作为类固醇激素核受体调节剂的双环取代的吲哚衍生物的制作方法
专利名称：作为类固醇激素核受体调节剂的双环取代的吲哚衍生物的制作方法
背景技术：
核激素受体是一类在进化上保守的细胞内受体蛋白，它们被称为“配体依赖性转录因子”(Evans等，SCIENCE，240889(1988))。核激素受体基因超家族编码糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮、可的松)、雄激素、盐皮质激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲状腺激素的结构相关性受体蛋白。这种核受体超家族还包括维生素D、视黄酸、9-顺式视黄酸的受体蛋白，以及那些尚未鉴别出关联配体的受体(“孤儿受体”)(Ribeiro等，Annual Rev.Med.，46443-453(1995))。类固醇激素受体是核激素受体超家族的亚群。根据以天然状态与受体复合的关联配体命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(Tenbaum等，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)1325-1341(1997))。
与结合膜的受体相反，核激素受体在各自的配体进入细胞后与之相遇。一旦发生配体结合，配体-受体复合物就调节细胞核内靶基因的转录。例如，大多数无配体的核受体与细胞质中的热休克蛋白(HSP)结合为复合物。在循环激素进入细胞后，与受体结合引起受体的构象改变，使受体与HSP分离。结合配体的受体转移到核中，在那里它们以单体以及异二聚体和同二聚体与靶基因启动子区中的特定激素应答元件(HRE)结合。HRE-受体复合物然后又调节邻近基因的转录(参见Ribeiro等，出处同上)。另一方面，甲状腺激素受体(TR)和其它非类固醇受体(例如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR))在没有HSP和/或关联配体存在下与它们各自的HRE结合。从循环中释放的激素进入细胞，在核中与这些受体结合，继而与其它核受体例如9-顺式视黄酸(RXR)异二聚化。如同类固醇激素核受体一样，在结合配体后，结合配体的受体复合物再次调节邻近基因的转录。
由于盐皮质激素和糖皮质激素在生长、发育和维持内环境稳定中具有的多种作用，所以对许多生理功能产生深远的影响。这些作用受到MR和GR的介导，MR和GR在各自的DNA结合区具有大约94％的同源性，而在它们各自的配体结合结构域具有大约57％的同源性(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。在内脏组织中，例如肾和肠，MR响应醛固酮而调节钠潴留、钾排泄以及水分平衡。另外，脑中MR的表达似乎在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节以及行为表现的认知方面起作用(Castren等，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在几乎所有的组织和器官系统中广泛表达，它对于中枢神经系统功能的完整性以及心血管、代谢和免疫内环境稳定的维持是至关重要的(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。
醛固酮水平的升高或者盐皮质激素受体的过度刺激与多种生理疾病或病理疾病有关，所述疾病包括康恩综合征(Conn′s Syndrome)、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特综合征(Bartter′sSyndrome)和与儿茶酚胺水平过高相关的疾病(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；Brilla等，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，第563-575页(1993))。另外，醛固酮水平升高越来越被认为与充血性心力衰竭(CHF)有关。在CHF中，衰竭心脏响应伴随CHF的血流与血压降低，在其它器官触发激素机制。具体地讲，肾脏激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致肾上腺产生的醛固酮增加，继而促进水钠潴留、钾损失以及进一步的水肿。尽管在过去认为醛固酮涉及到CHF的病因仅仅是由于它的盐保留效应，不过多项最新研究表明醛固酮水平升高与肾上腺外组织和器官中的事件有关，例如心肌和血管的纤维化、直接的血管损伤和压力感受器功能障碍(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。这些发现是特别重要的，因为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂一度被认为可完全消除醛固酮的产生，而现在认为它们仅仅短暂抑制醛固酮的产生，已证实醛固酮的产生发生在肾上腺外组织，包括心脏和脉管系统(Weber，New Eng.J.Med.，341753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16443-470(1996))。
醛固酮涉及经由MR在CHF中发挥作用在最近完成的RALES(随机螺内酯评价研究)中得到确认(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。RALES研究证明，将众所周知的竞争性MR拮抗剂AldactoneTM(螺内酯)与标准CHF疗法联合应用可减少晚期CHF患者30％的心脏相关性死亡率和35％的住院治疗频率。然而，螺内酯疗法也与伴随的副作用有关，例如胃出血、腹泻、氮血、高氯血性代谢性酸中毒、4型肾小管酸中毒、恶心、男子女性型乳房、勃起功能障碍、高血钾症和月经不调。因而，盐皮质激素受体是单独应用的或者与常规CHF疗法(例如血管扩张药(ACE抑制剂)、变力剂(地高辛)、利尿药或β阻断剂)联合应用的CHF疗法的可用靶。当某些分子(优选非类固醇类)可结合盐皮质激素受体、调节受体活性并且没有目前疗法所伴随的副作用时，则这些分子将是特别理想的。
最近，选择性醛固酮阻断剂也被用于治疗动脉粥样硬化(S.Keider等，Cardiovascular Pharmacology 41(6)，955-963(2003))。最后，已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的患者，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体也涉及多种生理疾病或病理疾病的病因。例如，皮质醇分泌过少涉及阿狄森病(Addison′s Disease)的病因，并可能导致肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压和低血糖。另一方面，糖皮质激素的过度或长时间分泌与库欣综合征(Cushing′s Syndrome)相关，还可能导致肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症和烦渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第2版，第366-381页，(1988))。此外，2000年12月26日授予的美国专利6,166,013公开了GR选择剂能够调节GR活性，因而可用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫性、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症和利特尔综合征(Little′s syndrome)。美国专利6,166,013还公开了GR调节剂尤其可用于涉及系统性炎症的疾病，例如炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎(tendonitis)、粘液囊炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；GR调节性化合物已被用作免疫刺激剂、阻抑剂、伤口愈合剂和组织修复剂。
另外，美国专利6,166,013公开了GR调节剂也可用于多种局部疾病，例如炎性脱发、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病(Sweet′s disease)、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔癣、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑和皮肤T细胞淋巴瘤。
因此，很明显，对类固醇激素核受体，尤其是对MR和/或GR，具有亲和性的配体能够用于调节(即抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)受体活性和靶基因表达，由此影响许多涉及类固醇激素水平变化和/或类固醇激素受体活性变化的生理功能。在这方面，这类配体能够用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的各种生理疾病。
已出版的参考文献公开了可用于许多适应症的吲哚衍生物分子，从电致发光剂到海洋防污剂。此外，还公开了具有药理学用途的吲哚衍生物化合物，尤其是用作血清素5HT-6受体调节剂、抗凝血剂、抗血管生成剂、抗寄生物剂、整合素抑制剂、磷脂酶抑制剂、内皮素(endothelian)受体拮抗剂、抗心律失常剂和多巴胺拮抗剂。然而，令人惊奇的是，本发明申请人发现了一系列非类固醇吲哚衍生物化合物，特别是双环取代的吲哚衍生物，它们对类固醇激素核受体(特别是MR和GR)具有亲和性。这类化合物能够调节核受体活性，因此可用于治疗涉及类固醇激素水平变化和/或类固醇激素核受体活性变化的生理疾病。此外，这类化合物能够满足人们长久以来对安全有效并且没有类固醇类药物伴随的副作用的药物介入的需要，现在仍然有此需要。由此促进类固醇激素相关性疾病的治疗。
下列参考文献介绍了涉及本发明的现有技术的实例。
已公布的国际PCT申请WO 96/19458和美国专利5,696,130、5,994,544、6,017,924、6,121,450公开了作为类固醇激素受体调节剂的喹啉衍生物的类似物。
已公布的国际PCT申请WO 00/06137和美国专利6,166,013公开了作为糖皮质激素受体调节剂的三苯基甲烷化合物。
美国专利6,147,066公开了用于治疗停药综合征的抗盐皮质激素受体化合物。
美国专利6,008,210和6,093,708公开了对盐皮质激素受体具有亲和性的螺内酯化合物，例如螺内酯和epoxymexrenone，用于治疗心肌纤维化。
已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的患者。
已公布的国际PCT申请WO 02/09683公开了可用于治疗炎症疾病的醛固酮阻断剂。
已公布的国际PCT申请WO 02/051832公开了作为5HT-6配体的杂环烷基吲哚。
已公布的国际PCT申请WO 02/016348公开了作为抗血管生成剂的吲哚衍生物分子。
已公布的国际PCT申请WO 02/012227公开了作为血管生成抑制剂的九元和十元双环杂芳基分子。
已公布的国际PCT申请WO 01/058893公开了作为整合素抑制剂的丙酸吲哚-3-基酯。
已公布的国际PCT申请WO 99/43672公开了作为磷脂酶抑制剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 98/42696和相关同族申请公开了一氧化氮合酶的抑制剂。
已公布的国际PCT申请WO 97/43260和相关同族申请公开了可用作内皮素受体拮抗剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 96/03377和相关同族申请公开了可用作毒蕈碱性受体的变构效应剂的杂环化合物。
欧洲专利EP 683166公开了作为多巴胺激动剂或拮抗剂的1-(3-吲哚基烷基)-4-(3-吲哚基)哌啶。
日本专利JP 05339565和JP 3229654公开了用于电致发光器件的吲哚衍生物。
美国专利5,342,547公开了用于控制水下污染的吲哚衍生物。
Whitehead和Whitesitt，Journal of Medicinal Chemistry(1974)，17(12)，1298-304公开了亲脂取代基对吲哚的生物特性的影响。
同时待审的国际专利申请PCT/US04/00017公开了作为盐皮质激素调节剂和糖皮质激素受体调节剂的吲哚衍生物。
发明概述本发明涉及这样的发现，如下定义的吲哚衍生物化合物是类固醇激素核受体的调节剂，因此可以用作药物。据此，本发明提供下式I的化合物或其药学上可接受的盐 式I其中，X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5为氢或卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；R7为(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；
R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
另一方面，本发明提供治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。这类疾病的实例包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
又一方面，本发明提供治疗对盐皮质激素或糖皮质激素受体调节敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。具体地讲，本发明提供治疗对拮抗盐皮质激素或糖皮质激素受体敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。更具体地讲，本发明提供治疗高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、收缩期和/或舒张期充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。
再一方面，本发明还提供调节类固醇激素核受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。具体地讲，本发明提供调节盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。更具体地讲，本发明提供拮抗盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的如上所述的式I化合物接触。
另外，本发明提供式I化合物(包括其任何药学上可接受的盐和水合物)的药物组合物，该组合物包含式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括新的中间体以及式I化合物的合成方法。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病。更具体地讲，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的药物中的用途。更具体地讲，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症。
发明详述本发明提供对类固醇激素核受体、特别是MR和/或GR具有亲和性的式I化合物，它们能够用于调节(即抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)核受体活性和靶基因表达，由此影响涉及类固醇激素水平和/或类固醇激素受体活性的生理功能。在这方面，相信式I化合物可用于治疗或预防许多对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病。因而，对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的治疗或预防方法构成本发明的另一重要实施方案。具体地讲，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体调节剂的化合物。更具体地讲，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗剂的化合物。
本领域技术人员能够理解的是，可用于本发明方法的部分化合物可以用于前药制剂。本文所用的术语“前药”是指在结构上经过修饰的式I化合物，这样前药在体内可通过例如水解、氧化、还原或酶切割作用转化为式I的母体分子(“药物”)。例如，这类前药可以是母体化合物的代谢不稳定的酯衍生物，其中所述母体分子含羧酸基团。选择和制备合适前药的常规程序是本领域普通技术人员所熟知的。
还应当理解的是，本发明的很多类固醇激素核受体调节剂可以药学上可接受的盐形式存在，因此，药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本无毒的式I化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物与药学上可接受的无机酸、有机酸、有机碱或无机碱反应所制备的那些盐。这样的盐被称为酸加成盐和碱加成盐。为本领域技术人员所理解的是，一般使用药物化合物的盐形式，因为它们通常比游离碱更容易结晶或更容易纯化。在所有情况下，在本文的叙述中包括以盐形式使用本发明药物化合物。因此，应该理解的是，当式I化合物能够形成盐时，则药学上可接受的盐及其异构重整物(isoforms)也包括在本文所提供的名称中。
常用于生成酸加成盐的酸有无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药学上可接受的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氢碘酸盐、二氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。碱加成盐包括用无机碱衍生的盐，例如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。由此，可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本文所用的术语“立体异构体”是指由相同原子通过相同键连接构成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映异构体”是指具有镜像结构关系但彼此不可重叠一致的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心上具有不同构型的两种非对映异构体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指两种对映异构体份数相等的混合物。
本文所用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体相比另一种对映异构体的含量增多。一种表示达到对映异构体富集的简便方法是对映异构体过量或“ee”的概念，采用以下方程ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一种对映异构体的含量，E2是第二种对映异构体的含量。由此，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，则以外消旋混合物形式存在，如果对映异构体富集足以产生50∶30的最终比率，则关于第一种对映异构体的ee为25％。然而，如果最终比率为90∶10，则关于第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域普通技术人员采用标准的技术和程序(例如采用手性柱的气相或高效液相色谱)很容易测定对映异构体富集。本领域普通技术人员能够选取有效分离对映异构体对所必须的适当手性柱、洗脱剂和条件。另外，本领域普通技术人员可以采用本领域公知的标准技术拆分式I化合物的对映异构体，参见例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本发明化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可能存在多种立体异构体构型。由于存在这些手性中心，所以本发明化合物可以外消旋物、对映异构体的混合物、各种对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体的混合物形式存在。所有这样的外消旋物、对映异构体和非对映异构体都在本发明范围内。本发明化合物的对映异构体可以被拆分，例如由本领域普通技术人员采用标准技术拆分，例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981介绍的技术。
本文所用的术语“R”和“S”具有有机化学通常使用的含义，是指手性中心的特定构型。术语“R”(右)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈顺时针关系的构型。术语“S”(左)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈逆时针关系的构型。基团的优先级基于它们的原子数(沿原子数降低方向排序)。部分优先级列表和立体化学结构的阐述参见“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等编辑，1974)103-120。
本领域普通技术人员可以采用公知的技术和方法制备式I化合物的特定立体异构体和对映异构体，参见例如Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization；Collet和Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley & Sons，Inc.，1981。例如，特定立体异构体和对映异构体可以使用纯净的对映异构体和几何异构体或者对映异构体富集或几何异构体富集的原料进行立体有择合成来制备。另外，特定立体异构体和对映异构体可以借助一些技术加以拆分和回收，例如手性固定相色谱、酶拆分或加成盐(与用于此目的的试剂形成)的分级重结晶。
此外，本领域普通技术人员能够理解的是，含碳碳双键的本发明化合物可能存在几何异构体。有两种方法常用于规定具体的异构体，“顺-反”法和“E-Z”法，这些方法根据各个亚乙基碳连接的基团是相同的还是不同的来规定特定的异构体。有关几何异构现象和特定异构体命名的阐述参见March，“Advanced Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，1992，第4章。本发明提出并提供所有这样的几何异构体以及各异构体混合物。
本领域普通技术人员能够理解的是，必要时可使用合适的氧保护基团或氮保护基团。本文所用的合适的氧保护基团或氮保护基团是指用于在合成过程中保护或封闭氧基团或氮基团以避免不需要的反应的那些基团。所用的合适氧保护基团或氮保护基团将取决于随后需要保护的反应步骤中所采用的条件，并且完全在本领域普通技术人员的知识范围内。适合本发明的常用保护基团参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Theodara Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York(1999)。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷基”的定义包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的术语“(C1-C10)烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。应该理解的是，术语“(C1-C10)烷基”的定义包括“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”。
本文所用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指连接1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷氧基”的定义包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷基”是指具有1-4个碳原子并且其中一个碳原子连接有羟基的直链或支链的一价饱和脂族链。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子并且其中一个碳原子连接有羟基的直链或支链的一价饱和脂族链。应该理解的是，术语“羟基(C1-C6)烷基”的定义包括“羟基(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷氧基”是指连接具有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且其中一个碳原子连接有羟基。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”是指连接具有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且其中一个碳原子连接有羟基。应该理解的是，术语“羟基(C1-C6)烷氧基”的定义包括“羟基(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“卤素”、“卤化物”、“Hal”或“hal”是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，本文另有说明的除外。
本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指连接有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷氧基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“(C2-C6)烯基”是指具有2-6个碳原子和双键的直链或支链的一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”是指具有2-6个碳原子和叁键的直链或支链的一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)炔基包括丙炔基、乙炔基等。
本文所用的术语“酰基”是指连接有氢或(C1-C6)烷基的羰基。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文所用的术语“芳基”是指含有一个或多个稠合或非稠合苯环的一价碳环基团，例如包括苯基、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。术语“取代的芳基”是指任选被1-3个(优选1-2个)选自以下的基团取代的芳基卤素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基本文所用的术语“芳基(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基-芳基”)是指连接有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且所述脂族链上又连接有芳基。“芳基(C1-C6)烷氧基”的实例包括苄氧基、苯基乙氧基等。
本文所用的术语“(C3-C10)环烷基”是指由一个或多个稠合或非稠合的环构成的3-10个碳原子的饱和烃环结构。典型的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。“(C3-C7)环烷基”是指一个或多个稠合或非稠合的环构成的3-7个碳原子的饱和烃环结构。应该理解的是，术语“(C3-C10)环烷基”的定义包括“(C3-C7)环烷基”。术语“取代的(C3-C7)环烷基”是指任选被1-2个选自以下的基团取代的“(C3-C7)环烷基”卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有(C3-C7)环烷基。术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”包括例如下列基团 本文所用的术语“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)环烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有任选取代的(C3-C7)环烷基。
本文所用的术语“杂环”是指含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和的五元环或六元环。应该理解的是，其余原子为碳原子，并且该杂环可以在提供稳定结构的任何位置连接。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基等。
术语“取代杂环”表示任选被1-2个选自以下的基团取代的杂环基团卤素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-杂环”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且脂族链上连接有杂环基。“(C1-C4)烷基-杂环”的实例例如下列基团
