5－ht的制作方法
专利名称：5－ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-HT3受体拮抗剂特别是西兰司琼、或它们的药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂合物的新药物用途，用于治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症相关的腹痛。
关于5-HT3受体拮抗剂的治疗潜力，已经普遍认识的是它们能够在胃肠道病症的治疗中发挥有益的作用(例如参见Z.H.Israili，Curr.Med.Chem.-CNS Agents1(2001)171-199 for a review)。
从EP 0 467 365 A2已经获悉5-HT3受体拮抗剂用于治疗尿失禁的应用。
Johansen等(参见Current Opinion in Urology，12/1(2002)63-67，在下文中引用为“Johansen等”)论述了肥大细胞在间质性膀胱炎中可能的病原学作用和5-羟色胺作为治疗剂在间质性膀胱炎和慢性骨盆痛综合征中的重要性之间的关系。
在非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症中，间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和与子宫内膜异位症相关的腹痛最好可通过应用5-HT3受体拮抗剂来治疗。优选治疗间质性膀胱炎。按照本发明，“治疗”意味着包括病症的预防和治疗。
间质性膀胱炎是一种膀胱的慢性病症，表现的症状为尿频和尿急、耻骨上疼痛、性交困难(在性交过程中疼痛的预知)、夜尿症和慢性骨盆痛(例如参见G.Newsome，Journal of the American Academy ofNurse Practitioners，15(2)(2003)64-71)。间质性膀胱炎主要出现在女性中，但在男性中也有发生。在过去的几年已经提出了几种病理生理学机理，包括上皮功能障碍、肥大细胞的激活、神经性炎症、自身免疫、隐性(病毒或细菌)感染、接触毒素以及骨盆底功能障碍。间质性膀胱炎的发病主要在成人期，尽管在儿童期也发生。间质性膀胱炎的患病率为约8-60例患者/100,000女性，依赖于所估算的人群。在膀胱活组织检查时约10％的患者有与杭纳氏溃疡(Hunner′s ulcers)相关的严重症状；其余的可归类为有或者没有膀胱炎的患者。男子中的间质性膀胱炎很可能诊断不出(underdiagnosed)并最通常被误诊为前列腺炎。间质性膀胱炎的症状可被紧张状态、某些食物以及排卵激素加重。许多患者还经历变态反应、肠易激综合征(IBS)以及偏头痛。已有各种报道指出膀胱的糖胺聚糖(GAG)防护层机能障碍，许多出版物披露有大量激活的膀胱肥大细胞。
诊断通过病史、体格检查、实验室试验以及膀胱镜检查进行；因此它很大程度上仍然是一种排除性诊断。至今获批准的疗法包括膀胱内施用二甲基亚砜(DMSO)或口服戊聚糖多硫酸酯(PPS)，但目前间质性膀胱炎的控制也可能包括饮食的改变、抗组胺药、三环抗忧郁药、口服和膀胱内施用(intravesicle)葡糖胺聚糖、hydrodistention、疼痛控制以及情绪维持。间质性膀胱炎的诊断标准已经由the NationalInstitute of Arthritis，Diabetes，Digestive and Kidney Diseases(国家关节炎糖尿病消化道疾病和肾病研究所)建立(Gillenwater等J.Urol140(1988)203-208)。这些包括glomerulations或膀胱镜检查的杭纳氏溃疡以及与膀胱相关的疼痛或尿急。最近，间质性膀胱炎通常分为两种亚型传统的疾病和非溃疡性疾病(Peeker和Fall J.Urol.167(2002)2470-2472)。
慢性骨盆痛综合征是一种通常与间质性膀胱炎有关的综合征。按照US National Institute of Health(美国国家健康研究所)的分类为“III型前列腺炎”(参见J.N.Krieger等，JAMA282(1999)236-237)，认为它是一种慢性非细菌性前列腺炎。按照US National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases(美国国家糖尿病消化道疾病和肾病研究所)的分类患非炎性的慢性骨盆痛综合征的患者是前列腺炎患者中数量最多的一类，特点是没有客观检查结果。有趣的是，对于大多数患者没有客观检查结果将前列腺炎的症状与前列腺或男性生殖道相关联，因此似乎没有检测结果将慢性骨盆痛综合征的症状与男性特别关联。与所建议的相反，Mounting数据表明，在流行病学、病理生理学甚至治疗学中，间质性膀胱炎与慢性骨盆痛综合征之间可能存在显著的重叠。事实上，两种病症可能代表同一疾病过程的不同表现。例如，两种病症存在极相似的发病学理论隐性感染，上皮功能障碍、神经性炎症肥大细胞激活以及自身免疫似乎是在间质性膀胱炎的形成和在慢性骨盆痛综合征的形成中都起作用的特征(例如参见Johansen等；R.M.Moldwin，Current Urology Reports3/4(2002)313-318)。因此似乎预示两种病症的相似药物治疗。关于慢性骨盆痛综合征的综述参见例如M.McNaughton-Collins等，Ann.Intern.Med.133(2000)367-381。
