噻唑衍生物及其应用的制作方法

专利名称：噻唑衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一般式(I)的噻唑衍生物在治疗和/或预防以下疾病中的应用自身免疫失调和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、过敏、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子运动障碍、移植排斥或肺部损伤。具体地说，本发明涉及调节，尤其是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)活性或功能的噻唑衍生物。
背景技术：
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、糖运输、神经突起生成、膜变皱运动、过氧化物产生、肌动蛋白重组和趋化现象中起到重要信号作用(Cantley，2000，Science，296，1655-1657和Vanhaesebroeck等人，2001，Annu.Rev.Biochem.，70，535-602)。
术语“PI3K”属于脂激酶家族，在哺乳动物中含有8个识别的PI3K，根据它们的结构和底物特异性分成3个亚族。
PI3K的Class I组在于2个亚组，分别为Class IA和Class IB。
Class IA在于一个85Kda的调节单位(负责蛋白质-蛋白质之间通过SH2结构域(Src homolog 2 domain)与其他蛋白的磷酸酪氨酸残基的相互作用)和一个110Kda的催化亚单位。对于Class IA存在三种催化型(p100α、p110β和p110δ)和五种调节同种型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
Class Ib受杂二聚体G蛋白的G蛋白βγ亚单位刺激。Class IB唯一的特征性部分是PI3Kγ(与一101-kDa的调节蛋白p101复合的p110γ催化亚单位)。
Class II PI3K含有α、β和γ同种型，大约为170kDa，特征为存在一个C末端C2结构域。
Class III PI3K包括磷脂酰肌醇特异性3-激酶。
进化上保守的同种型p110α和β到处出现被表达，而δ和γ则更准确地说在造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞中被表达(Vanhaesebroeck等人，1997，Trends Biochem Sci.，22(7)，267-72)。它们的表达还可以一种诱导的方式进行调控，这取决于细胞、组织类型和刺激以及疾病的进展。
PI3K是一些磷脂信号中包含的酶，并根据各种细胞外信号而激活，这些细胞外信号如生长因子、分裂素、整合蛋白(细胞-细胞之间的相互作用)激素、细胞因子、病毒和神经递质，以及通过细胞内其他的信号分子(交互调节，在这场合原始信号可激活一些平行通路，在第二步这些通路通过细胞内信号活动将信号传递给PI3K)的交叉调节激活，如小GTP酶、激酶或磷酸酶。
磷脂酰肌醇(PtdIn)是真核细胞中细胞内肌糖脂的基本构件单位，由通过其磷酸基团与甘油二酯连接的D-肌-肌醇-1-磷酸盐(InslP)组成。PtdIn肌糖的头部基团有五个自由羟基，其中三个被发现在细胞中以不同的组合被磷酸化。PtdIn及其磷酸化衍生物共同指肌糖磷脂或磷酸肌醇(PI)。在真核细胞中已证明有八个PI种类(Vanhaesebroeck等人，2001，如上)。PI都存在于膜上且是激酶、磷酸酶和脂酶的底物。
在体外，PI3K以三种不同的底物对肌糖环的3-羟基基团进行磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIn)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI(4)P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)，分别生成三种脂类产物磷脂酰肌醇3-单磷酸(PI(3)P)、磷脂酰肌醇3，4-二磷酸(PI(3，4)P2)和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PI(3，4，5)P3(参照如下方案A)。
方案AClass I的PI3K的优选底物是PI(4，5)P2。Class II的PIK极其喜爱PtdIn作为底物，甚于喜爱PI(4)P和PI(4，5)P2。Class III的PI3K仅仅能用PtdIn作为体内底物，并很可能是在细胞内造成大多数生成PI(3)P的原因(Vanhaesebroeck等人，2001，如上)。
磷酸肌醇细胞内信号通路从信号分子(细胞外配体、刺激、受体二聚作用、杂受体(如，受体酪氨酸激酶)的转活化作用)与一G蛋白连接的转膜受体结合开始，该受体整合在导致PI3K激活的胞浆膜中。
一旦激活，PI3K将膜磷脂PI(4，5)P2转换为PI(3，4，5)P3，再进一步可由5’-特异性磷酸肌醇磷酸酶转化为磷酸肌醇的另一3’-磷酸化形式，这样，PI3K酶活性直接或间接导致生成两种3’-磷酸肌醇亚型，其在细胞内信号转导中起第二信使的作用(Leslie等人，2001，Chem.Rev.101(8)2365-80；Katso等人，2001，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.1，615-75和Toker等人，2002，Cell Mol.Life Sci.59(5)761-79)。
PtdIn的磷酸化产物作为第二信使的作用与各种信号转导通路有关，包括那些对以下来说是必要的通路细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、凋亡、粘着、细胞活动力、细胞迁移、趋化现象、入侵、细胞骨架重组、细胞形态变化、囊泡运输和新陈代谢通路(Stein，2000，Mol.Med.Today 6(9)347-57)。趋化现象-细胞向化学诱导剂的浓度梯度方向的直接运动，这种化学诱导剂也称为化学因子，其与很多重大疾病有关，如炎性/自身免疫性疾病、神经退行性疾病、血管生成、入侵/转移和伤口康复(Wyman等人，2000，Immunol Today 21(6)260-4；Hirsch等人，2000，Science 287(5455)1049-53；Hirsch等人，2001，FASEB J.15(11)2019-21和Gerard等人，2001，Nat Immunol.2(2)108-15)。
因此，人们认为，PI3-激酶激活与细胞应答的范围有关，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker等人，1995，Current Biology，5，577-99；Yao等人，1995，Science，267，2003-05)。
近来生物化学研究表明，Class I的PI3K(如，Class IB的同种型PI3Kγ)是双特异性激酶，也就是说，它们表现出脂激酶(磷脂酰肌醇的磷酸化)以及蛋白激酶两种活性，它们可以诱导其他作为底物的蛋白的磷酸化，包括作为分子内调节机制的自身磷酸化。
PI3K似乎与白细胞活性的一些方面有关。业已证明，一p85-相关的PI3-激酶活性在物理上与CD28的细胞质部分有关，CD28对于T细胞应答抗原的激活是非常重要的共刺激分子(Pages等人，1994，Nature，369，327-29)。这些效应与一些基因的转录增加有联系，包括白细胞介素-2(IL2)，一种重要的T细胞生长因子(Fraser等人，1991，Science，251，313-16)。可较长时间与PI3-激酶的相互作用的CD28的突变体导致不能启动IL2生成，这表明PI3-激酶在T细胞激活中起重要作用。
PI3K起重要作用的细胞过程包括凋亡的抑制、肌动蛋白骨架重组、心肌细胞生长、胰岛素刺激的肝糖合成、TNFα-介导的嗜中性粒细胞引发和过氧化物生成，以及白细胞迁移和对内皮细胞的粘着。
人们业已把PI3Kγ看作JNK活性的Gβ-γ-依赖的调节的介导者，其中Gβ-γ是杂三聚体G蛋白的亚单位(Lopez-Ilasaca等人，1998，J.Biol.Chem.273(5)2505-8)。
最近，有人描述了PI3Kγ通过各种G(i)偶合的受体重新传递炎性信号(Laffargue等人，2002，Immunity 16(3)441-51)以及肥大细胞功能、白细胞中的刺激、免疫的中心包括诸如细胞因子、化学因子、腺苷、抗体、整合蛋白、聚集因子、生长因子、病毒或激素(Lawlor等人，2001，J.Cell.Sci.，114(Pt 16)2903-1和Stephens等人，2002，Curr.Opinion CellBiol.14(2)，203-13)。
对酶族的个别成员的特异性抑制剂为每种酶的功能译解提供了有用工具。
两种化合物LY294002和渥曼青霉素(Wortmannin)(参照下文)，业已广泛地用作PI3-激酶抑制剂。这些化合物是非特异性PI3K抑制剂，因为它们不能辨别Class I的PI3-激酶的四个成员。
LY 294002渥曼青霉素渥曼青霉素抗每种Class I PI3-激酶的IC50值的范围在1-10nM，而LY294002抗每种PI3-激酶的IC50值大约为15-20μM(Fruman等人，1998，Ann.Rev.Biochem.，67，481-507)，对CK2蛋白激酶的IC50值为5-10mM以及对磷酸脂酶有一些抑制活性。
渥曼青霉素是一种真菌代谢物，通过与这种酶的催化部分的共价结合不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青霉素对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答(Thelen等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，4960-64)。渥曼青霉素的实验表明了在造血细胞成行的细胞，具体指嗜中性粒细胞、单核细胞和其他类型的白细胞中的PI3K活性在于很多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答。
基于渥曼青霉素的研究，有证据表明对于某些通过G蛋白偶合的受体的白细胞信号方面还需要PI3-激酶功能(Thelen等人，1994)。而且，业已证明渥曼青霉素和LY294002阻断了嗜中性粒细胞的迁移和过氧化物的释放。然而，由于这些化合物不能辨别PI3K的各种同种型，还不清楚这些现象中所涉及的具体的PI3K同种型。
一些结果指出PI3K抑制剂如，LY294002，可以提高某些细胞毒性试剂的体内抗肿瘤活性(如太平洋紫杉醇)(Grant，2003，Current Drugs，6(10)，946-948)。
最近，业已将5-苯基噻唑衍生物研制成PI3K抑制剂(WO 03/072557)。
PI3K通路在一些广泛传播的疾病中的高度相关性使得人们急需研制PIK的抑制剂，包括选择性抑制剂。

发明内容
本发明的一个目的是提供适于治疗和/或预防与磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K相关的疾病的物质。
本发明的又一个目的是提供适于治疗和/或预防自身免疫和/或炎性疾病的物质。
本发明的另一个目的是提供适于治疗和/或预防心血管疾病的物质。
本发明的再一个目的是提供适于治疗和/或预防神经退行性疾病的物质。
本发明的还一个目的是提供适于治疗和/或预防选自细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥、肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病的疾病。
值得注意的是本发明的一个目的是提供能够调控，特别是能够抑制哺乳动物，特别是人类在疾病状态下的磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K的活性或功能的化合物。
本发明的再一个目的是提供一种新型的药物制剂，其用于治疗和/或预防介导的疾病，这些疾病选白自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥、肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病。
本发明最后一个目的是提供一种治疗和/或预防疾病的方法，这些疾病选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病。
首先，本发明提供一些用作一种药物的一般式(I)的噻唑衍生物 式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和X在以下的详细说明中限定。
第二方面，本发明提供了一种含有一般式(I)的化合物的药物组合物，以及一种药学上可接受的赋形剂或载体。
第三方面，本发明提供了一种一般式(I)的化合物在制备药物组合物的应用，该药物组合物用于各种治疗，包括缓和、预防和/或治疗一种选自如下的疾病自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病以及与磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K相关的其他疾病和失调。
第三方面，本发明还提供了一种患病病人的治疗方法，疾病选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病以及与磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K相关的其他疾病和失调。这个方法包括给予一种根据一般式(I)的化合物。
第四方面，本发明还提供了根据本发明的噻唑在制备治疗疾病的药物组合物的应用，疾病选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌和病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤、呼吸系统疾病和缺血性疾病以及与磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K相关的其他疾病和失调。
第五方面，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和X在以下的详细说明中限定。
发明详述以下，将提供形成根据本发明的化合物的各种化学组分的定义，以便在整个说明书和权利要求中统一应用，除非另有特别指出的定义提供更宽定义。
“C1-C6-烷基”指有1至6个碳原子的单价烷基基团。这个术语的典型基团如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基，n-己基等。
“芳基”指一6至14个碳原子且有单环(如，苯基)或多个缩环(如萘基)的不饱和芳香族碳环基团。芳基包括苯基，萘基，菲基(phenantrenyl)等。
“C1-C6-烷基芳基”指有一芳基取代的C1-C6-烷基基团，包括苯甲基，苯乙基等。
“杂芳基”指一单环杂芳香族，或一双环或三环融合环杂芳香族基团。杂芳香族基团的具体实例包括选择性地取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑[1，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹嗪基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基(pthalazinyl)，喹喔啉基，噌啉基(cinnolinyl)，1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，占吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6-烷基杂芳基”指有一个杂芳基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-呋喃甲基，2-噻吩甲基，2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6-链烯基”指较佳有2至6个碳原子和至少有1或2个不饱和链烯基位点的链烯基基团。较佳链烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)，n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6-链烯基芳基”指有一个芳基取代的C2-C6-链烯基基团，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6-链烯基杂芳基”指有一个杂芳基取代的C2-C6-烷基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6-炔基”指较佳有2至6个碳原子和至少有1至2个不饱和炔基位点的炔基基团，较佳炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6-炔基芳基”指有一个芳基取代的C2-C6-炔基基团，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6-炔基杂芳基”指有一个杂芳基取代的C2-C6-炔基基团，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8-环烷基”指有一个单环的3至8个碳原子饱和碳环基团(如，环己烷)或多个缩环(如，降冰片基)。C3-C8-环烷基包括环戊基，环己基，降冰片基等。
“杂环烷基”指根据上述定义的一C3-C8环烷基基团，其中多达3个碳原子由杂原子取代，杂原子选自由O，S，NR组成的组，其中R被限定为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷，哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，吗啉，四氢呋喃等。
“C1-C6-烷基环烷基”指有一个环烷基取代的C1-C6-烷基基团，包括环己基甲基，环戊基丙基等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指有一个杂环烷基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基，吗啉基甲基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌啶基乙基，四氢呋喃基甲基等。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“C1-C6-烷基羧基”指有一个羧基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-羧基乙基等。
“芳基羧基”指有一个羧基取代的芳基基团，包括羧酸，异羟肟酸，酰氨基，1-(4-苯甲基-哌嗪)-羰基，N-(氨基乙酸甲酯)羰基，N-(氨基-乙酸)羰基，N-(3-氨基-丙酸甲酯)羰基，N-(3-氨基-丙酸)羰基等。
“酰基”指基团-C(O)R，式中R包括“C1-C6-烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基酰基”指有一个酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-乙酰乙基等。
“C1-C6-烷基酰基”指有一个酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括乙酰基，苯甲酰基等。
“芳基酰基”指有一个酰基取代的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指有一个酰基取代的杂芳基基团，包括2-乙酰基吡啶基等。
“C3-C8-(杂)环烷基酰基”指有一个酰基取代的3至8元环烷基或杂环烷基基团，包括4-乙酰基哌啶，4-苯甲酰基哌啶等。
“酸基”指基团-OC(O)R，式中R包括H，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，杂环烷基“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”等。
“C1-C6-烷基酸基”指有一个酸基取代的C1-C6-烷基基团，包括氨基-丙酸乙酯等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。烷氧基较佳包括如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。
“C1-C6-烷基烷氧基”指有一个烷氧基取代的C1-C6-烷基基团包括甲氧基，甲氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括H，“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”等。
“C1-C6-烷基烷氧基羰基”指有一个烷氧基羰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中每个R，R’分别包括氢或C1-C6-烷基或芳基或杂芳基或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂-芳基”等。
“C1-C6-烷基氨基羰基”指有一个氨基羰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“芳基氨基羰基”指有一个氨基羰基取代的芳基基团，包括氨基乙酰等。
“酰基氨基”指基团-NRC(O)R’，其中每个R，R’分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”等。
“C1-C6-烷基酰基氨基”指有一个酰基氨基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(丙基氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR’R”，其中每个R，R’，R”分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”，且其中R’和R”，及其所连接的氮原子可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基脲基”指有一个脲基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酰酯”指基团-NRC(O)OR，其中每个R，R’分别是氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中每个R，R’分别是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，或“环烷基”，或“杂环烷基”，且其中R和R’，与其所附着的氮原子一起可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基氨基”指有一个氨基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指一个带正电的基团-N+RR’R”，其中每个R，R’，R”分别是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，或“环烷基”，或“杂环烷基”，且其中R和R’，与其所连接的氮原子一起可选择地形成一个3-8元杂环烷基环。
“C1-C6-烷基铵”指有一个铵取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟，氯，溴和碘原子。
“磺酰基氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰基氧基”指有一个磺酰基氧基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(甲基磺酰基氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”其中R选自H，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰基”指有一个磺酰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
“亚硫酰基”指基团“-S(O)-R”，其中R选自H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基亚硫酰基”指有一个亚硫酰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(甲基亚硫酰基)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括H，“C1-C6-烷基”，卤素取代的“C1-C6-烷基”，如-OSO2-CF3基团，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”，硫烷基较佳包括甲基硫烷基，乙基硫烷基等。
“C1-C6-烷基硫烷基”指有一个硫烷基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中每个R，R’分别包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基磺酰基氨基”指有一个磺酰基取代的C1-C5-烷基基团，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
“氨基磺酰基″指基团-SO2-NRR’，其中每个R，R’分别包括氢，“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“C3-C8-环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，“C2-C6-链烯基芳基”，“C2-C6-链烯基杂芳基”，“C2-C6-炔基芳基”，“C2-C6-炔基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”。
“C1-C6-烷基氨基磺酰基”指有一个氨基磺酰基取代的C1-C6-烷基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代的或未取代的”除非个别取代基团的限定，以上指出的基团，如，“链烯基”，“炔基”，“芳基”，“杂芳基”，“环烷基”，“杂环烷基”等等基团可选择地被1至5个选自包括如下基团的组的取代基团取代“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“环烷基”，“杂环烷基”，“C1-C6-烷基芳基”，“C1-C6-烷基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”，“氨基”，“铵”，“酰基”，“酸基”，“酰基氨基”，“氨基羰基”，“烷氧基羰基”，“脲基”，“芳基”，“氨基甲酸酯”，“杂芳基”，“亚硫酰基”，“磺酰基”，“烷氧基”，“硫烷基”，“卤素”，“羧基”，三卤甲基，氰基，羟基，巯基，硝基等。
“取代的”指用1至5个选自含有如下基团的组的取代基团“C1-C6-烷基”，“C2-C6-链烯基”，“C2-C6-炔基”，“环烷基”，“杂环烷基”，“C1-C6-烷基芳基”，“C1-C6-烷基杂芳基”，“C1-C6-烷基环烷基”，“C1-C6-烷基杂环烷基”，“氨基”，“氨基磺酰基”，“铵”，“酰基氨基”，“氨基羰基”，“芳基”，“杂芳基”，“亚硫酰基”，“磺酰基”，“烷氧基”，“烷氧基羰基”，“氨基甲酸酯”，“硫烷基”，“卤素”，三卤甲基，氰基，羟基，巯基，硝基等。
“药学上可接受的阳离子盐或复合物”是限定为如下的盐如碱金属盐(如，钠和钾)，碱土金属盐(如钙或镁)，铝盐，铵盐和与有机胺合成的盐如与甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，吗啉，N-Me-D葡糖胺，N，N’-二(苯甲基)-1，2-乙烷二胺，乙醇胺，二乙醇胺，乙烯二胺，N-甲基吗啉，哌啶，苄星(N，N’-二苯甲基乙烯二胺)，胆碱，乙烯-二胺，甲葡胺(N-甲基葡糖胺)，苯乙胺(benethamine)(N-苄基苯乙胺)，二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇(thromethamine)(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)，普鲁卡因以及一般式为-NR，R’，R”的胺，其中R，R’，R”分别是氢、烷基或苯甲基。特别优选的盐是钠和钾盐。
“药学上可接受的盐或复合物”指以下识别的一般式(I)的化合物的盐或复合物，且保留所需的生物活性。这种盐的实施例包括但不限于与无机酸进行酸加成的盐(如，盐酸，氢溴酸，硫磺酸，磷酸，硝酸等)，和与有机酸进行酸加成的盐如醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，顺丁烯二酸，抗坏血酸维生素C，苯甲酸，丹宁酸，双羟萘酸，褐藻酸，多聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸。所述的化合物还可以用作所属技术领域的技术人员公知的药学上可接受的季盐，其特别包括一般式为-NR，R’，R”+Z-的季铵盐，式中R，R’，R”分别是氢，烷基或苯甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，环烷基，杂环烷基，和Z是一带相反电荷的离子，包括氯，溴，碘，-O-烷基，甲苯磺酸盐，甲基磺酸盐，磺酸盐，磷酸盐，或羧酸盐(如安息香酸盐，琥珀酸盐，醋酸盐，乙醇酸盐，顺丁烯二酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，肉桂酸盐(cinnamoate)，扁桃酸盐(mandeloate)和二苯乙酸盐)。
“药学上的活性衍生物”指给予接受者能够提供直接或间接的如下文所揭示的活性的任何化合物。
业已发现，本发明的化合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的调节剂。当磷酸肌醇3-激酶的酶被本发明的化合物抑制时，PI3K不能发挥其酶学、生物学和/或药学上的效应。本发明的化合物因此用于治疗和预防自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤。
根据本发明的一般式(I)还包含它的互变体、几何异构体、光学活性形式如对映体、非对映异构体和外消旋形式及其药学上可接受的盐。一般式(I)的较佳药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸进行加成的盐，药学上可接受的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或硫酸氢盐、磷酸或磷酸氢盐、醋酸盐、安息香酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、顺丁烯二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡(萄)糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
根据一般式(I)的化合物适于调节，特别是抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活性。因此相信本发明的化合物也具体用于治疗和/或预防PI3K，特别是PI3Kγ介导的疾病。所述的治疗包括磷酸肌醇3-激酶的调节-特别是抑制或下调。
根据一般式(I)的化合物适于用作药物。
在一实施例，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1选自-NR5R6和-SO2R7，较佳为-NR5R6；R2，R3和R5分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；R4选自H；任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基和乙基；任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，包括丙酸乙酯；任选取代的C1-C6-烷基酰氧基，包括氨基-丙酸乙酯；
