新的4－苯并咪唑－2－基哒嗪－3酮衍生物的制作方法
专利名称：新的4－苯并咪唑－2－基哒嗪－3酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(1)化合物和其生理学可耐受的盐，其中取代基A、B、C、E、R1和R2的定义在下文中详细描述；这些化合物的制备方法及其作为药物的用途。
这些化合物是激酶抑制剂，特别是激酶CDK2(依赖细胞周期蛋白的激酶2)的抑制剂。
从文献可知，对于肿瘤疾病，例如癌症，在所述疾病的治疗和CDK2的抑制之间存在联系。目前可以得到许多可用作CDK2和/或其它依赖细胞周期蛋白的激酶(例如CDK4或CDK6)抑制剂的化合物(M.H.Lee et al.，Cancer and Metastasis review 22(2003)，435-449；A.Huweet al.，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)，2122-2138；WO03/028721)。
因而，国际申请PCT/EP03/12949公开了适用于抑制CDK2的哒嗪酮衍生物。其中所述的哒嗪酮衍生物与本发明的化合物不同之处在于，其在哒嗪酮的4位不是苯并咪唑基(或其衍生的基团)，而是酰胺取代基，该取代基可通过酰胺碳原子和通过酰胺氮原子两种方式与基本的哒嗪酮结构连接。
另外，在该文献中描述了许多哒嗪酮衍生物，但是它们与本发明化合物的区别在于不同的取代型式和(在一些情况下)不同的指征。因而，有可能根据WO 01/74786公开的通式从中得到哒嗪酮衍生物，其尽管可能在4位具有苯并咪唑取代基，而在另一方面必须在5位具有一个氨磺酰基，这和本发明的化合物大不相同。在WO 01/74786描述的化合物具有对磷二酯酶7的抑制作用，因此可用于治疗自身免疫疾病。
相反，WO 03/059891公开了哒嗪酮衍生物，其可用于治疗由未调节的p38 MAP激酶和/或TNF活性引起或激化的疾病。其中所述的化合物适于例如治疗炎症、糖尿病、阿尔茨海默氏病或癌症。它们与本发明的区别在于2位上的氮主要被烷基-、芳基-或杂芳基-取代，并且还在于例如苯并咪唑的杂芳基取代基并不限于哒嗪酮的4位。
EP-A 0 639 575描述了具有聚集抑制作用的双环杂环。从其通式(I)可能从具有取代基A的双环体系衍生得到苯并咪唑衍生物，其必须具有至少另一个环氮原子。另外，从理论上可从取代基B衍生得到哒嗪酮衍生物，其也必须具有一个多元取代基，该取代基包括一个1，4-亚环已基或1，4-环己-3-烯亚基和一个羰基。因此，显然本发明的化合物不是EP-A 0 639 575公开的化合物。EP-A 0 639 575明确公开的化合物不是本发明的方向。
所以，非常需要具有对CDK2有抑制效果的化合物。
本发明因此以提供具有这些性能的化合物为目的。
该目的是通过以下通式(I)的4-苯并咪唑-2-基哒嗪-3酮衍生物或其生理学可耐受的盐实现的， 其中的定义为A是CR3或N；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6或N；其中取代基A、B、D和E最多三个同时为N；R1是卤素；
未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基，其中取代基选自卤素、CN，NO2，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-CH2-R7，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C10-烷基；R3是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4是选自下述的基团
氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-CO)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，
其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、氧、卤素、OH、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、卤素、OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是5至10元芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；芳基是5至10元芳香性一或二环体系；杂环基是5至10元非芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
以上取代基R1至R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基的含义是各取代基的基本含义(定义)。
如果在式(I)化合物中，基团、片段、残基或取代基(例如芳基、杂芳基、烷基、烷氧基等)多次出现，其全部彼此独立地具有所注明的含义，因此，在每个单独的情形下，它们彼此可以相同或不同。以下说明适用于(例如)芳基以及任何其它与其类别独立的残基，例如芳基基团、-取代基、-片段或-残基。一个例子是二(C1-C6-烷基)氨基，其中烷基取代基可以相同或不同(例如2x乙基或1x丙基和1x己基)。
如果在上述根据式(I)的化合物定义中，取代基，例如芳基，是未被取代的或至少被其它取代基(例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素等)单取代的，在芳基被多取代的情况下，从所述取代基中进行的选择彼此是独立的。因此，其它取代基的所有组合均包括于这种情形，例如，芳基的双取代。因此，芳基可以被乙基取代两次，芳基可以被甲基或乙氧基单取代，芳基可以被乙基或氟分别单取代，芳基可以被甲氧基取代两次，等等。
烷基残基可以是直链或支链的，非环的或环状的。这也适用于烷基是其它基团的一部分的情形，例如烷氧基、(C1-C10-烷基-O-)、烷氧羰基或氨基；或适用于当烷基被取代的情形。
烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。这包括这些残基的n-异构体和异丙基、异丁基、。异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等等。
而且，除非另有说明，术语烷基在此包括了未被取代的烷基残基和被一或多取代的烷基残基，例如被单、二、三或四个、相同或不同的残基取代，例如被芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代。在烷基残基任何希望的位置可存在另外的取代基。术语烷基这里也包括环烷基残基和环烷基-烷基残基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基含至少三个碳原子。这类环烷基残基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。任选这些还可以是多环体系，例如十氢萘基、降冰片烷基、冰片烷基(bornanyl)或金刚烷基。环烷基残基可以是未被取代的或任选被一或多个其它取代基取代；例如上述烷基残基的情形。