子宫内膜异位症是一种众所周知的影响10-15％生育年龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，定义为能存活的子宫组织例如子宫内膜腺细胞和基底细胞在子宫腔外存在。它最常见于骨盆腔范围内特别是在卵巢内。在形成子宫内膜异位症的妇女中，由于逆行月经(最可能的机制)进入腹膜腔的子宫内膜细胞能粘附和侵入腹膜衬里，因而能植入和生长。植入物以与子宫内子宫内膜类似的方式对月经周期的甾体激素起反应。浸润损伤和由此损伤产生的出血不能离开身体而引起周围组织的炎症。子宫内膜异位症最通常的症状是痛经、性交困难和(慢性)腹痛。这些症状的发生与损伤的程度无关。一些有严重子宫内膜异位症的妇女没有症状，而有轻微子宫内膜异位症的妇女可能有严重的疼痛。迄今为止，还没有可靠的和易用的非侵入性试验可以用来诊断子宫内膜异位症。不得不使用腹腔镜检查诊断该疾病。子宫内膜异位症按照American Fertility Society(AFS)的建议分为4级。I级相当于最轻微的疾病而IV级表示严重，依赖于子宫内膜异位症的位置和程度。在高达50％的不孕妇女中发现子宫内膜异位症。然而，目前还没有证实在轻微的子宫内膜异位症和不孕之间有因果关系。中度到严重的子宫内膜异位症可以引起输卵管损坏并粘着导致不孕。虽然进行了广泛的研究，但子宫内膜异位症的原因还在很大程度上是未知的。关于子宫内膜异位症的起因已经提出了若干理论，虽然没有单一的学说能完全解释所有的疾病病例。然而在所有这些理论中关键事件似乎都是逆行月经的发生。目前子宫内膜异位症的治疗目标是缓解疼痛、溶解子宫内膜异位组织和恢复生育力(如果需要)。两种常见的治疗是外科或抗炎和/或激素治疗或其联合治疗。
现在令人惊奇地发现5-HT3受体拮抗体可以对非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛起治疗和/或预防的作用。
因此本发明的目的是5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂化物的新用途，用于在大哺乳动物和人中治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
本发明适宜的5-HT3受体拮抗体尤其选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
西兰司琼为优选的5-HT3受体拮抗体。西兰司琼落入欧洲专利EP0297651B1的范围之内，其化学名称为(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-11H-吡啶并-[3，2，1-jk]-咔唑-11-酮。优选地西兰司琼可以其盐酸盐的形式使用。通常使用盐酸西兰司琼一水化物。西兰司琼其它药理学相容的酸加成盐从例如EP0297651B1中已知。
根据本发明，5-HT3受体拮抗体的有益作用可以例如通过体内动物试验模型得到证实，其中体内动物试验模型能预测试验化合物在非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症尤其是间质性膀胱炎中的治疗潜力。在该试验模型中，研究了5-HT3受体拮抗体对用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠的作用。
引起膀胱过度活动的膀胱炎症使用重300-350g的雄性Wistar大鼠通过在试验前48h腹腔内注射(i.p.)环磷酰胺(150mg/kg，i.p.)来诱发(Maggi等，J Auton Nerv Syst 38(1992)201)。用乌拉坦在盐水中(1.2g/kg)皮下递送使大鼠麻醉并使其温度维持在37℃。在中线剖腹之后通过膀胱顶(dome)插入导管并用带子密封。导管通过T管与压力传感器和注射器泵连接，允许用温(37℃)盐水以50μl/min填充膀胱，同时记录膀胱内压力。该导管随后用于膀胱内压测量。
对于各排泄(voiding)和非排泄(non-voiding)收缩，计算每只大鼠的阈压力(ThP，相当于排泄收缩开始时的膀胱压力(mm Hg))、最大排泄压力(MP，定义为在排泄收缩过程中达到的最大膀胱压力(mmHg))、基础压力(BaP，定义为排泄收缩后达到的最低膀胱压力(mm Hg))和排泄过程中膀胱压力的曲线下面积(AUP)(mm Hg×s)并对各种条件进行平均。此外，测量收缩的频率。
分别使用由10只大鼠组成的试验组。如下表1所述进行药物治疗。
表15-HT3受体拮抗体对用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠作用的试验模型的组设计