R6选自任选取代的C1-C6-烷基，包括t-丁基，2-氰基乙基，2-氰基甲基，3-羟基丙基，2-羟基乙基，4-羟基丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基和1-甲基丙基；任选取代的C2-C6-链烯基，包括烯丙基和2-甲基-烯丙基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基，包括甲氧基乙基，如2-甲氧基乙基和3，3-二乙氧基-丙基，2，2-二乙氧基-乙基；任选取代的C1-C6-烷基酰基，包括亚甲基苯基酮；任选取代的C1-C6-烷基羧基，包括丙酸，丁酸；任选取代的C1-C6-烷基酰基氨基，包括乙基-2-乙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基氨基，包括2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基；任选取代的C1-C6-烷基氨基羰基，包括3-丙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基包括4-丁酸甲酯；任选取代的芳基，包括任选取代的苯基如苯基，甲氧苯基(如2，5-二甲氧苯基，4-甲氧苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基)，乙酰氨基苯基(如4-乙酰氨基苯基，2-乙酰氨基苯基)，氨基苯基，二甲基氨基苯基(如4-二甲基氨基苯基)，硝基苯基(如3-硝基苯基，4-硝基苯基，2-硝基苯基)，乙基苯基(如2-乙基苯基)，甲基苯基(如2-甲基苯基)溴苯基(如4-溴苯基)，氯苯基(如4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯苯基)，羟苯基(如3-羟苯基，4-羟苯基，2-羟苯基)，氰苯基(如4-氰苯基，3-氰苯基)，3-(1-羟乙基)苯基，异羟肟酸苯基，3-(N-羟基脒基)-苯基-4-基，乙酰苯基(如3-乙酰苯基，2-乙酰苯基)，苯甲基哌嗪羰基苯基(如4-苯甲基哌嗪-1-基-羰基苯基)，杂芳基任选取代的苯基如噁唑基苯基(如3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)，四唑基苯基(如3-(1H-四唑-5-基)苯基，4-(1H-四唑-5-基)苯基)，噁二唑苯基(如3-(5-羟-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，3-(5-羟-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)，噻二唑基苯基(如3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)，3-(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基亚基(thiazolidin-5-ylidene))甲基苯基，3-羟乙基苯基，3-羟甲基苯基，2-羟乙基苯基；任选取代的芳基氨基磺酰基，如二甲基嘧啶氨基磺酰基苯基(如4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)，甲基异噁唑氨基磺酰基苯基(如4-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基)苯基)，二甲氧基嘧啶氨基磺酰基苯基(如4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)，吡啶基氨基磺酰基苯基(如4-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]苯基)，氨基磺酰基苯基(如4-(氨基磺酰基)苯基，3-(氨基磺酰基)苯基，4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基，3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基，4-(吗啉-4-基-磺酰基)苯基)；任选取代的芳基磺酰基如3-[(2-羟乙烷)磺酰基]苯基，3-(甲烷磺酰基)苯基，2-(甲烷磺酰基)苯基；4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基；任选取代的融合苯基如苯并呋喃-5-基，2，3-二氢-苯并呋喃-5-基，1，1-二氧-苯并[b]噻吩-6-基；任选取代的芳基氨基羰基如3-异羟肟酸苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-[N-(3-氨基-丙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(氨基乙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(3-氨基-丙酸)羰基]苯基，4-[N-(氨基-乙酸)羰基]苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基羧基，包括4-(乙酸)苯基，3-(3-丙酸)苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基酰基如4-(乙酸甲酯)苯基，4-(3-丙酸甲酯)苯基，3-(乙酸甲酯)苯基，3-(3-丙酸甲酯)苯基；任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶如吡啶(如2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶)，甲氧基吡啶(如6-甲氧基吡啶-3-基)，氯吡啶(如6-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-4-基)，氟吡啶(如2-氟吡啶-3-基，6-氟吡啶-3-基)，氰基吡啶(如6-氰基吡啶-3-基)，乙酰胺吡啶(如6-乙酰胺吡啶-3-基)，任选取代的融合吡啶如喹啉-3-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基；任选取代的C3-C8-环烷基，包括任选取代的环己基(如2-(羟甲基)环己基，环己基)，环戊基，环丙基，环丁基，1，2-二氢化茚-2-基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6-烷基芳基，包括苯甲基，2-苯乙基，2-(4-羟苯基)乙基和2-羟基-2-苯乙基；任选取代的C1-C6-烷基杂芳基，包括吡啶-3-基-甲基，吡啶-4-基-甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，2-(2-羟基-1，3，4-噁唑-5-基)乙基，3-(2-羟基-1，3，4-噁二唑-5-基)丙基和3-(1H-咪唑-1-基)丙基；任选取代的C1-C6-烷基C3-C8-环烷基，包括环丙基甲基；任选取代的C1-C6-烷基杂环烷基，包括四氢呋喃甲基(如四氢呋喃-2-基-甲基)，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基，(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基，3-(1-吡咯烷-2-酮)丙基；或者，R5和R6与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环或芳环，其含有一个或多个选自O，N和S杂原子，包括任选取代的哌啶，如哌啶，羟乙基哌啶(如2-羟乙基哌啶-1-基)，羧酸哌啶(如3-羧酸甲酯哌啶-1-基)，任选取代的吡咯烷，包括吡咯烷，羟吡咯烷(如3-羟吡咯烷-1-基)，哌嗪(如4-甲基哌嗪-1-基)和吗啉(如吗啉-4-基)；R7选自任选取代的C1-C6-烷基；任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；和NR10R11，式中R10和R11分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；或者R10和R11，与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环、部分未饱和环或芳环，其含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；X选自O和S；以及它们用作药物的异构体和混合物。
在一特殊实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6。
在另一特殊实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R2是H。
在又一特殊实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R3是甲基。
在再一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基。
在还一特殊实施例中，本发明提供了R4是-NR8R9的噻唑衍生物，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6链烯基，任选取代的C2-C6-炔基，任选取代的C1-C6-烷基烷氧基，任选取代的C1-C6-烷基酰基，任选取代的C1-C6-烷基羧基，任选取代的C1-C6-烷基酰基氨基，任选取代的C1-C6-烷基氨基，任选取代的C1-C6-烷基氨基羰基，任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，任选取代的C1-C6-烷基C3-C8-环烷基和任选取代的C1-C6-烷基杂环烷基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的C1-C6-烷基芳基和任选取代的C1-C6-烷基杂芳基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的芳基C1-C6-烷基和任选取代的杂芳基C1-C6-烷基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的苯基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的吡啶。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的杂环烷基和任选取代的C3-C8-环烷基。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5和R6与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环或芳环，其含有一个或多个选自O、N和S的杂原子。
在又一特殊实施例中，本发明提供了噻唑衍生物，式中R5和R6，与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环，其还可选择地另含氧原子。
在又一特殊实施例中，本发明提供了二噻唑衍生物，也就是一般式(I)，式中X是S的噻唑衍生物。
在一较佳实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和-NR8R9式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H和R6选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基，任选取代的C2-C6-炔基，任选取代的C1-C6-烷基烷氧基，任选取代的C1-C6-烷基酰基，任选取代的C1-C6-烷基羧基，任选取代的C1-C6-烷基酰基氨基，任选取代的C1-C6-烷基氨基，任选取代的C1-C6-烷基氨基羰基，任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，任选取代的C1-C8-烷基C3-C8-环烷基和任选取代的C1-C6-烷基杂环烷基且X是S。
在另一较佳实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H且R6选自任选取代的C1-C6-烷基芳基和任选取代的C1-C6-烷基杂芳基和X是S。
在又一较佳实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H且R6，在另一具体实施例中，选自本发明提供的噻唑衍生物，式中R5是H且R6选自任选取代的芳基，包括任选取代的苯基和任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶且X是S。
在又一较佳实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H且R6选自任选取代的杂环烷基和任选取代的C3-C8-环烷基且X是S。
在又一较佳实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基和任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5和R6，与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环或芳环，其含有一个或多个选自O，N和S的杂原子且X是S。
在又一实施例中，本发明提供了噻唑衍生物的一种用途，该噻唑衍生物一般式(I)，式中R1选自-NR5R6和-SO2R7，较佳为-NR5R6；
R2，R3和R5分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；且-NR8R9式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，包括丙酸乙酯；任选取代的C1-C6-烷基酸基，包括氨基-丙酸乙酯；R6选自H，任选取代的C1-C6-烷基，包括t-丁基，2-氰基乙基，氰基甲基，3-羟丙基，2-羟乙基，4-羟丁基，2-异丁基，2，2-二甲基丙基和1-甲基丙基；任选取代的C2-C6-链烯基，包括烯丙基和2-甲基丙-2-烯-1-基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基，包括甲氧基乙基如2-甲氧基乙基，2，2-二乙氧基-乙基和3，3-二乙氧基-丙基；任选取代的C1-C6-烷基酰基，包括亚甲基苯基酮；任选取代的C1-C6-烷基羧基，包括丙酸，丁酸；任选取代的C1-C6-烷基酰基氨基，包括乙基-2-乙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基氨基，包括2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基；任选取代的C1-C6-烷基氨基羰基，包括3-丙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基包括4-丁酸甲酯；任选取代的芳基，包括任选取代的苯基如苯基，甲氧基苯基(如，2，5-二甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基)，乙酰氨基苯基(如4-乙酰氨基苯基，2-乙酰氨基苯基)，氨基苯基，二甲基氨基苯基(如4-二甲基氨基苯基)，硝基苯基(如3-硝基苯基，4-硝基苯基，2-硝基苯基)，乙基苯基(如2-乙基苯基)，甲基苯基(如2-甲基苯基)溴苯基(如4-溴苯基)，氯苯基(如4-氯苯基，2-氯苯基，3-氯苯基)，羟苯基(如3-羟苯基，4-羟苯基，2-羟苯基)，氰基苯基(如4-氰基苯基，3-氰基苯基)，3-(1-羟乙基)苯基，异羟肟酸苯基，3-(N-羟基脒基)-苯基-4-基，乙酰苯基(如3-乙酰苯基，2-乙酰苯基)，苯甲基哌嗪羰基苯基(如4-苯甲基哌嗪-1-基-羰基苯基)，杂芳基取代的苯基如噁唑苯基(如3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)，四唑苯基(如3-(1H-四唑-5-基)苯基，4-(1H-四唑-5-基)苯基)，噁二唑苯基(如3-(5-羟-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基，3-(5-羟-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)，噻二唑基苯基(如3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)，3-(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基亚基)甲基苯基，3-羟乙基苯基，3-羟甲基苯基，2-羟乙基苯基，任选取代的芳基氨基磺酰基，如二甲基嘧啶氨基磺酰基苯基(如4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)，甲基异噁唑基氨基磺酰基苯基(如4-{[(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)，二甲氧基嘧啶氨基磺酰基苯基(如4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)，吡啶基氨基磺酰基苯基(如4-[(吡啶-2-基-氨基)磺酰基]苯基)，氨基磺酰基苯基(如4-(氨基磺酰基)苯基，3-(氨基磺酰基)苯基，4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基，3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基，4-(吗啉-4-基-磺酰基)苯基)，任选取代的芳基磺酰基如3-[(2-羟乙烷)磺酰基]苯基，3-(甲烷磺酰基)苯基，2-(甲烷磺酰基)苯基；任选取代的融合苯基如苯丙呋喃-5-基，2，3-二氢-苯丙呋喃-5-基，1，1-二氧-苯并[b]噻吩-6-基(1，1-dioxo-benzo[b]thiophen-6-yl)；任选取代的芳基氨基羰基如3-异羟肟酸苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-[N-(3-氨基-丙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(氨基-乙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(3-氨基-丙酸)羰基]苯基，4-[N-(氨基-乙酸)羰基]苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基羧基，包括4-(乙酸)苯基，3-(3-丙酸)苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基酰基如4-(乙酸甲酯)苯基，4-(3-丙酸甲酯)苯基，3-(乙酸甲酯)苯基，3-(3-丙酸甲酯)苯基；任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶如吡啶(如2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶)，甲氧基吡啶(如6-甲氧基吡啶-3-基)，氯吡啶(如6-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-4-基)，氟吡啶(如2-氟吡啶-3-基，6-氟吡啶-3-基)，氰基吡啶(如6-氰基吡啶-3-基)，乙酰氨吡啶(如6-乙酰氨吡啶-3-基)，任选取代的融合吡啶如喹啉-3-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基；任选取代的C3-C8-环烷基，包括任选取代的环己基(如2-(羟甲基)环己基，环己基)，环戊基，环丙基，环丁基，1，2-二氢化茚-2-基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6-烷基芳基，包括苯甲基，2-苯乙基，2-(4-羟苯基)乙基和2-羟基-2-苯乙基；
任选取代的C1-C6-烷基杂芳基，包括吡啶-3-基-甲基，吡啶-4-基-甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，2-(2-羟基-1，3，4-噁二唑-5-基)乙基，3-(2-羟基-1，3，4-噁二唑-5-基)丙基和3-(1H-咪唑-1-基)丙基；任选取代的C1-C6-烷基C3-C8-环烷基，包括环丙基甲基；任选取代的C1-C6-烷基杂环烷基，包括四氢呋喃甲基(如四氢呋喃甲基-2-基-甲基)，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基，(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基，3-(1-吡咯烷-2-酮)丙基；或者R5和R6与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环或芳环，其可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，包括任选取代的哌啶，如哌啶，羟乙基哌啶(如2-羟乙基哌啶-1-基)，羧酸哌啶(如3-羧酸甲酯哌啶-1-基)，任选取代的吡咯烷，包括吡咯烷，羟基吡咯烷(如3-羟基吡咯烷-1-基)，哌嗪(如4-甲基哌嗪-1-基)和吗啉(如吗啉-4-基)；R7选自任选取代的C1-C6-烷基；任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；和NR10R11式中R10和R11分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；或者另外R10和R11与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳环，其可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；X选自O和S；及其用作制备预防和/或治疗以下疾病的药物的异构体和混合物，疾病选自自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤。
在另一实施例中，本发明提供了一般式(I)的噻唑衍生物，式中R1选自-NR5R6和-SO2R7，较佳为-NR5R6；R2，R3和R5分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基，任选取代的C2-C6链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；R4选自H；任选取代的C1-C6-烷基，包括甲基和乙基；任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基，包括丙酸乙酯；任选取代的C1-C6-烷基酸基，包括氨基-丙酸乙酯；R6选自任选取代的C1-C6-烷基，包括t-丁基，2-氰基乙基，2-氰基甲基，3-羟丙基，2-羟乙基，4-羟丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基和1-甲基丙基；任选取代的C2-C6-炔基；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基，包括甲氧基乙基，如2-甲氧基乙基和3，3-二乙氧基-丙基，2，2-二乙氧基-乙基；任选取代的C1-C6-烷基酰基，包括亚甲基苯基酮；任选取代的C1-C6-烷基羧基，包括丙酸，丁酸；任选取代的C1-C6-烷基酰基氨基，包括乙基-2-乙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基氨基，包括2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基；任选取代的C1-C6-烷基氨基羰基，包括3-丙酰胺；任选取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基包括4-丁酸甲酯；任选取代的融合苯基如苯丙呋喃-5-基，2，3-二氢-苯丙呋喃-5-基，1，1-二氧-苯并[b]噻吩-6-基；任选取代的芳基氨基羰基如3-异羟肟酸苯基，3-(氨基羰基)苯基，4-[N-(3-氨基-丙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(3-氨基-乙酸甲酯)羰基]苯基，4-[N-(3氨基-丙酸)羰基]苯基，4-[N-(氨基-乙酸)羰基]苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基羧基，包括4-(乙酸)苯基，3-(3-丙酸)苯基；任选取代的芳基C1-C6-烷基酰基如4-(乙酸甲酯)苯基，4-(3-丙酸甲酯)苯基，3-(乙酸甲酯)苯基，3-(3-丙酸甲酯)苯基；任选取代的吡啶如吡啶(如2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶)，甲氧基吡啶(如6-甲氧基吡啶-3-基)，氯吡啶(如6-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-3-基，2-氯吡啶-4-基)，氟吡啶(如2-氟吡啶-3-基，6-氟吡啶-3-基)，氰基吡啶(如6-氰基吡啶-3-基)，乙酰氨吡啶(如6-乙酰氨吡啶-3-基)，任选取代的融合吡啶如喹啉-3-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基；任选取代的C3-C8-环烷基，包括任选取代的环己基(如2-(羟甲基)环己基，环己基)，环戊基，环丙基，环丁基，1，2-二氢化茚-2-基；；
任选取代的C1-C6-烷基芳基，包括苯甲基，2-苯乙基，2-(4-羟苯基)乙基和2-羟基-2-苯乙基；任选取代的C1-C6-烷基C3-C8-环烷基，包括环丙基甲基；任选取代的C1-C6-烷基杂环烷基，包括四氢呋喃甲基(如四氢呋喃甲基-2-基-甲基)，3-(吗啉-4-基)丙基，2-(吗啉-4-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基，(1-乙基-吡咯烷-2-基)甲基，3-(1-吡咯烷-2-酮)丙基；或者另外R5和R6与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环或芳环，其可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，包括任选取代的哌啶，如哌啶，羟乙基哌啶(如2-羟乙基哌啶-1-基)，羧酸哌啶(如3-羧酸甲酯哌啶-1-基)，任选取代的吡咯烷，包括吡咯烷，羟基吡咯烷(如3-羟基吡咯烷-1-基)，哌嗪(如4-甲基哌嗪-1-基)和吗啉(如吗啉-4-基)；R7选自任选取代的C1-C6-烷基；任选取代的C2-C6-链烯基；任选取代的C2-C6-炔基；和NR10R11，式中R10和R11分别选自H，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的C2-C6-炔基；或者R10和R11与所连接的碳原子一起形成任选取代的5-8元饱和环、部分不饱和环或芳环，其可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；X选自O和S；本发明的化合物具体包括以下化合物组成的组











N-{2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]丙酰胺；N-{2-[(4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酰胺；N-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-溴苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-乙酰苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；
N-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺。
在一具体的实施例中，本发明提供了一般式(I)的化合物选自如下化合物组成的组





在另一个实施例中，本发明提供了一般式(I)的化合物选自以下化合物组成的组





本发明的化合物可用作药物。也可用于预防和/或治疗如下疾病的药物制备自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部疾病。
在一实施例中，一般式(I)的化合物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或炎性疾病如多发性硬化、牛皮癣、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、肺部感染、血栓症或脑部感染/炎症如脑膜炎或脑炎。
在另一实施例中，一般式(I)的化合物用于治疗和/或预防神经退行性疾病，其包括多发性硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、中枢神经系统外伤、中风或缺血性疾病。
在又一实施例中，一般式(I)的化合物用于治疗和/或预防心血管疾病如动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或血管收缩。
在再一实施例中，一般式(I)的化合物用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维症、牛皮癣、过敏性疾病、哮喘、中风或缺血性疾病、缺血再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩症/肥大、癌组织中的白细胞征集、血管生成、侵袭转移、特别是黑色素瘤、卡普氏肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、脓血症、移植、移植排斥、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺部内皮细胞和外皮细胞损伤或广泛肺部气道感染。
本发明例示的噻唑衍生物可从准备好的起始材料用以下的普通方法和步骤制备。给出典型的或较佳的实验条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔数、溶剂等等)，除非另外规定，也可使用其他实验条件。最适反应条件可能随着具体所用的反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以通过所属技术领域的技术人员用常规最适化步骤测定。
本发明的化合物合成根据一般式(I)的新的二噻唑或噁唑-噻唑衍生物可从准备好的起始材料通过几步合成步骤用液相和固相化学程序而制备(Pirrung等人，J.Comb.Chem.2001，3，90-96)。合成过程的实例将在下文中描述。
以下缩写分别指以下定义min(分钟)，hr(小时)，g(克)，)，MHz(兆赫兹)，ml(毫升)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，rt(室温)，ATP(三磷酸腺苷)，BSA(牛血清白蛋白)，CDI(N，N’-羰基二咪唑)，DCM(二氯甲烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)，HPLC(高性能液相色普法)，Ins1P(D-肌-肌醇-1-磷酸盐)，mCPBA(m-氯过氧苯甲酸)，MS(质谱法)，NMR(核磁共振)，PBS(磷酸盐缓冲液盐水)，PIs(磷酸肌醇)，PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)，PI(3)P(磷脂酰肌醇3-一磷酸)，PI(3，4)P2(磷脂酰肌醇3，4-二磷酸)，PI(3，4，5)P3(磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸)，PI(4)P(磷脂酰肌醇-4-磷酸)，PI(4，5)P2)(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸)，PtdIns(磷脂酰肌醇)，SPA(亲和闪烁测定法Scintillation Proximity Assay)，TEA(三乙胺)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱法)，UV(紫外线)。
一种合成过程(如下方案1)包括将大体上等摩尔量的α-溴酮反应物(P1)与硫脲、二硫氨基甲酸酯或二硫氨基甲酸烷基、链烯基或炔基酯(P2)进行反应，在溶剂里混合，溶剂较佳为极性溶剂如酒精性溶剂，得到一般式(I)的化合物。反应温度取决于(P1)和(P2)的性质，范围在-20℃和回流温度之间。
方案1 另一种合成过程如以下方案2所述，包括以同样的方法将自由氨基衍生物(P1a)与硫脲、二硫氨基甲酸酯(P2)进行反应，得到一般式(Ia)相应的二噻唑或噁唑-噻唑。
方案2
衍生物(Ia)还可以用所属技术领域的技术人员公知的条件由一个-C(O)R4基团取代得到一般式(I)的化合物。
当基团-C(O)R4是一酰基，相应的酰基氯在如吡啶、DIEA、TEA等碱的存在下加到中间体(Ia)中。也可在一活化试剂如DCC、EDC等的存在下加入相应的羧酸。
甲酸基即-C(O)R4＝-C(O)H，可通过在蚁酸或甲酸烷酯中加热中间体(Ia)(有或无一助溶剂)而引入。通过在如DIEA、TEA等碱的存在下将异氰酸酯(R8R9NC(O))加入到中间体(Ia)而形成取代的尿素。将CDI和氨相继加到中间体(Ia)则得到具有-C(O)R4＝-C(O)NH2的一般式(I)的化合物。
用所属技术领域的技术人员公知的反应条件，其他-C(O)R4官能性可加到中间体(Ia)中得到如上说明书限定的一般式(I)的化合物。
如果本发明的一般式(I)的化合物，式中R1＝NR5R6，即一般式(Ib)，可以用如上所述的相同步骤且式中一般式(P2)的衍生物是一般式(P2a)的硫脲(如下方案3)。
方案3 对于一般式(Ib)的化合物的制备，大体上等摩尔量的α-溴酮反应物(P1)与N-取代的硫脲(P2a)作为溶液或悬浮液在溶剂中搅拌，溶剂较佳为如酒精性溶剂的极性溶剂。当反应物(P1)或(P2a)用作盐、过量的碱时，较佳为三乙胺或吡啶(大约3当量)，加到反应混合物中。反应温度的选择取决于(P1)和(P2a)的性质，范围在-20℃和回流温度之间。
如果反应混合物在冷却后有沉淀出现，即所需的一般式(Ib)的二噻唑或噁唑-噻唑通过过滤用作氢溴酸(HBr)盐分离出来，或者蒸发溶剂得到粗制产品。如果需要的话，可纯化这种粗制产品，例如，通过结晶或标准色谱法。当R5和R6形成一环，可使用如上所述的相同的步骤。
或者，在反应过程中解离出来的HBr，首先可通过加入过量的碱中和，较佳为三乙胺或吡啶(大约3当量)。如果反应混合物在冷却后有沉淀出现，所需一般式(Ib)的二噻唑或噁唑-噻唑则通过过滤分离出来，用水洗涤去除加入的碱的HBr盐。也可以通过加入水沉淀，过滤分离或用如EtOAc或DCM的有机溶剂萃取。如果需要的话，可纯化这种粗制产品，例如，通过结晶或标准色谱法。
如上所述以及以下的实施例中的这些反应条件也可以应用于当化合物(P1a)用作起始材料时。在这种情况下，一般式(Ib)的化合物可用所属技术领域的技术人员公知的反应条件得到，通过一种额外的步骤，引入如上说明书所定义的基团-C(O)R4。
当-C(O)R4是一酰基，在如吡啶、DIEA、TEA等碱的存在下，相应的酰基氯加到中间体(Ia)中，式中R1＝NR5R6。也可在一活化试剂如DCC、EDC等的存在下加入相应的羧酸。
甲酸基即-C(O)R4＝-C(O)H，可通过在蚁酸或甲酸烷酯中加热中间体(Ia)(有或无一助溶剂)而引入。通过在如DIEA、TEA等碱的存在下将异氰酸酯R8R9NC(O)加入到中间体(Ia)，式中R1＝NR5R6而形成取代的尿素。将CDI和氨相继加到中间体(Ia)则得到以一般式(Ib)表示的具有-C(O)R4＝-C(O)NH2的本发明的化合物。
用所属技术领域的技术人员公知的反应条件，其他-C(O)R4官能性基团可加到中间体(Ia)，式中R1＝NR5R6，得到如上说明书限定的一般式(Ib)的本发明的化合物。
用于以上合成方案3中的硫脲(P2a)可通过各种来源在市场上得到或通过所属技术领域的技术人员公知的条件合成。
例如，可通过一种胺盐NHR5R6，较佳为HCL盐，在回流下与在THF里的硫氰酸钾等摩尔偶合而得到硫脲(P2a)(Herr等人，J.Synthesis，2000，1569-1574)，如以下方案4，通路A所示。
方案4通路A 通路B 通路C 通路D
通路E 胺NHR5R6可首先与乙氧基羰基异硫氰酸酯起作用得到乙氧基羰基硫脲中间体，如上方案4中通路B所示(Hartmann等人，Prakt.Chem.1973，315，144-148)。在酸性条件下如浓HCl，进行脱保护，所需的硫脲(P2a)释放出来。胺NHR5R6也可通过与异硫氰酸苯甲酰酯活化，将苯甲酰氯加到硫氰酸铵，同时得到一苯甲酰硫脲中间体，如上方案4中通路C(Rasmussen等人，Synthesis，1988，456-459)所示。在碱性条件下如NaOH，进行脱保护，所需的硫脲(P2a)释放出来。胺NHR5R6也可通过与硫光气(Thiophogene)反应，然后加入氨，如上方案4中通路D(Wilson等人，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，915-918；Feldman等人，Tetrahedron Lett.1991，32，875)所示。如果上述合成方法不能应用于得到N-取代的硫脲(P2a)，应该用所属技术领域的熟练技术人员公知的适合制备方法。