术语“(C1-C4)烷基-取代的杂环”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且脂族链上连接有任选取代的杂环基。
本文所用的术语“NH-(C1-C4)烷基胺”是指被1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“NH-(C1-C4)烷基胺”包括-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH2CH3)等。
本文所用的术语“N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指被两个1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N，N(CH3)(CH2CH3)、-N，N(CH2CH3)(CH2CH3)等。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有N，N-(C1-C4)二烷基胺。术语“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括例如下列基团 本文所用的术语“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有NH(C1-C4)烷基胺。术语“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”包括例如下列基团
符号 是指向前伸出纸平面的键。
符号 是指向后伸出纸平面的键。
本文所用的术语“类固醇激素核受体调节剂”是指可与核激素受体大类的GR、MR、AR、ER或PR中任意一种结合并且激动、拮抗、部分激动或部分拮抗该受体活性的核激素受体配体。
本文所用的术语“盐皮质激素受体”或“MR”是指核激素受体大类的盐皮质激素受体亚型，它们可作为关联配体与盐皮质激素醛固酮结合。本文所用的术语“盐皮质激素受体调节剂”或“盐皮质激素调节剂”或“MR调节剂”是指可与盐皮质激素受体亚型结合并调节(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的核激素受体配体。作为一个具体实施方案，本发明提供MR活性的拮抗剂。
本文所用的术语“糖皮质激素受体”或“GR”是指核激素受体大类的糖皮质激素受体亚型，它们可作为关联配体与糖皮质激素皮质醇、皮质酮或可的松结合。本文所用的术语“糖皮质激素受体调节剂”或“糖皮质激素调节剂”或“GR调节剂”是指可与糖皮质激素受体亚型结合并调节(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的核激素受体配体。
本文所用的术语“对调节类固醇激素核受体敏感的疾病”是指任何原因的、已知或相信对给予类固醇激素核受体调节剂(即激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)有反应的任何生理疾病。这样的疾病包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
本文所用的术语“充血性心力衰竭(CHF)”或“充血性心脏病”是心血管系统的一种疾病，由此心脏不能有效地泵出足够体积的血液来满足机体组织和器官系统的需要。通常，CHF的特征是左心室衰竭(收缩功能障碍)和肺部体液聚积，其根本原因归咎于一种或多种心脏或心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张期充血性心力衰竭”是指以心脏适当松弛和充入血液的能力减弱为特征的CHF状态。相反，术语“收缩期充血性心力衰竭”是指以心脏适当收缩和射出血液的能力减弱为特征的CHF状态。
本领域技术人员能够理解的是，生理疾病可以为“慢性”病症或“急性”发作。本文所用的术语“慢性”是指病症缓慢发展并长期持续。照此，慢性病症在诊断后治疗，并且治疗在整个病程中持续进行。相反，术语“急性”是指短时间内的恶化事件或发作，随后为缓解阶段。因而，生理疾病的治疗应考虑急性事件和慢性病症。在急性事件中，在症状开始时给予化合物，症状消失后就停止。如上所述，慢性病症的治疗贯穿整个病程。
本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、沙鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不过，应当理解的是，优选的患者为人。本文所用的术语“治疗”是指临时或永久地减轻症状、消除症状的病因，以及预防指定疾病的症状、延缓其出现或者逆转其发展或严重程度。这样，本发明的方法包括治疗性给药和预防性给药。
本文所用的术语“有效量”是指在对患者单剂或多剂给药后，在诊断或治疗的患者上产生所需效果的化合物用量或剂量。作为本领域技术人员的主治医师利用已知技术并观测类似情况下获得的效果，很容易确定有效量。在确定所给予化合物的有效用量或剂量时，主治医师应考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类；它的体型大小、年龄和一般健康状况；受累程度或所涉及疾病的严重程度；各患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随使用的药物疗法；以及其它有关情况。
本发明治疗方法中使用的各化合物的典型日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。优选地，日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
无论是单独给药还是与能够用作盐皮质激素受体调节剂的化合物联合给药，口服给药是给予本发明化合物的优选途径。不过，口服给药并不是唯一途径，甚至也不是唯一的优选途径。其它优选的给药途径包括透皮、经皮、肺部、静脉内、肌内、鼻内、含服、舌下或直肠内途径。当本发明类固醇激素核受体调节剂联合其它化合物给药时，根据特定情况下的要求，一种化合物可以由一种途径(例如口服)给药，而另一种可以由透皮、经皮、肺部、静脉内、肌内、鼻内、含服、舌下或直肠内途径给药。给药途径可以是各不相同的，但受到化合物的物理性质以及对患者和护理人员的方便性的限制。
本发明使用的化合物可以药物组合物形式给药，因此掺入式I化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。这样的组合物可以采取药学上可接受的任何实物形态，但是特别优选口服给药的药物组合物。这样的药物组合物含有效量的如上所述的式I化合物(包括其药学上可接受的盐和水合物)作为活性成分，所述有效量与所要给予的化合物的日剂量有关。每个剂量单位可以含有既定化合物的日剂量，或者可以含有日剂量的一部分，例如日剂量的一半或三分之一。各种化合物在每个剂量单位中的含量取决于治疗所选的特定化合物本身以及其它因素(例如所针对的适应症)。本发明药物组合物可采用公知的工艺配制为给予患者后提供快速、持续或延迟释放活性成分的制剂。以下的阐述提供了制备掺入本发明化合物的药物组合物的典型程序。不过，以下的阐述决不是对本发明药物组合物范围的任何限制。
组合物优选配制为单位剂型，各种化合物分别配制为单位剂型或者一起配制为单一的单位剂型，各化合物的剂量为约1mg至约500mg，优选约5mg至约300mg(例如25mg)。术语“单位剂型”是指适合作为给予患者的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有经过计算产生所需疗效的预定量的活性成分以及合适的药用载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。这里可以采用药物科学常用的配制方法。可以使用所有常用类型的组合物，包括片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、鼻内喷雾剂、鼻内粉剂、锭剂、栓剂、透皮贴剂和混悬剂。一般而言，组合物中化合物总共约0.5％至约50％，这取决于所需的剂量和所用组合物类型。不过，化合物用量最好定义为“有效量”，也就是各化合物对需要这种治疗的患者提供所需剂量的量。本发明所用化合物的活性不依赖于组合物的性质，因此，组合物的选择和配制仅仅需要考虑方便性和经济性。
胶囊剂通过将化合物与合适的稀释剂混合并将适量混合物填充在胶囊中而制备。常用的稀释剂包括惰性粉状物质(例如淀粉)、粉状纤维素(尤其是结晶纤维素和微晶纤维素)、糖类(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物粉以及类似的食用粉末。
片剂通过直接压制、湿法造粒或干法造粒制备。它们的配制通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各类淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙、硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。还可使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂有例如淀粉、明胶和糖类(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然树胶和合成树胶也是合适的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
片剂常常用作为矫味剂和密封剂的糖包衣。通过在制剂中采用大量口感良好的物质(例如甘露糖醇)，本发明化合物也可以被配制为咀嚼片剂，这已是非常成熟的技术。速溶片样制剂也是目前常用的剂型，用于确保患者服药，并避免困扰一些患者的吞咽固体物质困难的问题。
片剂中常常需要润滑剂，以防止药片和冲头粘附在冲模上。润滑剂选自光滑的固体，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是在湿润后溶胀从而使药片破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。具体地讲，可以使用例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。
肠溶性制剂常常用于避免活性成分受到胃中强酸性成分的影响。将固体剂型用在酸性环境不溶而在碱性环境中溶解的聚合物膜包衣，从而制备上述制剂。示例性膜为邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
当需要以栓剂形式给予本发明化合物时，可以使用常用的基质。可可油是传统的栓剂基质，可以通过加入蜡改性，从而略微提高它的熔点。可与水混溶的栓剂基质(尤其是各种分子量的聚乙二醇)也是广泛使用的。
透皮贴剂最近变得非常普遍。通常，它们包含树脂组合物，药物溶解或部分溶解于其中，并借助保护组合物的膜保持与皮肤接触。最近该领域中出现了很多专利。也可使用其它更复杂的贴剂组合物，特别是具有大量贯穿孔的膜的贴剂组合物，药物通过渗透作用经孔输送。
本领域普通技术人员应该理解的是，上述工艺还可以很容易地应用到治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病(特别是充血性心力衰竭)的方法。
本发明化合物和方法的具体方面下文列出了式I化合物的多组特定取代基。应理解的是，具有这些特定取代基的式I化合物和使用这些化合物的方法代表了本发明的具体方面。还应当理解的是，各组特定取代基可以与其它组取代基组合，从而产生本发明化合物的其它具体方面。
因此，本发明具体方面中的式I化合物是这样的式I化合物，其中(a)X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-；(b)X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-；(c)X为-CH2-；(d)X为-CH2CH2-；(e)X为-CH2O-；或(f)X为-CH2NR10-。
(g)R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(h)R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(i)R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；(j)R1为氢、甲基或乙基；(k)R1为甲基或乙基；(l)R1为氢或(C3-C7)环烷基；(m)R1为(C3-C7)环烷基；(n)R1为环丙基；(o)R1为氢或羟基(C1-C4)烷基；
(p)R1为羟基(C1-C4)烷基；(q)R1为3-羟基丙基；(r)R1为氢或(C1-C4)烷基-杂环；(s)R1为(C1-C4)烷基-杂环；(t)R1为3-吗啉-4-基丙基；(u)R1为氢或卤素(C1-C4)烷基；(v)R1为卤代(C1-C4)烷基；(w)R1为3-碘丙基；(x)R1为氢或(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(y)R1为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(z)R1为3-甲基氨基丙基；(aa)R1为氢或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(bb)R1为(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；或(cc)R1为3-二甲基氨基丙基。
(dd)R2为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、杂环基或取代杂环基；(ee)R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或杂环基；(ff)R2为氢、氟、氯或溴；(gg)R2为氢或氟；(hh)R2为氟；(ii)R2为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；(jj)R2为氢或杂环基；(kk)R2为吡唑基；或(ll)R2为氢；(mm)R3为氢、氟、氯或溴；(nn)R3为氢、氟或氯；(oo)R3为氢或氟；
(pp)R3为氟；或(qq)R3为氢；(rr)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)或COR9(其中R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)；(ss)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)或COR9(其中R9为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)；(tt)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为甲基或甲氧基)或COR9(其中R9为甲基或甲氧基)；(uu)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7；(vv)R4为氢、氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或NHSO2R7；(ww)R4为氢、氟、氯、溴、氨基或硝基；(xx)R4为氟、氯、溴、氨基或硝基；(yy)R4为氟、氯或溴；(zz)R4为氨基或硝基；(aaa)R4为氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(bbb)R4为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(ccc)R4为甲基或乙基；(ddd)R4为甲氧基或乙氧基；(eee)R4为氢或NHSO2R7；(fff)R4为氢或NHSO2R7，其中R7为(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺；(ggg)R4为氢、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2(C6H5)或NHSO2N(CH3)2；
(hhh)R4为NHSO2CH3或NHSO2CH2CH3；(iii)R4为NHSO2CH3；或(jjj)R4为氢。
(kkk)R5为氢、氟或氯；(lll)R5为氢。
(mmm)R6为氢、甲基或乙基。
另外，作为本发明的又一具体实施方案，式I化合物具有下列构型 式I另外，应当理解的是，当X为-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-时，这些基团中的任意一个杂原子或碳原子可以直接连接稠合的苯环。
式I化合物可以按照例如以下流程中描述的合成路线以化学方法合成。不过，以下阐述并不是对本发明范围的任何限制。例如，此处描述的路线的具体合成步骤可以按照不同的方式组合或者与不同流程中的步骤组合，以制备其它式I化合物。还应该理解的是，并没有暗示合成反应采用以下的顺序，可以任何方式进行，以获得所需终产物。除非另有说明，否则所有的取代基如上文中的定义。本领域普通技术人员很容易获得各种试剂和原料。其它的必需试剂和原料可以利用选自有机化学和杂环化学的标准技术、与结构上相似的已知化合物的合成法类似的技术、以及以下制备例和实施例描述的方法(包括任何新方法)来制备。另外，本领域普通技术人员能够理解的是，很多必需的试剂或原料很容易从供应商处获得。
式I化合物可以如下合成按照以下流程I概括描述的方法，使适当取代或未取代的吲哚与适当取代或未取代的原醇偶合。对于被认为是获得式I终产物所必需的任何后续修饰步骤，包括但不限于脱保护反应，本领域普通技术人员很容易实施。以下方法中使用的适当取代或未取代的原醇可以从供应商处购买，或者可以用适当取代或未取代的酮(如流程I所示)按照本领域已知的方法制备。以下方法中使用的酮可以从供应商处购买，或者可以按照以下流程II至VIII描述的方法制备。以下方法中使用的吲哚也可从供应商处购买，或者按照以下流程IX和X描述的方法制备。
流程I 在流程I中，将通式结构(1)的适当取代或未取代的酮溶于合适的溶剂，例如乙醚、甲苯或四氢呋喃。在氮气氛、室温或低温下，然后加入烷基卤化镁或烷基锂试剂，让反应混合物反应10分钟至几天。然后，用合适的试剂(例如氯化铵水溶液)猝灭反应物，用本领域常用技术分离通式(2)的原醇。利用本领域已知方法进行亲电芳族取代反应。例如，首先将适当取代或未取代的吲哚(3)和适当取代或未取代的原醇(2)溶于合适的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸或甲醇)，然后用合适的质子酸或路易斯酸(Lewis acid)(例如三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、氯化氢或氯化铝)处理。反应进行10分钟到几天，这取决于原料的稳定性。然后，可以通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术分离式I产物。
通式(6)的取代或未取代的二氢茚酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程II用本领域常用技术合成。
流程II 在流程II中，将通式(4)的适当取代或未取代的肉桂酸用本领域已知的方法还原。氢化反应在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙酸)中进行，并采用但不限于合适的催化剂(例如披钯碳或氢氧化钯或氧化铂)。此反应可在不同压力的氢气氛以及不同的温度下进行。酸(例如浓硫酸)的加入可以促进反应。通式(5)的取代或未取代的3-芳基丙酸可以用本领域常用的方法环化，例如在不同温度下加热被还原的取代或未取代的肉桂酸和多磷酸，可使用或不用合适的溶剂(流程II)，从而形成通式(6)的取代或未取代的二氢茚酮。或者，利用合适的试剂(例如亚硫酰二氯或三氟乙酸酐)，将(5)转化为相应的酰卤或酸酐，使其活化，然后在合适的路易斯酸(例如三氯化铝或三氟化硼乙醚络合物)存在下，采用本领域常用的技术和方法在合适的溶剂中环化。
通式(12)的取代或未取代的四氢萘酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程III用本领域常用技术合成。
流程III 在流程III中，三苯基膦可以用4-溴丁酸在合适的溶剂(例如乙腈)于不同的温度处理，得到维蒂希试剂(Wittig reagent)溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)。如流程III所示，用本领域常用技术，在合适碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)存在下，溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)可以与通式(9)的适当取代或未取代的醛在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中于不同的温度反应，得到相应的取代或未取代的β-γ-丁烯酸(10)。分离出的β-γ-丁烯酸(10)可能是顺/反异构体混合物，这取决于芳环上的取代、碱、溶剂以及其它反应条件(例如温度和试剂的浓度)。取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以顺/反异构体混合物形式或者在色谱分离后用于下一步骤。然后，取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以被氢化为通式(11)的4-芳基丁烯酸，并利用与本领域已知方法和条件(在流程II中描述的)相同或类似的方法和条件环化，得到通式(12)的取代或未取代的四氢萘酮。
通式(16)的取代或未取代的苯并二氢吡喃-4-酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程IV用本领域常用技术合成。
流程IV 在流程IV中，将适当取代或未取代的苯酚用3-氯-1-丙醇和合适的碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中烷基化。用本领域已知的标准方法分离所得通式(14)的醇。(14)的醇部分可以用本领域常用的标准氧化方法氧化，例如利用三氧化铬在硫酸水溶液/丙酮中氧化。所得通式(15)的酸可以用本领域已知的方法转化为相应的酰卤，例如利用草酰氯在二氯甲烷和催化量二甲基甲酰胺中转化；(15)中芳环的分子内酰化可以使用合适的路易斯酸(例如三氯化铝)实现，得到相应的通式结构(16)的苯并二氢吡喃-4-酮。
式I化合物(R4为氨基或胺衍生的取代基，例如NHSO2R7或NHCOR8)(如以下结构(18)和(19)所示)可以按照流程V用本领域已知的方法制备。
流程V 如流程V所示，按照以上流程I描述的本领域已知的条件，可以使7-硝基吲哚衍生物与通式结构(2)的原醇缩合。吲哚氮原子的烷基化/酰化/磺酰化可以分别在适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂(例如甲基碘、乙酰氯或甲磺酰氯)存在下进行。还必须使用合适的碱(例如甲醇钠或氢化钠)和溶剂(例如二甲基甲酰胺)。烷基化/酰化/磺酰化的产物可以用本领域常用的标准技术分离，例如水法后处理和色谱纯化。硝基的还原可以用本领域已知的方法实现。可以将硝基化合物溶于合适的溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸，然后加入合适的催化剂例如披钯碳、Pearlman催化剂或氧化铂，将所得混合物氢化10分钟至6小时。可以用常规技术分离通式结构(18)的产物。然后，用适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂和合适的溶剂/碱(例如吡啶)可以将苯胺氮原子烷基化/酰化/磺酰化。还可以加入助溶剂，例如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
流程VI提供了合成R4为氨基或胺衍生物的式I化合物的其它方法。
流程VI 在流程VI中，按照以上流程I描述的本领域已知的条件，可使Cbz-保护的7-氨基吲哚衍生物(按照以下流程X描述的方法制备)与通式结构(2)的原醇缩合。结构(20)中Cbz保护基团的脱去可以通过本领域已知的方法实现。可将化合物(20)溶于合适的溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸，然后加入合适的催化剂，例如披钯碳、Pearlman催化剂或氧化铂，将所得混合物用本领域已知的条件氢化。通式结构(21)的产物可以用常规技术分离。然后，用适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂(例如甲磺酰氯或乙酰氯)和合适的溶剂/碱(例如吡啶)可以将苯胺氮原子烷基化/酰化/磺酰化。还可以加入助溶剂，例如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
通式结构(24)的酮可以按照流程VII用本领域已知的方法制备。在流程VII中，RX和RY可以独立为例如氢、烷基、酰基、或杂环(例如咪唑、吡唑、吡咯或吗啉等)的一部分。
流程VII 在流程VII中，结构(24)的酮可以如下制备在碱(例如碳酸钾和含亲核性胺或氮的杂环)存在下，使结构(23)的化合物在合适的溶剂(例如二甲亚砜)中反应。反应在100℃-300℃下进行，这取决于氮原子的亲核性。
R1为例如烷基-烷基胺衍生物的式I化合物(如以下结构(29)所示)可以按照流程VIII的反应顺序制备。在流程VIII中，RX和RY可以独立为例如氢、烷基、酰基、或杂环(例如咪唑、吡唑、吡咯或吗啉等)的一部分。
流程VIII 在流程VIII中，缩合在上文描述的标准条件下(流程I)，使结构(2a)的环丙基原醇与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物(按照以下流程IX描述的方法制备)缩合，得到三氟乙酸丙酯(25)和产物(26)的混合物。化合物(25)和(26)可以用标准技术(例如正相或反相色谱法)分离，或者以混合物形式直接用于下一步骤。TFA酯的水解可以用适当的碱(例如氢氧化锂水溶液)在合适的溶剂(例如甲醇)中进行。(27)与(26)的分离可以用本领域常用的标准技术实现。丙醇(27)可以利用标准Mitsunobu条件转化为相应的丙基卤(28)。例如，可以将适当的卤素(例如碘或溴)在氮气氛下加入到三苯基膦、咪唑和四氢呋喃的混合物中，从而制备Mitsunobu试剂。然后以固体或四氢呋喃溶液形式加入醇(27)，将反应混合物搅拌直到反应完成。采用标准技术例如水法后处理和正相色谱法，可以将丙基碘衍生物分离和纯化。然后将碘化衍生物(28)与过量胺(例如吗啉或二甲胺)反应，从而转化为仲胺或叔胺。此反应中可以使用胺作为溶剂或者使用适当的助溶剂(例如四氢呋喃)。然后，可以使用本领域常用的方法分离通式结构(29)的胺。
流程IX显示了利用本领域常用的方法制备N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物。
流程IX 在流程IX步骤A或B中，利用本领域常用的方法进行硝基还原反应。例如，将7-硝基吲哚衍生物(步骤A)溶于合适的溶剂(例如乙醇)，在氢化条件下(例如Pd/C和氢源，像氢气或甲酸铵)还原。此反应可以在室温至回流条件下进行，产物可以通过标准技术分离，例如过滤或标准水法后处理。或者(步骤B)，将7-硝基吲哚衍生物用还原剂(例如氯化锡二水合物)在高温下处理。反应可以进行约1-24小时。产物可以通过本领域已知方法分离，例如标准水法后处理，并可以通过色谱法纯化。在流程IX步骤C中，将7-氨基吲哚衍生物溶于二氯甲烷和吡啶，加入甲磺酰氯。在室温搅拌反应物最少6小时。结构(30)的产物可以通过本领域已知的方法分离，例如标准水法后处理，并且可以通过标准色谱技术纯化。
在流程X中，在本领域常用的条件下，将7-氨基吲哚衍生物用Cbz保护。例如，将7-氨基吲哚溶于二氯甲烷，依次加入氢氧化钠水溶液、苄氧羰基氯。在反应完毕后，用本领域已知的技术分离出Cbz保护的产物(30)。
流程X 生物学活性的测定为了证明本发明化合物对类固醇激素核受体具有亲和性，从而具有调节类固醇激素核受体的能力，进行可溶性MR和GR结合测定。结合测定中使用的所有配体、放射性配体、溶剂和试剂都很容易从商业来源获得，或者可以很容易由普通技术人员合成。
盐皮质激素受体结合测定法(方法1)从人肾或人脑cDNA文库克隆全长人MR基因。简而言之，使用针对人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(EIiLilly and Company，Indianapolis)，在标准条件下用人cDNA文库进行聚合酶链式反应(PCR)。进行PCR反应的最终体积为50μl，其中含有约1μl聚合酶的50X母液、约1μl dNTP的50X母液、约5μl适当的PCR缓冲液、约1μl各种引物、约5μl人肾或人脑cDNA文库以及约36μl水。让反应物在95℃下变性约30秒，在55℃下退火约30秒，在72℃下延伸约5分钟，重复以上处理顺序达总共约35次。所需PCR产物(3.68Kb)通过凝胶电泳确认，随后从凝胶上切下，在提取前贮存在约-20℃下。为了从琼脂糖凝胶中提取cDNA产物，按照生产商说明书实施QIAEX II凝胶提取方案(QIAGEN，Inc.)。在提取后，基本上按照生产商说明书，将MR cDNA克隆到适当的克隆载体(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen，Inc.))和pAcHLT-杆状病毒转移载体(B.D./Pharminogen)，然后在SF9昆虫细胞中表达。使SF9细胞以一定规模生长，得到克数量级的细胞沉淀，用于随后的MR结合测定。在合适的裂解缓冲液中，经过反复冷冻-解冻循环(约4次)裂解所收获的细胞沉淀，然后以约1×103G离心(保留上清液用于以后的测定)。
