼此不等的数量比使用这些酸。
另一方面，与碱的盐也是适用的。可以提到的与碱的盐的实例是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、胆影葡胺、或胍盐，其中，在此，在盐制备中，也以等摩尔数量比或彼此不同的数量比采用这些碱。
在工业规模上按照本发明的化合物的制备中作为工艺产物而可以初步得到的药理学上可接受盐，是用业内技术人员已知的方法转化成药理学上可接受盐。
业内技术人员已知的是，按照本发明的化合物及其盐当诸如以结晶形式将其分离时会含有不同数量的溶剂。因此，本发明也包含式I化合物的所有溶剂合物、尤其所有水合物、而且也包含式I化合物的盐的所有溶剂合物、尤其所有水合物。
式I化合物的取代基R6和R7，相对于6-苯基环键合到该菲啶环系上的结合位置而言，可以连接到邻位、间位或对位上，其中给予优的是在间位或对位上的连接。在另一种实施方案中，R7是氢，且R6键合到间位或对位上。
更值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，
要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，要么，在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，和R5是氢，要么，在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C烷基羰基，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
尤其值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，
R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，R5是氢，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
更特别值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是卤素，详细地说是氟，R7是卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、或尤其氢，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
还更特别值得一提的式I化合物是这样的化合物，其中R1是1-2C烷氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3是氢，
R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氰基，或卤素例如氟，R7是氢，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
按照本发明的化合物的一项特别利益涉及那些由下列一个实施方案或当可能时多个实施方案所包括的化合物本发明化合物的一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基且R2是2，2-二氟乙氧基。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基和R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R1是甲氧基、且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R7是氢。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R5或尤其R4是基团(1-4C烷基羰基)-O-例如乙酰氧基，或羟基，且所有取代基都是如以上提到的任何一种化合物中所定义的。
本发明化合物的另一个特别实施方案包括那些式I化合物，其中R5或尤其R4是羟基。
按照本发明的一个较好实施方案是方面1。
按照本发明的一个进一步较好实施方案是实施方案a。
本发明化合物的一个进一步较好实施方案包括按照实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，且其中R1是1-2C烷氧基、R2是2，2-二氟乙氧基、R3和R31是氢。
本发明化合物的又一个进一步较好实施方案包括按照实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，且其中R1是甲氧基、R2是2，2-二氟乙氧基、R3和R31是氢。
更值得一提的按照本发明的适用化合物包括那些式I化合物，其中R5尤其R4是羟基。
式I化合物是至少在4a位和10b位上有手性中心且因1、2、3和4位上R3、R31、R4和R5另外手性中心的含义而异的手性化合物。
编号 本发明包括所有想像得到的、呈纯粹形式以及呈任何混合比的立体异构体。给予优先的是式I化合物，其中4a和10b位上的氢原子处于互为顺式的位置。纯粹顺式对映体及其呈任何混合比并包括外消旋物的混合物在本范畴内是更好的。
在本范畴内特别好的是相对于4a和10b位置而言有式(I*)所示构型的那些式I化合物 如果例如在式I*化合物中R3、R31和R5的含义为氢、R4的含义为-OR41，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是4a位的R、10b位为R。
按照实施方案a的进一步较好式I化合物是那些相对于2、4a和10b位置而言有与式Ia**、Ia***和Ia****中所示相同的构型的化合物
如果例如在式Ia**的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为S、4a位为R、10b位为R。
如果例如在式Ia***的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为R、4a位为S、10b位为S。
如果例如在式Ia****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位的S、4a位为S、10b位为S。
在按照实施方案a的更特别好的式I化合物中，就位置2、4a和10b而言，那些化合物有与式Ia****中所示相同的构型 如果例如在式Ia****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是2位为R、4a位为R、10b位为R。
按照实施方案b的较好式I化合物是那些就3、4a和10b位而言有与式Ib**、Ib***和Ib****中所示相同构型的化合物
如果例如在式Ib**的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位的R、4a位为R、和10b位为R。
如果例如在式Ib***的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为S、4a位为S、和10b位为S。
如果例如在式Ib****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为R、4a位为S、和10b位为S。
按照实施方案b的更好式I化合物是那些就位置3、4a和10b而言有与式Ib*****中所示相同构型的化合物 如果例如在式Ib*****的化合物中R3、R31和R5的含义为氢，则按照Cahn、Ingold和Prelog的规则，该构型是3位为S、4a位为R、和10b位为R。