在组2-5中膀胱炎通过在实验前48h腹腔内注射(i.p.)环磷酰胺150mg/kg来诱发；组1用作对照组。在膀胱内压测量开始前10分钟注射待测的药物或赋形剂。除三个西兰司琼(组4-5)剂量之外，HOE140(D-精氨酰-[Hyp3，Thi5，D-Tic7，Oic8]-缓激肽)，一种缓激肽2受体拮抗体用作参比标准，已知其在该模型中有活性。在膀胱内压测量过程中由于膀胱灌注温盐水50μl/min压力会变化，记录在60分钟期间的压力变化。对各膀胱填充的参数(如上列出的)进行分析。
环磷酰胺预处理一致地改变除了排尿压力之外的所有参数。与赋形剂对照组(组1)相比较，膀胱炎组(组2)中基础压力、阈压力和膀胱收缩频率一致地增加(参见表2)，而膀胱炎组(组2)中膀胱收缩的曲线下面积和第一次排尿开始时的灌注体积一致地降低(参见表2)。因此膀胱炎导致膀胱的弹性变形降低(即用较小的灌注体积达到较大的膀胱压力)和膀胱的过度活动降低。
表2试验化合物在用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠中的作用
用HOE140处理降低了膀胱炎引起的基础压力和阈压力、以及膀胱收缩频率的变化，分别降低50、60和25％(参见表2和3)。排尿压力曲线下面积和第一次排尿体积不受HOE140处理的影响。可以得出这样的结论HOE140部分减轻膀胱炎的一些影响因为它能改变排尿关键参数趋向于在对照组中观测值。
表3抑制膀胱炎的作用
静脉注射浓度0.01mg/kg i.v.西兰司琼的处理降低膀胱炎引起的基础压力和阈压力、以及膀胱收缩频率的变化分别为50、60和45％(参见表2和3)。因此它与参比化合物HOE 140有类似的效应甚至更有效。静脉注射0.1mg/kg i.v.西兰司琼在降低膀胱炎引起的基础压力和阈压力方面更有效力，分别降低83和100％(参见表2和3)。
用HOE140 130μg/kg急性处理减少了与环磷酰胺预处理有关的膀胱过度活动的症状。0.01和0.1mg/kg西兰司琼的剂量给药减少这些症状到同等的程度或略微更多的程度。因此在上述关于用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠中膀胱内压测量的动物试验模型中，西兰司琼显示了更优于HOE140产生的有益作用。
作为治疗剂，5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的酸加成盐和/或其溶剂化物可以常规的药物制剂形式给药。在个别病例中，可标明专用的剂型。所用剂量可个别变化并根据所治疗的病症的种类和所用的物质自然改变。不过、通常每个独立剂量含0.2至200mg活性物质、尤其是1至50mg活性物质的药物形式适合于施用于人和大哺乳动物。按照本发明这些化合物可与常规的药用辅料和/或载体一起含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例为可口服给药的制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂或颗粒剂，或为栓剂。除常规的药用辅料例如润滑剂或片剂崩解剂之外，这些制剂还可含常规的药用无机和/或有机载体，如滑石、乳糖或淀粉。液体药剂如活性物质的混悬液或乳剂可含通常的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇等。另外可添加其它辅料，如防腐剂、矫味剂等。
5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物、优选西兰司琼可用已知的方式与药用辅料和/或载体混合和配制。对于固体剂型的生产，例如西兰司琼或其酸加成盐可用常规的方式与辅料和/或载体混合，并可湿法制粒或干法制粒。颗粒剂或粉剂可直接装入胶囊或以常规的方式压制成片剂。需要时这些制剂可用已知的方式包衣。
以下实施例旨在说明含盐酸西兰司琼的药物制剂的生产。
实施例I含西兰司琼的片剂组成盐酸西兰司琼一水化物4份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸镁2份滑石粉 3份合计 114份制备过程在混合器中将活性物质与玉米淀粉和细粉乳糖混合。将所得混合物用20％的聚乙烯吡咯烷酮(BASF生产的Kollidon 25)的去矿质水溶液充分湿润。必要时再加入去矿质水。使湿颗粒通过2mm的筛子、在盘子上于40℃干燥，然后通过1mm的筛子(Frewitt机)。一旦颗粒与硬脂酸镁和滑石粉已经混合，就将其压制成重114mg的片剂，使得每片含4mg活性物质。
同样地或优选地，西兰司琼的其它药物制剂也可应用，例如从EP0895782 A2已知的稳定药物制剂。
权利要求
1.5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物在制备治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的药物中的用途。
2.如权利要求1的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
3.如权利要求1或2的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