进行MR结合测定的最终总体积约为250μl，其中含有约20-25μg蛋白质、0.5nM[3H]-醛固酮以及不同浓度的试验化合物或溶媒。结合测定缓冲液由30mM钼酸钠、30mM TRIS-HCl、5mM磷酸钠、5mM焦磷酸钠和约10％甘油组成(pH＝7.5)。
简而言之，在室温下于96孔Falcon 3072板中准备测试，每孔含有210μl结合缓冲液、10μl[3H]-醛固酮、10μl试验化合物/溶媒和20μl重新悬浮的受体蛋白提取物。在4℃、振荡下孵育约16小时。将各种孵育液的200μl等分试样在Millipore HA 0.45微米96孔滤板上过滤，所述滤板预先用30mM冷TRIS-HCl湿润。将滤板真空抽吸干燥，然后立即用30mM冷TRIS-HCl洗涤3次。将板顶出，用4mlReady Protein PlusTM液体闪烁混合物进行液体闪烁计数，从而测定受体-配体复合物的数量。
然后确定IC50值(定义为使[3H]-醛固酮结合减少50％所需的试验化合物浓度)。各种试验化合物的Ki值可以分别用Cheng-Prusoff方程计算，参见Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常数(Ki)与抑制50％酶促反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
糖皮质激素受体结合测定法(方法1)为了证明本发明化合物的GR调节功效，采用以下来源的糖皮质激素受体。使A549人肺上皮细胞(ATCC)以一定规模生长，得到克数量级的细胞沉淀。将所收获的细胞沉淀用冷磷酸缓冲盐溶液洗涤两次，离心后重新悬浮在冷结合测定缓冲液中。结合测定缓冲液由10％甘油、50mM Tris-HCl(pH7.2)、75mM氯化钠、1.5mM氯化镁、1.5mM EDTA和10mM钼酸钠组成。将细胞悬液通过超声波处理裂解，离心，将“提取物”上清液速冻并在-80℃下贮存待用。
进行GR结合测定的最终体积为140μl，其中含有50-200μg A549细胞提取物、1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)和不同浓度试验化合物或溶媒。简而言之，在室温下于96孔Fisher 3356板中准备测试，每孔含有100μl A549细胞提取物、20μl[3H]-地塞米松和20μl试验化合物/溶媒。在4℃下孵育16小时。孵育后，将70μl 3x葡聚糖包被的活性炭溶液加入到各反应物中，混合后在室温下孵育8分钟。3X葡聚糖包被的活性炭溶液由250ml结合测定缓冲液、3.75g Norit A活性炭(Sigma)和1.25g葡聚糖T-70(Amersham)组成。将板离心除去活性炭/未结合的放射性配体复合物，将各孔的140μl上清液转移到另一个96孔Optiplate(Packard Instruments)。向各孔中加入200μlMicroscint-20闪烁体(Packard Instruments)，利用Packard InstrumentsTopCount测定结合受体的放射性配体的量。
然后确定IC50值(定义为使[3H]-地塞米松结合减少50％所需的试验化合物浓度)。各种试验化合物的Ki值可以分别用Cheng-Prusoff方程计算，参见Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常数(Ki)与抑制50％酶促反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
MR、GR、AR和PR的其它结合测定方案(方法2)将过量表达人GR(糖皮质激素受体)、AR(雄激素受体)、MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的293细胞的溶胞产物用于竞争性结合测定，以确定试验化合物的Ki值。简而言之，竞争性结合测定在缓冲液中进行，其中含有20mM Hepes(pH7.6)、0.2mM EDTA、75mMNaCl、1.5mM MgCl2、20％甘油、20mM钼酸钠、0.2mM DTT、20μg/ml抑蛋白酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，GR结合用0.3nM3H-地塞米松，AR结合用0.36nM3H-甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)，MR结合用0.25nM3H-醛固酮，或者PR结合用0.29nM3H-甲雌三烯醇酮，并且每孔加入20μg 293-GR溶胞产物、22μg 293-AR溶胞产物、20μg 293-MR溶胞产物或40μg 293-PR溶胞产物。以半对数增量加入不同浓度的竞争化合物。在下列试剂存在下测定非特异性结合500nM地塞米松(用于GR结合)，500nM醛固酮(用于MR结合)，或者500nM甲雌三烯醇酮(用于AR结合和PR结合)。将结合反应物(140μl)在4℃下孵育过夜，然后向各个反应物中加入70μl冷活性炭-葡聚糖缓冲液(每50ml测试缓冲液含有0.75g活性炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，将板在定轨振荡器上混合8分钟。然后在4℃下，将板以3,000rpm离心10分钟。将120μl等分量的混合物转移至另一96孔板，向各孔中加入175μlWallac Optiphase“Hisafe 3”闪烁液。将板密封，在定轨振荡器上剧烈振荡。孵育2小时后，将板在Wallac Microbeta计数器上读数。数据用于计算IC50和10μM下的抑制百分数。通过饱和结合测定GR结合中3H-地塞米松的Kd、AR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd、MR结合中3H-醛固酮的Kd或者PR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd。利用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC50值换算成Ki，通过饱和结合测定确定Kd。
普通技术人员能够很容易地设计出类似于上述测定方案的类固醇激素核受体的结合测定方案。美国专利6,166,013提供了这类方案的实例。本发明的代表性化合物在MR或GR结合测定中具有≤50μM的Ki。表I(见下文)提供了本发明化合物的代表性样品的MR和GR结合数据。
为了证明本发明化合物调节类固醇激素核受体活性(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)的能力，进行了生物测定，检测在用核受体蛋白和激素应答元件-报道基因构建体瞬时转染的细胞中靶基因表达的调节作用。在功能测试中使用的溶剂、试剂和配体很容易从商业来源获得，或者可以由本领域普通技术人员合成。
盐皮质激素受体调节作用的功能测试法(方法1)对于MR瞬时转染测试，将COS-7细胞用全长人MR和2XGRE-萤光素酶基因构建体转染。在转染后，监测试验化合物调节表达萤光素酶报道基因产物的能力。简而言之，在第一天，利用标准方法例如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL)处理，从细胞培养板中收获COS细胞。然后向细胞中加入培养基，将细胞-培养基混合物接种到包被聚-(d)-赖氨酸的96孔板中(大约3×104细胞/孔)。细胞生长约4小时，然后用Fugene-6试剂转染，质粒含有预先克隆到pc.DNA 3.1表达载体中的人MR和预先克隆到pTAL-luc载体中的2XGRE-报道基因构建体(GRE-萤光素酶)。在经过活性炭处理的含5％胎牛血清的DMEM中进行转染。24小时后，在试验化合物存在或不存在下，使细胞与不同浓度的醛固酮接触，再孵育24小时。依次加入裂解缓冲液和萤光素(萤光素酶底物)终止反应。萤光素酶表达是配体诱导性MR反式激活的指标，利用微量滴定板发光计(MLX)测量化学发光来监测萤光素酶表达。然后可以用标准技术分析在试验化合物存在或不存在下的醛固酮剂量-反应曲线，从而确定动力学抑制常数(Kb或Kp)。
MR、GR、PR和AR活性的其它功能测试法(方法2)人胚肾hEK293细胞用FuRene共转染。简而言之，使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的GRE(糖皮质激素应答元件5′TGTACAGGATGTTCT3)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒，用组成型表达人糖皮质激素受体(GR)、人盐皮质激素受体(MR)或人孕酮受体(PR)的质粒转染。使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的probasin ARE(雄激素应答元件5′GGTTCTTGGAGTACT3′)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒用组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒转染。在T150cm2培养瓶中，将细胞在含5％活性炭处理的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中转染。孵育过夜后，将转染的细胞用胰蛋白酶消化，接种到96孔培养皿中的含5％活性炭处理的FBS的DMEM培养基中，孵育4小时，然后与半对数增量的不同浓度的试验化合物接触。在拮抗剂测定中，向培养基中加入各自受体的低浓度激动剂(对于GR为0.25nM地塞米松、对于AR为0.3nM甲雌三烯醇酮、对于PR为0.05nM孕酮、和0.05nM醛固酮)。与化合物孵育24小时后，使细胞裂解，测定萤光素酶活性。将数据用四参数拟合逻辑函数拟合，求出EC50值。确定对最大刺激作用的功效百分数，对于AR测定、PR测定、MR测定和GR测定的最大刺激作用分别用100nM甲雌三烯醇酮、30nM孕酮、30nM醛固酮和100nM地塞米松获得。
表I盐皮质激素和糖皮质激素受体结合测定值(除非另有说明，否则均是外消旋混合物的值)
注解“+”表示≤10,000nM“++”表示≤1,000nM“+++”表示≤500nM“--”表示未测定。
以下的制备例和实施例进一步阐述本发明，是式I化合物(包括任何新化合物)的典型合成法，如以上流程中的概括描述。试剂和原料很容易从供应商处获得，或者很容易由本领域普通技术人员按照本文描述的一般方法合成。若某试剂或原料没有被详细说明，则提供了可参照的描述所述试剂或原料合成方法的代表性流程。应当理解的是，制备例和实施例仅仅是示例性而非限制性的说明，本领域普通技术人员可以对其进行各种变化。
本文所用的下列术语具有所指出的含义“i.v.”是指静脉内；“p.o.”是指口服；“i.p.”是指腹膜内；“eq”或“equiv.”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅每平方英寸；“mm Hg”是指毫米汞柱；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷位移的百万分之几；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“aq”是指水性溶液；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“iPrOAc”是指乙酸异丙酯；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“PPh3”是指三苯基膦；“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯；“RT”是指室温；“Pd-C”是指披钯碳；“SAX”是指强阴离子交换；“SCX”是指强阳离子交换；“NaBH(Oac)3”是指三乙酰氧基硼氢化钠；“Bn”是指苄基；“BnNH2”是指苄胺；“m-CPBA”是指间氯过苯甲酸；“Cbz”是指苄氧羰基；“H2”是指氢；“Ki”是指酶-拮抗剂复合物的解离常数，用作配体结合指数；“ID50”和“ID100”是指给予的治疗药物使得生理反应分别减少50％和100％的剂量。
仪器分析除非另有说明，否则1H NMR谱用Varian Mercury 400MHz核磁共振(NMR)波谱仪在环境温度下记录。如下报告数据相对内标四甲基硅烷的化学位移(δ)ppm，峰裂数(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)以及积分。液相色谱-质谱(LC-MS)数据用Agilent1100 Series LC/MSD仪器获得。
制备例11-乙基-5-氟-茚满-1-醇 在氮气氛、室温下，将乙基溴化镁(1.3ml，3.90mmol，1.30当量，3.0M四氢呋喃溶液)滴加到5-氟二氢茚酮(450mg，3.00mmol)的无水乙醚(5ml)溶液中，搅拌过夜。通过滴加10％氯化铵水溶液猝灭反应物，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(502mg，93％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.79(m，1H)，1.92(m，1H)，2.12(m，1H)，2.31(m，1H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，6.91(m，2H)，7.24(m，1H)。
制备例2溴化(2-羧基-乙基)-三苯基 将三苯基膦(91.3g，348mmol，1.05当量)和3-溴丙酸(50.7g，331mmol)的乙腈(250ml)溶液回流3小时，在室温下静置过夜。加入乙醚(400ml)，在冰箱中冷却2小时。滤出固体，用乙醚冲洗，高真空干燥固体，得到标题化合物(94.1g，68％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(m，2H)，3.73(m，2H)，7.69-7.83(m，15H)。
制备例34-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸 在0℃、氮气氛下，在2小时内向3-氟乙醛(13.4ml，126mmol)和溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(62.85g，151mmol，1.20当量)的无水二氯甲烷(150ml)悬浮液中分批加入叔丁醇钾(315mmol，2.50当量)，在室温下搅拌过夜。用水稀释，用二氯甲烷(2x)洗涤，用1N盐酸将水层酸化至pH1，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(24.28g，～99％，包含约1.6g氧化三苯基膦)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.26(d，2H)，6.32(m，1H)，6.48(d，1H)，6.95(t，1H)，7.08(d，1H)，7.14(d，1H)，7.27(m，1H)。产物为95∶5E/Z混合物。
制备例44-(3-氟-苯基)-丁酸 将4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸(22g，122mmol)、浓硫酸(24ml)、5％披钯碳(3.58g)和四氢呋喃(470ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。在滤出催化剂后，通过旋转蒸发除去大部分的四氢呋喃，用乙醚稀释残余物，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(22.50g，100％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(m，2H)，2.38(t，2H)，2.65(t，2H)，6.88(m，2H)，6.96(d，1H)，7.23(m，1H)。
制备例56-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮 将4-(3-氟-苯基)-丁酸(1.92g，10.5mmol)和多磷酸(2g)的混合物在110℃、氮气氛下加热2小时。冷却至室温后，用水猝灭，用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(1.51g，87％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(m，2H)，2.64(t，2H)，2.97(t，2H)，6.92(dd，1H)，6.99(dt，1H)，8.04(dd，1H)。
制备例65-吡唑-1-基-茚满-1-酮 将5-氟-茚满-1-酮(1.02g，6.79mmol)、吡唑(0.46g，6.79mmol)、碳酸钾(1.03g，7.47mmol，1.10当量)和二甲亚砜(5ml)在封闭管中混合，加热至100℃48小时。冷却至室温，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(棕色固体，0.98g，73％)。LC-MS m/z 199.1(M++1)。
制备例73-(3，5-二氟-苯基)-丙酸 将3，5-二氟肉桂酸(10.0g，54.3mmol)、5％披钯碳(1.5g)、浓硫酸(10ml)和四氢呋喃(195ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。滤出催化剂后，用乙醚稀释，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(透明无色晶体，9.32g，92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H)，2.94(t，2H)，6.65(t，1H)，6.74(d，2H)。
制备例81-环丙基-5-氟-茚满-1-醇 在氮气氛、室温下，向5-氟二氢茚酮(0.95g，6.33mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中滴加环丙基溴化镁(9.1ml，7.28mmol，1.15当量，0.80M四氢呋喃溶液)，同时保持温和的回流。在搅拌过夜后，通过在室温下滴加10％氯化铵水溶液猝灭反应物。用乙醚稀释反应物，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(1.30g，～100％)。NMR(CDCl3，400MHz)δ0.26(m，1H)，0.36-0.51(m，3H)，1.21(m，1H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.80(m，1H)，2.95(m，1H)，6.88(m，2H)，7.29(m，1H)。
制备例91H-吲哚-7-基胺 将7-硝基吲哚溶解于乙醇，加入甲酸铵(10当量)和催化量10％披钯碳。将混合物加热至回流1小时，然后冷却，通过硅藻土过滤，然后蒸发，得到产物(紫色固体，99％)。
制备例10N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 将1H-吲哚-7-基胺、吡啶(1当量)、甲磺酰氯(1当量)和二氯甲烷搅拌12小时。用1N盐酸和水洗涤反应物，经硫酸镁干燥，然后蒸发。将残余物用异丙醇重结晶，得到标题产物(紫色固体，94％)。MS(ES+)210(M)，MS(ES-)209(M-1)。LC/MS显示纯度为95％。
制备例113-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇 在氮气氛下，向预先干燥并配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，4.80g，0.120mol)。用己烷(3×100ml)洗涤氢化钠以除去矿物油，然后加入二甲基甲酰胺(165ml)。将所得悬浮液冷却至0℃，滴加3-氟苯酚(11.20g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液，导致释放出气体并且颜色由绿色变为蓝绿色。在室温搅拌反应混合物约30分钟后，将反应物重新冷却至0℃，滴加3-氯-1-丙醇(9.46g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液。将所得反应混合物加热至60℃2.5小时。冷却溶液，减压除去二甲基甲酰胺，将所得反应混合物用水(250ml)稀释，用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用水(200ml)，2M氢氧化钠水溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到略微不纯的标题化合物(13.32g，78％，琥珀色油状物)，将其直接用于下一反应而无需再提纯Rf0.40(19∶1 CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68(t，J＝5.1Hz，1H)，2.04(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.89(m，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.17-7.25(m，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.13；APCI MS m/z 153[C9H11FO2+H-H2O]+。
制备例123-(3-氟苯氧基)-丙酸 将丙酮(600ml)在冰/盐水浴中冷却，然后加入三氧化铬(14.45g，145mmol)，接着加入水(32ml)和浓硫酸(16ml)。将混合物搅拌几分钟，然后在约1小时内用加液漏斗缓慢加入3-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇(6.15g，36.1mmol)的丙酮(300ml)溶液。在0℃搅拌反应物5小时，然后加入2-丙醇(70ml)。将反应物用硅藻土过滤，用丙酮(～100ml)冲洗，减压蒸发滤液，重新溶于乙醚(500ml)，用盐水(2×500ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发，得到标题化合物(6.00g，90％，灰白色固体)，将其直接使用无需再纯化Rf0.34(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(t，J＝6.2Hz，2H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.18-7.24(m，1H)，7.30-9.60(br s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.01；APCI MS(负电模式)m/z 183[C9H9FO3-H]-。
制备例137-氟-苯并二氢吡喃-4-酮 向3-(3-氟苯氧基)-丙酸(4.94g，26.8mmol)的二氯甲烷(135ml)溶液中依次加入几滴无水二甲基甲酰胺、草酰氯(4.68ml，53.6mmol)。在室温下搅拌反应物，直到停止释放气体(～30分钟)，然后减压蒸发，重新溶于二氯甲烷(135ml)。在加入三氯化铝(4.28g，32.1mmol)后，搅拌反应物1小时，然后加入2M盐酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)。分离各层，水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发。粗制残余物用2-丙醇重结晶两次，得到略微不纯的标题化合物(1.79g，40％)，将母液用快速色谱(硅胶，3∶1戊烷/Et2O)处理，得到纯净标题化合物(1.15g，26％)Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 53-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，4.51(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(dd，J＝2.3，9.9Hz，1H)，6.65-6.72(m，1H)，7.87(dd，J＝6.7，8.8Hz，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-101.06；APCI MS m/z 167[C9H7FO2+H]+。
制备例141H-吲哚-7-基胺 3加仑高压釜中装入7-硝基吲哚(250g，1.542mol)、2B-3乙醇(5.0L)和10％Pd/C(50.0g)。在50psi H2、＜27℃下搅拌2小时。在断定反应完成后，通过硅藻土过滤反应物，然后浓缩滤液至干，得到197.0g(96.7％)标题化合物，为紫色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.16(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.81(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.37(d，1H)。
制备例15(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸苄酯 将12-L反应烧瓶配备冷却浴、气动搅拌装置、加液漏斗和温度探测器。用氮气彻底净化烧瓶，装入7-氨基吲哚(352g，2.663mol)、CH2Cl2(5.30L，15体积)和2N NaOH(1.76L，3.515mol)。将两相溶液冷却至10℃以下后，在1小时内滴加氯甲酸苄酯(500g，2.929mol)，滴加速度应使温度低于10℃。剧烈搅拌反应物1小时，直到TLC证实反应完全。分离各层，用CH2Cl2(1.7L)萃取水层。合并各有机层，用2N NaOH(2×2L)洗涤，经Na2SO4干燥。在滤出干燥剂后，真空浓缩滤液至～1.5L，得到浅黑色混合物。将溶剂用庚烷(～4L)逐步交换，从而形成粗沙样浆状物，提高浴温至50-60℃。浓缩至～1.5L，趁热过滤(50-60℃)，用热(45℃)庚烷(1L)和室温庚烷(1L)洗涤，然后干燥，得到683.5g(96.7％)标题化合物，为浅紫色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.79(br s，1H)，9.42(br s，1H)，7.20-7.56(m，8H)，6.92(t，1H)，6.41(dd，1H)，5.18(s，1H)。
实施例1N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将1-乙基-5-氟-茚满-1-醇(502mg，2.79mmol，1.30当量)、N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(450mg，2.14mmol，1.00当量)和三氟乙酸(0.25ml，3.21mmol，1.50当量)在二氯甲烷(5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。将溶液上样到硅胶上，经0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟而纯化，得到标题化合物(672mg，84％)。LC-MS m/z 373.0(M++1)。将外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例1A和1B，分别是96.3％ee和97.4％ee。
实施例23-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-硝基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-硝基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。0.37g(42％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.18(m，2H)，2.35(m，1H)，2.53(m，1H)，3.00(m，2H)，6.83(t，1H)，6.92(t，1H)，7.01(m，2H)，7.08(s，1H)，7.44(d，1H)，8.09(d，1H)，9.76(s，1H，NH)。
实施例33-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-硝基-1H-吲哚(0.33g，1.02mmol)、甲醇钠(110mg，2.04mmol)和碘甲烷(0.10ml，1.53mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(黄色无定形固体，0.33g，94％)。LC-MS m/z 339.1(M++1)。
实施例43-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.26g，0.77mmol)、5％披钯碳(26mg)和乙醇(50ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。滤出催化剂，高真空浓缩，得到油状标题化合物(0.17g，71％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H)，2.05(m，1H)，2.25(m，2H)，2.60(m，1H)，2.96(m，2H)，3.72(宽峰s，2H，NH2)，4.02(s，3H)，6.43(m，2H)，6.76(d，2H)，6.83(t，1H)，6.97(d，1H)，7.02(m，1H)。