在按照本发明的实施方案a和b的含义范围内，式Ia*****的化合物是尤其要强调的。
这些对映体可以以本身已知的方式(例如，通过适当非对映体化合物的制备和分离)分离。因此，例如，对映体分离可以在有游离氨基的起始化合物例如以下定义的式IVa或VIIb的起始化合物的阶段进行。
对映体的分离可以，例如，借助于式IVa或VIIb的外消旋化合物与光学活性酸、较好羧酸的盐生成、随后拆析该盐、和从该盐释放出所希望的化合物来进行。与此有关的、可以提到的光学活性羧酸的实例是下列的对映体形式扁桃酸、酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸和2-苯基丙酸。替而代之，可以通过不对称合成制备对映体纯起始化合物。对映体纯起始化合物以及对映体纯式I化合物也可以这样得到手性分离柱色谱分离；用手性辅助试剂衍生化、随后非对映体分离、和脱除手性辅助基团；或用适用溶剂(分步)结晶。
按照本发明的化合物可以，例如，像以下反应流程中所示那样并按照以下规定的反应步骤，或尤其以以下实施例中举例说明的方式或与其相似或类似的方式、按照业内技术人员已知的制备程序或合成战略来制备。
可以像以下所述那样得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7有以上提到的、按照实施方案a或b的含义(即分别为式Ia或Ib的化合物)。
按照实施方案a的式Ia化合物可以像以下反应流程1中所述如所示那样制备。
在流程1中所示合成路线的第一反应步骤中，其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Va化合物是从式VIa的对应化合物通过导入不是氢的基团R41制备的。导入反应是以一种本身对醚化反应或酯化反应惯常的方式或像以下实施例中举例说明的那样进行。
反应流程1 在反应流程1中所示合成路线的下一个反应步骤中，其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Va化合物的硝基被还原成式IVa的对应化合物的氨基。所述还原是以一种业内技术人员已知的、例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的方式或像以下实施例中所述那样进行的。更详细地说，该还原可以通过诸如催化加氢、例如在阮内镍或贵金属催化剂例如钯/活性炭的存在下，在一种适用溶剂例如甲醇或乙醇中、在室温和常压或高压下进行。任选地，可以向该溶剂中添加催化量的一种酸例如盐酸。然而，较好，该还原是使用一种产氢混合物，例如金属如锌、锌-铜偶或铁与有机酸如乙酸或无机酸如盐酸进行的。更好，该还原是使用锌-铜偶在有机酸或无机酸的存在下进行的。这样一种锌-铜偶是可以以一种业内普通技术人员已知的方式得到的。
其R1、R2、R3、R31、R41和R5有以实施方案a中指出的含义因而R41不是氢而且是对催化加氢敏感的式IVa化合物，可以从式Va的对应化合物通过以业内技术人员已知的方式的硝基选择性还原、例如通过在一种金属催化剂如钯或较好阮内镍的存在下在一种作为溶剂的低级醇中使用诸如甲酸铝或较好水合肼作为氢供体的氢转移反应来制备。
其R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7有以上实施方案a中指出的含义因而R41不是氢的式IIa化合物，可从式IVa的对应化合物通过与其X代表一个适用离去基团较好氯原子的式III对应化合物反应来获得。
替而代之，式IIa化合物也可以从式IVa的对应化合物和其X是羟基的式III的对应化合物通过与业内技术人员已知的酰胺键连接试剂反应来制备。可以提到的、业内技术人员已知的酰胺键连接试剂的实例是，例如，碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺或较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯)、乌龙盐[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙六氟磷酸盐]和N，N’-羰基二咪唑。在本发明范围内，较好的酰胺键连接试剂是乌龙盐、尤其碳化二亚胺、较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐。
式III化合物要么是已知的，要么可以以一种已知的方式制备。
其R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7有以上实施方案a中提到的含义因而R41不是氢的式Ia化合物可以通过式IIa的对应化合物的环化缩合作用来获得。
所述环化缩合反应是以一种本身业内技术人员已知的方式或像以下实施例中举例说明的那样，按照Bischler-Napleralski(例如，如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中所述)在适用缩合剂例如聚磷酸、五氯化磷、五氧化磷或磷酰氯的存在下，在一种适用惰性溶剂中例如在一种氯代烃如氯仿中或在一种环状烃如甲苯或二甲苯中、或另一种惰性溶剂如乙酸异丙酯或乙腈，或无进一步溶剂而使用过量缩合剂，在降低温度、在室温或在升温或在所使用溶剂或缩合剂的沸腾温度下进行的。必要时，所述环化缩合反应可以在一种或多种适用路易斯酸例如适用金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)、包括稀土金属盐，例如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、醚化三氟化硼、四氯化钛或尤其四氯化锡等的存在下进行。
以下反应流程2显示从式VIIa的对应化合物经由羰基还原反应的、其R1、R2、R3、R31和R5有以上实施方案a中指出的含义的式VIa化合物的合成。上述还原反应的适用还原剂可以包括，例如，金属氢化物化合物如二异丙基氢化铝、硼烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等。所述还原剂的较好实例是氰基硼氢化钠、β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾。上述还原剂的最好实例是β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾，这两种都使得能立体选择性地制备式VIa的化合物。与此相联系的“立体选择性地”系指优先得到那些式VIa化合物，其中位置1和3的氢原子位于该环己烷环所定义的平面的另一侧。
反应流程2 其R1、R2、R3、R31和R5有实施方案a中提到的含义的式VIIa化合物是要么已知的，要么可以通过其R1和R2有以上提到的含义的式IXa化合物与其R3、R31和R5有以上实施方案a中提到的含义的式VIIIa化合物的反应得到。该环化加成反应是以一种业内技术人员已知的方式按照Diels-Alder例如像J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中或J.Org.Chem.1952，17，581中所述那样或像以下实施例中所述那样进行的。
其苯环和硝基互为反式的式VIa或Va化合物可以以一种业内技术人员已知的方式转化成对应的顺式化合物，例如，像J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中所述那样或像以下实施例中所述那样。