用于如上合成方案4中的胺NHR5R6可通过各种来源在市场上得到或通过所属技术领域的技术人员公知的条件合成，如以下实施例中详述。
在通路A、B、C和D所述的条件下，或在文献上报道的任何其他方法合成的硫脲(P2a)，可直接用于一般式(I)的二噻唑或噁唑-噻唑的合成或在需要的情况下首先纯化，如，通过结晶或标准色谱方法。
本发明的一般式(I)的二噻唑或噁唑-噻唑衍生物，式中R1是SO2R7，即一般式(Ic)的化合物，可通过几种合成方法得到。这个过程的实施例在下文中详述。
本发明的一般式(I)的二噻唑或噁唑-噻唑衍生物，式中R1是SO2R7，即一般式(Ic)的化合物，式中R7选自任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C2-C6-链烯基和任选取代的-炔基，可通过如下方案5所示的相应的烷基硫、链烯基硫或炔基硫(P3)的氧化得到。
方案5 用于这种转化的氧化试剂可选自m-氯过氧苯甲酸、mCPBA、(Alvarez-Ibarra等人，Heterocycles 1991，32，2127-2137)、KMnO4(Konno等人，Yakugaku 1990，110，105-114)、H2O2(Fukatsu等人，Heterocycles，1989，29，1517-1528)和所属技术领域的技术人员熟知的任何其他氧化试剂。
用所属技术领域的技术人员熟知的条件，也可以将自由胺(P3a)加到相应的二噻唑或噁唑-噻唑中间体(Id)，然后进-步由基团-C(O)R4取代到本发明的一般式(Ic)的化合物中，进行氧化反应。
当-C(O)R4是一酰基，相应的酰基氯在如嘧啶、DIEA、TEA等的碱的存在下加到中间体(Id)。在一种活性试剂如DCC、EDC等的存在下也可加入相应的羧酸。
一种甲酸基，-C(O)R4＝-C(O)H，在有或没有助溶剂的情况下，可以通过在蚁酸中或在甲酸烷酯中加热中间体(Id)引进。可在如DIEA、TEA等碱的存在下，通过将一个异氰酸酯R8R9NC(O)加入中间体(Id)而形成取代的尿素，然后将CDI和氨相继加入中间体(Id)则得到一般式(Ic)的具有-C(O)R4＝-C(O)NH2的本发明的化合物。
用所属技术领域的技术人员熟知的反应条件，其他-C(O)R4官能性基团可加到中间体(Id)，得到如上说明书中所限定的本发明一般式(Ic)的化合物。
本发明的一般式(I)的二噻唑或噁唑-噻唑衍生物，式中R1是-SO2NR10R11，即一般式(Ie)的化合物，可通过两步反应得到，与Cl2以氧化氯化步骤开始将硫衍生物(P4)转化到相应的磺酰基氯(P6)，如以下方案6所示。
第二步是在如DIEA、TEA、嘧啶等碱的存在下将适合的胺HNR10R11加入磺酰基氯(P6)，得到本发明的一般式(Ie)的磺酰胺衍生物，如以下方案6所示。当R10和R11形成一环，可使用如上所述的相同步骤。
方案6
氧化氯化步骤可由两步过程取代，包括硫(P4)氧化成相应的磺酸(P5)(Mazzone等人Il Farmaco Ed.Sc.1980，36，181-196)，然后将之氯化成磺酰基氯(P6)。
可使用不同的氯化试剂，例如PCl5、POCl3或SOCl2(Chanet等人，Bioorg.Med.Chem.1998，6，2301-2316；Kropf等人，J.Chem.Eng.Data1988，33，537-538；El-Maghraby等人.，Indian Journal of Chemistry，Section BOrganic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981，20B，256-257)。
一般式(I)的化合物中间体的制备方法中间体(P3)和(P4)可通过大体上等摩尔量的α-溴酮(P1)分别与二硫代氨基甲酸铵(P2b)或二硫代氨基甲酸烷基酯、链烯基酯或炔基酯(P2c)反应得到，如以下方案7所示。
方案7
混合物作为在极性溶剂中的悬浮液或溶液搅拌，极性溶剂较佳是酒精性溶剂，温度取决于(P1)、(P2b)和(P2c)的性质(Pattan等人，J.IndianDrugs 2002，429-433)。如果反应混合物在冷却的过程中沉淀出来，则所需的一般式(P3)或(P4)二噻唑或噁唑-噻唑分别通过过滤分离，或蒸发溶剂得到粗制产品。如果需要的话，这种粗制产品可纯化，如，通过结晶或标准色谱方法。
在如MeI的碱的存在下或在NaOH的存在下的任何其他烷基、链烯基或炔基卤化物、烷基、链烯基或炔基磺酰氧基烷基或芳基，化合物(P3)可通过(P4)与R7Hal直接烷化反应得到，其中Hal是任何如卤化物的离去基团(如Cl、Br、I)，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基团(如甲苯磺酰氧基基团)(Nair等人，J.Org.Chem.1975，40，1348-1349)。
二硫代氨基甲酸铵(P2b)可通过将氨加入在如THF的溶剂中的二硫化碳溶液得到，如以下方案8所示。还可以进一步用R7Hal，如硫酸二甲酯转化到(P2c)(Brandsma等人，Synthesis 1985，948-949)。
方案8
α-溴酮(P1)也可从取代的5-乙酰基-2-氨基噻唑(P5)通过两个步骤得到，如以下方案9所示。
方案9 用所属技术领域的技术人员熟知的条件得到(P6)，可首先进行在(P5)中带有如上说明书定义的基团-C(O)R4的伯胺的官能性反应。
当-C(O)R4是一酰基基团，在如嘧啶、DIEA、TEA等碱的存在下将相应的酰基氯加入(P5)。也可在如DCC、EDC等活性试剂的存在下加入相应的羧酸。
一种甲酸基，-C(O)R4＝-C(O)H，在有或没有助溶剂的情况下，可以通过在蚁酸中或在甲酸烷酯中加热(P5)引进。可在如DIEA、TEA等碱的存在下，通过将一个异氰酸酯R8R9NC(O)加入中间体(P5)而形成取代的尿素，然后将CDI和氨相继加入(P5)，得到带有-C(O)R4的(P6)＝-C(O)NH2。
用所属技术领域的技术人员熟知的反应条件，其他-C(O)R4官能性基团可加到中间体(P5)，得到如上说明书中所定义的一般式(P6)的中间体。然后通过5-乙酰基的α-溴化得到中间体(P1)。这两步可以相反顺序反应，在没有保护基团的伯胺存在下首先进行中间体(P5)的溴化，得到中间体(P1a)，然后用所属技术领域的技术人员熟知的条件引进如上说明书中定义的-C(O)R4基团，得到中间体(P1)。
在两种合成过程中，在HBr(Lipinski等人，J.Med.Chem.1986，29，2154-2163)或NBS(Sayed等人，Heteroatom Chemistry 1999，10，385-390)的存在下，可使用不同溴化试剂，如Br2(Bhatti等人，Indian J.Heterocyclic Chem.2000，10，81-84)。
一般式(P5)的中间体可通过各种来源在市场上得到或通过几种用液相和固相化学步骤的合成过程得到(Kodomari等人，Tetrahedron Lett.2002，43，1717-1720)。
下文的方案10将用一实施例来说明得到中间体(P5)的合成步骤。
方案10 取代的二酮(P7)进行卤化，用如Br2进行溴化或亚硫酰氯进行氯化，得到中间体(P8)。“Hal”在中间体(P8)中可为一甲苯磺酰氧基，与适合的试剂如羟基(甲苯磺酰氧基)碘代苯(hydroxy(tosyloxy)iodobenzene)一起引进。然后将中间体(P8)加入在适合的溶剂中的硫脲或尿素溶液，溶剂较佳是一极性溶剂，如EtOH，得到中间体(P5)。
根据文献，特异反应条件、温度、时间等取决于X和取代基R2和R3的性质，如以下实施例详述(Sayed等人，1999，如上；Dahiya等人，IndianJ.Chem.1986，25B，966；Lipinski等人，J.Org.Chem.1984，49，566-570；WO95/01979；EP0117082；JP11209284；hler等人，Chem.Ber.1985，118，4099-4130)。
中间体(P6)可直接通过(P8)与适合的硫脲或尿素(P9)反应，用如上说明书中所定义的-C(O)R4基团取代而得到。硫脲或尿素(P9)可通过各种来源在市场上得到，或用所属技术领域的技术人员熟知的条件，通过带有如上说明书中定义的-C(O)R4的尿素H2NC(O)NH2或硫脲H2NC(S)NH2的官能性反应而得到。
根据文献，当R3＝H，P7a可通过一步反应制备，如钠盐通过甲基酮与甲酸乙酯浓缩，如以下方案11所示。然后直接溴化，得到中间体P8a，如以下实施例详述(Lipinski等人.J.Org.Chem.1984，49，566-570)。
方案11 根据进一步的通用方法，可应用所属技术领域的技术人员熟知的适合的互换技术将一般式(I)的化合物转换成一般式(I)的交替化合物。
如果上述通用合成技术不能得到一般式(I)的化合物和/或一般式(I)的化合物合成中的必需中间体，应该用所属技术领域的技术人员熟知的适合的制备方法。一般来说，任何一个一般式(I)的化合物的合成通路取决于每个分子的具体取代基和已经有的必需中间体；所属技术领域的普通技术人员将会评估这些因素。对于所有保护和脱保护方法，参照Philip J.Kocienski在“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork，1994所述，以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”所述，Wiley Interscience，第三版1999。
通过从适合的溶剂蒸发进行结晶，与溶剂分子联合，本发明的化合物可分离出来。一般式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐含有一个碱性中心，可经常规方法制备。例如，一种自由碱的溶液与一种适合的酸净处理或在适合的溶液中处理，所得到的盐通过过滤或反应溶剂在真空中蒸发进行分离。药学上可接受的碱加成盐可通过相似的方式将一般式(I)的化合物溶液与一适合的碱处理得到。两种盐可通过离子交换树脂技术进行互换形成。
当本发明的化合物用作药物时，可以一种药物组合物的方式有代表性地施加。因此，含有一般式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，也包括在本发明的范围之内。所属技术领域的技术人员知道适合制备药物组合物的所有品种的载体、稀释剂或赋形剂化合物。
本发明的化合物与一种常规所用的辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂可以药物组合物的形式及其单位剂量置放，这种形式可以是固体，如片剂或充填胶囊，或液体如溶液、悬浮液、乳液、西也剂或其充填胶囊，可以口服，或以消毒注射溶液进行非肠道方式(包括皮下使用)给药。这种药物组合物及其单位剂量形式可以包括常规比例成分，含有或不含有添加的活性化合物或要素，这种单位剂量形式包括任何适合的有效量的活性成分，其与所使用的预期每日剂量范围相当。
含有本发明的噻唑衍生物的药物组合物可通过药学技术领域的技术人员熟知的方式制备，且含有至少一种活性化合物。一般来说，本发明的化合物以药学上的有效量施加。所施加的化合物的量实际上取决于医生，该医生可根据相关情况，包括治疗条件、选择的给药途径、施加的实际化合物、年龄、体重以及个体的反应、病人症状的严重程度等等。
本发明的药物组合物可以各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给药。口服给药的组合物可以散装溶液或悬浮液，或散装粉末给药。然而更常用的是，组合物以单位剂量形式易于定量给药。术语“单位剂量形式”指适合于人或其他哺乳动物身体上的单一剂量的不连续单位，每个单位含有经过计算的预测数量的活性物质，且能够与一适合的药物赋形剂联合产生所需的治疗效果。典型单位剂量形式包括预充填、预测定的液体组合物的安瓿或注射剂或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，噻唑衍生物与各种用于形成所需剂量形式的赋形剂或载体以及加工辅助剂的剩余物一起，通常所占成分较少(大约0.1至50％(重量)或较佳大约1至40％(重量))。
适合于口服给药的液体形式包括有缓冲液、悬浮试剂或分散试剂、染色剂、香味剂等的适合的水溶液或非水赋形剂。固体形式包括，例如，任何以下成分或相似性质的化合物微晶体纤维素的粘合剂、黄蓍胶或胶质；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如褐藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或香味剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味品。
可注射的组合物基本上以可注射的消毒盐水或磷酸盐缓冲液盐水或所属技术领域熟知的其他可注射的载体为基础。如上所述，一般式(I)的二噻唑衍生物在这种组合物中所占比例较小，与可注射的载体等剩余物一起，通常范围在0.05至10％(重量)之间。
对于口服给药或可注射的组合物，以上所述的比例仅仅是一个代表。进一步的材料和加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences第5部分阐明(第二十版，2000，Marck Publishing Company，Easton，Pennsylvania)，并纳入本发明的参考范围内。
本发明的化合物还可以持续释放的方式或从持续释放药物递送系统给药。持续释放材料的典型说明也可以在Remington’s Pharma-ceuticalSciences的合并材料中找到。
通过一些实施例将在下文中阐明本发明，不能解释为对本发明的范围的限制。
具体实施例方式
使用如下在市场上可得到的中间体使用市售的5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑和2，4-戊二酮。
在硫脲合成中用作起始材料的市售的胺如下4-氨基苯甲酰胺，{4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}胺，吗啉，1-甲基哌嗪，哌啶-3-羧酸乙酯，2-哌啶-4-基乙醇，吡咯烷，吡咯烷-3-醇，6-甲氧基吡啶-3-胺，6-氯吡啶-3-胺，β-丙氨酸，3-氨基-2-氟吡啶，N-(2-氰基乙基)胺，1-氨基-3，3-二乙氧基丙烷，氨基乙醛二乙基乙缩醛(aminoacetaldehyde diethyl aeetal)，2-氨基乙酰苯，3-氨基-2-氯吡啶，5-(3-氨基苯基)噁唑，5-(3-氨基苯基)四唑，3-氨基丁酸甲酯，盐酸盐，3-氨基苄醛乙二醇缩醛(aminobenzyldehyde ethylene acetal)，(4-氨基苯基)乙酸，N-(4-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸，N-(4-氨基苯甲酰基)甘氨酸，3-(3-氨基苯基)丙酸，3-(4-氨基苯基)丙酸，(3-氨基苯基)乙酸，4-氨基-N-吡啶-2-基苯磺酰胺，2-(2-氨基苯基)乙醇，(3-氨基苯基)甲醇，2-(4-氨基苯基)乙醇，2-[(3-氨基苯基)磺酰基]乙醇，盐酸盐，4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺，3-氨基苯磺酰胺，2-氯吡啶-4-胺，4-氨基-N-甲基苯磺酰胺，N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺，[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]胺，(2-吡咯烷-1-基乙基)胺，1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮，N-(2-氨基乙基)乙酰胺，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺，2-氨基乙醇，4-(2-氨基乙基)苯酚，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺，3-氨基丙-1-醇，[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺，β-丙氨酰胺盐酸盐，(2-甲基丙-2-烯-1-基)胺，2-氨基苯酚，3-氨基苯酚，6-氟吡啶-3-胺，2-氟吡啶-3-胺，5-氨基吡啶-2-腈，(3-甲氧基苯基)胺，(4-氯苯基)胺，3-氨基苯甲酰胺，(2-硝基苯基)胺，喹啉-3-胺，喹啉-5-胺，喹啉-6-胺，环戊胺(cyclopentanamine)，环丙胺(cyclopropanamine)，(吡啶-3-基甲基)胺，4-氨基丁-1-醇，[3-(甲基磺酰基)苯基]胺，盐酸盐，3-氨基丙腈(3-aminopropanenitrile)，(3-吡咯烷-1-基丙基)胺，(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)胺，[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]胺，氨基乙腈，2-甲基丙-1-胺，(2，2-二甲基丙基)胺，顺式-(2-氨基环己基)甲醇，盐酸盐，反式-(2-氨基环己基)甲醇，盐酸盐，仲丁基胺，(吡啶-4-基甲基)胺，[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]胺，3-氨基-N-丁基苯磺酰胺，(环丙基甲基)胺，环丁胺，2，3-二氢-1H-茚-2基胺，[2-(甲基磺酰基)苯基]胺，盐酸盐，[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]胺，1-(3-氨基苯基)乙醇，4-氨基丁酸甲酯。
用于如下揭示的实施例的市售的硫脲有3-[(氨基羰基亚硫酰(aminocarbonothioyl))氨基]苯甲酸，4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯甲酸，N-苄基硫脲，N-(2-苯基乙基)硫脲，哌啶-1-硫代酰胺(carbothioamide)，N-烯丙基硫脲，N-吡啶-3-基硫脲，N-吡啶-2-基硫脲，N-(4-甲氧基苯基)硫脲，N-(4-羟基苯基)硫脲，N-(4-硝基苯基)硫脲，N-(4-氰基苯基)硫脲，N-(4-氯苯基)硫脲，N-(2-氯苯基)硫脲，N-(2-甲氧苯基)硫脲，N-(3-氯苯基)硫脲，N-(3-羟苯基)硫脲，N-(2-吗啉-4-基乙基)硫脲，N-(2-哌啶-1-基乙基)硫脲，N-(2-甲氧基乙基)硫脲，N-环己基硫脲，N-(3-吗啉-4-基丙基)硫脲，N-(四氢呋喃-2-基甲基)硫脲，N-1-苯并呋喃-5-基硫脲，N-(4-氰基苯基)硫脲，N-(3-硝基苯基)硫脲，N-烯丙基硫脲，N-吡啶-3-基硫脲，哌啶-1-硫代酰胺，N-苯基硫脲，N-(4-羟苯基)硫脲，N-吡啶-3-基硫脲。
如下所述的实施例中所提供的HPLC、NMR和MS数据通过如下方法得到HPLC柱Waters Symmetry C8 50×4.6mm，条件MeCN/H2O，5至100％(8min)，max plot230-400nm，质谱图PE-SCIEX API 150 EX(APCI和ESI)，LC/MC光谱Waters ZMD(ES)；1H-NMRBruker DPX-300MHz。
制备的HPLC纯化在HPLC Waters Prep LC 4000System进行，该系统装有柱Prep Nova-PakHR C186μm 60，40×30mm(可达100mg)或XTerraPrep MS C8，10μm，50×300mm(可达1g)。所有纯化都以MeCN/H2O0.09％TFA的梯度进行。半制备反相HPLC在Biotage Parallex Flex System中进行，该系统装有柱SupelcosilTMABZ+Plus(25cm×21.2mm，12μm)；UV在254nm和220nm下检测；流速为20mL/min(可达50mg)。在MerckPrecoated 60 F254板上进行TLC分析。在SiO2支架上，环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合物用作洗脱剂进行急骤层析纯化。
在购自Personal Chemistry的微波反应器EmrysTMOptimiser里以简单模式进行微波化学。
中间体1N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐的制备(中间体(P1)式中R2是H，R3和R4是甲基和X是S)。
中间体1步骤IN-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体(P6)式中R2是H，R3和R4是甲基和X是S)。
将5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(P5)(12.35g，79mmol)悬浮于THF/DCM 3∶2混合物(150mL)中。混合物冷却到0℃，再加入吡啶(16mL)，然后成滴加入乙酰氯(8.43mL，119mmol，1.5eq)。在0℃下将混合物搅拌2小时。当乙酰化步骤完成后，加水(70mL)将反应终止并且加入EtOAc(100mL)稀释。两相分离，用一部分的10％柠檬酸溶液洗涤有机相。在MgSO4上干燥有机层，然后过滤和蒸发。所得到的粗制产品通过在EtOAc/环己烷混合物中结晶纯化，得到无色粉末N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(P6)(13.13g，83.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，12.44(br s，1H)。M-(ESI)197.3；M+(ESI)199.3。HPLC，Rt1.7min(纯度99.7％)。
步骤IIN-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐。
(中间体1)将溶于75mL二氧杂环乙烷(dioxane)的Br2(3.36mL，65.6mmol)溶液成滴加入溶于200mL二氧杂环乙烷的如上所述的步骤I中得到的N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(P6)(10.40g，52.5mmol)溶液中。所得到的混合物在50℃下加热19小时。溶液从深红色变成浅褐色，得到不同种类的混合物。通过分析性HPLC，仅可测到2.8％的起始材料。过滤悬浮液，用1∶2 EtOAc/己烷混合物(50mL)洗涤，在空气中干燥15min，得到浅褐色固体的中间体1(11.2g，60％)。与DCM/MeOH混合物中的AmberlystA21处理5min之后，中间体1作为HBr盐或作为母体化合物用于二噻唑合成。1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.44(s，3H)，4.52(s，2H)，12.44(br s，1H)。M-(ESI)276；M+(ESI)278。HPLC，Rt2.2min(纯度97.4％)。
中间体21-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮，氢溴酸盐的制备(中间体(P1a)式中R2是H，R3是甲基和X是S)。
中间体2将5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(P5)(1.0g，6.4mmol)悬浮于48％HBr水溶液(20mL，6.4mmol)。混合物加热到60℃，溶于二氧杂环乙烷(20mL)的Br2(0.262mL，5.12mmol，0.8eq)溶液成滴加入。混合物在60℃下搅拌3小时。通过LC/MS跟踪反应过程。当反应完成时，蒸发溶剂，与甲苯一起共沸蒸馏除去水分。得到的混合物在异丙烷/Et2O混合物中再结晶，得到无色固体中间体2(890mg，74％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，4.50(s，3H)，6.90(br s，1H)，9.18(br s，2H)。M-(ESI)234.1；M+(ESI)236.1。
中间体3N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]乙酰胺的制备(中间体(P1)式中R2是H，R3和R4是甲基X是O)。
中间体3步骤I3-溴-2，4-戊二酮(中间体(P8)式中R2是H，R3是甲基和Hal是Br)。
溶于CCl4(135mL)的溴(55.9g，0.35mol，18mL)溶液在80min内加入溶于1∶1 CCl4/水混合物(400mL)的2，4-戊二酮(P7)(35g，0.35mol，36mL)的双相溶液，温度保持在3-4℃。40min后，两层分离，有机相在MgSO4上干燥。在减压下蒸发，得到淡黄色液体3-溴-2，4-戊二酮(P8)(54.01g，86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，6H)，5.64(s，1H)。
步骤II1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)乙酮(中间体(P5)式中R2是H，R3是甲基和X是O)。
在如上所述的步骤I中得到的3-溴-2，4-戊二酮(P8)(26.66g，148.93mmol)，溶于丙酮(87mL)。将混合物加到溶于水(20mL)的尿素(22.36g，372mmol，2.5eq)溶液中。将所得的混合物加热，得到一清澈溶液，分发到38个微波管中(每管3ml)。在微波炉里将这些小管加热到100℃，每管加热1200s。将所有小管连接在一起，加入NaHCO3盐(100ml)和EtOAc(100ml)，用NaCl将水相饱和，两相分离。水相用EtOAc萃取(4次100ml)。结合有机层在MgSO4上干燥，过滤和在减压下蒸发，得到一橙色固体1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)乙酮(P5)(12.09g)。该橙色固体进一步在MeO中再结晶，得到一褐色固体(5.56g，27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，7.51(s，2H)。
步骤IIIN-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙酰胺(中间体(P6)式中R2是H，R3和R4是甲基X是O)将如上所述的步骤II中所得到的1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)乙酮(P5)(12.55g，89.58mmol，1.00eq.)溶于吡啶(300ml)。溶液冷却至0℃，以温度不超过5°的速度成滴加入乙酰氯(9.55ml；134.37mmol；1.50eq.)。在室温下搅拌混合物过夜。加入HCl溶液(1.0M，250mL)，所需的产物与EtOAc萃取(5次，100mL)。结合有机层在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到浅褐色/褐色固体N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙酰胺(P6)(15.18g，93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，11.64(s，1H)。
步骤IVN-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]乙酰胺(中间体3)将如上所述的步骤III中所得到的N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙酰胺(P6)(13.29g，72.95mmol，1.00eq.)溶于冰醋酸(250ml)中，加入10滴62％的氢溴酸。在所得到的溶液中成滴加入溴(3.74ml，72.95mmol，1.00eq.)溶液，混合物在室温下搅拌2.5h。形成浅褐色沉淀。将沉淀过滤，用环己烷洗涤，在减压下干燥，得到浅褐色固体中间体3(14.89g，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.38(s，3H)，4.46(s，2H)，11.78(s，1H)。M-(ESI)259.8；M+(ESI)261.9。HPLC，Rt1.3min(纯度97.6％)。
中间体4N-[5-(2-溴-乙酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的制备(中间体(P1)式中R2和R3是H，R4是甲基和X是S)。
中间体4
步骤I乙醛乙酰钠(Sodium acetoacetaldehyde)(中间体(P7a)式中R2是H)将甲酸乙酯(5g，0.067mo1)缓慢加入溶于二乙醚(30mL)和丙酮(5mL)的NaOMe(3.64g，0.067mol)溶液。将混合物搅拌30min。过滤收集得到的固体，用醚洗涤，然后在真空中干燥，得到白色固体乙醛乙酰钠(P7a)(4.5g，61％)。
步骤II2-乙醛乙酰溴(2-Bromoacetoacetaldehyde)(中间体(P8a)式中R2是H)将如上所述的步骤I中所得到的乙醛乙酰钠(P7a)(4.5g，0.041mol)，溶于DCM(45mL)。将得到的溶液冷却到-78℃，成滴加入溶于DCM(3mL)的溴(6.6g，0.041mol)。反应混合物在-78℃下搅拌24h，然后将温度升高到室温。过滤收集所得到的固体，与乙酸乙酯和石油醚再结晶，得到浅黄色固体2-乙醛乙酰溴(P8a)(5.4g，78％)。
步骤III1-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(中间体(P5)式中R2和R3是H和X是S)将如上所述的步骤II中所得到的2-乙醛乙酰溴(5g，0.03mol)溶于乙醇(50mL)。加入硫脲(2.76g，0.03mol)，反应混合物在室温下搅拌24h，回流下搅拌3h。将之冷却到室温，过滤分离得到的固体，与EtOH洗涤，在真空中干燥。得到白色固体1-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(P5)(2.5g，40％)。
步骤IVN-(5-乙酰基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(中间体(P6)式中R2和R3是H，R4是甲基和X是S)将如上所述的步骤III中所得到的1-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(2g，9.66mmol)溶于THF(15mL)和DCM(10mL)的混合物中。将得到的溶液冷却到0℃。加入乙酰氯(1.1g，14.4mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)将之稀释，以乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用水、盐水洗涤结合有机相，在MgSO4上干燥，然后过滤和蒸发，得到白色固体N-(5-乙酰基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(P6)(2.1g，87％)。
步骤VN-[5-(2-溴-乙酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(中间体4)将如上所述的步骤IV中所得到的N-(5-乙酰基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.5g，6mmol)溶于二氧杂环乙烷(50mL)。加入溴(0.96g，6mmol)，将混合物在60℃下加热24h。将反应混合物浓缩。过滤分离所得到的固体，然后在乙酸乙酯和石油醚中再结晶，得到灰白色固体中间体4(1.2g，60％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，4.76(s，2H)，8.47(s，1H)，12.67(br s，1H)。M-(ESI)261.09；M+(ESI)263.14。HPLC，Rt1.79min(纯度94.32％)。
中间体5N-[5-(2-溴-乙酰基)-4-三氟甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺的制备(中间体(P1)式中R2是H，R3是CF3和R4是甲基以及X是S)。
中间体5步骤I1-[2-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]乙酮(中间体(P5)式中R2是H和R3是CF3)。
将羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代苯(3g，7.7mmol)加入溶于ACN(10mL)的1，1，1，-三氟戊烷-2，4-二酮(1g，6.4mmol)溶液中。得到的混合物在回流下加热45分钟，然后冷却到室温，加入硫脲(0.59g，7.7mmol)。混合物在回流下加热4小时，然后过夜。浓缩反应混合物，将残留物在乙酸乙酯和石油醚中再结晶，得到白色固体1-[2-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]乙酮(P8)(1.2g，79％)。
步骤IIN-[5-乙酰基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体(P6)式中R2是H，R3是CF3，R4是甲基和X是S)将如上所述的步骤I中所得到的1-[2-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]乙酮(1g，5.7mmol)溶于THF(7.5mL)、DCM(7.5mL)和吡啶(1g，12.8mmol)的混合物中。将得到的混合物冷却到0℃，加入乙酰氯(0.6g，7.7mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。并将之用水(10mL)稀释，以DCM萃取(3×25mL)。用水、盐水洗涤结合有机相，在MgSO4上干燥，然后过滤和浓缩，得到粗制产物N-[5-乙酰基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，无需进一步纯化，用于下一步反应中(1.1g，90％)。