烯基和炔基的例子是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。术语烯基这里还特别包括含至少三碳原子的环烯基残基和环烯基-烷基残基(被环烯基取代的烷基)。环烯基的例子是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
烯基残基可具有1-3个共轭或非共扼的双键(因此也包括二烯和三烯残基)，优选在一个直链或支链中有一个双键；相同的情况也适用于与三键有关的炔基残基。烯基和炔基残基可以是未被取代的或任选被一或多个其它残基取代，例如上述烷基残基的情形。
除非另有说明，上述芳基、杂芳基和杂环基残基可以是未被取代的或可以具有一或多个(例如一、二、三或四个)上述定义中指明的取代基，取代基可以在任何希望的位置。在单取代的苯基残基中，例如，取代基可以在2-位、3-位或4-位；在二基取代的苯基残基中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位、或2，3，5，6-位。
与一价残基有关的上述定义以及下面的定义等价地适用于二价残基亚苯基、亚萘基和亚杂芳基。那些二价的残基(片段)可以通过任何环碳原子连接到邻近的基团上。在亚苯基残基的情况下，可以是在1，2-位(邻-亚苯基)、1，3-位(间-亚苯基)或1，4-位(对亚苯基)。在含一个杂原子的5-元芳基的情况下，例如噻吩或呋喃，两个自由键可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自具有一个杂原子的6-元芳环的二价残基，例如衍生自吡啶，可以2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4或3，5-吡啶二基残基。在不对称二价残基的情况下，本发明包括所有位置异构体，即，例如在2，3-吡啶二基残基的情况下，包括其中一个相邻基团在2位和另一个相邻基团在3位、一个相邻基团在3位和另一个邻近基团在2-位的化合物。
除非另有说明，通过两个基团键连到氮上形成的杂芳基残基、亚杂芳基残基、杂环基残基、亚杂环基残基优选衍生自完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的杂环(即，杂环烷烃、杂环烯烃、杂芳烃)，其含有一、二、三或四个可以相同或不同的杂原子；更优选它们衍生自含一、二、或三个、特别是一或二个相同或不同的杂原子的杂环。除非另有说明，杂环可以是单环的或多环的，例如单环的、二环的或三环的。优选它们是单环的或二环的。所述环优选是5-元环、6-元环或7-元环，特别优选5-元环或6-元环。在含两个或更多个杂原子的多环杂环情况下，杂原子可全部含于同一个环中或包含在不同的环中。
根据本发明，杂芳基是衍生自一或二环芳杂环的残基。杂芳基的例子是吡咯基、呋喃基(＝呋喃基)、噻吩基-(＝噻吩基)、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝异唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝异噻唑基)、四唑基、吡啶基(＝吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噻吩并噻吩基(thienothiophenyl)、1，8-萘啶基、其它的萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基。在不是单环的情况下，上述杂芳基的每一个对于其第二个环还包括其饱和形式(全氢化形式)或其部分不饱和的形成(例如二氢化形式或四氢化形式)或其最大限度不饱和的形式(非芳香性形式)，其中各形式是已知的和稳定的。因此，在此使用的术语″杂芳基″例如包括二环残基，其中两个环是芳香环，以及二环残基，其中仅有一个环是芳香环。这类杂芳基的例子是3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉基(quinolinonyl)、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、色酮基、苯并二氢吡喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、羟吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢萘酐喹啉基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。
根据本发明，杂环基是衍生自一或二环非芳香性杂环的残基。非芳香性的杂环包含下文所述的杂环，特别是杂环烷烃(完全饱和的杂环)以及杂环烯烃(部分不饱和的杂环)。在杂环烯烃的情况下，还包括具有两个或更多个任选共扼的双键的化合物。杂环基的例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧环戊烷基、1，4-二烷基、吡喃基、噻喃基、四氢-1，2-嗪基、四氢-1，3-嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、丫庚因基、1，2-二氮杂丫庚因基、1，3-二氮杂丫庚因基、1，4-二氮杂丫庚因基、1，3-氧杂丫庚因基、1，3-噻丫庚因基、azepanyl、2-氧代-azepanyl、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基或二氢噻喃基。杂环基团的饱和度在其各自的定义中指出。
可从这些杂环衍生的取代基可通过任何适合的碳原子连接，并且可带有另外的取代基。从氮杂环衍生的残基可在相应的氮原子上带有氢原子或另一个取代基，例子包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪残基等。那些氮杂环的残基还可通过环氮原子连接，特别是如果各个杂环残基键连到碳原子上。例如噻吩基残基可以作为2-噻吩基或3-噻吩基存在，哌啶基残基可以作为1-哌啶基(＝哌啶基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基存在。合适的氮杂环还可作为N-氧化物存在，或作为含衍生自药学可接受的酸的反离子的季盐存在。吡啶基残基，例如可以作为吡啶N-氧化物存在。合适的含硫杂环可以作为S-氧化物或S-S-二氧化物存在。
根据本发明，芳基是衍生自不含任何环杂原子的单或双环芳烃的残基。在不是单环的情况下，术语芳基对于其第二个环还包括其饱和形式(全氢化形式)或其部分不饱和的形成(例如二氢化形式或四氢化形式)，其中各形式是已知的和稳定的。因此，这里使用的术语芳基包括例如双环残基，其中两个环都是芳香的；以及双环残基，其中仅一个环是芳香的。芳基的例子是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、1，2-二氢化萘基、1，4-二氢化萘基、茚基或1，2，3，4-四氢化萘基。