式VIIIa和IXa的化合物是要么已知的要么可以以一种已知的方工制备的。式IXa的化合物可以，例如，以一种业内技术人员已知的方式从诸如J.Chem.Soc.1951，2524中或J.Org.Chem.1944，9，170中所述的式Xa的对应化合物或像以下实施例中所述那样制备。
其R1和R2有以上实施方案a中指出的含义的式Xa化合物是要么已知的，要么可以以一种业内技术人员已知的方式像例如Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中所述那样制备的。
其R1、R2、R3、R31、R4和R51有以上实施方案b中指出的含义因而R51不是氢的、按照实施方案b的式Ib化合物，可以像以下反应流程3中所述和所示那样制备。
在反应流程3的第一反应步骤中，其R1、R2、R3、R31和R4有以上实施方案b中指出的含义的式VIIIb化合物的硝基被还原而得到对应的式VIIb化合物。所述还原反应是以一种业内技术人员已知的方式，例如，像J.Org.Chem.1962，27，4426中所述或像以下实施例中所述这那样进行的。更具体地说，该还原可以，例如，通过使式VIIIb化合物在一种低级醇例如甲醇或乙醇中，在室温或升温或较好在该溶剂混合物的沸腾温度、与一种产氢混合物例如较好一种温和酸性介质如乙酸中的金属锌接触来进行。替而代之，该还原可以通过以一种业内技术人员已知的方式的硝基选择性还原，例如通过在一种金属催化剂例如钯或较好阮内镍的存在下在一种适用溶剂、较好低级醇中使用诸如甲酸铵或较好水合肼作为氢供体的氢转移反应来进行。
所得到的式VIIb化合物可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样与其R6和R7有以上给出的含义且X代表一种适用离去基团较好氯原子的式III化合物反应，给出对应的式VIb化合物。
反应流程3 替而代之，其R1、R2、R3、R31、R4、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义的式VIb化合物，也可以例如从对应的式VIIb化合物和其X是羟基的对应式III化合物通过与业内技术人员已知的酰胺键连接试剂反应来制备。可以提到的、业内技术人员已知的酰胺键连接试剂实例是例如碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺、或较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如偶氮二羧酸二乙酯)、乌龙盐[如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙·四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基乌龙·六氟磷酸盐]和N，N’-羰基二咪唑。在本发明范围内，较好的酰胺键连接试剂是乌龙盐、尤其碳化二亚胺、较好1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐。
下一下，式VIb化合物通过环氧化反应转化成对应的式Vb化合物，该环氧化反应可以像以下实施例中所述那样或者以一种业内普通技术人员已知的方式采用例如适用环氧化方法或适用环氧化试剂例如过酸(如间氯过苯甲酸)或者有机的或无机的过氧化物(如二甲基环二氧乙烷、过氧化氢或过硫酸盐)进行。
所得到的式Vb化合物可以用业内已知的方法还原成对应的式IVb化合物。更具体地说，所述还原反应可以诸如像以下实施例中举例说明的那样采用硼氢化钠作为还原剂进行。替而代之，所述还原反应也可以使用例如氢化铝锂或一种包含贵金属如二氧化铂或钯的还原性混合物和适用氢供体来进行。借助于那些所述还原方法中的每一种，都可以使式Vb化合物大部分区域异构体选择性地和非对映体选择性地转化成式IVb化合物，其中1位的羟基和3位的酰胺基位于该环己烷环所定义的平面的同一侧。
业内普通技术人员进一步知道的是，较好羟基和氢原子所键合的手性碳原子的绝对构型可以转化。因此，式IVb化合物的1位碳原子的构型可进行光学转化。式IVb化合物的1位构型的所述转化可以以一种业内技术人员熟悉的方式，例如，通过用一种适用离去基团使1位衍生化、随后在按照SN2机理的亲核取代反应中由适用亲核体置换所述离去基团来实现。替而代之，式IVb化合物的1位构型的所述转化也可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样，按照随后在以下反应流程4中显示的所规定两步程序得到。更详细地说，在反应流程4中所示的所述程序的第一步，其R1、R2、R6和R7有以上实施方案b中指出的含义、其R3、R31和R4是氢且1位有R构型的式IVb*的例示性化合物是通过氧化反应转化成对应的式IXb化合物的。所述氧化同样是在本身惯常的条件下使用诸如氯醌、大气氧、二氧化锰、或较好氧化铬作为氧化剂进行的。然后，在第二步，所得到的式IXb化合物是用业内已知的酮基还原反应、较好用金属氢化物化合物或—更具体地说—金属硼氢化物例如硼氢化钠转化成对应的式IVb**化合物，其中1位现在有S构型，因此，现在1位碳原子的构型相对于所述式IVb*化合物而言是转化的。
反应流程4 在以上所示反应流程3中所示合成路线的下一个反应步骤中，式IVb化合物是通过导入基团R51使得R51不是氢而转化成对应的式IIb化合物。该导入反应是以一种本身惯常的方式(例如通过烷基化或酰基化反应)或像以下实施例中举例说明的那样进行的。
导致其R1、R2、R3、R31、R4、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢的式Ib化合物的环化反应可以，例如，像以下实施例中举例说明的那样或与类似或相似地、或像以上对按照实施方案a的化合物提到的那样进行。
其R1、R2、R3、R31和R4有以上实施方案b中提到的含义的式VIIIb化合物是要么已知的、要么可以像反应流程5中所示的那样通过其R1和R2有以上提到的含义的式IXa化合物与其R3、R31和R4有以上实施方案b中指出的含义的式Xb化合物的反应来得到的。
反应流程5 在这种情况下，环化是以一种业内技术人员已知的方式按照Diels-Alder例如像J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559中或J.Org.Chem.1952，17，581中所述那样或像以下实施例中所述那样进行的。
其苯环和硝基互为反式的式VIIIb化合物可以以一种业内技术人员已知的方式，例如像J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，6559中所述那样或像以下实施例中所述那样，转化成对应的顺式化合物。
式Xb化合物要么是已知的，要么可以以一种已知方式制备。
替而代之，其R1、R2、R3、R31、R4、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢的式IIb化合物(尤其其R1、R2、R51、R6和R7有以上实施方案b中给出的含义因而R51不是氢而R3、R31和R4全都是氢的式IIb化合物)也可以像反应流程6中所示那样和像以下实施例中举例说明的那样得到。