实施例5N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.18g，0.58mmol)溶于吡啶(3ml)。加入甲磺酰氯(0.05ml，0.70mmol，1.20当量)，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟，得到标题化合物(白色固体，0.19g，86％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
实施例63-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和吲哚，按照实施例1制备标题化合物。89mg(54％)。LC-MS m/z 280.0(M++1)。
实施例73-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-氟-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-氟吲哚，按照实施例1制备标题化合物。217mg(92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.31(m，1H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，6.83(m，4H)，6.98(m，3H)，8.06(s，1H，NH)。
实施例87-溴-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-溴吲哚，按照实施例1制备标题化合物。51mg(16％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(m，1H)，2.97(m，2H)，6.82(m，2H)，6.90(s，1H)，6.99(m，2H)，7.12(d，1H)，7.28(d，1H)，8.08(s，1H，NH)。
实施例97-氯-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-氯吲哚，按照实施例1制备标题化合物。90mg(60％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.15(m，1H)，2.22(m，1H)，2.34(m，1H)，2.59(m，1H)，2.98(m，2H)，6.82(t，1H)，6.87(m，2H)，7.00(m，2H)，7.11(d，1H)，7.16(d，1H)，8.12(s，1H，NH)。
实施例107-乙基-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-乙基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。104mg(58％)。LC-MS m/z 308.1(M++1)。
实施例113-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和1H-吲哚-7-甲酸甲酯，按照实施例1制备标题化合物。103mg(75％)。LC-MS m/z 338.1(M++1)。
实施例123-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-甲氧基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-甲氧基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。123mg(59％)。LC-MS m/z 310.2(M++1)。
实施例13[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸苄酯 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸苄酯，按照实施例1制备标题化合物。7.78g(100％)。LC-MS m/z 249.1(M++1)
实施例143-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺 将[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸苄酯(7.78g，18.2mmol)、20％氢氧化钯/碳(1.6g)和乙醇的混合物在50℃、60psi下氢化18小时。在滤出催化剂后，真空浓缩溶液，得到标题化合物(黑色固体，5.04g，94％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
实施例15[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸甲酯 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺(0.35g，1.19mmol)溶于吡啶(3ml)。加入氯甲酸甲酯(0.10ml，1.31mmol，1.1当量)，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟，得到标题化合物(白色固体，0.15g，36％)。LC-MS m/z 353.1(M++1)。
实施例16N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙酸酐，按照实施例15制备标题化合物。0.16g(46％)。LC-MS m/z 337.1(M++1)。
实施例177-二甲基氨磺酰基-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和二甲基氨磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.16g(29％)。LC-MS m/z 402.1(M++1)。
实施例18N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-苯磺酰胺
利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和苯磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.21g(33％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
实施例19N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙磺酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.18g(35％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
用适当的酮按照制备例1制备实施例20-39中使用的原醇。
实施例20N-[3-(1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。634mg(74％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
实施例21N-[3-(5-氟-1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。737mg(83％)。LC-MS m/z 359.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的15/85乙腈/甲醇洗脱(流速400ml/min，在275nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例21A和21B，对映异构体过量分别高于99.9％和97.4％。
实施例22N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。1.25g(71％)。LC-MS m/z 377.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/20/603A醇/甲醇/庚烷洗脱(流速375ml/min，在300nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例22A和22B，分别为99.3％ee和99.6％ee。
实施例23N-[3-(1-乙基-5，7-二氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.41g(69％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OD 8×34cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的30/10/60异丙醇/甲醇/庚烷洗脱(流速375ml/min，在300nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例23A和23B，分别为97.2％ee和98.5％ee。
实施例24N-[3-(1-甲基-5-吡唑-1-基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.43g(32％)。LC-MS m/z 407.1(M++1)。
实施例25N-[3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。197mg(40％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
实施例26N-[3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。541mg(78％)。LC-MS m/z 355.0(M++1)。
实施例27N-[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。140mg(54％)。LC-MS m/z 369.1(M++1)。
实施例28N-[3-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.81g(76％)。LC-MS m/z 373.2(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在316nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例28A和28B，对映异构体过量均高于99.9％。
实施例29N-[3-(1-乙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。2.23g(74％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.62-1.86(m，2H)，2.05(m，1H)，2.16-2.42(m，4H)，2.84(t，2H)，3.01(s，3H)，6.42(s，1H)，6.70(s，1H)，6.75(t，1H)，6.82-6.93(m，3H)，7.05(m，1H)，7.21(d，1H)，8.91(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD8×30cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的100％3A醇洗脱(流速300ml/min，在270nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例29A和29B，分别为99.5％ee和99.6％ee。
实施例30N-[3-(6，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.12g(68％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用5/95乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在225nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例31A和31B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.3％。
实施例31N-[3-(1-乙基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。380mg(40％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.58-1.78(m，2H)，2.08(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，2H)，3.01(s，3H)，6.47(s，1H)，6.57(t，1H)，6.67(s，1H)，6.74(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(t，1H)，7.31(d，1H)，8.94(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用5/95乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例31A和31B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.5％。
实施例32N-[3-(4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。226mg(99％)。LC-MS m/z 357.0(M++1)。
实施例33N-[3-(6-氟-4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。270mg(99％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。
实施例34N-[3-(7-氟-4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.6g(100％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分离，用100％3A醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例34A和34B，分别为98.9％ee和99.1％ee。
实施例35N-[3-(4-乙基-7-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.85g(99％)。LC-MS m/z 389.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用10/90乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例35A和35B，分别为96.5％ee和98.2％ee。
实施例36N-[3-(4-乙基-5，7-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。4.13g(94％)。LC-MS m/z 407.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在280nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例36A和36B，对映异构体过量均高于99.9％。
实施例37N-[3-(4-甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。195mg(74％)。LC-MS m/z 390.1[M++H2O]。
实施例38N-[3-(5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。213mg(66％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.78(s，3H)，1.87(m，3H)，2.60(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，6.43(s，1h)，6.67(s，1H)，6.87(d，1H)，6.93(t，1H)，7.11(m，1H)，7.16-7.21(m，3H)，7.41(m，1H)，8.91(宽峰s，1H，NH)。
实施例39N-[3-(1-环丙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(0.95g，4.51mmol)、1-环丙基-5-氟-茚满-1-醇(1.30g，6.76mmol，1.50当量)和三氟乙酸(0.70ml，9.02mmol，2.00当量)在二氯甲烷(20ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。将溶液预上样到硅胶上，用40g硅胶纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟。分离出白色结晶固体产物(1.42g)。NMR分析显示得到标题化合物与三氟乙酸丙酯的1∶1混合物。将产物溶解于甲醇(20ml)和2M氢氧化锂水溶液(20ml)，在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。用40g硅胶纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟，得到标题化合物(白色固体，0.39g)。标题化合物是较低极性的组分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，-0.15(m，1H)，0.11(m，1H)，0.49(m，2H)，1.45(m，1H)，2.21(m，1H)，2.67(m，1H)，2.94(m，1H)，3.01(s，3H)，3.05(m，1H)，6.55(s，1H)，6.72(m，2H)，6.83(m，3H)，6.97(d，1H)，7.33(s，1H)，9.02(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的60/40乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在275nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例39A和39B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.6％。
实施例40N-{3-[5-氟-1-(3-羟基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 标题化合物是实施例39中最终色谱处理得到的较高极性的组分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.60(m，2H)，2.08-2.29(m，3H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，2.99(s，3H)，2.61(m，2H)，6.77(t，1H)，6.85-6.98(m，6H)，7.05(d，1H)，9.01(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的40/10/50异丙醇/甲醇/庚烷洗脱(流速350ml/min，在232nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例40A和40B，分别为98.2％ee和96.8％ee。
实施例41N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 向三苯基膦(422mg，1.61mmol，1.30当量)和咪唑(219mg，3.22mmol，2.60当量)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入碘(410mg，1.61mmol，1.30当量)。在室温、氮气氛下搅拌20分钟后，加入N-{3-[5-氟-1-(3-羟基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(500mg，1.24mmol)，搅拌48小时。用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟，得到标题化合物(白色固体，254mg，40％)。LC-MS m/z 385.0(M+-I)。
实施例42N-{3-[5-氟-1-(3-甲基氨基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(88mg，0.17mmol)和甲胺(40％水溶液，2ml)的四氢呋喃(1ml)溶液在室温、氮气氛下搅拌30分钟。用二氯甲烷和10％碳酸钾水溶液稀释。将榨出的白色固体滤出，高真空干燥，得到标题化合物(35mg，49％)。LC-MS m/z 416.1(M++1)。
实施例43N-{3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和二甲胺(5.0ml，2.0M四氢呋喃溶液)在室温、氮气氛下搅拌过夜。高真空除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。用硅胶纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(白色固体，34mg，65％)。LC-MS m/z 430.2(M++1)。
实施例44N-{3-[5-氟-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和吗啉(2ml)在无水四氢呋喃(2.5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。高真空除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷，加入固体碳酸钾，搅拌10分钟，过滤，然后真空浓缩。用硅胶纯化残余物，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱15分钟，得到标题化合物(白色固体，50mg，83％)。LC-MS m/z 472.2(M++1)。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐 式I其中，X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5为氢或卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；R7为(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-。
3.权利要求2的化合物，其中X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-。
4.权利要求3的化合物，其中X为-CH2-或-CH2CH2-。
5.权利要求3的化合物，其中X为-CH2O-。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
7.权利要求6的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤素(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
8.权利要求7的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、杂环基或取代杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3为氢、氟、氯或溴。
12.权利要求11的化合物，其中R3为氢或氟。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R17、NHCOR8或COR9，其中R8为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7。
15.权利要求14的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7，其中R7为(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R5为氢、氯或氟。
17.权利要求16的化合物，其中R5为氢。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R6为氢、甲基或乙基。
19.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症和人格障碍，所述方法包括给予需要这种治疗的患者权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病选自舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症、类风湿性关节炎、高血压、哮喘或慢性阻塞性肺病。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病为舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症、高血压或类风湿性关节炎。
23.权利要求20的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化。
24.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，所述药物用于治疗康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
25.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
全文摘要
本发明提供右式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、含有效量式(I)化合物和合适的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物以及治疗生理疾病，尤其是充血性心脏病、高血压和动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式(I)化合物。X－16125。
文档编号A61P9/04GK1926104SQ200580006709
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年3月3日
发明者K·加瓦迪纳斯, P·K·亚德哈夫, M·王 申请人:伊莱利利公司
背景技术：
核激素受体是一类在进化上保守的细胞内受体蛋白，它们被称为“配体依赖性转录因子”(Evans等，SCIENCE，240889(1988))。核激素受体基因超家族编码糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮、可的松)、雄激素、盐皮质激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲状腺激素的结构相关性受体蛋白。这种核受体超家族还包括维生素D、视黄酸、9-顺式视黄酸的受体蛋白，以及那些尚未鉴别出关联配体的受体(“孤儿受体”)(Ribeiro等，Annual Rev.Med.，46443-453(1995))。类固醇激素受体是核激素受体超家族的亚群。根据以天然状态与受体复合的关联配体命名，类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(Tenbaum等，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)1325-1341(1997))。
与结合膜的受体相反，核激素受体在各自的配体进入细胞后与之相遇。一旦发生配体结合，配体-受体复合物就调节细胞核内靶基因的转录。例如，大多数无配体的核受体与细胞质中的热休克蛋白(HSP)结合为复合物。在循环激素进入细胞后，与受体结合引起受体的构象改变，使受体与HSP分离。结合配体的受体转移到核中，在那里它们以单体以及异二聚体和同二聚体与靶基因启动子区中的特定激素应答元件(HRE)结合。HRE-受体复合物然后又调节邻近基因的转录(参见Ribeiro等，出处同上)。另一方面，甲状腺激素受体(TR)和其它非类固醇受体(例如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR))在没有HSP和/或关联配体存在下与它们各自的HRE结合。从循环中释放的激素进入细胞，在核中与这些受体结合，继而与其它核受体例如9-顺式视黄酸(RXR)异二聚化。如同类固醇激素核受体一样，在结合配体后，结合配体的受体复合物再次调节邻近基因的转录。