芳烷基表示烷基残基，其接着被一个芳基取代。杂芳基烷基表示烷基残基，其接着被一个杂芳基残基取代。杂环烷基表示烷基残基，其接着被一个杂环基残基取代。对于烷基、杂芳基、杂环基和芳基的定义和可能的取代，涉及到上述定义。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，最优选氟或氯。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式。存在于式(I)化合物的不对称碳原子均彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映异构体和非对应异构体和所有量和比例的两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对应异构体的混合物。这样，可以对映异构体形态存在的根据本发明的化合物可以非对映异构体纯的形式、作为左旋对映体和作为右旋对映体、以外消旋物的形式和以两个对映异构体所有比例混合物的形式存在。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式形式以及所有比例的这两个形式的混合物。所有这些形式是本发明的对象。如果需要，单独立体异构体的制备可以通过用常规方法分离混合物进行，例如通过色谱法或结晶；通过使用立体化学一致的原料合成或通过立体选择合成进行。任选，在立体异构体分离之前进行衍生。立体异构体的混合物的分离可以在式(I)化合物阶段进行，或在合成期间的中间体阶段进行。本发明还包括所有式(I)化合物的互变异构形式，特别是酮-烯醇互变异构，即，各个的化合物可以其酮的形式或其烯醇的形式或它们所有比例的混合物的形式存在。
当式(I)化合物含一种或多种酸或碱性基团时，本发明还包括它们的相应生理学或毒物学可接受的盐。
由于生理学可接受的盐与起始化合物或碱性化合物相比较在水中的溶解度更大，因此特别适合医药应用。
所述盐必须具有生理学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的生理学可接受的酸加成盐是无机酸盐，所述的酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；以及有机酸的盐，所述的酸例如乙酸、7-茶碱乙酸、亚甲基双-b-α-萘酚酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、水杨酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、2羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。
合适的药学可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(比如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。
具有药学不能接受的阴离子的盐作为有用的中间体同样被包括在本发明的范围中，其用于制备或提纯药物可接受的盐和/或用于非治疗的应用，例如在体外应用。
如果式(I)化合物在同一分子中同时含酸和碱性基团，除了所述的盐形式，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。
根据式(I)化合物的各种盐可以通过所属技术领域的专业人员已知的常规方法得到，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中反应，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。
本发明还包括所有式(I)化合物的溶剂化物，例如水合物或醇合物、式(I)化合物的活性代谢产物，以及含生理学可容许的和可分裂的基团的衍生物，例如酯或酰胺。
在此使用的术语″生理学功能衍生物″涉及本发明式1化合物任何生理学可接受的衍生物，例如酯，当将其对哺乳动物(例如人)给药时，能够形成(直接或间接地)式I化合物或其活性的代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物前体药物。这样的前体药物可以在体内代谢成本发明的化合物。这些前体药物本身可能是或不是活性的，其也是本发明的对象。
本发明的化合物还可能以各种多晶型的形式存在，例如作为无定形存在和作为结晶的多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式包括在本发明范围内，并且构成本发明的一个方面。
优选的通式(I)化合物是其中上述R1至R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基的一个、多于一个或所有基团彼此独立地具有下述含义(定义)的化合物，本发明涉及优选的、更优选的、尤其优选的、特别优选的，非常特别优选的含义(定义)的所有可能的组合，也涉及在其基本含义中取代基的组合。
A优选是CR3；B优选是CR4；D优选是CR5；E优选是CR6；如果不是取代基A、B、D和E的每一个具有其优选含义，优选A、B、D和E取代基仅有两个是N；更优选取代基A、B、D和E仅有一个是N；更优选只有取代基B是N。
R1优选氟；氯；溴；未被取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自卤素、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R1更优选氯；未被取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自氟、氯、OH，C1-C6-烷氧基、NH2，(C1-C6-烷基)氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基-、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基(C1-C6-烷基-))、杂环基、芳基和杂芳基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1更加优选是未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1尤其更加优选未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，
其中取代基选自卤素、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6烷基)硫代基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))，-NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))，-NH(二-(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基-))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和杂芳基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1特别优选是未被取代的或至少单取代的苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中取代基选自C1-C4-烷基、OH、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷基)硫代基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4-烷基)氨基，和(C1-C4-烷基)氨基-可以接着被苯基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基单取代；R1非常特别优选吡啶-4-基、2-乙基氨基嘧啶-4-基、2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基、2-甲基氨基嘧啶-4-基、6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-4-基、2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基、3-甲氧基-4-羟苯基或4-丁基氨基嘧啶-4-基。