在反应流程6中所述路线的第一反应步骤中，式VIIb化合物的氨基是用业内已知的保护基团PG1例如叔丁氧羰基保护的。让受保护的化合物发生硼氢化反应，从而用2个步骤得到式XIb化合物。所述硼氢化反应是像以下实施例中所述那样，使用一种适当硼(氢)化剂例如9-BBN、异松蒎基硼烷等或尤其硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)、有利地在常温下进行。然后，所得到的化合物通过以一种类似于以上所述的方式导入基团R51使得R51不是氢，而转化成式XIb化合物。
在反应流程6中所示合成路线的下一个反应步骤中，式XIb化合物是通过保护基团PG1的脱保护和用式III化合物酰胺化而转化成对应的式IIb化合物的。所述反应是以一种本身惯常的方式或像本发明说明书中或以下实施例中所述那样进行的。
必要时，经由所述硼氢化反应得到的产物或适当时其R51取代的衍生物是从所得到的立体异构体和/或区域异构体副产物用业内技术人员已知的方法例如用色谱分离技术精制的。
反应流程6 任选地，式I化合物也可以用业内普通技术人员已知的方法转化成式I的进一步化合物。例如，更具体地说，从式I化合物，其中a)R41或R51是氢，通过酯化反应可以得到对应的酯化合物；b)R41或R51是氢，通过醚化反应可以得到对应的醚化合物；c)R41或R51是酰基例如乙酰基，通过脱酯化(例如皂化)反应可以得到对应的羟基化合物；d)R6是硝基，通过使用适用还原剂的还原反应可以得到对应的氨基化合物。
a)、b)、c)和d)项提到的方法是类似于业内技术人员已知的方法或像以下实施例中举例说明的那样适当地进行的。
任选地，可以使式I化合物转化成其盐，或任选地可以使式I化合物的盐转化成游离化合物。
此外，式I化合物还可以，例如，借助于过氧化氢在甲醇中或借助于间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中，任选地转化成其N-氧化物。业内技术人员在他/她的专业知识的基础上熟悉进行N-氧化具体需要的反应条件。
业内技术人员还知道的是，如果起始化合物或中间体化合物上有多个反应性中心，可能必要的是用保护基团暂时封闭一个或多个反应性中心，以使反应能专一地在所希望的反应中心上进行。对为数众多的经证实保护基团的使用的描述详见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.Greene and P.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.1999，3rdEd.)或“Protecting Groups(Thierne Foundations Organlc Chemistry Series N Group”by P.Kocienskl(Thieme Medical Publishers，2000).
按照本发明的物质是用一种本身已知的方式例如减压下蒸出溶剂和用一种适用溶剂使所得到的残渣重结晶或使其遭遇惯常精制方法之一例如适用载体材料的柱色谱法进行分离和精制的。
盐是通过将游离化合物溶解于一种含有所希望酸或碱的适用溶剂或然后向其中添加所希望的酸或碱，该溶剂是例如一种酮如丙酮、甲基·乙基酮或甲基·异丁基酮，一种醚如二乙醚、四氢呋喃或二烷，一种氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或一种低分子量脂肪族醇如乙醇或异丙醇。该盐是通过过滤、再沉淀、用加成盐用非溶剂沉淀或使溶剂蒸发得到的。所得到的盐可以通过碱化或通过酸化转化成游离化合物，后者又可以转化成盐。以这种方式，就可以使药理学上不可接受的盐转化成药理学上可接受的盐。
适当地说，本发明中提到的转化可以类似于或相似于本身是业内技术人员熟悉的方法那样进行的。
业内技术人员，在他的/她的知识的基础上和在本发明说明书内显示和描述的那些合成路线的基础上，知道如何找到式I化合物的其它可能合成路线。所有这些其它可能合成路线也是本发明的组成部分。
虽然详细地描述了本发明，但本发明的范围并非只限于那些所描述的特征或实施方案。对于业内技术人员显而易见的是，在业内已知知识的基础上和/或尤其在本发明的公开内容(例如明确的、隐含的或固有的公开内容)的基础上，可以进行对所描述的发明的修饰、类比、变异、衍生、同系化和适配，只要不背离所附权利要求书的范围所定义的本发明的精神和范围即可。
以下实施例用来进一步说明本发明而不限制它。同样，其制备没有明确地加以描述的式I的进一步化合物可以以一种类似或相似的方式或以一种本身是业内技术人员熟悉的方式、使用惯常工艺技术来制备。
在以下实施例中作为最终化合物以及其盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐提到的、按照本发明的式I化合物中任何一种或全部，都是本发明的较好主题。
在这些实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代表薄层色谱法中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表经验式，MW代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表实测值，cale.代表计算值，其它缩略语有其本身对业内技术人员惯常的含义。
按照立体化学中的惯例，RS和SR这些符号用来表示外消旋物的手性中心每一个的具体构型。更详细地说，例如，“(2RS，4aRS，10bRS)”这一术语代表一种外消旋物(外消旋混合物)，其中包含一种有(2R，4aR，10bR)构型的对映体和另一种有(2S，4aS，10bS)构型的对映体。
实施例最终化合物1.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-醇将147mg碳酸铯添加到777mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯(化合物2)溶于4mL二氯甲烷中的溶液中，添加13mL甲醇。溶液搅拌18h。将反应混合物吸附到3g二氧化硅上，用闪急色谱法精制给出624mg标题化合物。
2.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯将930mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氟苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物A1)溶解于2mL磷酰氯中，在100℃加热5h。添加15mL二氯甲烷，将混合物倾入有冰浴冷却的15mL氢氧化钠水溶液(10M强度)中。加水，滴加盐酸水溶液(3M强度)将pH调到9～10。用二氯甲烷再萃取之后，有机层用硫酸镁干燥、粗产物用闪急色谱法精制，给出852mg标题化合物。
3. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-2-羟基-6-甲氧基-1.2.3.4.4a，10b-六氢菲啶-6-基]苄腈从乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-氰基苯基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯(化合物4)出发，按照与实施例1相同的程序得到标题化合物。
EFC23H22F2N2O3；MWcalc.412.44MSfnd.413.2(MH+)4.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-氰基苯基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氰基苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物A2)出发，按照与实施例2相同的程序得到标题化合物。