由于盐皮质激素和糖皮质激素在生长、发育和维持内环境稳定中具有的多种作用，所以对许多生理功能产生深远的影响。这些作用受到MR和GR的介导，MR和GR在各自的DNA结合区具有大约94％的同源性，而在它们各自的配体结合结构域具有大约57％的同源性(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。在内脏组织中，例如肾和肠，MR响应醛固酮而调节钠潴留、钾排泄以及水分平衡。另外，脑中MR的表达似乎在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节以及行为表现的认知方面起作用(Castren等，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在几乎所有的组织和器官系统中广泛表达，它对于中枢神经系统功能的完整性以及心血管、代谢和免疫内环境稳定的维持是至关重要的(Kino等，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。
醛固酮水平的升高或者盐皮质激素受体的过度刺激与多种生理疾病或病理疾病有关，所述疾病包括康恩综合征(Conn′s Syndrome)、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴特综合征(Bartter′sSyndrome)和与儿茶酚胺水平过高相关的疾病(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；Brilla等，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，第563-575页(1993))。另外，醛固酮水平升高越来越被认为与充血性心力衰竭(CHF)有关。在CHF中，衰竭心脏响应伴随CHF的血流与血压降低，在其它器官触发激素机制。具体地讲，肾脏激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致肾上腺产生的醛固酮增加，继而促进水钠潴留、钾损失以及进一步的水肿。尽管在过去认为醛固酮涉及到CHF的病因仅仅是由于它的盐保留效应，不过多项最新研究表明醛固酮水平升高与肾上腺外组织和器官中的事件有关，例如心肌和血管的纤维化、直接的血管损伤和压力感受器功能障碍(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。这些发现是特别重要的，因为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂一度被认为可完全消除醛固酮的产生，而现在认为它们仅仅短暂抑制醛固酮的产生，已证实醛固酮的产生发生在肾上腺外组织，包括心脏和脉管系统(Weber，New Eng.J.Med.，341753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16443-470(1996))。
醛固酮涉及经由MR在CHF中发挥作用在最近完成的RALES(随机螺内酯评价研究)中得到确认(Pitt等，New Eng.J.Med.，341709-717(1999))。RALES研究证明，将众所周知的竞争性MR拮抗剂AldactoneTM(螺内酯)与标准CHF疗法联合应用可减少晚期CHF患者30％的心脏相关性死亡率和35％的住院治疗频率。然而，螺内酯疗法也与伴随的副作用有关，例如胃出血、腹泻、氮血、高氯血性代谢性酸中毒、4型肾小管酸中毒、恶心、男子女性型乳房、勃起功能障碍、高血钾症和月经不调。因而，盐皮质激素受体是单独应用的或者与常规CHF疗法(例如血管扩张药(ACE抑制剂)、变力剂(地高辛)、利尿药或β阻断剂)联合应用的CHF疗法的可用靶。当某些分子(优选非类固醇类)可结合盐皮质激素受体、调节受体活性并且没有目前疗法所伴随的副作用时，则这些分子将是特别理想的。
最近，选择性醛固酮阻断剂也被用于治疗动脉粥样硬化(S.Keider等，Cardiovascular Pharmacology 41(6)，955-963(2003))。最后，已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的患者，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体也涉及多种生理疾病或病理疾病的病因。例如，皮质醇分泌过少涉及阿狄森病(Addison′s Disease)的病因，并可能导致肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压和低血糖。另一方面，糖皮质激素的过度或长时间分泌与库欣综合征(Cushing′s Syndrome)相关，还可能导致肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症和烦渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第2版，第366-381页，(1988))。此外，2000年12月26日授予的美国专利6,166,013公开了GR选择剂能够调节GR活性，因而可用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫性、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症和利特尔综合征(Little′s syndrome)。美国专利6,166,013还公开了GR调节剂尤其可用于涉及系统性炎症的疾病，例如炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎(tendonitis)、粘液囊炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；GR调节性化合物已被用作免疫刺激剂、阻抑剂、伤口愈合剂和组织修复剂。
另外，美国专利6,166,013公开了GR调节剂也可用于多种局部疾病，例如炎性脱发、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病(Sweet′s disease)、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔癣、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑和皮肤T细胞淋巴瘤。
因此，很明显，对类固醇激素核受体，尤其是对MR和/或GR，具有亲和性的配体能够用于调节(即抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)受体活性和靶基因表达，由此影响许多涉及类固醇激素水平变化和/或类固醇激素受体活性变化的生理功能。在这方面，这类配体能够用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的各种生理疾病。
已出版的参考文献公开了可用于许多适应症的吲哚衍生物分子，从电致发光剂到海洋防污剂。此外，还公开了具有药理学用途的吲哚衍生物化合物，尤其是用作血清素5HT-6受体调节剂、抗凝血剂、抗血管生成剂、抗寄生物剂、整合素抑制剂、磷脂酶抑制剂、内皮素(endothelian)受体拮抗剂、抗心律失常剂和多巴胺拮抗剂。然而，令人惊奇的是，本发明申请人发现了一系列非类固醇吲哚衍生物化合物，特别是双环取代的吲哚衍生物，它们对类固醇激素核受体(特别是MR和GR)具有亲和性。这类化合物能够调节核受体活性，因此可用于治疗涉及类固醇激素水平变化和/或类固醇激素核受体活性变化的生理疾病。此外，这类化合物能够满足人们长久以来对安全有效并且没有类固醇类药物伴随的副作用的药物介入的需要，现在仍然有此需要。由此促进类固醇激素相关性疾病的治疗。
下列参考文献介绍了涉及本发明的现有技术的实例。
已公布的国际PCT申请WO 96/19458和美国专利5,696,130、5,994,544、6,017,924、6,121,450公开了作为类固醇激素受体调节剂的喹啉衍生物的类似物。
已公布的国际PCT申请WO 00/06137和美国专利6,166,013公开了作为糖皮质激素受体调节剂的三苯基甲烷化合物。
美国专利6,147,066公开了用于治疗停药综合征的抗盐皮质激素受体化合物。
美国专利6,008,210和6,093,708公开了对盐皮质激素受体具有亲和性的螺内酯化合物，例如螺内酯和epoxymexrenone，用于治疗心肌纤维化。
已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的患者。
已公布的国际PCT申请WO 02/09683公开了可用于治疗炎症疾病的醛固酮阻断剂。
已公布的国际PCT申请WO 02/051832公开了作为5HT-6配体的杂环烷基吲哚。
已公布的国际PCT申请WO 02/016348公开了作为抗血管生成剂的吲哚衍生物分子。
已公布的国际PCT申请WO 02/012227公开了作为血管生成抑制剂的九元和十元双环杂芳基分子。
已公布的国际PCT申请WO 01/058893公开了作为整合素抑制剂的丙酸吲哚-3-基酯。
已公布的国际PCT申请WO 99/43672公开了作为磷脂酶抑制剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 98/42696和相关同族申请公开了一氧化氮合酶的抑制剂。
已公布的国际PCT申请WO 97/43260和相关同族申请公开了可用作内皮素受体拮抗剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 96/03377和相关同族申请公开了可用作毒蕈碱性受体的变构效应剂的杂环化合物。
欧洲专利EP 683166公开了作为多巴胺激动剂或拮抗剂的1-(3-吲哚基烷基)-4-(3-吲哚基)哌啶。
日本专利JP 05339565和JP 3229654公开了用于电致发光器件的吲哚衍生物。
美国专利5,342,547公开了用于控制水下污染的吲哚衍生物。
Whitehead和Whitesitt，Journal of Medicinal Chemistry(1974)，17(12)，1298-304公开了亲脂取代基对吲哚的生物特性的影响。
同时待审的国际专利申请PCT/US04/00017公开了作为盐皮质激素调节剂和糖皮质激素受体调节剂的吲哚衍生物。
发明概述本发明涉及这样的发现，如下定义的吲哚衍生物化合物是类固醇激素核受体的调节剂，因此可以用作药物。据此，本发明提供下式I的化合物或其药学上可接受的盐 式I其中，X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5为氢或卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；R7为(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；
R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
另一方面，本发明提供治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。这类疾病的实例包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
又一方面，本发明提供治疗对盐皮质激素或糖皮质激素受体调节敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。具体地讲，本发明提供治疗对拮抗盐皮质激素或糖皮质激素受体敏感的生理疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。更具体地讲，本发明提供治疗高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、收缩期和/或舒张期充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的如上所述的式I化合物。
再一方面，本发明还提供调节类固醇激素核受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。具体地讲，本发明提供调节盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。更具体地讲，本发明提供拮抗盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，该方法包括使所述受体与有效量的如上所述的式I化合物接触。
另外，本发明提供式I化合物(包括其任何药学上可接受的盐和水合物)的药物组合物，该组合物包含式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括新的中间体以及式I化合物的合成方法。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病。更具体地讲，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的药物中的用途。更具体地讲，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或炎症。
发明详述本发明提供对类固醇激素核受体、特别是MR和/或GR具有亲和性的式I化合物，它们能够用于调节(即抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)核受体活性和靶基因表达，由此影响涉及类固醇激素水平和/或类固醇激素受体活性的生理功能。在这方面，相信式I化合物可用于治疗或预防许多对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病。因而，对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病的治疗或预防方法构成本发明的另一重要实施方案。具体地讲，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体调节剂的化合物。更具体地讲，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗剂的化合物。
本领域技术人员能够理解的是，可用于本发明方法的部分化合物可以用于前药制剂。本文所用的术语“前药”是指在结构上经过修饰的式I化合物，这样前药在体内可通过例如水解、氧化、还原或酶切割作用转化为式I的母体分子(“药物”)。例如，这类前药可以是母体化合物的代谢不稳定的酯衍生物，其中所述母体分子含羧酸基团。选择和制备合适前药的常规程序是本领域普通技术人员所熟知的。
还应当理解的是，本发明的很多类固醇激素核受体调节剂可以药学上可接受的盐形式存在，因此，药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本无毒的式I化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物与药学上可接受的无机酸、有机酸、有机碱或无机碱反应所制备的那些盐。这样的盐被称为酸加成盐和碱加成盐。为本领域技术人员所理解的是，一般使用药物化合物的盐形式，因为它们通常比游离碱更容易结晶或更容易纯化。在所有情况下，在本文的叙述中包括以盐形式使用本发明药物化合物。因此，应该理解的是，当式I化合物能够形成盐时，则药学上可接受的盐及其异构重整物(isoforms)也包括在本文所提供的名称中。
常用于生成酸加成盐的酸有无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药学上可接受的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氢碘酸盐、二氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。碱加成盐包括用无机碱衍生的盐，例如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。由此，可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本文所用的术语“立体异构体”是指由相同原子通过相同键连接构成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映异构体”是指具有镜像结构关系但彼此不可重叠一致的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心上具有不同构型的两种非对映异构体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指两种对映异构体份数相等的混合物。
本文所用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体相比另一种对映异构体的含量增多。一种表示达到对映异构体富集的简便方法是对映异构体过量或“ee”的概念，采用以下方程ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一种对映异构体的含量，E2是第二种对映异构体的含量。由此，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，则以外消旋混合物形式存在，如果对映异构体富集足以产生50∶30的最终比率，则关于第一种对映异构体的ee为25％。然而，如果最终比率为90∶10，则关于第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域普通技术人员采用标准的技术和程序(例如采用手性柱的气相或高效液相色谱)很容易测定对映异构体富集。本领域普通技术人员能够选取有效分离对映异构体对所必须的适当手性柱、洗脱剂和条件。另外，本领域普通技术人员可以采用本领域公知的标准技术拆分式I化合物的对映异构体，参见例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本发明化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可能存在多种立体异构体构型。由于存在这些手性中心，所以本发明化合物可以外消旋物、对映异构体的混合物、各种对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体的混合物形式存在。所有这样的外消旋物、对映异构体和非对映异构体都在本发明范围内。本发明化合物的对映异构体可以被拆分，例如由本领域普通技术人员采用标准技术拆分，例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley and Sons，Inc.，1981介绍的技术。
本文所用的术语“R”和“S”具有有机化学通常使用的含义，是指手性中心的特定构型。术语“R”(右)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈顺时针关系的构型。术语“S”(左)是指当从手性碳沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从最高到次低)呈逆时针关系的构型。基团的优先级基于它们的原子数(沿原子数降低方向排序)。部分优先级列表和立体化学结构的阐述参见“Nomenclature of Organic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等编辑，1974)103-120。
本领域普通技术人员可以采用公知的技术和方法制备式I化合物的特定立体异构体和对映异构体，参见例如Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization；Collet和Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley & Sons，Inc.，1981。例如，特定立体异构体和对映异构体可以使用纯净的对映异构体和几何异构体或者对映异构体富集或几何异构体富集的原料进行立体有择合成来制备。另外，特定立体异构体和对映异构体可以借助一些技术加以拆分和回收，例如手性固定相色谱、酶拆分或加成盐(与用于此目的的试剂形成)的分级重结晶。
此外，本领域普通技术人员能够理解的是，含碳碳双键的本发明化合物可能存在几何异构体。有两种方法常用于规定具体的异构体，“顺-反”法和“E-Z”法，这些方法根据各个亚乙基碳连接的基团是相同的还是不同的来规定特定的异构体。有关几何异构现象和特定异构体命名的阐述参见March，“Advanced Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，1992，第4章。本发明提出并提供所有这样的几何异构体以及各异构体混合物。
本领域普通技术人员能够理解的是，必要时可使用合适的氧保护基团或氮保护基团。本文所用的合适的氧保护基团或氮保护基团是指用于在合成过程中保护或封闭氧基团或氮基团以避免不需要的反应的那些基团。所用的合适氧保护基团或氮保护基团将取决于随后需要保护的反应步骤中所采用的条件，并且完全在本领域普通技术人员的知识范围内。适合本发明的常用保护基团参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Theodara Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York(1999)。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷基”的定义包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的术语“(C1-C10)烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。应该理解的是，术语“(C1-C10)烷基”的定义包括“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”。
本文所用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指连接1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。应该理解的是，术语“(C1-C6)烷氧基”的定义包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷基”是指具有1-4个碳原子并且其中一个碳原子连接有羟基的直链或支链的一价饱和脂族链。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”是指具有1-6个碳原子并且其中一个碳原子连接有羟基的直链或支链的一价饱和脂族链。应该理解的是，术语“羟基(C1-C6)烷基”的定义包括“羟基(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷氧基”是指连接具有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且其中一个碳原子连接有羟基。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”是指连接具有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且其中一个碳原子连接有羟基。应该理解的是，术语“羟基(C1-C6)烷氧基”的定义包括“羟基(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“卤素”、“卤化物”、“Hal”或“hal”是指氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，本文另有说明的除外。
本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指连接有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且在一个或多个碳原子上连接有一个或多个卤素。应该理解的是，术语“卤代(C1-C6)烷氧基”的定义包括“卤代(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“(C2-C6)烯基”是指具有2-6个碳原子和双键的直链或支链的一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”是指具有2-6个碳原子和叁键的直链或支链的一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)炔基包括丙炔基、乙炔基等。
本文所用的术语“酰基”是指连接有氢或(C1-C6)烷基的羰基。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文所用的术语“芳基”是指含有一个或多个稠合或非稠合苯环的一价碳环基团，例如包括苯基、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。术语“取代的芳基”是指任选被1-3个(优选1-2个)选自以下的基团取代的芳基卤素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基本文所用的术语“芳基(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基-芳基”)是指连接有1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链的氧原子，并且所述脂族链上又连接有芳基。“芳基(C1-C6)烷氧基”的实例包括苄氧基、苯基乙氧基等。
本文所用的术语“(C3-C10)环烷基”是指由一个或多个稠合或非稠合的环构成的3-10个碳原子的饱和烃环结构。典型的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。“(C3-C7)环烷基”是指一个或多个稠合或非稠合的环构成的3-7个碳原子的饱和烃环结构。应该理解的是，术语“(C3-C10)环烷基”的定义包括“(C3-C7)环烷基”。术语“取代的(C3-C7)环烷基”是指任选被1-2个选自以下的基团取代的“(C3-C7)环烷基”卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有(C3-C7)环烷基。术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”包括例如下列基团 本文所用的术语“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)环烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有任选取代的(C3-C7)环烷基。
本文所用的术语“杂环”是指含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和的五元环或六元环。应该理解的是，其余原子为碳原子，并且该杂环可以在提供稳定结构的任何位置连接。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫代吗啉基等。
术语“取代杂环”表示任选被1-2个选自以下的基团取代的杂环基团卤素、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-S-(C1-C4)烷基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-杂环”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且脂族链上连接有杂环基。“(C1-C4)烷基-杂环”的实例例如下列基团
术语“(C1-C4)烷基-取代的杂环”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且脂族链上连接有任选取代的杂环基。
本文所用的术语“NH-(C1-C4)烷基胺”是指被1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“NH-(C1-C4)烷基胺”包括-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH2CH3)等。
本文所用的术语“N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指被两个1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N，N(CH3)(CH2CH3)、-N，N(CH2CH3)(CH2CH3)等。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有N，N-(C1-C4)二烷基胺。术语“(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺”包括例如下列基团 本文所用的术语“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”是指1-4个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且在脂族链上连接有NH(C1-C4)烷基胺。术语“(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺”包括例如下列基团
符号 是指向前伸出纸平面的键。
符号 是指向后伸出纸平面的键。
本文所用的术语“类固醇激素核受体调节剂”是指可与核激素受体大类的GR、MR、AR、ER或PR中任意一种结合并且激动、拮抗、部分激动或部分拮抗该受体活性的核激素受体配体。