4.如权利要求书1的用途，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
5.如权利要求1的用途，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
6.如权利要求5的用途，使用盐酸西兰司琼。
7.如权利要求6的用途，使用盐酸西兰司琼一水化物。
8.一种非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的治疗方法，包括将有效量的5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物给药于需要这种治疗的人。
9.如权利要求8的方法，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
10.如权利要求8或9的方法，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
11.如权利要求书8的方法，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
12.如权利要求8或11的方法，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
13.5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物用于治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的用途。
14.如权利要求13的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
15.如权利要求13的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
16.如权利要求书13的用途，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
17.如权利要求13的用途，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及5－HT
文档编号A61K31/475GK1925846SQ200580006662
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月19日
发明者H·萨恩 申请人:索尔瓦药物有限公司
技术领域：
本发明涉及5-HT3受体拮抗剂特别是西兰司琼、或它们的药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂合物的新药物用途，用于治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症相关的腹痛。
关于5-HT3受体拮抗剂的治疗潜力，已经普遍认识的是它们能够在胃肠道病症的治疗中发挥有益的作用(例如参见Z.H.Israili，Curr.Med.Chem.-CNS Agents1(2001)171-199 for a review)。
从EP 0 467 365 A2已经获悉5-HT3受体拮抗剂用于治疗尿失禁的应用。
Johansen等(参见Current Opinion in Urology，12/1(2002)63-67，在下文中引用为“Johansen等”)论述了肥大细胞在间质性膀胱炎中可能的病原学作用和5-羟色胺作为治疗剂在间质性膀胱炎和慢性骨盆痛综合征中的重要性之间的关系。
在非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症中，间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和与子宫内膜异位症相关的腹痛最好可通过应用5-HT3受体拮抗剂来治疗。优选治疗间质性膀胱炎。按照本发明，“治疗”意味着包括病症的预防和治疗。
间质性膀胱炎是一种膀胱的慢性病症，表现的症状为尿频和尿急、耻骨上疼痛、性交困难(在性交过程中疼痛的预知)、夜尿症和慢性骨盆痛(例如参见G.Newsome，Journal of the American Academy ofNurse Practitioners，15(2)(2003)64-71)。间质性膀胱炎主要出现在女性中，但在男性中也有发生。在过去的几年已经提出了几种病理生理学机理，包括上皮功能障碍、肥大细胞的激活、神经性炎症、自身免疫、隐性(病毒或细菌)感染、接触毒素以及骨盆底功能障碍。间质性膀胱炎的发病主要在成人期，尽管在儿童期也发生。间质性膀胱炎的患病率为约8-60例患者/100,000女性，依赖于所估算的人群。在膀胱活组织检查时约10％的患者有与杭纳氏溃疡(Hunner′s ulcers)相关的严重症状；其余的可归类为有或者没有膀胱炎的患者。男子中的间质性膀胱炎很可能诊断不出(underdiagnosed)并最通常被误诊为前列腺炎。间质性膀胱炎的症状可被紧张状态、某些食物以及排卵激素加重。许多患者还经历变态反应、肠易激综合征(IBS)以及偏头痛。已有各种报道指出膀胱的糖胺聚糖(GAG)防护层机能障碍，许多出版物披露有大量激活的膀胱肥大细胞。