步骤III2-乙酰氨基-4-(三氟甲基)-5-溴乙酰基噻唑(中间体5)将如上所述的步骤II中所得到的N-[5-乙酰基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(1g，4.2mmol)溶于二氧杂环乙烷(50mL)。加入溴(0.67g，4.2mmol)，混合物在60℃下加热24h。浓缩反应混合物。将得到的粗制化合物在乙酸乙酯和石油醚中再结晶，得到与二溴化中间体以4∶6的比例混合的中间体5(0.8g，60％)。然而，在此后所述的反应中原样使用这种中间体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，4.73(s，2H)，13.08(s，1H)。19F NMR(DMSO-d6)δ-61.22.M-(ESI)329.1；M+(ESI)331.3。HPLC，Rt2.90min(纯度41.47％)。
中间体62-(乙酰氨墓)-5-(溴乙酰基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的制备(中间体(P1)式中R2是H，R3是COOEt和R4是甲基以及X是S)。
中间体6步骤I5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体(P5)式中R2是H和R3是COOEt)。
二氧戊酸酯(Dioxovalerate)(2g，12.6mmol)溶于CCl4(20mL)并冷却到0℃。加入SOCl2(1.7g，17.7mmol)，混合物在室温下搅1h。浓缩反应混合物。得到的残留物溶于纯乙醇(20mL)。加入硫脲(1.4g，18.9mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。用水、盐水洗涤结合有机相，在MgSO4上干燥，然后过滤和蒸发溶剂，得到白色固体5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.8g.29％)。无需进一步纯化，用于下一步反应中。
步骤II5-乙酰基-2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体(P6)式中R2是H，R3是COOEt，R4是甲基和X是S)
将如上所述的步骤I中所得到的5-乙酰基-2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.8g，3.7mmol)溶于THF(10mL)、DCM(5mL)和吡啶(0.73g，9.3mmol)的混合物中。将得到的溶液冷却至0℃，加入乙酰氯(0.43g，5.6mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释(25mL)。用水、盐水洗涤结合有机相，在MgSO4上干燥，然后过滤和浓缩，将得到的粗制化合物在乙酸乙酯和石油醚混合物中再结晶，得到白色固体5-乙酰基-2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.6g，62％)。
步骤III2-(乙酰氨基)-5-(溴乙酰基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(中间体6)将如上所述的步骤II中所得到的5-乙酰基-2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.6g，2.3mmol)溶于二氧杂环乙烷(50mL)。加入溴(0.37g，2.33mol)，混合物在60℃下搅拌24h。浓缩反应混合物。将得到的粗制化合物在乙酸乙酯和石油醚混合物中再结晶，得到白色固体中间体6(0.7g，90％)。这种中间体含有19％的二溴化中间体。然而，在此后所述的反应中原样使用这种中间体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(m，3H)，2.19(s，3H)，4.31(m，2H)，4.74(s，2H)，12.90(br s，1H)。M-(ESI)333.1；M+(ESI)335.1。HPLC，Rt2.66min(纯度70.54％)。
中间体7N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素的制备(中间体(P1)式中R2是H，R3和R4是甲基和X是S)。
中间体7步骤IN-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)尿素(中间体(P6)式中R2是H，R3是甲基，R4是NH3和X是S)2-氨基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3g，19.2mmol)溶于DMF(30mL)。加入CDI(3.5g，21.1mmol)，混合物在室温下搅拌3h。加入溶于二氧杂环乙烷(60mL，30mmol)的0.5N的氨，混合物在一密封系统里搅拌2天。过滤恢复得到的沉淀，用石油醚洗涤，在真空中干燥，得到无色固体N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)尿素(1.5g，39％)。
步骤IIN-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)将如上所述的步骤I中所得到的(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)尿素(1.5g，7.5mmol)溶于二氧杂环乙烷(200mL)。加入溴(1.2g，7.5mmol)，混合物在60℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物。将得到的粗制产物在乙酸乙酯和石油醚混合物中再结晶，得到无色固体中间体7(0.55g，26％)。这种中间体混合有7％的二溴化中间体和55％的起始材料。然而，在此后所述的反应中原样使用这种中间体。M-(ESI)277.81；M+(ESI)279.89。HPLC，Rt1.78min(纯度36.29％)。
胺15-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇的制备(胺(NHR5R6)式中R5是H和R6是5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-醇)。
胺1步骤I3-硝基苯甲酸甲酯3-硝基苯甲酸(1.00g；5.98mmol；1.00eq.)溶于甲苯(15ml)。成滴加入溶于甲苯和MeOH(1/1)的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(Timethylsilyldiazomethane)(8.98ml；2.00M；17.95mmol；3.00eq.)。溶液在室温下搅拌1.5h。去除溶剂得到黄色粉末3-硝基苯甲酸甲酯(940.70mg；86.79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，7.84(m，1H)，8.35(m，1H)，8.50(m，1H)，8.62(m，1H)。HPLC，Rt1.8min(纯度99.1％)。
步骤II3-硝基苯酰肼(3-Nitrobenzohydrazide)3-硝基苯甲酸甲酯(940.70mg；5.19mmol；1.00eq.)溶于EtOH(24.00ml)。加入水合肼(4.04ml；83.09mmol；16.00eq.)，混合物在室温下搅拌1小时。然后在60℃下搅拌6小时，再在室温下搅拌过夜。过滤和在真空中干燥所形成的沉淀，得到灰白色固体3-硝基苯酰肼(815.90mg；86.73％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.62(s，2H)，7.76(m，1H)，8.24(m，1H)，8.36(m，1H)，8.63(s，1H)，10.15(s，1H)。
步骤III5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇将1，1’-羰基二咪唑(641.18mg；3.95mmol；1.00eq.)加入0℃的溶于DMF(30.00ml)的3-硝基苯酰肼(715.90mg；3.95mmol；1.00eq.)和三乙胺(822.18μl；5.93mmol；1.50eq.)溶液中。反应混合物在0℃和室温之间搅拌4小时。在真空中去除溶剂得到可溶于DCM的橙色油状物，用0.1M HCl洗涤。浓缩有机相。过滤恢复得到的沉淀，得到白色固体5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇(469.90mg；58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，8.19(m，1H)，8.41(m，2H)，12.91(s，1H)。HPLC，Rt2.06min(纯度97.5％)。
步骤IV5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇(胺1)在长颈瓶中，在惰性气体下，5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇(369.90mg；1.79mmol；1.00eq.)溶于MeOH(20.00ml)。在木炭(190.03mg；0.18mmol；0.10eq.)上加入10％钯，反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后将混合物放在大气压下的氢气中。2小时后反应结束。在C盐上过滤混合物，用MeOH漂洗。在真空中蒸发溶剂，得到白色粉末5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇(283.30mg；89.55％)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，6.70(m，1H)，6.89(m，1H)，7.08(s，1H)，7.14(m，1H)，12.44(s，1H)。
胺25-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺的制备(胺(NHR5R6)式中R5是H和R6是5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺)。
胺2氨基硫脲(455.69mg；5.00mmol；1.00eq.)和3-氨基苄腈(590.69mg；5.00mmol；1.00eq.)在TFA(2.50ml)中在60℃下加热4h。混合物变成微黄色的稠溶液。反应混合物倒入冰水(15mL)中且与饱和NaHCO3水溶液中和。过滤所得到的沉淀，得到灰白色固体5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(291.00mg；30.27％)。
水层与乙酸乙酯萃取(3×15mL)。结合有机层用饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤和浓缩得到一1∶1 5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺和N-[3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(526.00mg)的混合物。可以在定量产量中将不需要的三氟乙酰胺溶于2N的甲醇氨溶液(30eq.)进行脱保护，在室温下搅拌3小时。1H NMR(DMSO-d6)δ5.29(br s，2H)，6.59(m，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.28(br s，2H)。M-(ESI)191.3；M+(ESI)193.3。
胺3一般式(NHR5R6)(式中R5是H和R6含有一羧酸；如3-丙氨酸酯的氨基酸酯化的一般工序的制备(胺(NHR5R6)式中R5是H和R6是丙酸甲酯)。
胺3将在MeOH(20.00ml)中的β-丙氨酸(2.00g；22.45mmol；1.00eq.)混合物冷却到5℃。将亚硫酰氯(3.26ml；44.90mmol；2.00eq.)在15分钟内精确搅拌下慢慢加入。加完后反应混合物在回流下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物。得到的油状物与干醚一起处理，得到白色固体3-丙氨酸酯(2.48g；79.08％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.71(m，2H)，2.97(s，2H)，3.62(s，3H)，8.22(s，2H，NH2)。
硫脲(P2a)制备工序A在回流下作为HCl盐的适合的胺R5R6NH(1eq)和KSCN(1.5eq)一起在THF(0.5M)中加热。当反应完成时，混合物用水稀释，以EtOAc萃取(3部分)。结合有机相用HCl 1N、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。过滤和浓缩后，分离的硫脲(P2a)用于二噻唑或噁唑-噻唑合成，使用如下所述的一般工序1。
硫脲(P2a)制备工序B
适合的胺R5R6NH(1eq)溶于丙酮(1M)。将这种溶液加入在丙酮(0.5M)中的乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.8eq)混合物中。以LC-MS观察反应过程。当反应完成时，加入18％的HCl水溶液，混合物以2部分的EtOAc萃取。结合有机相在MgSO4上干燥，且过滤和蒸发。产物通常足够纯净，可直接用于水解得到硫脲或最终用急骤色谱法纯化。
得到的N-乙氧羰基硫脲在100℃下在浓HCl(0.1M)中加热。当完成脱保护时，用水稀释混合物，用NH4OH溶液进行碱化，以EtOAc(3部分)萃取。结合有机相在MgSO4上干燥。过滤和蒸发后分离的硫脲(P2a)用于二噻唑或噁唑-噻唑合成，使用如下所述的一般工序1。
硫脲(P2a)制备工序C在5min内将苯甲酰氯(1.1-1.4eq.)加入刚准备好的在试剂纯的丙酮(0.1M，吸热性的)中的NH4SCN(1.1-1.4eq.)溶液中，混合物在回流下加热大约15min。停止加热，将纯的或在丙酮中的适合的胺R5R6NH(1eq.)在维持有效回流下尽可能快速加入。随后在回流下加热15至30min，然后在有效搅拌下倒入过量的碎冰中。收集得到的固体，用H2O洗涤，再用冷H2O/MeOH(1∶1)或MeOH洗涤。产物通常足够纯净，可直接用于水解得到硫脲或最终用急骤色谱法纯化。
将得到的N-苯甲酰硫脲以一部分加入预热的(大约80℃)搅拌中的5％的NaOH(0.5M)水溶液中。当完成脱保护时，将混合物倒入含有过量HCl水溶液的冰上。用NH4OH将pH值调整到8-8.5。过滤所需的硫脲，用NH4OH和水洗涤，或用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。分离的硫脲(P2a)用于二噻唑或噁唑-噻唑合成，使用如下所述的一般工序1。
硫脲(P2a)制备工序D将适合的胺R5R6NH(1eq.)加入1∶1氯仿/水混合物(0.1M)中。然后在0℃下成滴加入饱和NaHCO3水溶液(3eq)，然后加入硫光气(1.1eq.)。这种二相混合物在室温下搅拌过夜。用TLC观察反应过程。反应完成后，分离有机相，用水洗涤，在MgSO4上干燥。将在乙醇中的饱和氨溶液(1倍体积)加入氯仿溶液，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到所需的硫脲，这种硫脲是粗制产物，保持原样或在适合的溶剂中再结晶。分离的硫脲(P2a)用于二噻唑或噁唑-噻唑合成，使用如下所述的一般工序1。
硫脲(P2a)制备工序E将适合的胺R5R6NH(1eq.)溶于THF(0.05 to 0.1M)。加入N，N-二异丙基乙胺(1eq.)，将混合物冷却到0℃。成滴加入硫光气(1eq.)。反应保持在0℃。通过LC-MS观察反应过程。反应完成后，加入在乙醇(5eq.)中的2M氨，反应混合物在室温下搅拌。当反应完成时，在减压下去除溶剂，得到所需的硫脲(P2a)，这种硫脲是粗制产物，保持原样或在适合的溶剂中再结晶。分离的硫脲(P2a)用于二噻唑或噁唑-噻唑合成，使用如下所述的一般工序1。
二噻唑或噁唑-噻唑合成一般工序1中间体P1或P1a溶于EtOH(0.5M)，加入适合的硫脲(1eq)。当P1或P1a用作盐时，在加入硫脲前加入TEA(3eq)。混合物在温度范围为-20℃至回流之间搅拌1至24h。当反应完成时，加入TEA(2-3eq)。如以下实施例所述分离所得到的产物(Ia)或(Ib)。
实施例13-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酸，氢溴酸盐 根据一般工序1，将3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯甲酸(Aldrich)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，所得到的产物用冷的EtOH洗涤。化合物(1)以柿色固体析出(68％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.51(s，3H)，6.93(s，1H)，7.44(m，1H)，7.49(m，1H)，7.92(m，1H)，8.25(m，1H)，10.49(s，1H)，11.83(br s，1H)。M-(ESI)373；M+(ESI)375。HPLC，Rt2.6min(纯度92.8％)。
实施例24-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酸，氢溴酸盐 根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯甲酸(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。
混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤，所得到的产物用冷的EtOH洗涤。化合物(2)以白色固体析出(67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.49(m，3H)，7.00(s，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，10.71(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)373；M+(ESI)；375。HPLC，Rt3min(纯度95％)。
实施例3N-[2-(苄基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-苄基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(3)以淡黄色固体析出(34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，4.61(m，2H)，6.78(s，1H)，7.49(m，5H)，8.40(m，1H)，12.14(s，1H)。M-(ESI)343；M+(ESI)345。HPLC，Rt2.79min(纯度99.6％)。
实施例4N-{4-甲基-2-[(2-苯乙基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-苯乙基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(4)以淡黄色固体析出(74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.93(s，3H)，2.25(s，3H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，6.43(s，1H)，7.07(m，5H)，7.64(m，1H)，11.79(s，1H)。M-(ESI)357；M+(ESI)359。HPLC，Rt2.79min(纯度93.3％)。
实施例5N-(4-甲基-2-哌啶-1-基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将哌啶-1-硫代酰胺(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(5)以无色固体析出(82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.46(m，6H)，1.98(s，3H)，2.29(s，3H)，3.29(m，4H)，6.64(s，1H)，11.86(s，1H)。M-(ESI)321；M+(ESI)323。HPLC，Rt2.73min(纯度95.2％)。
实施例6N-[2-(烯丙基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-烯丙基硫脲(Fluka)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(6)以淡绿色固体析出(65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，3.90(m，2H)，5.13(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H)，5.28(dd，J＝3Hz，J＝18Hz，1H)，5.94(m，1H)，6.65(s，1H)，7.89(m，1H)，11.99(s，1H)。M-(ESI)293；M+(ESI)295。HPLC，Rt1.99min(纯度98.7％)。
实施例7N-[4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-吡啶-3-基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(2eq)。加入水后，过滤所得到的产物，并用水洗涤，化合物(7)以橙黄色固体析出(91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.18(s，3H)，2.53(m，3H)，7.01(s，1H)，7.41(m，1H)，8.17(m，1H)，8.22(m，1H)，8.89(d，J＝3Hz，1H)，10.57(s，1H)，12.11(s，1H)。M-(ESI)330；M+(ESI)332。HPLC，Rt1.97min(纯度98％)。
实施例8N-[4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-吡啶-2-基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(8)以米黄色固体析出(51％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.51(s，3H)，6.98(m，1H)，7.05(s，1H)，7.12(m，1H)，7.75(m，1H)，8.35(m，1H)，11.49(s，1H)，12.07(br s，1H)。M-(ESI)330；M+(ESI)332。HPLC，Rt2.07min(纯度98.2％)。
实施例9N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(4-甲氧基苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(9)以褐色固体析出(60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.25(s，3H)，2.54(s，3H)，3.82(s，3H)，6.68(s，1H)，6.94(m，2H)，7.57(m，2H)。M-(ESI)359；M+(ESI)361。HPLC，Rt3.29min(纯度96.3％)。
实施例10N-{2-[(4-羟苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(4-羟苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(10)以浅粉红色固体析出(50％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，6.79(m，3H)，7.43(m，2H)，9.19(s，1H)，9.98(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)345；M+(ESI)347。HPLC，Rt2.52min(纯度99％)。
实施例11N-{4-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(4-硝基苯基)硫脲(Aldrich)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌20h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(11)以橙色固体析出(40％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.49(s，3H)，7.10(s，1H)，7.83(m，2H)，8.23(m，2H)，11.10(s，1H)，12.09(s，1H)。M-(ESI)374；M+(ESI)376。HPLC，Rt3.69min(纯度100％)。
实施例124-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺
根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯甲酰胺(根据步骤C，从Aldrich的4-氨基苯甲酰胺合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。加入水后，将所得到的产物过滤并用水洗涤，然后通过急骤层析纯化。化合物(12)以淡褐色固体析出(29％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.49(s，3H)，6.97(s，1H)，7.16(br s，1H)，7.70(m，2H)，7.85(m，3H)，10.60(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)372；M+(ESI)374。HPLC，Rt2.73min(纯度99.5％)。
实施例13N-[2-({4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐 根据一般工序1，将N-{4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}硫脲(根据步骤C，从市售的{4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}胺得到)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过制备的HPLC纯化。化合物(13)以浅褐色固体析出(42％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.49(s，3H)，3.25(m，6H)，3.88(m，2H)，4.36(m，2H)，6.98(s，1H)，7.47(m，7H)，7.73(m，2H)，9.90(br s，1H)，10.60(s，1H)，12.08(s，1H)。M-(ESI)531；M+(ESI)533。HPLC，Rt2.76min(纯度99.9％)。
实施例14N-(2-氨基-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将硫脲(Fluka)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌1.5h。然后加入TEA(2eq)。蒸发溶剂后所得到的产物通过急骤层析纯化。化合物(14)以浅褐色固体析出(81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.17(s，3H)，2.47(s，3H)，6.62(s，1H)，7.18(br s，2H)，12.02(s，1H)。M-(ESI)253；M+(ESI)255。HPLC，Rt1.21min(纯度99.9％)。
实施例15N-(2-苯胺基-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-苯基硫脲(Aldrich)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。化合物(15)以褐绿色固体析出(定量级)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.48(s，3H)，6.68(s，1H)，6.96(m，1H)，7.32(m，2H)，7.63(m，2H)，10.29(s，1H)，12.00(s，1H)。M-(ESI)329；M+(ESI)331。HPLC，Rt3.45min(纯度96.6％)。
实施例16N-(4-甲基-2-吗啉-4-基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将吗啉-4-硫代酰胺(根据步骤B，从Fluka的吗啉合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(16)以浅褐色固体析出(74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.46(s，3H)，3.42(m，4H)，3.74(m，4H)，6.89(s，1H)，12.03(s，1H)。M-(ESI)323；M+(ESI)325。HPLC，Rt2.5min(纯度99.5％)。
实施例17N-[4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐 根据一般工序1，将4-甲基哌嗪-1-硫代酰胺(根据步骤B，从Fluka的1-甲基哌嗪合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用制备HPLC纯化。化合物(17)以绿色油状物析出(67％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.36(s，3H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.10(m，2H)，3.83(m，6H)，6.71(s，1H)，14.92(br s，1H)。M-(ESI)336；M+(ESI)338。HPLC，Rt1.71min(纯度93％)。
实施例181-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯 根据一般工序1，将1-(氨基羰基亚硫酰)哌啶-3-羧酸乙酯(根据步骤B，从Fluka的哌啶-3-羧酸乙酯合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(18)以淡黄色固体析出(61％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.72(m，3H)，2.01(m，1H)，2.16(s，3H)，2.47(s，3H)，2.73(m，1H)，3.22(m，1H)，3.37(m，1H)，3.68(s，3H)，3.71(m，1H)，4.00(m，1H)，6.86(s，1H)，12.05(s，1H)。M-(ESI)379；M+(ESI)381。HPLC，Rt3.11min(纯度90.8％)。
实施例19N-{2-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将4-(2-羟乙基)哌啶-1-硫代酰胺(根据步骤B，从Aldrich的2-哌啶-4-基乙醇合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(19)以浅褐色固体析出(48％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.25(m，2H)，1.44(m，2H)，1.68(m，1H)，1.79(m，2H)，2.16(s，3H)，2.47(s，3H)，3.05(m，2H)，3.51(m，2H)，3.92(m，2H)，4.43(t，J＝6Hz，1H)，6.82(s，1H)，12.04(s，1H)。M-(ESI)365；M+(ESI)367。HPLC，Rt2.25min(纯度95.9％)。
实施例20N-(4-甲基-2-吡咯烷-1-基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将吡咯烷-1-硫代酰胺(根据步骤B，从Fluka的吡咯烷合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(20)以淡黄色固体析出(50％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，4H)，2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，3.41(m，4H)，6.72(s，1H)，12.00(s，1H)。M-(ESI)307；M+(ESI)309。HPLC，Rt1.83min(纯度98.8％)。
实施例21N-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将3-羟基吡咯烷-1-硫代酰胺(根据步骤B，从Aldrich的吡咯烷-3-醇合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(21)以浅褐色固体析出(54％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.85-1.96(m，1H)，2.0-2.14(m，1H)，2.11(s，3H)，2.42(s，3H)，3.27(m，1H)，3.41-3.56(m，3H)，4.40(br s，1H)，5.05(d，J＝3Hz，1H)，6.69(s，1H)，11.97(br s，1H)。M-(ESI)323.2；M+(ESI)325.2。HPLC，Rt1.4min(纯度98.4％)。