本文所用的术语“盐皮质激素受体”或“MR”是指核激素受体大类的盐皮质激素受体亚型，它们可作为关联配体与盐皮质激素醛固酮结合。本文所用的术语“盐皮质激素受体调节剂”或“盐皮质激素调节剂”或“MR调节剂”是指可与盐皮质激素受体亚型结合并调节(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的核激素受体配体。作为一个具体实施方案，本发明提供MR活性的拮抗剂。
本文所用的术语“糖皮质激素受体”或“GR”是指核激素受体大类的糖皮质激素受体亚型，它们可作为关联配体与糖皮质激素皮质醇、皮质酮或可的松结合。本文所用的术语“糖皮质激素受体调节剂”或“糖皮质激素调节剂”或“GR调节剂”是指可与糖皮质激素受体亚型结合并调节(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的核激素受体配体。
本文所用的术语“对调节类固醇激素核受体敏感的疾病”是指任何原因的、已知或相信对给予类固醇激素核受体调节剂(即激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)有反应的任何生理疾病。这样的疾病包括康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆障碍)、情感障碍(例如抑郁症和双相性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
本文所用的术语“充血性心力衰竭(CHF)”或“充血性心脏病”是心血管系统的一种疾病，由此心脏不能有效地泵出足够体积的血液来满足机体组织和器官系统的需要。通常，CHF的特征是左心室衰竭(收缩功能障碍)和肺部体液聚积，其根本原因归咎于一种或多种心脏或心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张期充血性心力衰竭”是指以心脏适当松弛和充入血液的能力减弱为特征的CHF状态。相反，术语“收缩期充血性心力衰竭”是指以心脏适当收缩和射出血液的能力减弱为特征的CHF状态。
本领域技术人员能够理解的是，生理疾病可以为“慢性”病症或“急性”发作。本文所用的术语“慢性”是指病症缓慢发展并长期持续。照此，慢性病症在诊断后治疗，并且治疗在整个病程中持续进行。相反，术语“急性”是指短时间内的恶化事件或发作，随后为缓解阶段。因而，生理疾病的治疗应考虑急性事件和慢性病症。在急性事件中，在症状开始时给予化合物，症状消失后就停止。如上所述，慢性病症的治疗贯穿整个病程。
本文所用的术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、沙鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不过，应当理解的是，优选的患者为人。本文所用的术语“治疗”是指临时或永久地减轻症状、消除症状的病因，以及预防指定疾病的症状、延缓其出现或者逆转其发展或严重程度。这样，本发明的方法包括治疗性给药和预防性给药。
本文所用的术语“有效量”是指在对患者单剂或多剂给药后，在诊断或治疗的患者上产生所需效果的化合物用量或剂量。作为本领域技术人员的主治医师利用已知技术并观测类似情况下获得的效果，很容易确定有效量。在确定所给予化合物的有效用量或剂量时，主治医师应考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类；它的体型大小、年龄和一般健康状况；受累程度或所涉及疾病的严重程度；各患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随使用的药物疗法；以及其它有关情况。
本发明治疗方法中使用的各化合物的典型日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。优选地，日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
无论是单独给药还是与能够用作盐皮质激素受体调节剂的化合物联合给药，口服给药是给予本发明化合物的优选途径。不过，口服给药并不是唯一途径，甚至也不是唯一的优选途径。其它优选的给药途径包括透皮、经皮、肺部、静脉内、肌内、鼻内、含服、舌下或直肠内途径。当本发明类固醇激素核受体调节剂联合其它化合物给药时，根据特定情况下的要求，一种化合物可以由一种途径(例如口服)给药，而另一种可以由透皮、经皮、肺部、静脉内、肌内、鼻内、含服、舌下或直肠内途径给药。给药途径可以是各不相同的，但受到化合物的物理性质以及对患者和护理人员的方便性的限制。
本发明使用的化合物可以药物组合物形式给药，因此掺入式I化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。这样的组合物可以采取药学上可接受的任何实物形态，但是特别优选口服给药的药物组合物。这样的药物组合物含有效量的如上所述的式I化合物(包括其药学上可接受的盐和水合物)作为活性成分，所述有效量与所要给予的化合物的日剂量有关。每个剂量单位可以含有既定化合物的日剂量，或者可以含有日剂量的一部分，例如日剂量的一半或三分之一。各种化合物在每个剂量单位中的含量取决于治疗所选的特定化合物本身以及其它因素(例如所针对的适应症)。本发明药物组合物可采用公知的工艺配制为给予患者后提供快速、持续或延迟释放活性成分的制剂。以下的阐述提供了制备掺入本发明化合物的药物组合物的典型程序。不过，以下的阐述决不是对本发明药物组合物范围的任何限制。
组合物优选配制为单位剂型，各种化合物分别配制为单位剂型或者一起配制为单一的单位剂型，各化合物的剂量为约1mg至约500mg，优选约5mg至约300mg(例如25mg)。术语“单位剂型”是指适合作为给予患者的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有经过计算产生所需疗效的预定量的活性成分以及合适的药用载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。这里可以采用药物科学常用的配制方法。可以使用所有常用类型的组合物，包括片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、鼻内喷雾剂、鼻内粉剂、锭剂、栓剂、透皮贴剂和混悬剂。一般而言，组合物中化合物总共约0.5％至约50％，这取决于所需的剂量和所用组合物类型。不过，化合物用量最好定义为“有效量”，也就是各化合物对需要这种治疗的患者提供所需剂量的量。本发明所用化合物的活性不依赖于组合物的性质，因此，组合物的选择和配制仅仅需要考虑方便性和经济性。
胶囊剂通过将化合物与合适的稀释剂混合并将适量混合物填充在胶囊中而制备。常用的稀释剂包括惰性粉状物质(例如淀粉)、粉状纤维素(尤其是结晶纤维素和微晶纤维素)、糖类(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物粉以及类似的食用粉末。
片剂通过直接压制、湿法造粒或干法造粒制备。它们的配制通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各类淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙、硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。还可使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂有例如淀粉、明胶和糖类(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然树胶和合成树胶也是合适的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
片剂常常用作为矫味剂和密封剂的糖包衣。通过在制剂中采用大量口感良好的物质(例如甘露糖醇)，本发明化合物也可以被配制为咀嚼片剂，这已是非常成熟的技术。速溶片样制剂也是目前常用的剂型，用于确保患者服药，并避免困扰一些患者的吞咽固体物质困难的问题。
片剂中常常需要润滑剂，以防止药片和冲头粘附在冲模上。润滑剂选自光滑的固体，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是在湿润后溶胀从而使药片破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。具体地讲，可以使用例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。
肠溶性制剂常常用于避免活性成分受到胃中强酸性成分的影响。将固体剂型用在酸性环境不溶而在碱性环境中溶解的聚合物膜包衣，从而制备上述制剂。示例性膜为邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
当需要以栓剂形式给予本发明化合物时，可以使用常用的基质。可可油是传统的栓剂基质，可以通过加入蜡改性，从而略微提高它的熔点。可与水混溶的栓剂基质(尤其是各种分子量的聚乙二醇)也是广泛使用的。
透皮贴剂最近变得非常普遍。通常，它们包含树脂组合物，药物溶解或部分溶解于其中，并借助保护组合物的膜保持与皮肤接触。最近该领域中出现了很多专利。也可使用其它更复杂的贴剂组合物，特别是具有大量贯穿孔的膜的贴剂组合物，药物通过渗透作用经孔输送。
本领域普通技术人员应该理解的是，上述工艺还可以很容易地应用到治疗对调节类固醇激素核受体敏感的生理疾病(特别是充血性心力衰竭)的方法。
本发明化合物和方法的具体方面下文列出了式I化合物的多组特定取代基。应理解的是，具有这些特定取代基的式I化合物和使用这些化合物的方法代表了本发明的具体方面。还应当理解的是，各组特定取代基可以与其它组取代基组合，从而产生本发明化合物的其它具体方面。
因此，本发明具体方面中的式I化合物是这样的式I化合物，其中(a)X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-；(b)X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-；(c)X为-CH2-；(d)X为-CH2CH2-；(e)X为-CH2O-；或(f)X为-CH2NR10-。
(g)R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(h)R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(i)R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；(j)R1为氢、甲基或乙基；(k)R1为甲基或乙基；(l)R1为氢或(C3-C7)环烷基；(m)R1为(C3-C7)环烷基；(n)R1为环丙基；(o)R1为氢或羟基(C1-C4)烷基；
(p)R1为羟基(C1-C4)烷基；(q)R1为3-羟基丙基；(r)R1为氢或(C1-C4)烷基-杂环；(s)R1为(C1-C4)烷基-杂环；(t)R1为3-吗啉-4-基丙基；(u)R1为氢或卤素(C1-C4)烷基；(v)R1为卤代(C1-C4)烷基；(w)R1为3-碘丙基；(x)R1为氢或(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(y)R1为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺；(z)R1为3-甲基氨基丙基；(aa)R1为氢或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；(bb)R1为(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；或(cc)R1为3-二甲基氨基丙基。
(dd)R2为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、杂环基或取代杂环基；(ee)R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或杂环基；(ff)R2为氢、氟、氯或溴；(gg)R2为氢或氟；(hh)R2为氟；(ii)R2为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；(jj)R2为氢或杂环基；(kk)R2为吡唑基；或(ll)R2为氢；(mm)R3为氢、氟、氯或溴；(nn)R3为氢、氟或氯；(oo)R3为氢或氟；
(pp)R3为氟；或(qq)R3为氢；(rr)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)或COR9(其中R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基)；(ss)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)或COR9(其中R9为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基)；(tt)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8(其中R8为甲基或甲氧基)或COR9(其中R9为甲基或甲氧基)；(uu)R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7；(vv)R4为氢、氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或NHSO2R7；(ww)R4为氢、氟、氯、溴、氨基或硝基；(xx)R4为氟、氯、溴、氨基或硝基；(yy)R4为氟、氯或溴；(zz)R4为氨基或硝基；(aaa)R4为氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(bbb)R4为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；(ccc)R4为甲基或乙基；(ddd)R4为甲氧基或乙氧基；(eee)R4为氢或NHSO2R7；(fff)R4为氢或NHSO2R7，其中R7为(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺；(ggg)R4为氢、NHSO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2(C6H5)或NHSO2N(CH3)2；
(hhh)R4为NHSO2CH3或NHSO2CH2CH3；(iii)R4为NHSO2CH3；或(jjj)R4为氢。
(kkk)R5为氢、氟或氯；(lll)R5为氢。
(mmm)R6为氢、甲基或乙基。
另外，作为本发明的又一具体实施方案，式I化合物具有下列构型 式I另外，应当理解的是，当X为-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-时，这些基团中的任意一个杂原子或碳原子可以直接连接稠合的苯环。
式I化合物可以按照例如以下流程中描述的合成路线以化学方法合成。不过，以下阐述并不是对本发明范围的任何限制。例如，此处描述的路线的具体合成步骤可以按照不同的方式组合或者与不同流程中的步骤组合，以制备其它式I化合物。还应该理解的是，并没有暗示合成反应采用以下的顺序，可以任何方式进行，以获得所需终产物。除非另有说明，否则所有的取代基如上文中的定义。本领域普通技术人员很容易获得各种试剂和原料。其它的必需试剂和原料可以利用选自有机化学和杂环化学的标准技术、与结构上相似的已知化合物的合成法类似的技术、以及以下制备例和实施例描述的方法(包括任何新方法)来制备。另外，本领域普通技术人员能够理解的是，很多必需的试剂或原料很容易从供应商处获得。
式I化合物可以如下合成按照以下流程I概括描述的方法，使适当取代或未取代的吲哚与适当取代或未取代的原醇偶合。对于被认为是获得式I终产物所必需的任何后续修饰步骤，包括但不限于脱保护反应，本领域普通技术人员很容易实施。以下方法中使用的适当取代或未取代的原醇可以从供应商处购买，或者可以用适当取代或未取代的酮(如流程I所示)按照本领域已知的方法制备。以下方法中使用的酮可以从供应商处购买，或者可以按照以下流程II至VIII描述的方法制备。以下方法中使用的吲哚也可从供应商处购买，或者按照以下流程IX和X描述的方法制备。
流程I 在流程I中，将通式结构(1)的适当取代或未取代的酮溶于合适的溶剂，例如乙醚、甲苯或四氢呋喃。在氮气氛、室温或低温下，然后加入烷基卤化镁或烷基锂试剂，让反应混合物反应10分钟至几天。然后，用合适的试剂(例如氯化铵水溶液)猝灭反应物，用本领域常用技术分离通式(2)的原醇。利用本领域已知方法进行亲电芳族取代反应。例如，首先将适当取代或未取代的吲哚(3)和适当取代或未取代的原醇(2)溶于合适的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸或甲醇)，然后用合适的质子酸或路易斯酸(Lewis acid)(例如三氟乙酸、三氟化硼乙醚络合物、氯化氢或氯化铝)处理。反应进行10分钟到几天，这取决于原料的稳定性。然后，可以通过本领域常用的正相色谱法或重结晶技术分离式I产物。
通式(6)的取代或未取代的二氢茚酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程II用本领域常用技术合成。
流程II 在流程II中，将通式(4)的适当取代或未取代的肉桂酸用本领域已知的方法还原。氢化反应在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙酸)中进行，并采用但不限于合适的催化剂(例如披钯碳或氢氧化钯或氧化铂)。此反应可在不同压力的氢气氛以及不同的温度下进行。酸(例如浓硫酸)的加入可以促进反应。通式(5)的取代或未取代的3-芳基丙酸可以用本领域常用的方法环化，例如在不同温度下加热被还原的取代或未取代的肉桂酸和多磷酸，可使用或不用合适的溶剂(流程II)，从而形成通式(6)的取代或未取代的二氢茚酮。或者，利用合适的试剂(例如亚硫酰二氯或三氟乙酸酐)，将(5)转化为相应的酰卤或酸酐，使其活化，然后在合适的路易斯酸(例如三氯化铝或三氟化硼乙醚络合物)存在下，采用本领域常用的技术和方法在合适的溶剂中环化。
通式(12)的取代或未取代的四氢萘酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程III用本领域常用技术合成。
流程III 在流程III中，三苯基膦可以用4-溴丁酸在合适的溶剂(例如乙腈)于不同的温度处理，得到维蒂希试剂(Wittig reagent)溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)。如流程III所示，用本领域常用技术，在合适碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)存在下，溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(8)可以与通式(9)的适当取代或未取代的醛在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中于不同的温度反应，得到相应的取代或未取代的β-γ-丁烯酸(10)。分离出的β-γ-丁烯酸(10)可能是顺/反异构体混合物，这取决于芳环上的取代、碱、溶剂以及其它反应条件(例如温度和试剂的浓度)。取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以顺/反异构体混合物形式或者在色谱分离后用于下一步骤。然后，取代或未取代的β-γ-丁烯酸可以被氢化为通式(11)的4-芳基丁烯酸，并利用与本领域已知方法和条件(在流程II中描述的)相同或类似的方法和条件环化，得到通式(12)的取代或未取代的四氢萘酮。
通式(16)的取代或未取代的苯并二氢吡喃-4-酮(R2和R3可以独立为例如氢、烷基、芳基、卤素或杂环基)可以按照流程IV用本领域常用技术合成。
流程IV 在流程IV中，将适当取代或未取代的苯酚用3-氯-1-丙醇和合适的碱(例如氢化钠)在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中烷基化。用本领域已知的标准方法分离所得通式(14)的醇。(14)的醇部分可以用本领域常用的标准氧化方法氧化，例如利用三氧化铬在硫酸水溶液/丙酮中氧化。所得通式(15)的酸可以用本领域已知的方法转化为相应的酰卤，例如利用草酰氯在二氯甲烷和催化量二甲基甲酰胺中转化；(15)中芳环的分子内酰化可以使用合适的路易斯酸(例如三氯化铝)实现，得到相应的通式结构(16)的苯并二氢吡喃-4-酮。
式I化合物(R4为氨基或胺衍生的取代基，例如NHSO2R7或NHCOR8)(如以下结构(18)和(19)所示)可以按照流程V用本领域已知的方法制备。
流程V 如流程V所示，按照以上流程I描述的本领域已知的条件，可以使7-硝基吲哚衍生物与通式结构(2)的原醇缩合。吲哚氮原子的烷基化/酰化/磺酰化可以分别在适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂(例如甲基碘、乙酰氯或甲磺酰氯)存在下进行。还必须使用合适的碱(例如甲醇钠或氢化钠)和溶剂(例如二甲基甲酰胺)。烷基化/酰化/磺酰化的产物可以用本领域常用的标准技术分离，例如水法后处理和色谱纯化。硝基的还原可以用本领域已知的方法实现。可以将硝基化合物溶于合适的溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸，然后加入合适的催化剂例如披钯碳、Pearlman催化剂或氧化铂，将所得混合物氢化10分钟至6小时。可以用常规技术分离通式结构(18)的产物。然后，用适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂和合适的溶剂/碱(例如吡啶)可以将苯胺氮原子烷基化/酰化/磺酰化。还可以加入助溶剂，例如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
流程VI提供了合成R4为氨基或胺衍生物的式I化合物的其它方法。
流程VI 在流程VI中，按照以上流程I描述的本领域已知的条件，可使Cbz-保护的7-氨基吲哚衍生物(按照以下流程X描述的方法制备)与通式结构(2)的原醇缩合。结构(20)中Cbz保护基团的脱去可以通过本领域已知的方法实现。可将化合物(20)溶于合适的溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸，然后加入合适的催化剂，例如披钯碳、Pearlman催化剂或氧化铂，将所得混合物用本领域已知的条件氢化。通式结构(21)的产物可以用常规技术分离。然后，用适当的烷基化剂/酰化剂/磺酰化剂(例如甲磺酰氯或乙酰氯)和合适的溶剂/碱(例如吡啶)可以将苯胺氮原子烷基化/酰化/磺酰化。还可以加入助溶剂，例如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
通式结构(24)的酮可以按照流程VII用本领域已知的方法制备。在流程VII中，RX和RY可以独立为例如氢、烷基、酰基、或杂环(例如咪唑、吡唑、吡咯或吗啉等)的一部分。
流程VII 在流程VII中，结构(24)的酮可以如下制备在碱(例如碳酸钾和含亲核性胺或氮的杂环)存在下，使结构(23)的化合物在合适的溶剂(例如二甲亚砜)中反应。反应在100℃-300℃下进行，这取决于氮原子的亲核性。
R1为例如烷基-烷基胺衍生物的式I化合物(如以下结构(29)所示)可以按照流程VIII的反应顺序制备。在流程VIII中，RX和RY可以独立为例如氢、烷基、酰基、或杂环(例如咪唑、吡唑、吡咯或吗啉等)的一部分。
流程VIII 在流程VIII中，缩合在上文描述的标准条件下(流程I)，使结构(2a)的环丙基原醇与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物(按照以下流程IX描述的方法制备)缩合，得到三氟乙酸丙酯(25)和产物(26)的混合物。化合物(25)和(26)可以用标准技术(例如正相或反相色谱法)分离，或者以混合物形式直接用于下一步骤。TFA酯的水解可以用适当的碱(例如氢氧化锂水溶液)在合适的溶剂(例如甲醇)中进行。(27)与(26)的分离可以用本领域常用的标准技术实现。丙醇(27)可以利用标准Mitsunobu条件转化为相应的丙基卤(28)。例如，可以将适当的卤素(例如碘或溴)在氮气氛下加入到三苯基膦、咪唑和四氢呋喃的混合物中，从而制备Mitsunobu试剂。然后以固体或四氢呋喃溶液形式加入醇(27)，将反应混合物搅拌直到反应完成。采用标准技术例如水法后处理和正相色谱法，可以将丙基碘衍生物分离和纯化。然后将碘化衍生物(28)与过量胺(例如吗啉或二甲胺)反应，从而转化为仲胺或叔胺。此反应中可以使用胺作为溶剂或者使用适当的助溶剂(例如四氢呋喃)。然后，可以使用本领域常用的方法分离通式结构(29)的胺。
流程IX显示了利用本领域常用的方法制备N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺衍生物。
流程IX 在流程IX步骤A或B中，利用本领域常用的方法进行硝基还原反应。例如，将7-硝基吲哚衍生物(步骤A)溶于合适的溶剂(例如乙醇)，在氢化条件下(例如Pd/C和氢源，像氢气或甲酸铵)还原。此反应可以在室温至回流条件下进行，产物可以通过标准技术分离，例如过滤或标准水法后处理。或者(步骤B)，将7-硝基吲哚衍生物用还原剂(例如氯化锡二水合物)在高温下处理。反应可以进行约1-24小时。产物可以通过本领域已知方法分离，例如标准水法后处理，并可以通过色谱法纯化。在流程IX步骤C中，将7-氨基吲哚衍生物溶于二氯甲烷和吡啶，加入甲磺酰氯。在室温搅拌反应物最少6小时。结构(30)的产物可以通过本领域已知的方法分离，例如标准水法后处理，并且可以通过标准色谱技术纯化。
在流程X中，在本领域常用的条件下，将7-氨基吲哚衍生物用Cbz保护。例如，将7-氨基吲哚溶于二氯甲烷，依次加入氢氧化钠水溶液、苄氧羰基氯。在反应完毕后，用本领域已知的技术分离出Cbz保护的产物(30)。
流程X 生物学活性的测定为了证明本发明化合物对类固醇激素核受体具有亲和性，从而具有调节类固醇激素核受体的能力，进行可溶性MR和GR结合测定。结合测定中使用的所有配体、放射性配体、溶剂和试剂都很容易从商业来源获得，或者可以很容易由普通技术人员合成。
盐皮质激素受体结合测定法(方法1)从人肾或人脑cDNA文库克隆全长人MR基因。简而言之，使用针对人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(EIiLilly and Company，Indianapolis)，在标准条件下用人cDNA文库进行聚合酶链式反应(PCR)。进行PCR反应的最终体积为50μl，其中含有约1μl聚合酶的50X母液、约1μl dNTP的50X母液、约5μl适当的PCR缓冲液、约1μl各种引物、约5μl人肾或人脑cDNA文库以及约36μl水。让反应物在95℃下变性约30秒，在55℃下退火约30秒，在72℃下延伸约5分钟，重复以上处理顺序达总共约35次。所需PCR产物(3.68Kb)通过凝胶电泳确认，随后从凝胶上切下，在提取前贮存在约-20℃下。为了从琼脂糖凝胶中提取cDNA产物，按照生产商说明书实施QIAEX II凝胶提取方案(QIAGEN，Inc.)。在提取后，基本上按照生产商说明书，将MR cDNA克隆到适当的克隆载体(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen，Inc.))和pAcHLT-杆状病毒转移载体(B.D./Pharminogen)，然后在SF9昆虫细胞中表达。使SF9细胞以一定规模生长，得到克数量级的细胞沉淀，用于随后的MR结合测定。在合适的裂解缓冲液中，经过反复冷冻-解冻循环(约4次)裂解所收获的细胞沉淀，然后以约1×103G离心(保留上清液用于以后的测定)。
进行MR结合测定的最终总体积约为250μl，其中含有约20-25μg蛋白质、0.5nM[3H]-醛固酮以及不同浓度的试验化合物或溶媒。结合测定缓冲液由30mM钼酸钠、30mM TRIS-HCl、5mM磷酸钠、5mM焦磷酸钠和约10％甘油组成(pH＝7.5)。
简而言之，在室温下于96孔Falcon 3072板中准备测试，每孔含有210μl结合缓冲液、10μl[3H]-醛固酮、10μl试验化合物/溶媒和20μl重新悬浮的受体蛋白提取物。在4℃、振荡下孵育约16小时。将各种孵育液的200μl等分试样在Millipore HA 0.45微米96孔滤板上过滤，所述滤板预先用30mM冷TRIS-HCl湿润。将滤板真空抽吸干燥，然后立即用30mM冷TRIS-HCl洗涤3次。将板顶出，用4mlReady Protein PlusTM液体闪烁混合物进行液体闪烁计数，从而测定受体-配体复合物的数量。
然后确定IC50值(定义为使[3H]-醛固酮结合减少50％所需的试验化合物浓度)。各种试验化合物的Ki值可以分别用Cheng-Prusoff方程计算，参见Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常数(Ki)与抑制50％酶促反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
糖皮质激素受体结合测定法(方法1)为了证明本发明化合物的GR调节功效，采用以下来源的糖皮质激素受体。使A549人肺上皮细胞(ATCC)以一定规模生长，得到克数量级的细胞沉淀。将所收获的细胞沉淀用冷磷酸缓冲盐溶液洗涤两次，离心后重新悬浮在冷结合测定缓冲液中。结合测定缓冲液由10％甘油、50mM Tris-HCl(pH7.2)、75mM氯化钠、1.5mM氯化镁、1.5mM EDTA和10mM钼酸钠组成。将细胞悬液通过超声波处理裂解，离心，将“提取物”上清液速冻并在-80℃下贮存待用。