R2优选是氢或C1-C6-烷基；R2特别优选是氢。
R3优选是选自下述的基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H，-NR8(C1-C6烷基-)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；
R3更优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R3更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R3甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)-氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R3特别优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基。
R3非常特别优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、甲基和乙基。
R4优选是选自下述的基团氢，卤素，-CN，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，-SO2NR8H，-SO2-R8，芳基，杂芳基，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和-杂环基，芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4更优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，-SO2NR8H，-SO2-R8，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4更为优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，C1-C6-烷基，苯-(C1-C6-烷基)-，OH，C1-C6-烷氧基，-O-苯基，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6-烷基)，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4特别优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己基氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基；R5优选是选自下述基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5更加优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-CH2-R6，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，-SO2NR8H，-SO2-R8，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；
R5是甚至更加优选选自氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C、-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH、氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基氨基-乙基-)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)、-C(O)NH(3-羟丙基-)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)、甲基、乙基和三氟甲基；和杂芳基，杂环基和苯基可以被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5特别优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己基氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基；R6优选是选自下述的基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R6更优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6特别优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基氨基乙基)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-)、-C(O)NH(3-羟基丙基)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基)、甲基、乙基和三氟甲基；R6非常特别优选是氢；
R7优选是H；未取代的或至少被单取代的C1-C6烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R7更优选是未取代的或至少被单取代的C1-C6烷基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、OH、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R7特别优选是未取代的或至少单取代的C1-C4烷基，其中取代基选自下述基团吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH单取代；R8优选是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中取代基是选自下述的基团杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8更优选是未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、OH、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8特别优选是未取代的或至少单取代的C1-C4-烷基，其中取代基选自下述基团吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH单取代；杂芳基优选是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；杂芳基特别优选是吡啶基、噻吩基或嘧啶基；芳基优选是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；芳基特别优选是苯基。