诊断通过病史、体格检查、实验室试验以及膀胱镜检查进行；因此它很大程度上仍然是一种排除性诊断。至今获批准的疗法包括膀胱内施用二甲基亚砜(DMSO)或口服戊聚糖多硫酸酯(PPS)，但目前间质性膀胱炎的控制也可能包括饮食的改变、抗组胺药、三环抗忧郁药、口服和膀胱内施用(intravesicle)葡糖胺聚糖、hydrodistention、疼痛控制以及情绪维持。间质性膀胱炎的诊断标准已经由the NationalInstitute of Arthritis，Diabetes，Digestive and Kidney Diseases(国家关节炎糖尿病消化道疾病和肾病研究所)建立(Gillenwater等J.Urol140(1988)203-208)。这些包括glomerulations或膀胱镜检查的杭纳氏溃疡以及与膀胱相关的疼痛或尿急。最近，间质性膀胱炎通常分为两种亚型传统的疾病和非溃疡性疾病(Peeker和Fall J.Urol.167(2002)2470-2472)。
慢性骨盆痛综合征是一种通常与间质性膀胱炎有关的综合征。按照US National Institute of Health(美国国家健康研究所)的分类为“III型前列腺炎”(参见J.N.Krieger等，JAMA282(1999)236-237)，认为它是一种慢性非细菌性前列腺炎。按照US National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases(美国国家糖尿病消化道疾病和肾病研究所)的分类患非炎性的慢性骨盆痛综合征的患者是前列腺炎患者中数量最多的一类，特点是没有客观检查结果。有趣的是，对于大多数患者没有客观检查结果将前列腺炎的症状与前列腺或男性生殖道相关联，因此似乎没有检测结果将慢性骨盆痛综合征的症状与男性特别关联。与所建议的相反，Mounting数据表明，在流行病学、病理生理学甚至治疗学中，间质性膀胱炎与慢性骨盆痛综合征之间可能存在显著的重叠。事实上，两种病症可能代表同一疾病过程的不同表现。例如，两种病症存在极相似的发病学理论隐性感染，上皮功能障碍、神经性炎症肥大细胞激活以及自身免疫似乎是在间质性膀胱炎的形成和在慢性骨盆痛综合征的形成中都起作用的特征(例如参见Johansen等；R.M.Moldwin，Current Urology Reports3/4(2002)313-318)。因此似乎预示两种病症的相似药物治疗。关于慢性骨盆痛综合征的综述参见例如M.McNaughton-Collins等，Ann.Intern.Med.133(2000)367-381。
子宫内膜异位症是一种众所周知的影响10-15％生育年龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，定义为能存活的子宫组织例如子宫内膜腺细胞和基底细胞在子宫腔外存在。它最常见于骨盆腔范围内特别是在卵巢内。在形成子宫内膜异位症的妇女中，由于逆行月经(最可能的机制)进入腹膜腔的子宫内膜细胞能粘附和侵入腹膜衬里，因而能植入和生长。植入物以与子宫内子宫内膜类似的方式对月经周期的甾体激素起反应。浸润损伤和由此损伤产生的出血不能离开身体而引起周围组织的炎症。子宫内膜异位症最通常的症状是痛经、性交困难和(慢性)腹痛。这些症状的发生与损伤的程度无关。一些有严重子宫内膜异位症的妇女没有症状，而有轻微子宫内膜异位症的妇女可能有严重的疼痛。迄今为止，还没有可靠的和易用的非侵入性试验可以用来诊断子宫内膜异位症。不得不使用腹腔镜检查诊断该疾病。子宫内膜异位症按照American Fertility Society(AFS)的建议分为4级。I级相当于最轻微的疾病而IV级表示严重，依赖于子宫内膜异位症的位置和程度。在高达50％的不孕妇女中发现子宫内膜异位症。然而，目前还没有证实在轻微的子宫内膜异位症和不孕之间有因果关系。中度到严重的子宫内膜异位症可以引起输卵管损坏并粘着导致不孕。虽然进行了广泛的研究，但子宫内膜异位症的原因还在很大程度上是未知的。关于子宫内膜异位症的起因已经提出了若干理论，虽然没有单一的学说能完全解释所有的疾病病例。然而在所有这些理论中关键事件似乎都是逆行月经的发生。目前子宫内膜异位症的治疗目标是缓解疼痛、溶解子宫内膜异位组织和恢复生育力(如果需要)。两种常见的治疗是外科或抗炎和/或激素治疗或其联合治疗。
现在令人惊奇地发现5-HT3受体拮抗体可以对非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛起治疗和/或预防的作用。
因此本发明的目的是5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂化物的新用途，用于在大哺乳动物和人中治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