进行GR结合测定的最终体积为140μl，其中含有50-200μg A549细胞提取物、1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)和不同浓度试验化合物或溶媒。简而言之，在室温下于96孔Fisher 3356板中准备测试，每孔含有100μl A549细胞提取物、20μl[3H]-地塞米松和20μl试验化合物/溶媒。在4℃下孵育16小时。孵育后，将70μl 3x葡聚糖包被的活性炭溶液加入到各反应物中，混合后在室温下孵育8分钟。3X葡聚糖包被的活性炭溶液由250ml结合测定缓冲液、3.75g Norit A活性炭(Sigma)和1.25g葡聚糖T-70(Amersham)组成。将板离心除去活性炭/未结合的放射性配体复合物，将各孔的140μl上清液转移到另一个96孔Optiplate(Packard Instruments)。向各孔中加入200μlMicroscint-20闪烁体(Packard Instruments)，利用Packard InstrumentsTopCount测定结合受体的放射性配体的量。
然后确定IC50值(定义为使[3H]-地塞米松结合减少50％所需的试验化合物浓度)。各种试验化合物的Ki值可以分别用Cheng-Prusoff方程计算，参见Cheng等，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction(抑制常数(Ki)与抑制50％酶促反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系)，Biochem.Pharmacol.，223099-31088；(1973)。
MR、GR、AR和PR的其它结合测定方案(方法2)将过量表达人GR(糖皮质激素受体)、AR(雄激素受体)、MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的293细胞的溶胞产物用于竞争性结合测定，以确定试验化合物的Ki值。简而言之，竞争性结合测定在缓冲液中进行，其中含有20mM Hepes(pH7.6)、0.2mM EDTA、75mMNaCl、1.5mM MgCl2、20％甘油、20mM钼酸钠、0.2mM DTT、20μg/ml抑蛋白酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，GR结合用0.3nM3H-地塞米松，AR结合用0.36nM3H-甲雌三烯醇酮(methyltrienolone)，MR结合用0.25nM3H-醛固酮，或者PR结合用0.29nM3H-甲雌三烯醇酮，并且每孔加入20μg 293-GR溶胞产物、22μg 293-AR溶胞产物、20μg 293-MR溶胞产物或40μg 293-PR溶胞产物。以半对数增量加入不同浓度的竞争化合物。在下列试剂存在下测定非特异性结合500nM地塞米松(用于GR结合)，500nM醛固酮(用于MR结合)，或者500nM甲雌三烯醇酮(用于AR结合和PR结合)。将结合反应物(140μl)在4℃下孵育过夜，然后向各个反应物中加入70μl冷活性炭-葡聚糖缓冲液(每50ml测试缓冲液含有0.75g活性炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，将板在定轨振荡器上混合8分钟。然后在4℃下，将板以3,000rpm离心10分钟。将120μl等分量的混合物转移至另一96孔板，向各孔中加入175μlWallac Optiphase“Hisafe 3”闪烁液。将板密封，在定轨振荡器上剧烈振荡。孵育2小时后，将板在Wallac Microbeta计数器上读数。数据用于计算IC50和10μM下的抑制百分数。通过饱和结合测定GR结合中3H-地塞米松的Kd、AR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd、MR结合中3H-醛固酮的Kd或者PR结合中3H-甲雌三烯醇酮的Kd。利用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC50值换算成Ki，通过饱和结合测定确定Kd。
普通技术人员能够很容易地设计出类似于上述测定方案的类固醇激素核受体的结合测定方案。美国专利6,166,013提供了这类方案的实例。本发明的代表性化合物在MR或GR结合测定中具有≤50μM的Ki。表I(见下文)提供了本发明化合物的代表性样品的MR和GR结合数据。
为了证明本发明化合物调节类固醇激素核受体活性(即激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)的能力，进行了生物测定，检测在用核受体蛋白和激素应答元件-报道基因构建体瞬时转染的细胞中靶基因表达的调节作用。在功能测试中使用的溶剂、试剂和配体很容易从商业来源获得，或者可以由本领域普通技术人员合成。
盐皮质激素受体调节作用的功能测试法(方法1)对于MR瞬时转染测试，将COS-7细胞用全长人MR和2XGRE-萤光素酶基因构建体转染。在转染后，监测试验化合物调节表达萤光素酶报道基因产物的能力。简而言之，在第一天，利用标准方法例如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL)处理，从细胞培养板中收获COS细胞。然后向细胞中加入培养基，将细胞-培养基混合物接种到包被聚-(d)-赖氨酸的96孔板中(大约3×104细胞/孔)。细胞生长约4小时，然后用Fugene-6试剂转染，质粒含有预先克隆到pc.DNA 3.1表达载体中的人MR和预先克隆到pTAL-luc载体中的2XGRE-报道基因构建体(GRE-萤光素酶)。在经过活性炭处理的含5％胎牛血清的DMEM中进行转染。24小时后，在试验化合物存在或不存在下，使细胞与不同浓度的醛固酮接触，再孵育24小时。依次加入裂解缓冲液和萤光素(萤光素酶底物)终止反应。萤光素酶表达是配体诱导性MR反式激活的指标，利用微量滴定板发光计(MLX)测量化学发光来监测萤光素酶表达。然后可以用标准技术分析在试验化合物存在或不存在下的醛固酮剂量-反应曲线，从而确定动力学抑制常数(Kb或Kp)。
MR、GR、PR和AR活性的其它功能测试法(方法2)人胚肾hEK293细胞用FuRene共转染。简而言之，使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的GRE(糖皮质激素应答元件5′TGTACAGGATGTTCT3)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒，用组成型表达人糖皮质激素受体(GR)、人盐皮质激素受体(MR)或人孕酮受体(PR)的质粒转染。使用病毒CMV启动子，将含有萤光素酶报道基因cDNA上游的probasin ARE(雄激素应答元件5′GGTTCTTGGAGTACT3′)和TK启动子的两个拷贝的报道质粒用组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒转染。在T150cm2培养瓶中，将细胞在含5％活性炭处理的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中转染。孵育过夜后，将转染的细胞用胰蛋白酶消化，接种到96孔培养皿中的含5％活性炭处理的FBS的DMEM培养基中，孵育4小时，然后与半对数增量的不同浓度的试验化合物接触。在拮抗剂测定中，向培养基中加入各自受体的低浓度激动剂(对于GR为0.25nM地塞米松、对于AR为0.3nM甲雌三烯醇酮、对于PR为0.05nM孕酮、和0.05nM醛固酮)。与化合物孵育24小时后，使细胞裂解，测定萤光素酶活性。将数据用四参数拟合逻辑函数拟合，求出EC50值。确定对最大刺激作用的功效百分数，对于AR测定、PR测定、MR测定和GR测定的最大刺激作用分别用100nM甲雌三烯醇酮、30nM孕酮、30nM醛固酮和100nM地塞米松获得。
表I盐皮质激素和糖皮质激素受体结合测定值(除非另有说明，否则均是外消旋混合物的值)
注解“+”表示≤10,000nM“++”表示≤1,000nM“+++”表示≤500nM“--”表示未测定。
以下的制备例和实施例进一步阐述本发明，是式I化合物(包括任何新化合物)的典型合成法，如以上流程中的概括描述。试剂和原料很容易从供应商处获得，或者很容易由本领域普通技术人员按照本文描述的一般方法合成。若某试剂或原料没有被详细说明，则提供了可参照的描述所述试剂或原料合成方法的代表性流程。应当理解的是，制备例和实施例仅仅是示例性而非限制性的说明，本领域普通技术人员可以对其进行各种变化。
本文所用的下列术语具有所指出的含义“i.v.”是指静脉内；“p.o.”是指口服；“i.p.”是指腹膜内；“eq”或“equiv.”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅每平方英寸；“mm Hg”是指毫米汞柱；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷位移的百万分之几；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“aq”是指水性溶液；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“iPrOAc”是指乙酸异丙酯；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“PPh3”是指三苯基膦；“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯；“RT”是指室温；“Pd-C”是指披钯碳；“SAX”是指强阴离子交换；“SCX”是指强阳离子交换；“NaBH(Oac)3”是指三乙酰氧基硼氢化钠；“Bn”是指苄基；“BnNH2”是指苄胺；“m-CPBA”是指间氯过苯甲酸；“Cbz”是指苄氧羰基；“H2”是指氢；“Ki”是指酶-拮抗剂复合物的解离常数，用作配体结合指数；“ID50”和“ID100”是指给予的治疗药物使得生理反应分别减少50％和100％的剂量。
仪器分析除非另有说明，否则1H NMR谱用Varian Mercury 400MHz核磁共振(NMR)波谱仪在环境温度下记录。如下报告数据相对内标四甲基硅烷的化学位移(δ)ppm，峰裂数(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)以及积分。液相色谱-质谱(LC-MS)数据用Agilent1100 Series LC/MSD仪器获得。
制备例11-乙基-5-氟-茚满-1-醇 在氮气氛、室温下，将乙基溴化镁(1.3ml，3.90mmol，1.30当量，3.0M四氢呋喃溶液)滴加到5-氟二氢茚酮(450mg，3.00mmol)的无水乙醚(5ml)溶液中，搅拌过夜。通过滴加10％氯化铵水溶液猝灭反应物，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(502mg，93％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.79(m，1H)，1.92(m，1H)，2.12(m，1H)，2.31(m，1H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，6.91(m，2H)，7.24(m，1H)。
制备例2溴化(2-羧基-乙基)-三苯基 将三苯基膦(91.3g，348mmol，1.05当量)和3-溴丙酸(50.7g，331mmol)的乙腈(250ml)溶液回流3小时，在室温下静置过夜。加入乙醚(400ml)，在冰箱中冷却2小时。滤出固体，用乙醚冲洗，高真空干燥固体，得到标题化合物(94.1g，68％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(m，2H)，3.73(m，2H)，7.69-7.83(m，15H)。
制备例34-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸 在0℃、氮气氛下，在2小时内向3-氟乙醛(13.4ml，126mmol)和溴化(2-羧基-乙基)-三苯基(62.85g，151mmol，1.20当量)的无水二氯甲烷(150ml)悬浮液中分批加入叔丁醇钾(315mmol，2.50当量)，在室温下搅拌过夜。用水稀释，用二氯甲烷(2x)洗涤，用1N盐酸将水层酸化至pH1，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(24.28g，～99％，包含约1.6g氧化三苯基膦)。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.26(d，2H)，6.32(m，1H)，6.48(d，1H)，6.95(t，1H)，7.08(d，1H)，7.14(d，1H)，7.27(m，1H)。产物为95∶5E/Z混合物。
制备例44-(3-氟-苯基)-丁酸 将4-(3-氟-苯基)-丁-3-烯酸(22g，122mmol)、浓硫酸(24ml)、5％披钯碳(3.58g)和四氢呋喃(470ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。在滤出催化剂后，通过旋转蒸发除去大部分的四氢呋喃，用乙醚稀释残余物，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(22.50g，100％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(m，2H)，2.38(t，2H)，2.65(t，2H)，6.88(m，2H)，6.96(d，1H)，7.23(m，1H)。
制备例56-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮 将4-(3-氟-苯基)-丁酸(1.92g，10.5mmol)和多磷酸(2g)的混合物在110℃、氮气氛下加热2小时。冷却至室温后，用水猝灭，用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(1.51g，87％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(m，2H)，2.64(t，2H)，2.97(t，2H)，6.92(dd，1H)，6.99(dt，1H)，8.04(dd，1H)。
制备例65-吡唑-1-基-茚满-1-酮 将5-氟-茚满-1-酮(1.02g，6.79mmol)、吡唑(0.46g，6.79mmol)、碳酸钾(1.03g，7.47mmol，1.10当量)和二甲亚砜(5ml)在封闭管中混合，加热至100℃48小时。冷却至室温，用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(棕色固体，0.98g，73％)。LC-MS m/z 199.1(M++1)。
制备例73-(3，5-二氟-苯基)-丙酸 将3，5-二氟肉桂酸(10.0g，54.3mmol)、5％披钯碳(1.5g)、浓硫酸(10ml)和四氢呋喃(195ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。滤出催化剂后，用乙醚稀释，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物(透明无色晶体，9.32g，92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H)，2.94(t，2H)，6.65(t，1H)，6.74(d，2H)。
制备例81-环丙基-5-氟-茚满-1-醇 在氮气氛、室温下，向5-氟二氢茚酮(0.95g，6.33mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中滴加环丙基溴化镁(9.1ml，7.28mmol，1.15当量，0.80M四氢呋喃溶液)，同时保持温和的回流。在搅拌过夜后，通过在室温下滴加10％氯化铵水溶液猝灭反应物。用乙醚稀释反应物，用水(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(1.30g，～100％)。NMR(CDCl3，400MHz)δ0.26(m，1H)，0.36-0.51(m，3H)，1.21(m，1H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.80(m，1H)，2.95(m，1H)，6.88(m，2H)，7.29(m，1H)。
制备例91H-吲哚-7-基胺 将7-硝基吲哚溶解于乙醇，加入甲酸铵(10当量)和催化量10％披钯碳。将混合物加热至回流1小时，然后冷却，通过硅藻土过滤，然后蒸发，得到产物(紫色固体，99％)。
制备例10N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺 将1H-吲哚-7-基胺、吡啶(1当量)、甲磺酰氯(1当量)和二氯甲烷搅拌12小时。用1N盐酸和水洗涤反应物，经硫酸镁干燥，然后蒸发。将残余物用异丙醇重结晶，得到标题产物(紫色固体，94％)。MS(ES+)210(M)，MS(ES-)209(M-1)。LC/MS显示纯度为95％。
制备例113-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇 在氮气氛下，向预先干燥并配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，4.80g，0.120mol)。用己烷(3×100ml)洗涤氢化钠以除去矿物油，然后加入二甲基甲酰胺(165ml)。将所得悬浮液冷却至0℃，滴加3-氟苯酚(11.20g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液，导致释放出气体并且颜色由绿色变为蓝绿色。在室温搅拌反应混合物约30分钟后，将反应物重新冷却至0℃，滴加3-氯-1-丙醇(9.46g，0.100mol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液。将所得反应混合物加热至60℃2.5小时。冷却溶液，减压除去二甲基甲酰胺，将所得反应混合物用水(250ml)稀释，用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用水(200ml)，2M氢氧化钠水溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到略微不纯的标题化合物(13.32g，78％，琥珀色油状物)，将其直接用于下一反应而无需再提纯Rf0.40(19∶1 CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68(t，J＝5.1Hz，1H)，2.04(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.89(m，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.17-7.25(m，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.13；APCI MS m/z 153[C9H11FO2+H-H2O]+。
制备例123-(3-氟苯氧基)-丙酸 将丙酮(600ml)在冰/盐水浴中冷却，然后加入三氧化铬(14.45g，145mmol)，接着加入水(32ml)和浓硫酸(16ml)。将混合物搅拌几分钟，然后在约1小时内用加液漏斗缓慢加入3-(3-氟苯氧基)-丙-1-醇(6.15g，36.1mmol)的丙酮(300ml)溶液。在0℃搅拌反应物5小时，然后加入2-丙醇(70ml)。将反应物用硅藻土过滤，用丙酮(～100ml)冲洗，减压蒸发滤液，重新溶于乙醚(500ml)，用盐水(2×500ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发，得到标题化合物(6.00g，90％，灰白色固体)，将其直接使用无需再纯化Rf0.34(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(t，J＝6.2Hz，2H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，6.59-6.70(m，3H)，7.18-7.24(m，1H)，7.30-9.60(br s，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-112.01；APCI MS(负电模式)m/z 183[C9H9FO3-H]-。
制备例137-氟-苯并二氢吡喃-4-酮 向3-(3-氟苯氧基)-丙酸(4.94g，26.8mmol)的二氯甲烷(135ml)溶液中依次加入几滴无水二甲基甲酰胺、草酰氯(4.68ml，53.6mmol)。在室温下搅拌反应物，直到停止释放气体(～30分钟)，然后减压蒸发，重新溶于二氯甲烷(135ml)。在加入三氯化铝(4.28g，32.1mmol)后，搅拌反应物1小时，然后加入2M盐酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)。分离各层，水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发。粗制残余物用2-丙醇重结晶两次，得到略微不纯的标题化合物(1.79g，40％)，将母液用快速色谱(硅胶，3∶1戊烷/Et2O)处理，得到纯净标题化合物(1.15g，26％)Rf 0.45(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 53-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，4.51(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(dd，J＝2.3，9.9Hz，1H)，6.65-6.72(m，1H)，7.87(dd，J＝6.7，8.8Hz，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-101.06；APCI MS m/z 167[C9H7FO2+H]+。
制备例141H-吲哚-7-基胺 3加仑高压釜中装入7-硝基吲哚(250g，1.542mol)、2B-3乙醇(5.0L)和10％Pd/C(50.0g)。在50psi H2、＜27℃下搅拌2小时。在断定反应完成后，通过硅藻土过滤反应物，然后浓缩滤液至干，得到197.0g(96.7％)标题化合物，为紫色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ7.16(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.81(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.37(d，1H)。
制备例15(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸苄酯 将12-L反应烧瓶配备冷却浴、气动搅拌装置、加液漏斗和温度探测器。用氮气彻底净化烧瓶，装入7-氨基吲哚(352g，2.663mol)、CH2Cl2(5.30L，15体积)和2N NaOH(1.76L，3.515mol)。将两相溶液冷却至10℃以下后，在1小时内滴加氯甲酸苄酯(500g，2.929mol)，滴加速度应使温度低于10℃。剧烈搅拌反应物1小时，直到TLC证实反应完全。分离各层，用CH2Cl2(1.7L)萃取水层。合并各有机层，用2N NaOH(2×2L)洗涤，经Na2SO4干燥。在滤出干燥剂后，真空浓缩滤液至～1.5L，得到浅黑色混合物。将溶剂用庚烷(～4L)逐步交换，从而形成粗沙样浆状物，提高浴温至50-60℃。浓缩至～1.5L，趁热过滤(50-60℃)，用热(45℃)庚烷(1L)和室温庚烷(1L)洗涤，然后干燥，得到683.5g(96.7％)标题化合物，为浅紫色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.79(br s，1H)，9.42(br s，1H)，7.20-7.56(m，8H)，6.92(t，1H)，6.41(dd，1H)，5.18(s，1H)。
实施例1N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将1-乙基-5-氟-茚满-1-醇(502mg，2.79mmol，1.30当量)、N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(450mg，2.14mmol，1.00当量)和三氟乙酸(0.25ml，3.21mmol，1.50当量)在二氯甲烷(5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。将溶液上样到硅胶上，经0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟而纯化，得到标题化合物(672mg，84％)。LC-MS m/z 373.0(M++1)。将外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例1A和1B，分别是96.3％ee和97.4％ee。
实施例23-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-硝基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-硝基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。0.37g(42％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.18(m，2H)，2.35(m，1H)，2.53(m，1H)，3.00(m，2H)，6.83(t，1H)，6.92(t，1H)，7.01(m，2H)，7.08(s，1H)，7.44(d，1H)，8.09(d，1H)，9.76(s，1H，NH)。
实施例33-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-硝基-1H-吲哚(0.33g，1.02mmol)、甲醇钠(110mg，2.04mmol)和碘甲烷(0.10ml，1.53mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(黄色无定形固体，0.33g，94％)。LC-MS m/z 339.1(M++1)。
实施例43-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.26g，0.77mmol)、5％披钯碳(26mg)和乙醇(50ml)的混合物在60psi、室温下氢化过夜。滤出催化剂，高真空浓缩，得到油状标题化合物(0.17g，71％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，3H)，2.05(m，1H)，2.25(m，2H)，2.60(m，1H)，2.96(m，2H)，3.72(宽峰s，2H，NH2)，4.02(s，3H)，6.43(m，2H)，6.76(d，2H)，6.83(t，1H)，6.97(d，1H)，7.02(m，1H)。
实施例5N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.18g，0.58mmol)溶于吡啶(3ml)。加入甲磺酰氯(0.05ml，0.70mmol，1.20当量)，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟，得到标题化合物(白色固体，0.19g，86％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
实施例63-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和吲哚，按照实施例1制备标题化合物。89mg(54％)。LC-MS m/z 280.0(M++1)。
实施例73-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-氟-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-氟吲哚，按照实施例1制备标题化合物。217mg(92％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.31(m，1H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，6.83(m，4H)，6.98(m，3H)，8.06(s，1H，NH)。
实施例87-溴-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-溴吲哚，按照实施例1制备标题化合物。51mg(16％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，2.12(m，1H)，2.21(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(m，1H)，2.97(m，2H)，6.82(m，2H)，6.90(s，1H)，6.99(m，2H)，7.12(d，1H)，7.28(d，1H)，8.08(s，1H，NH)。