实施例22N-[2-(叔丁基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-(叔丁基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌1.5h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。再用急骤层析纯化。化合物(22)以深黄色固体析出(定量级)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.38(s，9H)，2.10(s，3H)，2.42(s，3H)，6.55(s，1H)，7.43(s，1H)，11.70(s，1H)。M-(ESI)309.3；M+(ESI)311.3。HPLC，Rt2.5min(纯度96.7％)。
实施例23N-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(6-甲氧基吡啶-3-基)硫脲(根据步骤C，从Aldrich的6-甲氧基吡啶-3-胺合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(23)以褐色-浅褐色固体析出(73％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.49(s，3H)，3.85(s，3H)，6.86(d，J＝9Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.91(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.63(d，J＝3Hz，1H)，10.24(s，1H)，12.06(s，1H)。M-(ESI)360.3；M+(ESI)362.2。HPLC，Rt2.6min(纯度97.6％)。
实施例24N-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(6-氯吡啶-3-基)硫脲(根据步骤C，从Aldrich的6-氯吡啶-3-胺合成)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(24)以浅褐色固体析出(72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.50(s，3H)，7.02(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，8.13(dd，J＝3，9Hz，1H)，8.79(d，J＝3Hz，1H)，10.70(s，1H)，12.09(s，1H)。M-(ESI)364；M+(ESI)366。HPLC，Rt3.3min(纯度98.7％)。
实施例25N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(4-氰基苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(25)以浅褐色固体析出(72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.50(s，3H)，7.05(s，1H)，7.78(m，4H)，10.85(s，1H)，11.95(s，1H)。M-(ESI)354.3；M+(ESI)356.3。HPLC，Rt3.5min(纯度99.5％)。
实施例26N-{2-[(4-氯苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(4-氯苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(26)以浅褐色固体析出(47％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，6.92(s，1H)，7.37(m，J＝9Hz，2H)，7.66(m，J＝9Hz，2H)，10.43(s，1H)，11.85(s，1H)。M-(ESI)363；M+(ESI)365。HPLC，Rt3.9min(纯度99.9％)。
实施例27N-{2-[(2-氯苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-氯苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(27)以褐色固体析出(59％)。1H NMR(DMS0-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.45(s，3H)，6.93(s，1H)，7.06(m，1H)，7.34(m，1H)，7.48(m，1H)，8.30(m，1H)，9.73(s，1H)，12.10(s，1H)。M-(ESI)363；M+(ESI)365。HPLC，Rt3.8min(纯度97.7％)。
实施例28N-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-甲氧基苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(28)以白色固体析出(69％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.46(s，3H)，3.85(s，3H)，6.84(s，1H)，6.91-7.05(m，3H)，8.33(m，1H)，9.59(s，1H)，11.85(s，1H)。M-(ESI)359；M+(ESI)361。HPLC，Rt3.5min(纯度100％)。
实施例29N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3-氯苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(29)以浅褐色固体析出(81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.50(s，3H)，6.95(s，1H)，7.00(m，1H)，7.33(m，1H)，7.40(m，1H)，8.00(s，1H)，10.52(s，1H)，12.10(s，1H)。M-(ESI)363；M+(ESI)365。HPLC，Rt3.9min(纯度99.8％)。
实施例30N-{2-[(3-羟基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3-羟基苯基)硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物过滤，用水洗涤，化合物(30)以柿色固体析出(79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.47(s，3H)，6.38(m，1H)，6.86(s，1H)，7.01-7.09(m，3H)，9.36(s，1H)，10.15(s，1H)，11.85(s，1H)。M-(ESI)345；M+(ESI)347。HPLC，Rt2.9min(纯度99.6％)。
实施例31N-{4-甲基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，氢溴酸盐 根据一般工序1，将N-(2-吗啉-4-基乙基)硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，然后作为HCl盐沉淀出来，化合物(31)以淡粉红色固体析出(42％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，3.18(m，2H)，3.39(m，3H)，3.73(m，3H)，3.81(m，2H)，3.98(m，2H)，6.74(s，1H)，8.04(br s，1H)，10.56(br s，1H)，12.04(s，1H)。M-(ESI)366；M+(ESI)368。HPLC，Rt1.6min(纯度96.8％)。
实施例32N-{4-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，氢溴酸盐 根据一般工序1，将N-(2-哌啶-1-基乙基)硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，然后作为HCl盐沉淀出来，化合物(32)以紫红色固体析出(74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33(m，1H)，1.62-1.87(m，5H)，2.08(s，3H)，2.39(s，J＝S Hz，3H)，2.92(m，2H)，3.23(m，2H)，3.49(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，6.68(s，1H)，7.98(br s，1H)，9.74(br s，1H)，11.98(s，1H)。M-(ESI)364；M+(ESI)366。HPLC，Rt1.8min(纯度97.4％)。
实施例33N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-甲氧基乙基)硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，化合物(33)以深绿色油状物析出(定量级)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.50(s，3H)，3.37(s，3H)，3.52(m，2H)，3.60(m，2H)，5.82(br s，1H)，6.40(s，1H)，10.97(br s，1H)。M-(ESI)311；M+(ESI)313。HPLC，Rt1.6min(纯度97.7％)。
实施例34N-[2-(环己基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-环己基硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq).加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，化合物(34)以绿色泡沫状物析出(89％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.16-1.44(m，5H)，1.55-1.83(m，3H)，2.07(m，2H)，2.13(s，3H)，2.49(s，3H)，3.30(m，1H)，5.52(d，J＝9Hz，1H)，6.39(s，1H)，10.98(br s，1H)。M-(ESI)335；M+(ESI)337。HPLC，Rt2.5min(纯度93％)。
实施例35N-{4-甲基-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，氢溴酸盐 根据一般工序1，将N-(3-吗啉-4-基丙基)硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，然后作为HCl盐沉淀出来，化合物(35)以紫色固体析出(82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.05(m，2H)，2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，2.98-3.26(m，4H)，3.31-3.54(m，4H)，3.79(m，2H)，3.98(m，2H)，6.69(s，1H)，8.00(brs，1H)，10.70(br s，1H)，12.04(s，1H)。M-(ESI)380；M+(ESI)382。HPLC，Rt1.3min(纯度98.5％)。
实施例36N-{4-甲基-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(四氢呋喃-2-基甲基)硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥，化合物(36)以浅绿色固体析出(定量级)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.59-1.70(m，1H)，1.86-2.07(m，3H)，2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，3.28(m，1H)，3.56(m，1H)，3.76(m，1H)，3.87(m，1H)，4.14(m，1H)，5.96(br s，1H)，6.38(s，1H)，11.01(br s，1H)。M-(ESI)337.3；M+(ESI)339.3。HPLC，Rt1.8min(纯度94.4％)。
实施例37N-{2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，三氟乙酸盐 根据一般工序1，将N-(2-羟基-2-苯乙基)硫脲(根据步骤C，从2-氨基-1-苯乙醇(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在回流下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。蒸发溶剂，将所得到的产物用制备的HPLC纯化，化合物(37)以黄色固体析出(32％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，3.31(d，J＝9Hz，1H)，3.51(d，J＝6Hz，1H)，4.48(br s，1H)，4.88(d，J＝6Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.22-7.47(m，6H)，7.98(br s，1H)，12.01(s，1H)。M-(ESI)373；M+(ESI)375。HPLC，Rt2.3min(纯度97.2％)。
实施例38N-[2-(1-苯并呋喃-5-基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸盐
根据一般工序1，将N-1-苯并呋喃-5-基硫脲(Bionet)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。蒸发溶剂，将所得到的产物用制备的HPLC纯化，化合物(38)以浅玫瑰色固体析出(36％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.49(s，3H)，6.84(s，1H)，6.89(m，1H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，7.95(m，1H)，8.01(m，1H)，10.26(s，1H)，12.04(br s，1H)。M-(ESI)369；M+(ESI)371。HPLC，Rt3.5min(纯度99.8％)。
实施例39N-{2-[(3-氰基本基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 根据一般工序1，将1-(3-氰基苯基)-2-硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌17h。然后加入TEA(3eq)。蒸发溶剂，将所得到的产物用急骤层析纯化，化合物(39)以浅黄色固体析出(43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，2.49(s，3H)，6.99(s，1H)，7.40(m，1H)，7.53(m，1H)，7.80(m，1H)，8.24(m，1H)，10.70(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)356；M+(ESI)354。HPLC，Rt3.5min(纯度95.79％)。
实施例40[4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]甲酰胺 步骤I4-甲基-N-2-吡啶-3-基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺根据一般工序1，将3-吡啶基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮，氢溴酸盐(中间体2)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌2h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。然后用急骤层析纯化。以95％的产量分离出浅黄色固体4-甲基-N-2-吡啶-3-基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺。
M-(ESI)288.2；M+(ESI)290.1。HPLC，Rt1.2min(纯度99.6％)。
步骤II[4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]甲酰胺(40)在一微波管中，将如上所述的步骤I中所得到的4-甲基-N-2-吡啶-3-基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺(58.0mg；0.20mmol；1.00eq.)溶于蚁酸(2.00ml)。混合物在微波炉中两次加热到130℃，持续30min。得到50％的转化。蒸发溶剂，所得到的产物用制备的HPLC纯化。化合物(40)以深黄色固体析出(13mg，21％产量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.53(s，3H)，7.06(s，1H)，7.55(m，1H)，8.20(m，1H)，8.27(m，1H)，8.48(s，1H)，9.01(s，1H)，10.77(s，1H)，12.00(s，1H)。M-(ESI)316.3；M+(ESI)318.3。HPLC，Rt1.9min(纯度97.4％)。
实施例41N-({[2-(烯丙基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)-β-丙氨酸乙酯
步骤IN-2-烯丙基-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺根据一般工序1，将N-烯丙基硫脲(Fluka)加入在EtOH中的1-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮，氢溴酸盐(中间体2)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌1h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，将所得到的产物用EtOAc(3部分)萃取，在MgSO4上干燥。然后用急骤层析纯化。以无色固体N-2-烯丙基-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺析出(175mg，70％产量)。
M+(ESI)253.1。HPLC，Rt1.5min(纯度92.0％)。
步骤IIN-({[2-(烯丙基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)-β-丙氨酸乙酯(41)将在DCM(2.00ml)中的如上所述的步骤I中所得到的N-2-烯丙基-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2，2-二胺溶液(60.60mg；0.18mmol；1.00eq.)加入市售的N-乙基二异丙胺(0.07ml；0.40mmol；2.20eq.)和市售的3-异氰酰丙酸乙酯(26.03mg；0.18mmol；1.00eq.)。混合物在回流下搅拌5小时，再蒸发溶剂。所得到的产物用制备的HPLC纯化。将纯化的部分用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤。得到黑色油状物的化合物(41)(28.2mg；39％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(m，3H)，2.35(s，3H)，2.50(m，2H)，3.36(m，2H)，3.86(m，2H)，4.04(m，2H)，5.11(m，1H)，5.24(m，1H)，5.90(m，1H)，6.52(s，1H)，6.68(m，1H)，7.83(m，1H)，10.29(br s，1H)。M-(ESI)394；M+(ESI)396。HPLC，Rt2.5min(纯度98.36％)。
实施例42N-{4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3-噁唑-2-基}乙酰胺，三氟乙酸盐
根据一般工序1，将3-吡啶基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]乙酰胺(中间体3)溶液。混合物在-20℃下搅拌17h，然后在室温下搅拌5h。然后加入TEA(3eq)。加入水后，从反应混合物中滤出所得到的产物。然后用制备的HPLC纯化，化合物(42)以黄色固体析出(5％)。1H NMR(甲醇-d4)δ2.21(s，3H)，2.52(s，3H)，7.07(s，1H)，7.93(m，1H)，8.43(m，3H)，9.55(s，1H)。M-(ESI)314；M+(ESI)316。HPLC，Rt1.5min(纯度96.03％)。
实施例43N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺，二-盐酸盐 根据一般工序1，将N-(2-氟吡啶-3-基)硫脲(根据步骤D，从3-氨基-2-氟吡啶(Asymchem)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌2h。加入水后，滤出所得的产物，用水洗涤，用制备的HPLC纯化，以淡黄色固体N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺(57％)析出。
制备一批N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺的盐酸盐(200.00mg；0.57mmol；1.00eq.)。悬浮于MeOH(10.00ml)，并加入在甲醇中的盐酸(2.29ml；1.25M；2.86mmol；5.00eq.)。混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤。得到黄色粉末，用二乙醚洗涤，在真空中干燥，以79％的产量得到化合物(43)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，3.15(s，2H)，7.01(s，1H)，7.36(m，1H)，7.77(m，1H)，8.94(m，1H)，10.39(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)347.8；M+(ESI)349.8。HPLC，Rt3.0min(纯度100％)。
实施例44N-{2-[(2-氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-氰基乙基)硫脲(根据步骤D，从N-(2-氰基乙基)胺(Lancaster)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌30min。蒸发溶剂，将所得到的产物用急骤层析纯化，化合物(44)以浅橙色固体析出(29％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.84(m，2H)，3.51(m，2H)，6.68(s，1H)，8.06(t，J＝3Hz，1H)，11.98(s，1H)。M-(ESI)306；M+(ESI)308。HPLC，Rt1.86min(纯度97.5％)。
实施例45N-{2-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(3，3-二乙氧基丙基)硫脲(根据步骤D，从1-氨基-3，3-二乙氧基丙烷(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌60min。蒸发溶剂，将所得到的产物用制备的HPLC纯化，化合物(45)以深黄色泡沫析出(56％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.22(t，6H)，2.03(m，2H)，2.20(s，3H)，2.50(s，3H，COCH3)，3.50(m，4H)，3.67(m，2H)，4.62(t，J＝9Hz，1H)，5.73(m，1H)，6.41(s，1H)。M-(ESI)383；M+(ESI)385。HPLC，Rt2.42min(纯度97.7％)。
实施例46N-{2-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3，3-二乙氧基丙基)硫脲(根据步骤D，从氨基乙醛二乙基乙缩醛(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，然后加入DCM，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，有机相在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。得到的产物用急骤层析纯化，得到橙色固体的化合物(46)(44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.25(m，6H)，2.22(s，3H)，2.53(s，3H)，3.48(m，2H)，3.60(m，2H)，3.76(m，2H)，4.70(m，1H)，5.50(m，1H)，6.44(s，1H)。M-(ESI)369；M+(ESI)371。HPLC，Rt2.45min(纯度95.3％)。
实施例47N-{4’-甲基-2-[(2-氧-2-苯乙基)氨基]-4，5’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-氧-2-苯乙基)硫脲(根据步骤D，从2-氨基乙酰苯(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到的产物用急骤层析纯化，化合物(47)以无色固体析出(71％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.18(s，3H)，2.61(s，3H)，4.83(s，2H)，7.33(m，1H)，7.43(m，2H)，7.63(m，2H)，7.67(s，1H)，12.56(s，1H)。M-(ESI)372；M+(ESI)374。HPLC，Rt3.72min(纯度99.2％)。
实施例48N-{2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-氯-3-吡定基)硫脲(根据步骤D，从3-氨基-2-氯吡啶(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到的产物用急骤层析纯化，化合物(48)以粉红色固体析出(64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.45(s，3H)，7.02(s，1H)，7.65(m，1H)，8.03(m，1H)，8.83(m，1H)，9.96(s，1H)，12.06(s，1H)。M-(ESI)364；M+(ESI)366。HPLC，Rt3.16min(纯度99.8％)。
实施例49N-(4’-甲基-2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]硫脲(根据步骤D，从5-(3-氨基苯基)噁唑(Maybridge)制备)加入在EtOH/丙酮2∶1的混合物中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到的产物用制备的HPLC纯化，化合物(49)以浅褐色固体析出(11％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.48(s，3H)，6.93(s，1H)，7.38(m，3H)，7.65(s，1H)，8.47(s，1H)，8.50(s，1H)，10.50(s，1H)，12.06(s，1H)。M-(ESI)396；M+(ESI)398。HPLC，Rt3.59min(纯度99.1％)。
实施例50N-(4’-甲基-2-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，钾盐 根据一般工序1，将N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]硫脲(根据步骤E，从5-(3-氨基苯基)四唑(Avocado)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到的产物用制备的HPLC纯化。N-(4’-甲基-2-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺作为TFA盐分离出来。将样品(120.20mg；0.30mmol；1.00eq.)溶于THF(5.00ml)/MeOH(2mL)混合物。加入PS-DIEA(Argonaut，78.76mg；0.30mmol；1.00eq.)，混合物摇匀15min。树脂过滤，用DCM/MeOH 2∶1混合物漂洗。蒸发滤出物，得到(50)作为母体化合物(105.3mg，88％)。将之溶于THF(5.00ml)和水(5.00ml)，加入氢氧化钾水溶液(469.07μl；0.50M；0.23mmol；1.00eq.)。在棉垫上过滤混合物，然后冻干，得到浅褐色粉末的化合物(50)(103.6mg，定量级产量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.50(s，3H，COCH3)，6.87(s，1H)，7.31(m，1H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，7.99(s，1H)，10.31(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)397；M+(ESI)399。HPLC，Rt2.98min(纯度98.3％)。
实施例51N-(4’-甲基-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 将如上所述的实施例25中得到的N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(25)(150.00mg；0.42mmol；1.00eq.)溶于无水DMF(10.00ml)。相继加入三丁基氯化锡(457.89μl；1.69mmol；4.00eq.)和叠氮化钠(109.74mg；1.69mmol；4.00eq.)。混合物在130℃下加热两天。冷却到室温后，将黑色溶液倒在冰/水混合物上，用5N HCl溶液酸化。再蒸发溶剂。得到的固体用Et2O洗涤以除去过量的Bu3SnCl。最后用制备的HPLC纯化，得到褐色粉末(51)(12.0mg；7.14％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.09(s，3H)，2.45(s，3H)，6.99(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，10.72(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)397；M+(ESI)399。HPLC，Rt2.97min(纯度93.2％)。
实施例52N-{4’-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基]-[4，5’]二噻唑基-2’-基}-乙酰胺，钾盐
将如上所述的实施例44中得到的N-{2-[(2-氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3噻唑-2’-基}乙酰胺(44)(225.00mg；0.73mmol；1.00eq.)悬浮于干甲苯(5.00ml)中。加入三甲基甲硅烷叠氮化物(481.33μl；3.66mmol；5.00eq.)和二丁基氧化锡(91.10mg；0.37mmol；0.50eq.)。混合物在回流下加热过夜。反应未完成时，加入二丁基氧化锡(18.22mg；0.07mmol；0.10eq.)和三甲基甲硅烷叠氮化物(192.53μl；1.46mmol；2.00eq.)，混合物再回流24小时。蒸发溶剂，粗制混合物用制备的HPLC纯化，得到TFA盐的N-{4’-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基]-[4，5’]二噻唑基-2’-基}-乙酰胺(52)(192.30mg；56.57％)。将之溶于THF(22.00ml)。加入PS-DIEA(Argonaut，118.91mg；0.46mmol；1.10eq.)，混合物摇匀1h15。过滤树脂，用THF/MeOH 2∶1混合物漂洗。滤出物蒸发，得到母体化合物(52)(145.2mg，定量级)。再溶于THF/水1∶1混合物(20.00ml)，然后加入氢氧化钾(800.00μl；0.50M；0.40mmol；0.97eq.)。在棉垫上过滤混合物，然后冻干，得到浅黄色粉末的化合物(52)(133.2mg；82.8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.09(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，COCH3)，2.92(t，J＝6，2H)，3.47(m，2H)，6.57(s，1H)，7.73(t，J＝6，1H)，11.90(br s，1H)。M-(ESI)349；M+(ESI)351。HPLC，Rt1.54min(纯度98.6％)。
实施例53N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，钾盐
(53)根据一般工序1，将N-[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硫脲(根据步骤E，从5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-醇(胺1)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。形成沉淀，将沉淀过滤，得到N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺(53)作为母体化合物(浅黄色固体；139.70mg；29.86％)。将之溶于THF(4.00ml)和水(4.00ml)的混合物。加入氢氧化钾溶液(660.63μl；0.50M；0.33mmol；0.98eq.)，反应混合物在室温下搅拌20分钟。最后冻干，得到浅黄色固体(53)(152.54mg；定量级产量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.11(t，3H)，2.48(s，3H)，6.87(s，1H)，7.21(m，1H)，7.31(m，1H)，7.72(m，2H)，10.35(s，1H)，12.04(s，1H)。M-(ESI)413；M+(ESI)415。HPLC，Rt3.25min(纯度99.4％)。