杂环基优选是2-氧代-丫庚因基(azepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；杂环基特别优选是哌啶基、吗啉基或哌嗪基；参考上述含义(定义)的通式(I)的优选化合物的实施方案的例子是i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选含义；或
ii)R1具有其优选含义，其它所有取代基具有其基本含义；或iii)R2具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或iv)R3具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或v)R4具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或vi)R5具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或vii)R6具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或viii)R7具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或ix)R8具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或x)A具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xi)B具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xii)D具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xiii)E具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xiv)杂芳基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xv)杂环基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xvi)芳基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xvii)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选的含义，B和D具有它们的基本含义；或xviii)R1、R3、R4、R5和R6具有它们的更优选的含义，R7、R8、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选的含义、R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xix)R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5和R6具有其甚至更加优选的含义，A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xx)R1具有其非常特别优选的含义，R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxi)R1、R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxii)R3和R6具有其非常特别优选的含义，R1、R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxiii)R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxiv)R1具有其更加优选的含义，R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义、A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxv)R1具有其更加优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxvi)R1具有其更加优选的含义、R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4、R5、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxvii)R1具有其更加优选的含义，R2、R3、R4、R5、R6、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxviii)R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5、R6、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，R2、A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxix)R1、R4、R5、R7、R8、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxx)R1、R3、R4、R5、R6、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R7和R3具有其更优选的含义，R2具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxxi)R1、R3、R4、R5、R6具有其更优选的含义，R2、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义、R7和R8具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xxxii)R1、R3、R4、R5、R6具有其更优选的含义，A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R2、R7和R3具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxxiii)R1具有其更优选的含义，R7、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳有其优选的含义，R4和R5具有其甚至更加优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B和D具有其基本含义；或xxxiv) R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5和R6具有其更优选的含义，R8、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；如上所述，通式(I)优选的化合物不限于上述实例。相反，上文没有作为实例描述的各个取代基在其基本含义与另一个取代基优选的、更优选的、尤其更优选的；更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义的所有组合或各个取代基的优选的、更优选的、尤其更优选的、更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义所有组合也是本发明的一个方面。当然这仅适用于各个的取代基定义允许这样的组合的程度。