从适当起始化合物出发，可以类似或相似于本文中所述那样制备进一步的最终化合物。
起始化合物A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氟苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯将490mg 4-氟苯甲酸、670mg N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(EDCI)和2mg 4-二甲胺基吡啶置于一个氮气氛围下的烧瓶中。添加溶于10mL二氯甲烷中的1000mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)，溶液搅拌72h。用10mL水终止反应。相分离之后，有机层用2mL饱和KHCO3溶液洗涤，水层用二氯甲烷再萃取。有机层用硫酸钠干燥后，残渣用色谱法精制，给出1.21g标题化合物。
A2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-氰基苯基)甲酰基]氨基}-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)和适当羧酸出发，按照与化合物A1中相同的程序得到标题化合物。
B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从以下所述起始化合物C1出发，类似于实施例B2中所述那样制备标题化合物。
B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯从其焦谷氨酸盐(化合物B1b)、使用碳酸氢钠在水/二氯甲烷混合物中的溶液，可以得到标题化合物。
B1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯·L-焦谷氨酸盐将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]环己基酯(化合物B1)溶解于3mL异丙醇中。添加103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2mL异丙醇中的溶液。过滤和干燥之后，分离出162mg焦谷氨酸盐，其对映体比为97∶3，有利于标题化合物。
B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯(化合物C2)在240mL乙醇中的溶液添加到一种从16.8g锌粉和920mg乙酸铜(11)·一水合物在乙酸中制备的锌-铜偶中，所得到的悬浮液回流、用26mL乙酸、3.2mL水和26mL乙醇处理。所得到的混合物进一步回流15min。沉淀物进行抽吸过滤、除去溶剂。使用比例为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物的硅胶色谱法精制和对应洗脱液级分的浓缩给出5.13g(理论值的55％)浅棕色油状标题化合物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺二2/7/1)C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己基酯标题化合物是类似于实施例C2中所述那样从以下得到的起始化合物D1出发制备的C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物D2)溶解于100mL乙酸酐中，该溶液在1～2h内加热到100℃。溶剂脱除后，残渣使用比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯混合物进行硅胶色谱法精制。对应洗脱液级分的浓缩给出10.37g(理论值的89％)油状标题化合物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)D1.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己醇标题化合物是类似于实施例D2中所述那样从以下提到的起始化合物E1出发制备的。
D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇将10g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解于170mL绝对1，2-二甲氧基乙烷中。滴加14.3mL 30％甲醇钠/甲醇溶液。完全添加之后，继续搅拌10min，添加一种由85％磷酸和甲醇组成的混合物直至达到pH1。添加饱和碳酸氢钾溶液，使所得到的悬浮液中和。该混合物用水和二氯甲烷稀释，将有机层分离、用二氯甲烷萃取。减压下脱除溶剂，得到淡黄色油状标题化合物，后者析出结晶。该标题化合物不进一步精制就用于下一步骤。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃E1.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己醇标题化合物是类似于实施例E2中所述那样从以下得到的起始化合物F1出发制备的。
E2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇在氮气氛围下，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物F2)溶解于300mL四氢呋喃中，将溶液冷却到-78℃，滴加75mL 1M三仲丁基硼氢化钾/四氢呋喃溶液。进一步搅拌1h之后，添加由30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲溶液组成的混合物。再继续搅拌10min，反应混合物用400mL乙酸乙酯稀释，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩给出一种泡沫体，后者通过使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯混合物的硅胶色谱法精制，给出10.18g(理论值的60％)标题化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141℃F1.(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基环己酮标题化合物是类似于实施例F2中所述那样从以下提到的起始化合物G1出发制备的。
F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)、90mL 2-(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯和180mL绝对甲苯置于一个高压釜中，其中该混合物在140℃搅拌2天、然后冷却。添加1000mL乙酸乙酯之后，在搅拌下滴加300mL 2N盐酸溶液。将各相分离，水层用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥、减压下脱除溶剂，给出150g粗标题化合物。通过使用比例为1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅脱色谱法进行进一步精制，给出81.5g(理论值的67％)纯标题化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃G1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯标题化合物是类似于实施例G2中所述那样从业内技术人员已知的或可以业内已知方式或类似于或相似于业内已知方式得到的适当起始化合物出发制备的。