实施例54N-(2-{[3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，三氟乙酸盐 根据一般工序1，将N-[3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]硫脲(根据步骤E，从5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(胺2)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到的产物用制备的HPLC纯化，得到浅褐色固体(54)(75.00mg；33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.51(s，3H)，6.95(s，1H)，7.39(m，4H)，7.54(m，1H)，8.31(brs，1H)，8.71(br s，1H)，10.52(br s，1H)，12.10(br s，1H)。M-(ESI)428；M+(ESI)430。HPLC，Rt2.97min(纯度95.13％)。
实施例55N-[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]-β-丙氨酸，三氟乙酸盐 步骤1N-[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸酯的制备根据-般工序1，将N-(氨基羰基亚硫酰)-β-丙氨酸酯(alaninate)(根据步骤D，从3-丙氨酸酯(胺3)制备)加入在EtOH/丙酮2∶1混合物中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，氢溴酸盐(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，无需进一步纯化，N-[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸酯用于下一步骤中。
步骤2N-[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸，三氟乙酸盐(55)的制备。
将氢氧化钠(17.62ml；1.00M；17.62mmol；20.00eq.)加入在MeOH(10.00ml)中的如上所得到的N-[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸酯(300.00mg；0.88mmol；1.00eq.)溶液，混合物在室温下搅拌。3小时后，用HCl 1N溶液将反应混合物酸化至pH＝1，然后用AcOEt萃取(3次)。结合有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤后蒸发溶剂，粗制产物用制备的HPLC纯化，得到无色固体(55)(22.6mg；8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.56(m，2H)，2.43(m，2H)，3.90(s，2H)，6.62(s，1H)，7.78(s，1H)，11.98(s，1H)。M-(ESI)325；M+(ESI)327。HPLC，Rt1.49min(纯度93.3％)。
实施例565-(2-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯，钾盐 步骤1N-(3-肼基-3-氧丙基)硫脲的制备。
将3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]丙酸甲酯(500.00mg；3.08mmol；1.00eq.)(根据步骤D，从3-丙氨酸酯(胺3)制备)溶于MeOH(25.00m1)。加入水合肼(2.38ml；48.89mmol；15.86eq.)，混合物在回流下搅拌5小时，然后在室温下过夜，形成白色沉淀。过滤沉淀，用MeOH洗涤，得到无色固体的N-(3-肼-3-氧丙基)硫脲(490.7mg；98％)。
步骤2N-{2-[(4-肼基-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺的制备。
将如上所述的步骤1中得到的N-(3-肼-3-氧丙基)硫脲(200.00mg；1.23mmol；1.00eq.)与三乙胺(512.02μl；3.70mmol；3.00eq.)一起溶于MeOH(30.00ml)。得到的溶液冷却到0℃。加入溶于MeOH(2mL)的中间体1(340.23mg；1.23mmol；1.00eq.)。反应混合物在0℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到黄色固体的N-{2-[(4-肼-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺，无需进一步纯化，用于下一步骤中。M-(ESI)339；M+(ESI)341。HPLC，Rt1.15min(纯度81.5％)。
步骤35-(2-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯，钾盐(56)的制备。
将如上所述的步骤2中得到的N-{2-[(4-肼-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺(419.73mg；1.23mmol；1.00eq.)溶于1∶1THF/DMF混合物(18mL)。加入三乙胺(0.26ml；1.85mmol；1.50eq.)，将得到的溶液冷却到0℃。将1，1’-羰基二咪唑(399.85mg；2.47mmol；2.00eq.)加入THF(8.00ml)中。反应在0℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，所得到的粗制产物用制备的HPLC纯化。得到TFA盐的5-(2-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯(56)(227.1mg；50％产量)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，6.64(s，1H)，11.98(s，1H)，12.07(s，1H)。M-(ESI)365；M+(ESI)367。HPLC，Rt1.67min(纯度95.3％)。
将5-(2-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯，三氟乙酸盐(227.1mg；0.473mmol)溶于DMF。加入PS-DIEA(Argonaut，123.00mg；0.65mmol；1.37eq.)，混合物摇匀1小时。将反应混合物过滤，用DMF漂洗，蒸发，得到母体化合物(56)(173mg；定量级产量)。M-(ESI)365；M+(ESI)367。HPLC，Rt1.73min(纯度97.5％)。
将之溶于1∶1的THF/水(173mg；0.473mmol in 10mL)混合物中。加入氢氧化钾溶液(1 047.33μl；0.50M；0.52mmol；0.98eq.)，反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在棉垫上过滤，然后冻干，得到淡粉红色固体的(56)(216.4mg，90.37％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，3.47(m，2H)，6.63(s，1H)，7.79(t，J＝8Hz，1H)，12.06(s，1H)。M-(ESI)365；M+(ESI)；367。HPLC，Rt1.88min(纯度95.0％)。
实施例574-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}丁酸，钾盐 步骤14-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯的制备。
根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]丁酸甲酯(根据步骤D，从3-氨基丁酸甲酯，盐酸盐(Fluka)制备)加入在EtOH/丙酮2∶1的混合物中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)和TEA(3eq)的溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到的产物悬浮于水，过滤，在真空中蒸发。分离出黄色固体的4-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯(166.00mg；83.63％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.82(m，2H)，2.10(s，3H)，2.37(m，2H)，2.41(s，3H)，3.22(m，2H)，3.58(s，3H)，6.60(s，1H)，7.74(m，1H)，11.98(s，1H)。M-(ESI)353；M+(ESI)355。HPLC，Rt1.92min(纯度90.2％)。
步骤24-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸，钾盐(57)的制备。
将氢氧化钠(9.25ml；1.00M；9.25mmol；20.00eq.)加入在MeOH(5.00ml)中的如上所得的4-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯(164.00mg；0.46mmol；1.00eq.)，混合物在35℃搅拌。2小时后，用HCl 1N溶液将反应混合物酸化至pH＝1，冻干去除溶剂。将得到的固体溶于DMF并过滤除去NaCl盐。DMF蒸发后，与醚处理，得到固体的4-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑2-基]氨基}丁酸(73.00mg；46.35％)。将之悬浮于水/THF 1∶1混合物(4.00ml)并加入氢氧化钾(428.87μl；0.50M；0.21mmol；1.00eq.)。将得到的溶液通过棉垫过滤并且冻干，得到淡橙色粉末(57)(78.70mg；96.96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.69(m，2H)，1.97(m，2H)，2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，3.11(m，2H)，6.53(s，1H)，8.94(s，1H)，12.01(s，1H)。M-(ESI)339；M+(ESI)341。HPLC，Rt1.58min(纯度98.8％)。
实施例58N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，钾盐
(58)步骤1N-(4-肼-4-氧丁基)硫脲的制备将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]丁酸甲酯(176.24mg；1.00mmol；1.00eq.)(根据步骤D，从3-氨基丁酸甲酯，盐酸盐(Fluka)制备)溶于MeOH(10.00ml)。加入水合肼(2.97ml；48.89mmol；48.89eq.)。反应混合物在回流下搅拌5小时，在室温下过夜。蒸发溶剂。将得到的油状物溶于MeOH并加入EtOH。形成白色沉淀。过滤沉淀并用EtOH洗涤，得到N-(4-肼-4-氧丁基)硫脲(128.5mg；72.91％)。HPLC，Rt6.50min(纯度86.9％)。
步骤2N-{2-[(4-肼-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺的制备。
将N-(4-肼-4-氧丁基)硫脲(128.50mg；0.73mmol；1.00eq.)溶于MeOH(7.00ml)和三乙胺(0.30ml；2.19mmol；3.00eq.)。溶液冷却至0℃，加入固体的中间体1(201.20mg；0.73mmol；1.00eq.)。混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，无需进一步纯化，N-{2-[(4-肼-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺用于下一步骤中。M-(ESI)353；M+(ESI)355。HPLC，Rt1.19min(纯度95.3％)。
步骤3N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，钾盐(58)的制备。
将CDI(236.74mg；1.46mmol；2.00eq.)加入一0℃的在DMF(5.00ml)和三乙胺(0.15ml；1.10mmol；1.50eq.)中的N-{2-[(4-肼-4-氧丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺溶液(258.75mg；0.73mmol；1.00eq.)。混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，蒸发溶剂。粗制混合物用制备的HPLC纯化，得到TFA盐N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺(58)(灰白色固体；259mg；71.8％)。M-(ESI)379；M+(ESI)381。HPLC，Rt1.72min(纯度99.3％)。
将之溶于DCM。加入PS-DIEA(150.43mg；0.58mmol；1.10eq.)，混合物摇匀15min。过滤树脂，用DCM和DCM/MeOH混合物洗涤。蒸发滤出物，得到作为母体化合物的(58)(192mg；96％)。将之悬浮于水，加入氢氧化钾(1.01ml；0.50M；0.50mmol；0.96eq.)。混合物搅拌5min然后冻干，得到浅褐色固体(58)(189.4mg；86.4％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.88(m，2H)，2.14(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.56(s，2H)，3.28(m，2H)，6.64(s，1H)，7.81(m，1H，NHCH2)，12.04(s，1H，NHCOCH3)。M-(ESI)379；M+(ESI)381。HPLC，Rt1.73min(纯度99.5％)。
实施例593-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺 将如上所述的实施例1中得到的3-{[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酸，氢溴酸盐(1)(81.80mg；0.22mmol；1.00eq.)溶于干DMF(3.00ml)。加入N-乙基二异丙基胺(201.68μl；1.09mmol；5.00eq.)、HATU(99.68mg；0.26mmol；1.20eq.)和盐酸羟胺(30.36mg；0.44mmol；2.00eq.)，混合物在室温下搅拌。3小时后，反应完成。蒸发溶剂，粗制混合物用制备的HPLC纯化，得到浅褐色固体的(59)(19.60mg；23.04％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.13(s，3H)，2.52(s，3H，COCH3)，6.92(s，1H)，7.36(m，2H)，7.91(m，2H)，10.44(s，1H)，11.16(s，1H)，12.06(s，1H)。M-(ESI)388；M+(ESI)390。HPLC，Rt2.41min(纯度89.8％)。
实施例603-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}-N-羟基苯甲亚胺酸
(60)将三乙胺(0.99ml；7.03mmol；5.00eq.)加入在DMSO(10.00ml)中的盐酸羟胺(488.76mg；7.03mmol；5.00eq.)悬浮液。15min后，滤出不溶物质(Et3N.HCl)，用THF洗涤。滤出物在真空中浓缩，除去THF。加入如上所述的实施例25中所得到的N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-甲基-4，5-二-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(25)(500.00mg；1.41mmol；1.00eq.)，混合物在75℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，以EtOAc萃取，将水相冻干。加水，过滤所得到的沉淀，用醚洗涤，得到浅褐色粉末(60)(425.20mg；65.67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.09(s，3H)，2.45(s，3H)，5.68(br s，2H)，6.85(m，1H)，7.28(m，2H)，7.77(m，2H)，9.58(s，1H)，10.35(s，1H)，12.02(s，1H)。M-(ESI)387；M+(ESI)389。HPLC，Rt2.07min(纯度84.4％)。
实施例61N-(2-{[3-(5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺，钾盐 将氯甲酸2-乙基己酯(101.22μl；0.51mmol；1.00eq.)成滴加入在DMF(2.00m1)中的如上所述的实施例60中得到的3-{[2’-(乙酰基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}-N-羟基苯甲亚胺酸(60)(200.00mg；0.51mmol；1.00eq.)和无水吡啶(41.56μl；0.51mmol；1.00eq.)。所得到的混合物在0℃下搅拌30min。用水稀释，以EtOAc萃取(3次)。萃取物用水洗涤，在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，得到的粗制中间体悬浮于二甲苯(2mL)，在150℃下加热2小时。蒸发溶剂，得到的粗制产物用急骤层析纯化，得到母体化合物N-(2-{[3-(5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺(61)(134.90mg；64.70％)。样品(88.00mg；0.21mmol；1.00eq.)悬浮于水(2.50ml)和THF(2.50ml)中，加入氢氧化钾溶液(416.15μl；0.50M；0.21mmol；0.98eq.)。在棉垫上过滤得到的溶液然后冻干，得到浅褐色粉末(61)(82.8mg；91.58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.52(s，3H，COCH3)，6.88(s，1H)，7.34(m，2H)，7.84(m，2H)，10.34(s，1H)。M-(ESI)413；M+(ESI)415。HPLC，Rt3.09min(纯度97.6％)。
实施例62N-[2-({3-[(Z)-(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基亚基)甲基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺，乙酸盐 步骤1N-(2-{[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺的制备。
根据一般工序1，将N[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]硫脲(根据步骤D，从3-氨基苄醛乙二醇缩醛(3-aminobenzyldehyde ethylene acetal)(Alfa)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。分离出浅褐色固体N-(2-{[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺(320mg；88％)。
HPLC，Rt；3.26min(纯度90.29％)。
步骤2N-[2-({3-[(Z)-(2，4-二氧-1，3噻唑烷-5-基亚基)甲基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺，乙酸盐(62)的制备。
将在AcOH(6.00ml)中的如上所述的步骤1中得到的溶液N-(2-{[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺(290.00mg；0.72mmol；1.00eq.)，2，4-噻唑烷二酮(151.90mg；1.30mmol；1.80eq.)和β-丙氨酸(115.55mg；1.30mmol；1.80eq.)在100℃下加热1h30。加水，过滤沉淀并用Et2O洗涤，得到黄色固体(62)(35mg；9％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.92(s，3H)，2.14(s，3H)，2.50(s，3H)，6.98(s，1H)，7.22(d，J＝7.91Hz，1H)，7.50(t，J＝7.91Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.80(d，J＝7.91Hz，1H)，7.85(s，1H)，10.59(s，1H)，11.92(s，1H)，12.06(s，1H)，12.60(s，1H)。M-(ESI)456；M+(ESI)458。HPLC，Rt3.52min(纯度93.0％)。
实施例63N-[4’-甲基-2-({4-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]-N-吡啶-2-基苯磺酰胺(根据步骤D，从4-氨基-N-吡啶-2-基苯磺酰胺(Sigma)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(63)以浅褐色固体析出(25.25mg；25％)。
M+(ESI)487.2。HPLC，Rt6.89min(纯度85.8％)。
实施例64N-(2-{[2-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[2-(2-羟乙基)苯基]硫脲(根据步骤C，从2-(2-氨基苯基)乙醇(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(64)以浅褐色固体析出(43.71mg；56％)。M+(ESI)375.2。HPLC，Rt8.21min(纯度90.26％)。
实施例65N-(2-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[3-(羟甲基)苯基]硫脲(根据步骤D，从(3-氨基苯基)甲醇(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(65)以浅褐色固体析出(18.89mg；18％)。M+(ESI)361。HPLC，Rt7.13min(纯度96.88％)。
实施例66N-(2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[4-(2-羟乙基)苯基]硫脲(根据步骤C，从2-(4-氨基苯基)乙醇(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(66)以浅褐色固体析出(57.25mg；52％)。M+(ESI)375.2。HPLC，Rt7.08min(纯度98.7％)。
实施例67N-[2-({3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-{3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}硫脲(根据步骤D，从2-[(3-氨基苯基)磺酰基]乙醇，盐酸盐(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(67)以浅褐色固体析出(21.50mg；35％)。M+(ESI)439。HPLC，Rt6.57min(纯度95.3％)。
实施例68N-[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(根据步骤D，从4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(Bionet)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(68)以浅褐色固体析出(36.04mg；28％)。M+(ESI)438。HPLC，Rt8.972min(纯度94.344％)。
实施例69N-(2-{[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯磺酰胺(根据步骤D，从3-氨基苯磺酰胺(Maybridge)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(69)以浅褐色固体析出(25.11mg；44％)。M+(ESI)410。HPLC，Rt6.9min(纯度96.9％)。
实施例70N-{2-[(2-氯吡啶-4-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-氯吡啶-4-基)硫脲(根据步骤A，从2-氯吡啶-4-胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(70)以浅褐色固体析出(57.51mg；6％)。
M+(ESI)366。HPLC，Rt7.37min(纯度91.5％)。
实施例71N-[4’-甲基-2-({4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]-N-甲基苯磺酰胺(根据步骤D，从4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(Fluorochem)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(71)以浅褐色固体析出(25.14mg；21％)。M+(ESI)424。HPLC，Rt6.9min(纯度96.9％)。
实施例72N-(5-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-{5-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺(根据步骤D，从N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(Fluorochem)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(72)以浅褐色固体析出(29.20mg；22％)。M+(ESI)389.2。HPLC，Rt6.13min(纯度96.13％)。
实施例73N-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)硫脲(根据步骤D，从2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(Bionet)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(73)以浅褐色固体析出(37.35mg；46％)。M+(ESI)389.2。HPLC，Rt8.96min(纯度95.34％)。
实施例74N-(4’-甲基-2-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]硫脲(根据步骤D，从[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(74)以浅褐色固体析出(6.82mg；5％)。M+(ESI)366。HPLC，Rt5.77min(纯度93.52％)。
实施例75N-{4’-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(2-吡咯烷-1-基乙基)硫脲(根据步骤D，从(2-吡咯烷-1-基乙基)胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(75)以浅褐色固体析出(22.99mg；31％)。
M+(ESI)352。HPLC，Rt6.05min(纯度94.7％)。
实施例76N-(4’-甲基-2-{[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]硫脲(根据步骤D，从1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(Lancaster)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(76)以浅褐色固体析出(12.72mg；12％)。M+(ESI)380。HPLC，Rt5.89min(纯度91.2％)。
实施例77N-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-{2-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]乙基}乙酰胺(根据步骤D，从N-(2-氨基乙基)乙酰胺(Lancaster)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(77)以浅黄色油状物析出(31.28mg；65％)。M+(ESI)340。HPLC，Rt5.56min(纯度64％)。
实施例78N-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[2-(二甲基氨基)乙基]硫脲(根据步骤C，从N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(78)以浅褐色固体析出(34.30mg；38％)。M+(ESI)326。HPLC，Rt5.93min(纯度95.7％)。
实施例79N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(2-羟乙基)硫脲(根据步骤C，从2-氨基乙醇(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(79)以浅褐色固体析出(5mg；43％)。M+(ESI)299.2。HPLC，Rt5.6min(纯度94.9％)。
实施例80N-(2-{[2-(4-羟苯基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[2-(4-羟苯基)乙基]硫脲(根据步骤D，从4-(2-氨基乙基)苯酚(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(80)以浅褐色固体析出(49.18mg；47％)。M+(ESI)375.2。HPLC，Rt6.84min(纯度97.9％)。
实施例81N-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺
根据一般工序1，将N-[2-(二甲基氨基)丙基]硫脲(根据步骤D，从N，N-二甲基丙烷-1，2-二胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(81)以浅黄色油状物析出(35.39mg；34％)。M+(ESI)340。HPLC，Rt5.595min(纯度94.41％)。
实施例82N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3-羟丙基)硫脲(根据步骤C，从3-氨基丙-1-醇(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(82)以浅褐色固体析出(38.17mg；4％)。M+(ESI)313.2。HPLC，Rt5.67min(纯度97.1％)。
实施例83N-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺
根据一般工序1，将N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]硫脲(根据步骤D，从[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(83)以浅黄色油状物析出(50.3mg；50％)。M+(ESI)363.2。HPLC，Rt5.6min(纯度94.336％)。
实施例84N~3~-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酰胺 根据一般工序1，将N~3~-(氨基羰基亚硫酰)-β-丙氨酰胺(根据步骤D，从β-丙氨酰胺，盐酸盐(Novabio)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(84)以浅黄色油状物析出(11.25mg；13％)。M+(ESI)323。HPLC，Rt6.62min(纯度65.495％)。
实施例85N-{4’-甲基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(2-甲基丙-2-烯-1-基)硫脲(根据步骤C，从(2-甲基丙-2-烯-1-基)胺(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(85)以浅褐色固体析出(15.75mg；70％)。M+(ESI)309.2。HPLC，Rt7.54min(纯度97.43％)。