实施例97-氯-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-氯吲哚，按照实施例1制备标题化合物。90mg(60％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H)，2.15(m，1H)，2.22(m，1H)，2.34(m，1H)，2.59(m，1H)，2.98(m，2H)，6.82(t，1H)，6.87(m，2H)，7.00(m，2H)，7.11(d，1H)，7.16(d，1H)，8.12(s，1H，NH)。
实施例107-乙基-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-乙基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。104mg(58％)。LC-MS m/z 308.1(M++1)。
实施例113-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和1H-吲哚-7-甲酸甲酯，按照实施例1制备标题化合物。103mg(75％)。LC-MS m/z 338.1(M++1)。
实施例123-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-7-甲氧基-1H-吲哚 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和7-甲氧基吲哚，按照实施例1制备标题化合物。123mg(59％)。LC-MS m/z 310.2(M++1)。
实施例13[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸苄酯 利用1-乙基-5-氟-茚满-1-醇和(1H-吲哚-7-基)-氨基甲酸苄酯，按照实施例1制备标题化合物。7.78g(100％)。LC-MS m/z 249.1(M++1)
实施例143-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺 将[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸苄酯(7.78g，18.2mmol)、20％氢氧化钯/碳(1.6g)和乙醇的混合物在50℃、60psi下氢化18小时。在滤出催化剂后，真空浓缩溶液，得到标题化合物(黑色固体，5.04g，94％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
实施例15[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-氨基甲酸甲酯 将3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺(0.35g，1.19mmol)溶于吡啶(3ml)。加入氯甲酸甲酯(0.10ml，1.31mmol，1.1当量)，在室温、氮气氛下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟，得到标题化合物(白色固体，0.15g，36％)。LC-MS m/z 353.1(M++1)。
实施例16N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙酸酐，按照实施例15制备标题化合物。0.16g(46％)。LC-MS m/z 337.1(M++1)。
实施例177-二甲基氨磺酰基-3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和二甲基氨磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.16g(29％)。LC-MS m/z 402.1(M++1)。
实施例18N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-苯磺酰胺
利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和苯磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.21g(33％)。LC-MS m/z 295.1(M++1)。
实施例19N-[3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-乙磺酰胺 利用3-(1-乙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基胺和乙磺酰氯，按照实施例15制备标题化合物。0.18g(35％)。LC-MS m/z 387.1(M++1)。
用适当的酮按照制备例1制备实施例20-39中使用的原醇。
实施例20N-[3-(1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。634mg(74％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
实施例21N-[3-(5-氟-1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。737mg(83％)。LC-MS m/z 359.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的15/85乙腈/甲醇洗脱(流速400ml/min，在275nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例21A和21B，对映异构体过量分别高于99.9％和97.4％。
实施例22N-[3-(5，7-二氟-1-甲基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。1.25g(71％)。LC-MS m/z 377.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/20/603A醇/甲醇/庚烷洗脱(流速375ml/min，在300nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例22A和22B，分别为99.3％ee和99.6％ee。
实施例23N-[3-(1-乙基-5，7-二氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.41g(69％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OD 8×34cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的30/10/60异丙醇/甲醇/庚烷洗脱(流速375ml/min，在300nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例23A和23B，分别为97.2％ee和98.5％ee。
实施例24N-[3-(1-甲基-5-吡唑-1-基-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.43g(32％)。LC-MS m/z 407.1(M++1)。
实施例25N-[3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。197mg(40％)。LC-MS m/z 341.1(M++1)。
实施例26N-[3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。541mg(78％)。LC-MS m/z 355.0(M++1)。
实施例27N-[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。140mg(54％)。LC-MS m/z 369.1(M++1)。
实施例28N-[3-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。0.81g(76％)。LC-MS m/z 373.2(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在316nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例28A和28B，对映异构体过量均高于99.9％。
实施例29N-[3-(1-乙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。2.23g(74％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.62-1.86(m，2H)，2.05(m，1H)，2.16-2.42(m，4H)，2.84(t，2H)，3.01(s，3H)，6.42(s，1H)，6.70(s，1H)，6.75(t，1H)，6.82-6.93(m，3H)，7.05(m，1H)，7.21(d，1H)，8.91(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD8×30cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的100％3A醇洗脱(流速300ml/min，在270nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例29A和29B，分别为99.5％ee和99.6％ee。
实施例30N-[3-(6，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.12g(68％)。LC-MS m/z 391.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用5/95乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在225nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例31A和31B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.3％。
实施例31N-[3-(1-乙基-6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。380mg(40％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，3H)，1.58-1.78(m，2H)，2.08(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，2H)，3.01(s，3H)，6.47(s，1H)，6.57(t，1H)，6.67(s，1H)，6.74(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(t，1H)，7.31(d，1H)，8.94(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用5/95乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例31A和31B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.5％。
实施例32N-[3-(4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。226mg(99％)。LC-MS m/z 357.0(M++1)。
实施例33N-[3-(6-氟-4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。270mg(99％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。
实施例34N-[3-(7-氟-4-甲基-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.6g(100％)。LC-MS m/z 375.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分离，用100％3A醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例34A和34B，分别为98.9％ee和99.1％ee。
实施例35N-[3-(4-乙基-7-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。3.85g(99％)。LC-MS m/z 389.1(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用10/90乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在230nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例35A和35B，分别为96.5％ee和98.2％ee。
实施例36N-[3-(4-乙基-5，7-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。4.13g(94％)。LC-MS m/z 407.0(M++1)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的20/80乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在280nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例36A和36B，对映异构体过量均高于99.9％。
实施例37N-[3-(4-甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。195mg(74％)。LC-MS m/z 390.1[M++H2O]。
实施例38N-[3-(5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 利用适当的原醇和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺，按照实施例1制备标题化合物。213mg(66％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.75(m，1H)，1.78(s，3H)，1.87(m，3H)，2.60(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，6.43(s，1h)，6.67(s，1H)，6.87(d，1H)，6.93(t，1H)，7.11(m，1H)，7.16-7.21(m，3H)，7.41(m，1H)，8.91(宽峰s，1H，NH)。
实施例39N-[3-(1-环丙基-5-氟-茚满-1-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺 将N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(0.95g，4.51mmol)、1-环丙基-5-氟-茚满-1-醇(1.30g，6.76mmol，1.50当量)和三氟乙酸(0.70ml，9.02mmol，2.00当量)在二氯甲烷(20ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。将溶液预上样到硅胶上，用40g硅胶纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟。分离出白色结晶固体产物(1.42g)。NMR分析显示得到标题化合物与三氟乙酸丙酯的1∶1混合物。将产物溶解于甲醇(20ml)和2M氢氧化锂水溶液(20ml)，在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释，用1N盐酸(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。用40g硅胶纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱30分钟，得到标题化合物(白色固体，0.39g)。标题化合物是较低极性的组分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，-0.15(m，1H)，0.11(m，1H)，0.49(m，2H)，1.45(m，1H)，2.21(m，1H)，2.67(m，1H)，2.94(m，1H)，3.01(s，3H)，3.05(m，1H)，6.55(s，1H)，6.72(m，2H)，6.83(m，3H)，6.97(d，1H)，7.33(s，1H)，9.02(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralcel OJ 8×33cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的60/40乙腈/甲醇洗脱(流速375ml/min，在275nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例39A和39B，对映异构体过量分别高于99.9％和99.6％。
实施例40N-{3-[5-氟-1-(3-羟基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 标题化合物是实施例39中最终色谱处理得到的较高极性的组分。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.60(m，2H)，2.08-2.29(m，3H)，2.58(m，1H)，2.97(m，2H)，2.99(s，3H)，2.61(m，2H)，6.77(t，1H)，6.85-6.98(m，6H)，7.05(d，1H)，9.01(宽峰s，1H，NH)。外消旋混合物用Chiralpak AD 8×30cm柱分离，用含0.2％二甲基乙胺的40/10/50异丙醇/甲醇/庚烷洗脱(流速350ml/min，在232nm进行UV检测)，得到各对映异构体实施例40A和40B，分别为98.2％ee和96.8％ee。
实施例41N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 向三苯基膦(422mg，1.61mmol，1.30当量)和咪唑(219mg，3.22mmol，2.60当量)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入碘(410mg，1.61mmol，1.30当量)。在室温、氮气氛下搅拌20分钟后，加入N-{3-[5-氟-1-(3-羟基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(500mg，1.24mmol)，搅拌48小时。用乙醚稀释，用水(2x)洗涤，用1N盐酸水溶液(2x)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩溶液。用硅胶纯化残余物，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱25分钟，得到标题化合物(白色固体，254mg，40％)。LC-MS m/z 385.0(M+-I)。
实施例42N-{3-[5-氟-1-(3-甲基氨基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(88mg，0.17mmol)和甲胺(40％水溶液，2ml)的四氢呋喃(1ml)溶液在室温、氮气氛下搅拌30分钟。用二氯甲烷和10％碳酸钾水溶液稀释。将榨出的白色固体滤出，高真空干燥，得到标题化合物(35mg，49％)。LC-MS m/z 416.1(M++1)。
实施例43N-{3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氟-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和二甲胺(5.0ml，2.0M四氢呋喃溶液)在室温、氮气氛下搅拌过夜。高真空除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。用硅胶纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(白色固体，34mg，65％)。LC-MS m/z 430.2(M++1)。
实施例44N-{3-[5-氟-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺 将N-{3-[5-氟-1-(3-碘-丙基)-茚满-1-基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(65mg，0.13mmol)和吗啉(2ml)在无水四氢呋喃(2.5ml)中混合，在室温、氮气氛下搅拌过夜。高真空除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷，加入固体碳酸钾，搅拌10分钟，过滤，然后真空浓缩。用硅胶纯化残余物，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱15分钟，得到标题化合物(白色固体，50mg，83％)。LC-MS m/z 472.2(M++1)。
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐 式I其中，X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2NR10-；R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；R2为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R3为氢、卤素、(C1-C4)烷基、杂环基或取代杂环基；R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R7、NHCOR8或COR9；R5为氢或卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；R7为(C1-C4)烷基、芳基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；R8为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R10为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-或-CH2S-。
3.权利要求2的化合物，其中X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-。
4.权利要求3的化合物，其中X为-CH2-或-CH2CH2-。
5.权利要求3的化合物，其中X为-CH2O-。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
7.权利要求6的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤素(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
8.权利要求7的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、(C3-C7)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、杂环基或取代杂环基。
10.权利要求9的化合物，其中R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3为氢、氟、氯或溴。
12.权利要求11的化合物，其中R3为氢或氟。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、NHSO2R17、NHCOR8或COR9，其中R8为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R9为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7。
15.权利要求14的化合物，其中R4为氢、卤素、氨基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或NHSO2R7，其中R7为(C1-C4)烷基、芳基或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R5为氢、氯或氟。
17.权利要求16的化合物，其中R5为氢。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R6为氢、甲基或乙基。
19.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-18中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症和人格障碍，所述方法包括给予需要这种治疗的患者权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病选自舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症、类风湿性关节炎、高血压、哮喘或慢性阻塞性肺病。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病为舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症、高血压或类风湿性关节炎。
23.权利要求20的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化。
24.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，所述药物用于治疗康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
25.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途康恩综合征、原发性和继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁和钾的排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(单纯收缩期高血压以及收缩期/舒张期混合型高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、动脉粥样硬化、巴特综合征、与儿茶酚胺水平过高相关的疾病、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化、食管静脉曲张、阿狄森病、肌无力、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣综合征、肥胖症、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、烦渴、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/凋亡、HPA轴抑制和调节、皮质醇过多症、Th1/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少症、利特尔综合征、系统性炎症、炎性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、银屑病、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉样瘤病、斯威特病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔癣、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆障碍、情感障碍、抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
全文摘要
本发明提供右式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、含有效量式(I)化合物和合适的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物以及治疗生理疾病，尤其是充血性心脏病、高血压和动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式(I)化合物。X－16125。
文档编号A61P9/04GK1926104SQ200580006709
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年3月3日
发明者K·加瓦迪纳斯, P·K·亚德哈夫, M·王 申请人:伊莱利利公司
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