更详细地说，将2.0g 3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物H1)和0.92g乙酸铵置于一个烧瓶中，添加1.49mL硝基甲烷和15mL冰乙酸。在100℃搅拌5小时之后，添加另1mL硝基甲烷、混合物加热16h。当反应混合物冷却时产物析出结晶、过滤、用水(3×20mL)洗涤，干燥后得到1.88g黄色固体状标题化合物。
G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铝和125mL硝基甲烷在1.0L冰乙酸中加热到沸腾3-4h。用冰浴冷却之后，将沉淀物抽吸滤出、用冰乙酸和石油醚漂洗、干燥。M.p.140-141℃。产率179.0g。
H1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于一个高压釜中。添加50mLDMF以及12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。将高压釜关闭并在60℃加热20h。然后将固体滤出、用120mL DMF洗涤。将约120mL溶剂蒸出、残渣倾入200mL冰水中，其中该产物析出沉淀。该浆状物搅拌30分钟之后，将产物滤出、干燥，给出13.69g所希望的产物。
商业效用按照本发明的化合物有有用的药理学性能，这使其变成工业上可利用的。作为选择性环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(具体地说，4型的抑制剂)，它们一方面适用作为支气管治疗药(由于其舒张作用而且也由于其呼吸速度增大或呼吸推动力增大作用而用于治疗气道阻塞)而且由于其血管舒张作用而适用于消除勃起功能障碍，另一方面尤其适用于治疗失调、特别是炎性失调，例如气道失调(哮喘预防)、皮肤失调、肠道失调、眼人调、CNS失调、和关节失调，这些是由组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、胞质分裂素(cytokines)、间白细胞素(interleukins)、化学趋化因子(chemo-kines)、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶等介导质介导的。就此而言，按照本发明的化合物是以毒性低、肠道吸收好(生物有效度高)、治疗范围大且不存在显著副作用为特色的。
由于其PDE抑制性能，按照本发明的化合物可以在人类医学和兽医学中用来作为治疗剂，其中它们可以例如用于治疗和预防下列疾病各种起因的急性和慢性(尤其炎性和过敏原诱发的)气道失调(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(尤其增生型、炎症型、和过敏型)例如失皮癣(寻常)、毒性和过敏性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔癣、晒斑、下源区域瘙痒、斑秃、肥大性伤疤、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛分布的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮及其它增生性、炎性和过敏性皮肤失调；基于TNF和白三烯过度释放的失调，例如关节炎型失调(类风湿性关节炎、炎风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎性病症)，免疫系统失调(艾滋病、多发性硬化)、移植物对宿主反应、同时移植物排异、各种类型休克(败血病性休克、内毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、毒性休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征))以及一般化的胃肠区域炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于上气道(咽、鼻)区域和邻近区域(副鼻窦、眼)的过敏性和/或慢性免疫假反应的失调，例如过敏性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎、以及鼻息肉；但也包括可以用PDE抑制剂治疗的心脏失调，例如心脏效率低下，或由于PDE抑制剂的组织松驰作用而能治疗疗的失调，例如勃起功能障碍或与肾结石有关的肾绞痛和输尿道绞痛。此外，本发明的化合物还可用于治疗糖尿病性无味和与大脑代谢抑制相联系的病症，例如大脑衰老、老年痴呆(阿尔茨海默病)、与帕金森病相联系的记忆损害或多栓塞痴呆；以及中枢神经系统疾病例如抑郁症或动脉硬化性痴呆；还可用于提高认知。此外，本发明化合物还可用于治糖尿病、白血病和骨质疏松症。
本发明进一步涉及患有上述疾病之一的哺乳动物包括人类的治疗方法。该方法的特征在于对该患病哺乳动物给药治疗有效和药理学上有效且可接受量的、按照本发明的一种或多种化合物。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防疾病、尤其所提到疾病的按照本发明化合物。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于生产用于治疗和/或预防所提到疾病的医药组合物。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于生产医药组合物，后者可用于治疗磷酸二酯酶介导的失调、尤其PDE4介导的失调，例如本发明说明书中提到的那些、或者业内技术人员显而易见或已知的那些。
本发明也涉及按照本发明的化合物的用途，用于制造有PDE4抑制活性的医药组合物。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防所提到的疾病的医药组合物，包含按照本发明的一种或多种化合物。
本发明还进一步涉及包含按照本发明的一种或多种化合物以及医药上可接受载体的组合物。所述组合物可用于治疗，例如治疗、预防或改善以上提到的一种或多种疾病。
本发明又进一步涉及按照本发明的医药组合物，该组合物有PDE、尤其PDE4抑制活性。
此外，本发明还涉及制品，该制品包含包装材料和所述包装材料内所含的医药剂，其中该医药剂在治疗上能有效地拮抗4型环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用、改善PDE4介导的失调的症状，且其中该包装材料包含一种标签或包装插入物，后者指出该医药剂可用于预防或治疗PDE4介导的失调，且其中所述医药剂包含按照本发明的一种或多种式I化合物。要不然，该包装材料、标签和包装插入物平行或类似于一般视为有相关效用的医药的标准包装材料、标签和包装插入物者。