实施例86N-{2-[(2-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-羟苯基)硫脲(根据步骤C，从2-氨基苯酚(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(86)以浅黄色油状物析出(23.66mg；49％)。M+(ESI)347.2。HPLC，Rt8.04min(纯度91.8％)。
实施例87N-{2-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(6-氟吡啶-3-基)硫脲(根据步骤D，从6-氟吡啶-3-胺(Asymchem)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(87)以浅褐色固体析出(34.15mg；33％)。
M+(ESI)350。HPLC，Rt8.25min(纯度96.053％)。
实施例88N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(4-氰基苯基)硫脲(Fluka)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(88)以浅褐色固体析出(17.23mg；5％)。M+(ESI)356。HPLC，Rt9.13min(纯度93.3％)。
实施例89N-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(6-氰基吡啶-3-基)硫脲(根据步骤D，从5-氨基吡啶-2-腈(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(89)以浅褐色固体析出(28.71mg；29％)。M+(ESI)357.2。HPLC，Rt7.96min(纯度92.6％)。
实施例90N-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3甲氧基苯基)硫脲(根据步骤C，从(3-甲氧基苯基)胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(90)以浅褐色固体析出(19.63mg；12％)。
M+(ESI)361.2。HPLC，Rt10.03min(纯度94.8％)。
实施例913-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺 根据一般工序1，将3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯甲酰胺(根据步骤D，从3-氨基苯甲酰胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(91)以浅褐色固体析出(25.49mg；33％)。M+(ESI)374。HPLC，Rt15.27min(纯度97.8％)。
实施例92N-{4’-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2-硝基苯基)硫脲(根据步骤C，从(2-硝基苯基)胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(92)以浅褐色固体析出(12.69mg；15％)。M+(ESI)376。HPLC，Rt11.55min(纯度94.5％)。
实施例93N-{4’-甲基-2-[(3-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(3-硝基苯基)硫脲(Fluka)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(93)以浅褐色固体析出(67.80mg；63％)。M+(ESI)376。HPLC，Rt9.94min(纯度93.93％)。
实施例94N-[4’-甲基-2-(喹啉-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将N-喹啉-3-基硫脲(根据步骤A，从喹啉-3-胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(94)以浅褐色固体析出(29.83mg；25％)。M+(ESI)382。HPLC，Rt7min(纯度98.2％)。
实施例95N-[4’-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-喹啉-5-基硫脲(根据步骤A，从喹啉-5-胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(95)以浅褐色固体析出(15.45mg；19％)。M+(ESI)382。HPLC，Rt6.11min(纯度95.3％)。
实施例96N-[4’-甲基-2-(喹啉-6-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将N-喹啉-6-基硫脲(根据步骤A，从喹啉-6-胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物用制备的HPLC纯化。化合物(96)以浅褐色固体析出(39.67mg；45％)。M+(ESI)382。HPLC，Rt6.37min(纯度98.9％)。
实施例97N-[2-(环戊基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-环戊基硫脲(根据步骤C，从环戊胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(97)以浅褐色固体析出(44.41mg；54％)。M+(ESI)323.2。HPLC，Rt8.14min(纯度91.8％)。
实施例98N-[2-(环丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将N-环丙基硫脲(根据步骤C，从环丙胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(98)以浅褐色固体析出(65.7mg；62％)。M+(ESI)295.2。HPLC，Rt6.86min(纯度98％)。
实施例99N-{4’-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(吡啶-3-基甲基)硫脲(根据步骤C，从(吡啶-3-基甲基)胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(99)以浅黄色油状物析出(10mg；12％)。M+(ESI)346。HPLC，Rt5.69min(纯度86.5％)。
实施例100N-{2-[(4-羟丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(4-羟丁基)硫脲(根据步骤C，从4-氨基丁-1-醇(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(100)以浅黄色油状物析出(26.2mg；16％)。M+(ESI)327.2。HPLC，Rt5.71min(纯度92.9％)。
实施例101N-(4’-甲基-2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[3-(甲基磺酰基)苯基]硫脲(根据步骤D，从[3-(甲基磺酰基)苯基]胺，盐酸盐(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(101)以浅褐色固体析出(24.2mg；20％)。M+(ESI)409.2。HPLC，Rt7.87min(纯度93.13％)。
实施例102N-{4’-甲基-2-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
(102)根据一般工序1，将N-(3-吡咯烷-1-基丙基)硫脲(根据步骤D，从(3-吡咯烷-1-基丙基)胺(Lancaster)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(102)以浅褐色固体析出(14.18；16％)。M+(ESI)366。HPLC，Rt5.85min(纯度94.398％)。
实施例103N-{2-[(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)硫脲(根据步骤D，从(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)胺(Maybridge)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(103)以浅褐色固体析出(58.6mg；40％)。M+(ESI)419.2。HPLC，Rt8.1min(纯度93.69％)。
实施例104N-(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]硫脲(根据步骤D，从[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]胺(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(104)以浅黄色油状物析出(47.24mg；46％)。M+(ESI)366。HPLC，Rt6.227min(纯度97.59％)。
实施例105N-{2-[(氰基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(氰基甲基)硫脲(根据步骤D，从氨基乙腈(Sigma)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(105)以浅黄色油状物析出(3.96mg；5％)。M+(ESI)294。HPLC，Rt6.86min(纯度85％)。
实施例106N-[2-(异丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-异丁基硫脲(根据步骤C，从2-甲基丙-1-胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(106)以浅褐色固体析出(50.82mg；57％)。M+(ESI)311.2。HPLC，Rt7.9min(纯度90.6％)。
实施例107N-{2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2，2-二甲基丙基)硫脲(根据步骤C，从(2，2-二甲基丙基)胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(107)以浅褐色固体析出(35.87mg；38％)。M+(ESI)325.2。HPLC，Rt8.8min(纯度97.7％)。
实施例108N-(2-{[(顺式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[(顺式)-2-(羟甲基)环己基]硫脲(根据步骤D，从顺式-(2-氨基环己基)甲醇，盐酸盐(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(108)以浅黄色油状物析出(24.3mg；5％)。M+(ESI)367.2。HPLC，Rt6.23min(纯度75％)。
实施例109N-(2-{[(反式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[(反式)-2-(羟甲基)环己基]硫脲(根据步骤D，从反式-(2-氨基环己基)甲醇，盐酸盐(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(109)以浅褐色固体析出(34.5mg；61％)。M+(ESI)367.2。HPLC，Rt6.79min(纯度94.4％)。
实施例110N-[2-(仲丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-(仲丁基)硫脲(根据步骤C，从仲丁基胺(Avocado)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(110)以浅褐色固体析出(67.01mg；75％)。M+(ESI)311.2。HPLC，Rt7.68min(纯度90.2％)。
实施例111N-{4’-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺
根据一般工序1，将N-(吡啶-4-基甲基)硫脲(根据步骤D，从(吡啶-4-基甲基)胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(111)以浅黄色油状物析出(38.54mg；7％)。M+(ESI)346。HPLC，Rt5.72min(纯度91.8％)。
实施例112N-(4’-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]硫脲(根据步骤D，从[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]胺(Maybridge)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(112)以浅褐色固体析出(24.82mg；19％)。M+(ESI)480。HPLC，Rt8.55min(纯度96％)。
实施例113N-[2-({3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]-N-丁基苯磺酰胺(根据步骤D，从3-氨基-N-丁基苯磺酰胺(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物用制备的HPLC纯化。化合物(113)以浅褐色固体析出(26.42mg；20％)。M+(ESI)466。HPLC，Rt10.31min(纯度99.1％)。
实施例114N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺 根据一般工序1，将N-(环丙基甲基)硫脲(根据步骤C，从(环丙基甲基)胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(114)以浅褐色固体析出(39.26；32％)。M+(ESI)309.2。HPLC，Rt7.3min(纯度97.5％)。
实施例115N-[2-(环丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺
根据一般工序1，将N-环丁基硫脲(根据步骤C，从环丁胺(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(115)以浅褐色固体析出(73.20mg；84％)。M+(ESI)309.2。HPLC，Rt7.68min(纯度90.2％)。
实施例116N-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)硫脲(根据步骤D，从2，3-二氢-1H-茚-2-基胺(Maybridge)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(116)以浅褐色固体析出(6mg；6％)。M+(ESI)371.2。HPLC，Rt9.83min(纯度90.8％)。
实施例117N-(4’-甲基-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺
根据一般工序1，将N-[2-(甲基磺酰基)苯基]硫脲(根据步骤A，从[2-(甲基磺酰基)苯基]胺，盐酸盐(Acros)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(117)以浅黄色油状物析出(5.93mg；10％)。M+(ESI)409。HPLC，Rt9.5min(纯度83.4％)。
实施例118N-(4’-甲基-2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺 根据一般工序1，将N-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]硫脲(根据步骤D，从[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]胺(Ostwest)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(118)以浅褐色固体析出(6.51mg；3％)。M+(ESI)350。HPLC，Rt5.699min(纯度91.43％)。
实施例119N-(2-{[3-(1-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺
根据一般工序1，将N-[3-(1-羟乙基)苯基]硫脲(根据步骤D，从1-(3-氨基苯基)乙醇(Aldrich)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。加水后，将得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(119)以浅黄色油状物析出(41.06mg；50％)。M+(ESI)375.2。HPLC，Rt7.62min(纯度88.4％)。
实施例120(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯 用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到(4-氨基苯基)乙酸甲酯(Lancaster)。根据步骤D，将之转换成相应的硫脲。根据一般工序1，将得到的{4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯基}乙酸甲酯硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(120)以浅褐色固体析出(10mg；9％)。M+(ESI)403。HPLC，Rt9.3min(纯度90.7％)。
实施例121N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸酯
用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到N-(4-氨基苯甲酰基)-β丙氨酸酯(Aldrich)。根据步骤D，将之转换成相应的硫脲。根据一般工序1，将得到的N-(4-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸酯硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(121)以浅褐色固体析出(22.39mg；23％)。M+(ESI)460。HPLC，Rt7.2min(纯度90％)。
实施例122N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯 用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到N-(4-氨基苯甲酰基)甘氨酸甲酯(Aldrich)。根据步骤D，将之转换成相应的N-{4-[(aminocarbonothioyl)氨基]苯甲酰基}甘氨酸甲酯硫脲。根据一般工序1，将得到的硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(122)以浅褐色固体析出(35.35mg；18％)。M+(ESI)446。HPLC，Rt7.05min(纯度91.5％)。
实施例1233-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯 用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(Lancaster)。根据步骤D，将之转换成相应的硫脲。根据一般工序1，将得到的3-{3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯基}丙酸甲酯硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(123)以浅褐色固体析出(12.3mg；11％)。M+(ESI)417.2。HPLC，Rt10.285min(纯度93％)。
实施例1243-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸 用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(Lancaster)。根据步骤D，将之转换成相应的硫脲。根据一般工序1，将得到的3-{4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯基}丙酸甲酯硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。在反应条件下将得到的酯水解。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(124)以浅褐色固体析出(11mg；8％)。M+(ESI)403。HPLC，Rt10.09min(纯度91.4％)。
实施例1254-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯 根据一般工序1，将4-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]丁酸甲酯(根据步骤D，从4-氨基丁酸甲酯(Fluka)制备)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(125)以浅褐色固体析出(9.61mg；5％)。M+(ESI)356。HPLC，Rt7.678min(纯度96.506％)。
实施例126(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯 用如上所述用于胺(NHR5R6)式中R5是H和R6含有一个羧酸的醚化条件得到(3-氨基苯基)乙酸甲酯(Aldrich)。根据步骤D，将之转换成相应的硫脲。根据一般工序1，将得到的{3-[(氨基羰基亚硫酰)氨基]苯基}乙酸甲酯硫脲，加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(中间体1)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(126)以浅褐色固体析出(4.47mg；6％)。M+(ESI)403.2。HPLC，Rt7.7min(纯度90％)。
实施例127N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素 根据一般工序1，将N-烯丙基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(127)以浅褐色固体析出(14.3mg；18％)。M+(ESI)296。HPLC，Rt8.95min(纯度93.08％)。
实施例128N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素 根据一般工序1，将N-吡啶-3-基硫脲(Fluka)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(128)以浅褐色固体析出(32.63mg；35％)。
M+(ESI)333.2。HPLC，Rt5.71min(纯度98.09％)。
实施例129N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素
根据一般工序1，将哌啶-1-硫代酰胺(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(129)以浅褐色固体析出(28.38mg；30％)。
M+(ESI)324。HPLC，Rt8.7min(纯度98.1％)。
实施例130N-(2-苯胺基-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素 根据一般工序1，将N-苯基硫脲(Transwld)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(130)以浅褐色固体析出(30.17mg；32％)。M+(ESI)332。HPLC，Rt8.37min(纯度94.42％)。
实施例131N-{2-[(4-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}尿素
根据一般工序1，将N-(4-羟苯基)硫脲(Aldrich)加入在EtOH中的N-[5-(溴乙酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]尿素(中间体7)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(131)以浅褐色固体析出(70.42mg；68％)。M+(ESI)348。HPLC，Rt6.14min(纯度96.82％)。
实施例132N-[2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺 根据一般工序1，将N-吡啶-3-基硫脲(Lancaster)加入在EtOH中的N-[5-(2-溴-乙酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(中间体4)溶液。混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，将得到的产物结晶纯化。化合物(132)以浅褐色固体析出(37.28mg；42％)。
M+(ESI)318。HPLC，Rt6min(纯度94.96％)。
实施例133(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯基)乙酸 将(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯(122)溶于MeOH/NaOH 1N(0.1M)的混合物中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用HCl 1.5N酸化至pH 4。过滤所得到的固体，用水洗涤，在真空中干燥。化合物(133)以浅褐色固体析出(6.72mg；50％)。
M+(ESI)389.2。HPLC，Rt7.19min(纯度80.67％)。
实施例134N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 将N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸酯(123)溶于MeOH/NaOH 1N(0.1M)的混合物中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用HCl 1.5N酸化至pH 4。将所得到的产物以EtOAc萃取(3部分)，在MgSO4上干燥。过滤并蒸发结合有机相。化合物(134)以浅黄色油状物析出(5.77mg；48％)。M+(ESI)446。HPLC，Rt6.07min(纯度68.2％)。
实施例135N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸 将N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯(124)溶于MeOH/NaOH 1N(0.1M)的混合物中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用HCl 1.5N酸化至pH 4。过滤所得到的固体，用水洗涤，在真空中干燥。化合物(135)以浅褐色固体析出(12.02mg；82％)。M+(ESI)非离子化。HPLC，Rt14.49min(纯度98.5％)。
实施例1363-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯基)丙酸 将3-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯(125)溶于MeOH/NaOH 1N(0.1M)的混合物中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用HCl 1.5N酸化至pH 4。过滤所得到的固体，用水洗涤，在真空中干燥。化合物(136)以浅褐色固体析出(7.84mg；63％)。
M+(ESI)403.2。HPLC，Rt7.94min(纯度94.21％)。
如下化合物也可以根据本文中提出的一般方案合成，同时还可以在市场上买到N-{2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]丙酰胺；N-{2-[(4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；
N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酰胺；N-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-溴苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-乙酰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酸；实施例137生物学测定本发明的化合物可使用如下测定a)高通量PI3K脂激酶测定(结合测定)本发明的化合物对抑制PI3K诱导的脂质磷酸化的功效可通过如下结合测定法检测。
该测定法将亲和亲和闪烁测定法技术(SPA，Amersham)与新霉素(一种多阳离子抗生素)高亲和力和高特异性地结合磷脂的能力相结合。亲和闪烁测定法以同位素弱发射的性质(如3H、125I、33P)为基础。与重组PI3K和放射性的ATP在同一小孔中孵育后，通过捕获特异性结合新霉素的SPA小珠上的放射性磷脂，新霉素覆盖SPA的小珠使得可以检测磷酸化的脂质底物。
在一含有5μl一般式(I)的待测化合物的384孔的MTP(溶于6％DMSO；浓度分别是100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001μM的待测化合物)，加入如下测定成分1)5μl(58ng)的人重组GST-PI3Kγ(溶于Hepes 40mM，pH 7.4，DTT 1mM和5％乙二醇(ethylenglycol))2)10μl的脂质胶囊，以及3)10μl的激酶缓冲液([33P]γ-ATP 45μM/60nCi，MgCl230mM，DTT 1mM，β-甘油磷酸1mM，Na3VO4100μM，Na Cholate 0.3％，溶于Hepes 40mM，pH 7.4)。在室温下孵育180分钟后，轻轻摇匀，加入60μl含有100μg的新霉素覆盖的PVT SPA小珠(在含有10mM ATP和5mM EDTA的PBS中)停止反应。继续在室温下孵育60分钟，轻轻摇匀，使磷脂结合在新霉素-SPA小珠上。新霉素覆盖的PVT SPA小珠以1500xg进行5分钟沉淀后，在一Wallac MicroBetaTM平板计数器中用闪烁计数法定量放射性的PtdIns(3)P。
下表1所示的值参照与PI3Kγ有关的IC50(nM)，即所述的目标化合物取得50％的抑制的必需量。所述的值显示了与PI3Kγ相关的噻唑化合物有较强抑制能力。
表I说明了本发明的化合物的抑制活性的实施例。
表I噻唑衍生物对抗PI3Kγ的IC50值


b)基于细胞的ELISA监测PI3K抑制本发明的化合物对抑制PI3K诱导的Akt/PKB磷酸化的功效可通过如下基于细胞的测定法检测。
在与补充品5a一起刺激后，巨噬细胞中的Akt/PKB磷酸化的测定264行第264-7行巨噬细胞(在含有10％胎牛血清和抗生素的DMEM-F12培养液中培养)在一96MTP中以20’000细胞/孔铺平板，24h之后进行细胞刺激。与50nM补充品5a刺激5分钟之前，使细胞在无血清的状态下培养2h，然后用抑制剂预处理20分钟。刺激后细胞用甲醛固定20分钟，用含有1％Triton X-100的PBS(PBS/Triton)洗涤3次。在溶于PBS/Triton的0.6％H2O2和0.1％叠氮化钠中孵育20分钟阻断内源性过氧化物酶并用PBS/Triton洗涤3次。然后与溶于PBS/Triton的10％的胎牛血清孵育60分钟封住细胞。之后，在4℃下与含有5％牛血清白蛋白(BSA)的PBS/Triton中稀释800倍的第一抗体孵育过夜，检测磷酸化的Akt/PKB(抗磷丝氨酸(anti phospho Serine)473Akt IHC，Cell Signaling)。在PBS/Triton中洗涤3次后，细胞用过氧化物酶结合的羊-抗-兔抗体(1/400溶于含有5％BSA的PBS/Triton中)孵育60分钟，在PBS/Triton中洗涤3次，然后用PBS洗涤2次，再与100μl的底物试剂溶液(R&D)孵育20分钟。加入50μl 1M SO4H2停止反应，在450nm下测定吸光值。
如下表II所示的值反映了与基本水平相比AKT磷酸化的抑制百分比。所述的值显示了噻唑化合物激活在巨噬细胞中的AKT磷酸化的明确效果。
表II说明了本发明的化合物的抑制活性的实施例。
表II噻唑衍生物在细胞测定中的IC50值

实施例138巯基乙酸盐-诱导的腹腔细胞征集模型本发明的化合物对抑制白细胞在巯基乙酸盐对腹膜内刺激时的移动的体内效力可通过如下测定法检测。
实验步骤8-10周龄雌性C3H小鼠禁食18小时。腹膜内注射巯基乙酸盐(1.5％，40ml/kg)15分钟之前，小鼠口服一般式(I)的吡啶亚甲基噻唑烷二酮(Pyridin methylene thiazolidindiones)。对照小鼠口服载体CMC/Tween(10ml/kg)。然后用CO2吸入法将小鼠杀死，用5ml冰孵的PBS/1mM EDTA冲洗腹腔2次。巯基乙酸盐刺激4hrs或48hrs后灌洗，以分别评估中性粒细胞和巨噬细胞征集。用Beckman CoulterAcT 5diffTM对白细胞(中性粒细胞、淋巴细胞或巨噬细胞)计数。地塞米松用作对照药物。
实施例139药物制剂的制备如下制剂实施例说明了本发明代表性的药物组合物，但并不限于实施例。
制剂1-片剂干粉末的一般式(I)的化合物与干凝胶结合剂以大约1∶2的重量比混合。将少量的硬脂酸镁作为润滑剂加入。混合物在片剂包装机中形成240-270mg的片剂(每片有80-90mg的活性噻唑化合物)。
制剂2-胶囊干粉末的一般式(I)的化合物与一淀粉稀释剂以大约1∶1的重量比混合。将混合物充填入250mg的胶囊(每胶囊有125mg的活性噻唑化合物)。