本发明适宜的5-HT3受体拮抗体尤其选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
西兰司琼为优选的5-HT3受体拮抗体。西兰司琼落入欧洲专利EP0297651B1的范围之内，其化学名称为(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-11H-吡啶并-[3，2，1-jk]-咔唑-11-酮。优选地西兰司琼可以其盐酸盐的形式使用。通常使用盐酸西兰司琼一水化物。西兰司琼其它药理学相容的酸加成盐从例如EP0297651B1中已知。
根据本发明，5-HT3受体拮抗体的有益作用可以例如通过体内动物试验模型得到证实，其中体内动物试验模型能预测试验化合物在非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症尤其是间质性膀胱炎中的治疗潜力。在该试验模型中，研究了5-HT3受体拮抗体对用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠的作用。
引起膀胱过度活动的膀胱炎症使用重300-350g的雄性Wistar大鼠通过在试验前48h腹腔内注射(i.p.)环磷酰胺(150mg/kg，i.p.)来诱发(Maggi等，J Auton Nerv Syst 38(1992)201)。用乌拉坦在盐水中(1.2g/kg)皮下递送使大鼠麻醉并使其温度维持在37℃。在中线剖腹之后通过膀胱顶(dome)插入导管并用带子密封。导管通过T管与压力传感器和注射器泵连接，允许用温(37℃)盐水以50μl/min填充膀胱，同时记录膀胱内压力。该导管随后用于膀胱内压测量。
对于各排泄(voiding)和非排泄(non-voiding)收缩，计算每只大鼠的阈压力(ThP，相当于排泄收缩开始时的膀胱压力(mm Hg))、最大排泄压力(MP，定义为在排泄收缩过程中达到的最大膀胱压力(mmHg))、基础压力(BaP，定义为排泄收缩后达到的最低膀胱压力(mm Hg))和排泄过程中膀胱压力的曲线下面积(AUP)(mm Hg×s)并对各种条件进行平均。此外，测量收缩的频率。
分别使用由10只大鼠组成的试验组。如下表1所述进行药物治疗。
表15-HT3受体拮抗体对用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠作用的试验模型的组设计
在组2-5中膀胱炎通过在实验前48h腹腔内注射(i.p.)环磷酰胺150mg/kg来诱发；组1用作对照组。在膀胱内压测量开始前10分钟注射待测的药物或赋形剂。除三个西兰司琼(组4-5)剂量之外，HOE140(D-精氨酰-[Hyp3，Thi5，D-Tic7，Oic8]-缓激肽)，一种缓激肽2受体拮抗体用作参比标准，已知其在该模型中有活性。在膀胱内压测量过程中由于膀胱灌注温盐水50μl/min压力会变化，记录在60分钟期间的压力变化。对各膀胱填充的参数(如上列出的)进行分析。
环磷酰胺预处理一致地改变除了排尿压力之外的所有参数。与赋形剂对照组(组1)相比较，膀胱炎组(组2)中基础压力、阈压力和膀胱收缩频率一致地增加(参见表2)，而膀胱炎组(组2)中膀胱收缩的曲线下面积和第一次排尿开始时的灌注体积一致地降低(参见表2)。因此膀胱炎导致膀胱的弹性变形降低(即用较小的灌注体积达到较大的膀胱压力)和膀胱的过度活动降低。
表2试验化合物在用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠中的作用
用HOE140处理降低了膀胱炎引起的基础压力和阈压力、以及膀胱收缩频率的变化，分别降低50、60和25％(参见表2和3)。排尿压力曲线下面积和第一次排尿体积不受HOE140处理的影响。可以得出这样的结论HOE140部分减轻膀胱炎的一些影响因为它能改变排尿关键参数趋向于在对照组中观测值。
表3抑制膀胱炎的作用
静脉注射浓度0.01mg/kg i.v.西兰司琼的处理降低膀胱炎引起的基础压力和阈压力、以及膀胱收缩频率的变化分别为50、60和45％(参见表2和3)。因此它与参比化合物HOE 140有类似的效应甚至更有效。静脉注射0.1mg/kg i.v.西兰司琼在降低膀胱炎引起的基础压力和阈压力方面更有效力，分别降低83和100％(参见表2和3)。
用HOE140 130μg/kg急性处理减少了与环磷酰胺预处理有关的膀胱过度活动的症状。0.01和0.1mg/kg西兰司琼的剂量给药减少这些症状到同等的程度或略微更多的程度。因此在上述关于用环磷酰胺诱发膀胱炎的大鼠中膀胱内压测量的动物试验模型中，西兰司琼显示了更优于HOE140产生的有益作用。