该医药组合物是用本身已知的和业内技术人员熟悉的方法制备的。作为医药组合物，按照本发明的化合物(二活性化合物)要么就这样采用，要么与适用医药辅助剂和/或赋形剂组合采用而诸如呈片剂、包衣片剂、胶囊剂、caplets、栓剂、贴剂(如TTS)、乳状液剂、悬浮液剂、凝胶剂或溶液剂的剂型，该活性化合物含量有利地介于0.1～95％之间，且其中，通过辅助剂和/或赋形剂的适当选择，就能得到恰好适用于该活性化合物和/或所希望的起效的医药给药剂型(缓释剂型或肠溶剂型)。
业内技术人员，由于他/她的专业知识，熟悉适合于所希望医药配方的辅助剂、赋形、载体、载剂、稀释剂或佐药。除溶剂、凝胶形成剂、软膏基剂及其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂。
按照本发明的医药组合物的给药可以以业内现有的任何一种公认给药方式进行。适用给药方式的说明性实例包括经静脉内、经口、经鼻、非经肠、局部、透皮、和经直肠的输送。经口输送是较好的。
对于吸吸道失调的治疗来说，按照本发明的化合物较好也以气雾剂剂型吸入给药；固体、液体或混合组合物的气雾剂微粒直径较好为0.5～10μm、有利地为2～6μm。
气雾剂发生可以，例如，用压力驱动喷射雾化器或超声雾化器进行，但有利地用推进剂驱动计量气雾剂或来自吸入胶囊的微米化活性化合物的无推进剂给药进行。
因所使用的吸入器系统而异，除活性化合物外，该给药形式还含有所希望的赋形剂，例如推进剂(在计量气雾剂的情况下是诸如氟利根)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，矫味矫臭剂，填充剂(例如，在粉末吸入器的情况下是乳糖)或适当时进一步的活性化合物。
为了吸入之目的，有为数众多的装置可供利用，这些装置可以使用一种恰好适用于该患者的吸入技术发生和给药最佳粒度的气雾剂。除使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(如Nebulator，Volumatic)以及能发射烟团式喷雾(puffer spray)的自动装置(Autohaler)于计量式气雾剂、尤其在粉末吸入器的情况下外，还有许多技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)可以用来达到活性化合物的最佳给药。
为了治疗皮肤病，按照本发明的化合物尤其是以那些适合于局部施用的医药组合物的剂型给药的。对于该医药组合物的生产来说，按照本发明的化合物(二活性化合物)较好与适用医药辅助剂混合并进一步加工，给出适用医药配方。适用的医药配方是，例如，散剂、乳状液剂、悬浮液剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、脂肪软膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液剂。
按照本发明的医药组合物是用本身已知的方法制备的。该活性化合物的给药是以PDE抑制剂惯常的量级进行的。因此，皮肤病治疗用局部施用剂型(例如软膏剂)含有浓度为诸如0.1～99％的活性化合物。吸入式给药的剂量惯常地在0.01～3mg/日之间。在全身性疗法(经口或经静脉内)的情况下，惯常剂量在0.003～3mg/kg/日之间。在另一种实施方案中，吸入式给药的剂量在0.1～3mg/日之间，而在全身性疗法)(经口或经静脉内)的情况下，剂量在0.03～3mg/kg/日之间。
生物学调查众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能抑制炎性和免疫活性细胞。PDE4同功酶广泛地表达于炎性疾病引发和发展所涉及的细胞中(H Tenor and C Schudt，in“Phosphodiesterase Inhibitors“，21-40，“The Handbookof Immunopharmacology“，Academic Press，1996)，而其抑制导致提高细胞内cAMP浓度从而导致抑制细胞活化(JE Souness et al.，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
在各种动物模型中，PDE4抑制剂在活体中的抗炎潜力已经有人描述(MM Teixeira，TIPS18164-170，1997)。为了调查(离体)细胞水平上的PDE4抑制作用，可以测定种类繁多的前炎症反应。实例是嗜中性粒细胞(C Schudt etal.，Arch Pharmacol.344682-690，1991)或嗜曙红粒细胞(A.Hatzelmann et al.，Brit.J.Pharmacol，114821-831，1995)的过氧化物产生，这可以作为鲁米诺增强的化学发光来测定，或者单细胞、巨噬细胞或树状细胞中肿瘤坏死因子-α的合成(Gantner et al.，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap12377-386，1999).。
此外，PDE4抑制剂的免疫调节潜力从T细胞反应如胞激酶合成增殖的抑制来看是显而易见的(DM Essayan，Biochem，Pharmacol.57965-973，1999)。能抑制上述前炎症介导质分泌的物质就是能抑制PDE4的物质。因此，按照本发明的化合物的PDE4抑制是炎症过程抑制的一个核心指标。
PDE4活性抑制的测定方法PDE4B2(GB No.M97515)是M.Conti教授(美国斯坦福大学)的一件礼物。它是从原始质粒(pCMV5)经由PCR用引物Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)放大的，并克隆成pCR-Bac媒介(Invitrogen，Gron-ingen，NL)。
重组体杆状病毒是借助于SF9昆虫细胞中的同系重组制备的。表达质粒用标准实验方案(Pharmingen，汉堡)共转染了Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold-DNA(Pharmingen，汉堡)。无Wt病毒的重组体病毒上清液是用噬菌斑试验方法选择的。此后，通过放大3次，制备了高效价病毒上清液。PDE是通过在无血清SF900介质(Life Technologies，Paisley，UK)中以1～10之间的MOI(感染倍数)感染2×106细胞/mL表达于SF21细胞中的。该细胞在28℃培养48～72小时，此后以1000g和4℃离心分离5～10min。
将SF21昆虫细胞以大约107细胞/mL的浓度再悬浮于冰冷(4℃)均化缓冲剂(20mM Tris，pH8.2，含有下列添加物140mM NaCl，3.8mMKCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM β-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mM Pefablock，10μM Leupeptin，10μM Pepstatin A，5μM胰蛋白酶抑制剂)中，并以超声法使之破裂。然后，该均化物以1000g离心10min，上清液在-80℃贮存直至随后使用(见以下)。蛋白质含量是用Bradford方法(BioRad，慕尼黑)以BSA作为标准测定的。