制剂3-液体干粉末的一般式(I)的化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶糖(4mg)一起搅拌，通过一10号网U.S.筛，然后与预先准备的微晶体纤维素和羟甲基纤维素钠(11∶89，50mg)水溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、香料和颜料与水稀释，加入制剂中搅拌。然后加入足量的水至总体积为5mL。
制剂4-片剂干粉末的一般式(I)的化合物与干凝胶结合剂以大约1∶2的重量比混合。将少量的硬脂酸镁作为润滑剂加入。混合物在片剂包装机中形成450-900mg的片剂(每片有150-300mg的活性噻唑化合物)。
制剂5-注射剂一般式(I)的化合物溶于一缓冲过的可注射的水溶液介质消毒盐水中，浓度为大约5mg/ml。
权利要求
1.一种一般式(I)的噻唑衍生物及其异构体，用作药物， 式中R1是一般式-NR5R6的一部分；R2，R3和R5分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链链烯基和C2-C6-炔基；R4选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基和NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基羰基和C1-C6-烷基酰氧基；R6选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基，芳基，杂芳基，C3-C8-环烷基，C3-C8-杂环烷基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基杂芳基，C1-C6-烷基C3-C8-环烷基，C1-C6-烷基C3-C8-杂环烷基，C1-C6-烷基酰基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基和C1-C6-烷基酰基氨基；或R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成5-8元饱和环或芳环，其选择地含有一个或多个选自O，N和S的杂原子；X选自S和O。
2.一种一般式(I)的噻唑衍生物， 式中R1是一般式-NR5R6的一部分；R2，R3和R5分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基；R4选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基和NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基羰基和C1-C6-烷基酰氧基；R6选自C1-C6-烷基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基，杂芳基，C3-C8-环烷基，C1-C6-烷基C3-C8-环烷基，C1-C6-烷基C3-C8-杂环烷基，C1-C6-烷基酰基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基和C1-C6-烷基酰基氨基；或R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成5-8元饱和环或芳环，其选择地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；X选自S和O；以及它们的异构体。
3.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其特征在于，R2是H。
4.如权利要求1至2所述的噻唑衍生物，其特征在于，R3是甲基。
5.如以上任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R4选自C1-C6烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基。
6.如以上任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R5是H和R6选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基和C3-C8-环烷基C1-C6-烷基和C3-C8-杂环烷基C1-C6-烷基。
7.如以上权利要求1至4的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R5是H和R6选自芳基C1-C6-烷基和杂芳基C1-C6-烷基。
8.如以上权利要求1至4的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R5是H和R6选自芳基和杂芳基。
9.如以上权利要求1至4的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R5是H和R6选自苯基和吡啶。
10.如以上权利要求1至4的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成5-8元饱和环或芳环，其选择地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子。
11.如以上权利要求1至10的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H和R6选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基，C1-C6-烷基酰基，C1-C6-烷基羧基，C1-C6-烷基酰基氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C6-烷基烷氧基羰基，C1-C6-烷基C3-C8环烷基和C1-C6-烷基杂环烷基以及X是S。
12.如以上权利要求1至10的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H和R6选自C1-C6-烷基芳基和C1-C6-烷基杂芳基以及X是S。
13.如以上权利要求1至10的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H和R6选自芳基和杂芳基以及X是S。
14.如以上权利要求1至10的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选的取代的C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5是H和R6选自杂环烷基和C3-C8-环烷基以及X是S。
15.如以上权利要求1至10的任一权利要求所述的噻唑衍生物，其特征在于，R1是-NR5R6；R2是H；R3是甲基；R4选自任选的取代的C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和-NR8R9，式中R8和R9分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基；C2-C6-炔基和C1-C6-烷基烷氧基羰基；R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成任选的取代的5-8元饱和环或芳环，其选择地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子以及X是S。
16.如权利要求1所述的噻唑衍生物，其特征在于，所述的噻唑衍生物选自由以下化合物组成的组3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酸；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酸；N-[2-(苄基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-苯乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-羟基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；4-{[2’-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酰胺；N-[2-({4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-苯胺基-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吗啉-4-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；1-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；N-{2-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吡咯烷-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺N-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(叔丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-羟基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环己基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(3-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]甲酰胺；N-({[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}羰基)-β-丙氨酸乙酯；N-{4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3-噁唑-2-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-氧-2-苯乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基]-[4，5’]二噻唑基-2’-基}-乙酰胺；N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸；5-(2-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸；N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-羟基苯甲亚胺酸；N-(2-{[3-(5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(Z)-(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基亚基)甲基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-({4-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-{[2-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-{[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2-氯吡啶-4-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[4’-甲基-2-({4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(5-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N～3～-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-羟基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)-4，5’-二-1，3噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-6-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环戊基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-羟丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(1，1-二氧(dioxido)-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(异丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(顺式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[(反式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(仲丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基]氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[环丙基甲基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(1-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸酯；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯；3-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯；3-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯；(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素；N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素；N-(2-苯胺基-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基)尿素；N-{2-[(4-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}尿素；N-[2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸；3-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；N-{2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]丙酰胺；N-{2-[(4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酰胺；N-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-溴苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-乙酰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(二甲基苯基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺。
17.如权利要求2所述的噻唑衍生物，其特征在于，所述的噻唑衍生物选自由以下化合物组成的组N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-4，5-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吗啉-4-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；1-[2-(乙酰氨基)-4’甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]哌啶-3羧酸甲酯；N-{2-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吡咯烷-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(叔丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环己基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]甲酰胺；N-{4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3-噁唑-2-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-氧-2-苯乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸；N-{2-[(2-氯吡啶-4-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(5-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N～3～-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酰胺；N-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-6-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环戊基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(4-羟丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(氰基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(异丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(顺式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[(反式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(仲丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素；N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素。
18.一般式(I)的噻唑衍生物及其异构体和混合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植排斥或肺部损伤的药物中的应用， 式中R1是一般式-NR5R6的一部分；R2，R3和R5分别选自H，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基；R4选自H或C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基和C2-C6-炔基和NR8R9，式中R8和R9分别选自C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基；R6选自H，C1-C6-烷基，C2-C6链烯基，C2-C6-炔基，C1-C6-烷基烷氧基，芳基，杂芳基，C3-C8-环烷基，C3-C8-杂环烷基，芳基C1-C6-烷基，杂芳基C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基C1-C6-烷基和C3-C8-杂环烷基C1-C6-烷基；或R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成5-8元饱和环、部分不饱和环或芳环，其选择地含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；X选自S和O。
19.如权利要求18的应用，其特征在于，所述的疾病选自包括阿尔茨默氏病、亨廷顿氏病、CNS外伤、中风或缺血性疾病的组。
20.如权利要求18的应用，其特征在于，所述的疾病选自包括如下疾病的组多发性硬化、牛皮癣、风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、肺部感染、血栓症或如脑膜炎或脑炎的脑部感染/炎症。
21.如权利要求18的应用，其特征在于，所述的疾病选自包括如下疾病的组动脉硬化症、心脏肥大、心肌功能紊乱、高血压或血管收缩。
22.如权利要求18的应用，其特征在于，所述的疾病选自包括如下疾病的组慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维症、牛皮癣、过敏性疾病、哮喘、中风或缺血性疾病、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、癌组织中的白细胞征集、血管发生、侵入转移、具体指黑色素瘤、卡普氏肉瘤、急慢性细菌和病毒感染、脓毒病、移植排斥、肾小球球硬化、血管球性肾炎、进行性肾纤维化、肺部内皮细胞和外皮细胞损伤或肺部气道感染。
23.如权利要求18至22中的任一权利要求的应用，其特征在于，所述的应用用于调节具体指抑制PI3激酶活性。
24.如权利要求23的应用，其特征在于，所述的PI3激酶是一种PI3激酶γ。
25.如权利要求18至22中的任一权利要求的应用，其特征在于，所述的化合物选自如下的组3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酸；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酸；N-[2-(苄基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-苯乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；4-{[2’-(乙酰氨基)-4-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}苯甲酰胺；N-[2-({4-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-氨基-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-苯胺基-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吗啉-4-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；1-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-羧酸甲酯；N-{2-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-吡咯烷-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(叔丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-4-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环己基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(3-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]甲酰胺；N-({[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]氨基}羰基)-β-丙氨酸乙酯；N-{4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3-噁唑-2-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氰基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-氧-2-苯乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基]-[4，5’]二噻唑基-2’-基}-乙酰胺；N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-丙氨酸；5-(2-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}乙基)-1，3，4-噁二唑-2-油酸酯；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸；N-(2-{[3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-羟基苯甲酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}-N-羟基苯甲亚胺酸；N-(2-{[3-(5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(Z)-(2，4-二氧-1，3-噻唑烷-5-基亚基)甲基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-({4-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-{[2-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-({4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(2-{[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2-氯吡啶-4-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[4’-甲基-2-({4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(5-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2-羟乙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[2-(4-羟苯基)乙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(3-羟丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N~3~-[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]-β-氨基丙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-硝基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[4’-甲基-2(喹啉-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[4’-甲基-2-(喹啉-6-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环戊基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(环丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-羟丁基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]-4，5’二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(1，1-二氧-1-苯并噻吩-6-基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(氰基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(异丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[(顺式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[(反式)-2-(羟甲基)环己基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-(仲丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-[2-({3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基}氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(环丁基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(4’-甲基-2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-(2-{[3-(1-羟乙基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸酯；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯；3-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸甲酯；3-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}丁酸甲酯；(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸甲酯；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素；N-[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]尿素；N-(4’-甲基-2-哌啶-1-基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素；N-(2-苯胺基-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)尿素；N-{2-[(4-羟苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’基}尿素；N-[2-(吡啶-3-基氨基)-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基]乙酰胺；(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酸；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)-β-丙氨酸；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯甲酰基)甘氨酸；3-(3-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；N-{2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-[2-(烯丙基氨基)-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’基]丙酰胺；N-{2-[(4-{[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(4-{[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-{2-[(4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}丙酰胺；N-(4-{[2’-(乙酰氨基)-4’-甲基-4，5’二-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙酰胺；N-{2-[(4-氨基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{4’-甲基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(4-溴苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺；N-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-{2-[(3-乙酰基苯基)氨基]-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基}乙酰胺；N-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-4’-甲基-4，5’-二-1，3-噻唑-2’-基)乙酰胺。
26.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有至少一种如权利要求1至17中的任一权利要求的噻唑衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一般式(I)的噻唑衍生物，具体指用于治疗和/或预防自身免疫失调和/或炎性疾病，心血管疾病，神经退行性疾病，细菌或病毒感染，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，移植，移植排斥或肺部损伤。
文档编号A61K31/427GK1926121SQ200580006639
公开日2007年3月7日 申请日期2005年1月11日 优先权日2004年1月12日
发明者A·夸特特罗尼, T·吕克利克, M·施瓦茨, J·德拜斯, W·索尔, C·克莱瓦, G·法福尔热 申请人:应用研究系统Ars股份公司