作为治疗剂，5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的酸加成盐和/或其溶剂化物可以常规的药物制剂形式给药。在个别病例中，可标明专用的剂型。所用剂量可个别变化并根据所治疗的病症的种类和所用的物质自然改变。不过、通常每个独立剂量含0.2至200mg活性物质、尤其是1至50mg活性物质的药物形式适合于施用于人和大哺乳动物。按照本发明这些化合物可与常规的药用辅料和/或载体一起含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例为可口服给药的制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂或颗粒剂，或为栓剂。除常规的药用辅料例如润滑剂或片剂崩解剂之外，这些制剂还可含常规的药用无机和/或有机载体，如滑石、乳糖或淀粉。液体药剂如活性物质的混悬液或乳剂可含通常的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇等。另外可添加其它辅料，如防腐剂、矫味剂等。
5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物、优选西兰司琼可用已知的方式与药用辅料和/或载体混合和配制。对于固体剂型的生产，例如西兰司琼或其酸加成盐可用常规的方式与辅料和/或载体混合，并可湿法制粒或干法制粒。颗粒剂或粉剂可直接装入胶囊或以常规的方式压制成片剂。需要时这些制剂可用已知的方式包衣。
以下实施例旨在说明含盐酸西兰司琼的药物制剂的生产。
实施例I含西兰司琼的片剂组成盐酸西兰司琼一水化物4份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸镁2份滑石粉 3份合计 114份制备过程在混合器中将活性物质与玉米淀粉和细粉乳糖混合。将所得混合物用20％的聚乙烯吡咯烷酮(BASF生产的Kollidon 25)的去矿质水溶液充分湿润。必要时再加入去矿质水。使湿颗粒通过2mm的筛子、在盘子上于40℃干燥，然后通过1mm的筛子(Frewitt机)。一旦颗粒与硬脂酸镁和滑石粉已经混合，就将其压制成重114mg的片剂，使得每片含4mg活性物质。
同样地或优选地，西兰司琼的其它药物制剂也可应用，例如从EP0895782 A2已知的稳定药物制剂。
权利要求
1.5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物在制备治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的药物中的用途。
2.如权利要求1的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
3.如权利要求1或2的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
4.如权利要求书1的用途，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
5.如权利要求1的用途，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
6.如权利要求5的用途，使用盐酸西兰司琼。
7.如权利要求6的用途，使用盐酸西兰司琼一水化物。
8.一种非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的治疗方法，包括将有效量的5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物给药于需要这种治疗的人。
9.如权利要求8的方法，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
10.如权利要求8或9的方法，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
11.如权利要求书8的方法，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
12.如权利要求8或11的方法，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
13.5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物用于治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的用途。
14.如权利要求13的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。
15.如权利要求13的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎。
16.如权利要求书13的用途，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。
17.如权利要求13的用途，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及5－HT
文档编号A61K31/475GK1925846SQ200580006662
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月19日
发明者H·萨恩 申请人:索尔瓦药物有限公司
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