PDE4B2活性是用所述化合物在改进的SPA(闪烁近似试验)试验中抑制的，该试验由Amersham Biosciences供给(见程序说明“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶试验，code TRKQ7090”)、在96孔微滴板(MTP’s)上进行。试验体积是100μl、含有20mM Tris缓冲剂(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/mL、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物质的DMSO稀释液和足够的重组体PDE(1000g上清液，见以上)，以确保在所述实验条件下使10～20％ cAMP转化。该试验中DMSO的最终浓度(1％ v/v)实质上不影响所调查的PDE的活性。在37℃预培养5min之后，反应是通过添加底物(cAMP)开始的，该试验进一步培养15min；此后，通过添加SPA珠(50μl)使其停止。按照制造商的说明，该SPA珠事先再悬浮于水中，但随后用水稀释1∶3(v/v)；稀释的溶液也含有3mMIBMX以确保完全的PDE活性终止。该珠子沉降(＞30min)之后，该MTP是以商业上可得的发光检测器具分析的。借助于非线性回归，从浓度-效果曲线确定用于抑制PDE活性的化合物的对应IC50值。
对按照本发明的化合物确定的代表性抑制值列于以下表A中，其中化合物的号码对应于实施例的号码。
表A PDE4活性的抑制
权利要求
1.式I化合物 式中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是羟基、1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或全部或大部氟取代的1-4C烷氧基，R3是氢或1-4C烷基，R31是氢或1-4C烷基，要么在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，和R5是氢或1-4C烷基，或在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C烷基，和R5是-O-R51，其中，R51是氢、1-4C烷基、1-4C烷氧基-1-4C烷基、羟基-2-4C烷基、1-7C烷基羰基，或者全部或大部氟取代的1-4C烷基，R6是氢、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、氨基、一或二1-4C烷基氨基、苯基、苯基-1-4C烷基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基、1-4C烷基羰基、或C(O)OR61，其中R61是氢、1-7C烷基、3-7C环烷基或3-7C环烷基甲基，R7是氢、1-4C烷基、羟基、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基或者C(O)OR61，和这些化合物的盐，N-氧化物、和N-氧化物的盐。
2.按照权利要求1的式I化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，要么，在按照本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，和R5是氢，要么，在按照本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C烷基羰基，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
3.按照权利要求1的式I化合物，其中要么，按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么，按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基、2，2-二氟乙氧基、或者全部或大部氟取代的1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C烷基羰基，R5是氢，R6是1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、1-4C烷基羰氧基、一或二1-4C烷基氨基、1-4C烷基羰氨基、苯氧基或C(O)OR61，其中R61是氢或1-4C烷基，R7是氢、卤素、1-4C烷氧基、全部或大部氟取代的1-4C烷氧基、或3-7C环烷基甲氧基，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N氧化物的盐。
4.按照权利要求1的式I化合物，其中要么按照本发明的第一方面(方面1)，R1是1-2C烷氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，要么按照本发明的第二方面(方面2)，R1是2，2-二氟乙氧基，和R2是1-2C烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是卤素，R7是氢，和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
5.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基，例如甲氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
6.按照权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C烷氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氰基，或卤素例如氟，R7是氢，和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
7.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，该化合物就4a位和10b位而言有式I*中所示构型 和这些化合物的盐，N-氧化物和该N-氧化物的盐。
8.按照以上权利要求中任何一项的式I化合物，该化合物就2位、4a位和10b位而言有式Ia*****中所示构型，或该化合物就3位、4a位和10b位而言有式Ib*****中所示构型 和这些化合物的盐、N-氧化物和该N-氧化物的盐。
9.权利要求1所要求的、用于疾病治疗的式I化合物。
10.一种医药组合物，包含权利要求1所要求的式I的一种或多种化合物以及惯常医药赋形剂和/或载体。
11.权利要求1所要求的式I化合物的用途，用于生产呼吸系统疾病治疗用医药组合物。
12.权利要求1所要求的式I化合物的用途，用于生产PDE介导的疾病治疗用医药组合物。
13.患者中疾病的治疗方法，包含对所述患者给药治疗有效量的、权利要求1所要求的式I化合物。
14.患者中气道疾病的治疗方法，包含对所述患者给药治疗有效量的、权利要求1所要求的式I化合物。
全文摘要
某些式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7有本说明书中指出的含义，是新颖有效的PDE4抑制剂。
文档编号A61K31/473GK1926112SQ200580006521
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月10日
发明者B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利, U·考茨 申请人:奥坦纳医药公司
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