特别优选的通式(I)化合物选自以下化合物4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮、4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮和4-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。
再次特别指出的是上文关于盐、立体异构体、前体药物、N-氧化物等的说明也适用于式(I)优选的和特别优选的化合物；特别还包括各生理学允许的盐。
所述化合物的制备是根据本身已知的方法，从式(II)的活性酸衍生物，其中Y是离去基团，优选-OH、C1-C10-烷氧基、氯、-O-C(O)-(C1-C10-烷基或-O-C(O)-O-(C1-C10-烷基)，和式(III)的1，2-二氨基苯基或1，2-二氨基杂环基衍生物制备单酰基衍生物(IV)，然后以合适的方式环化单酰基衍生物。合适的环化剂可以是酸，如冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸；或脱水剂，如五氧化二磷。在环化后，取代基A、B、D、E、R1、R2(和其它的取代基)可在适当的时候通过已知方法修饰，得到要求保护的式(I)化合物。
另一种已知的制备方法由醛(即，式(II)中的Y是氢)与式(III)化合物反应组成，在这样的情况下，开始形成的二氢化合物通过空气或(纯)氧气或其它的氧化剂转化为式(I)化合物。
再一种可能性是在Suzuki反应中通过钯-催化的耦合制备通式(I)化合物(I.Parrot etal.，Synthesis；7；1999；1163 to 1168)。在这种情况下，式(VI)化合物(其中Y1是卤素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)和Y2是H或保护基)与式(V)化合物反应。
式(V)中R1是如式(I)中定义的未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基。Z可以是例如B(OH)2、B(C1-C10-烷基)2、Sn-(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或卤素。
其中Y2是保护基，后者通过本领域技术人员已知的方法再次除去，然后使(VI)与(V)反应。可以使用所有本领域技术人员已知的保护基作为保护基，优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-。所有本领域技术人员已知的钯配合物适用于进行所述的钯-催化偶合，优选使用Pd(三苯基膦)4(Pd-四催化剂)，其优选从钯乙酸盐原位形成。式(Ia)相当于Y2＝H和R1等于未取代的至少单取代的芳基或杂芳基的式(I)。
所有用于式(I)化合物的合成反应原则上是本领域技术人员已知的，因此可如文献所述在标准条件下(相同或略微改变)进行(见，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Thieme-Verlag，Stuttgart or Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York)。基于各种情况，为了在制备式(I)化合物期间避免副反应，必须或有利地是通过引入保护基暂时封闭官能团，随后再次将它们除去。还可在适合的时候以前体基团的形式引入官能团，在这样情况下，后者在随后的反应阶段转化为需要的官能团。这样的合成策略，适用于各种情况的保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。必要时，式(I)化合物可以通过已知的处理方法提纯，例如通过重结晶或色谱法。用于制备式(I)化合物的原料或者是市售的，或者可以通过从文献已知的方法制备。通过上述合成过程制备的化合物和中间体是本发明的另一个方面。
本发明还涉及通式(I)化合物作为药物或药剂的应用。至于取代基A、B、D、E、R1和R2(以及其它通过上述取代基定义的取代基)的定义指的是与化合物本身有关的说明。
通式(I)的化合物作为药物的用途也是本发明的一个方面，其中上述取代基具有一个、一个以上或所有上述优选的、更优选的、尤其更优选的、更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义，包括彼此所有的组合。
通式(I)的化合物是激酶抑制剂，因此可以用于治疗可能是由激酶的反常活性导致的疾病。作为反常的激酶活性，可提到的有例如CDK2等的反常的激酶活性。
根据本发明的化合物特别可以用于抑制激酶CDK2。由于CDK2通常是配合物的一部分，诸如CDK2/细胞周期蛋白A或CDK2/细胞周期蛋白E配合物，本发明的化合物还可以用作CDK2/细胞周期蛋白A或CDK2/细胞周期蛋白E的抑制剂。该作用对于治疗例如癌症的肿瘤疾病特别适当。
可以用根据本发明的化合物治疗的疾病的例子包括肿瘤疾病，优选癌症，特别是实性肿瘤或白血病。
在本发明中，实性肿瘤定义为未损伤造血或淋巴系统的肿瘤。实性肿瘤的例子是上皮细胞瘤。
上述术语治疗的表述还包括预防、治疗或治愈上述疾病。
所有涉及的″根据式(I)化合物″在下文是指如上所述的式(I)化合物，也指在此所述的它们的盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物。
式(I)化合物可以对动物和人、优选对哺乳动物和人、并特别是对人给药。式(I)化合物可以单独地、以彼此混合物的方式或以与其它药物的混合物的方式或以药物制剂的形式给药。因此，本发明的另一个目的还在于式(I)化合物制备一种或多种用于预防和/或治疗上述疾病的药剂、药物制剂(或药物组合物)的用途，所述药剂、药物制剂包括对于预防和/或治疗上述疾病的有效剂量的至少一种式(I)化合物。
为了达到需要的生物效应需要的根据式(I)的化合物的量取决于许多因素，例如选择的特定化合物、预定的用途、给药型式以及患者的临床状态。通常，日剂量在0.3mg-100mg(一般为3mg-50mg)每天每公斤体重，例如3-10mg/公斤/天。静脉内给药的剂量可以是例如0.3mg-1.0mg/公斤，可以合适的方式给药，例如10ng-100ng每千g每分钟的输液。为了达到上述目的，合适的输液溶液可含例如0.1ng-10mg、一般1ng-10mg/ml。单剂可含有例如1mg-10g的活性化合物。这样，用于注射的安瓿可以含例如1mg-100mg，口服给药的单剂配方(例如片剂或胶囊)可以含例如1.0-1000mg、一般10-600mg。在药学可接受的盐的情况下，上述质量涉及游离的化合物的量，后者是以盐为基础的。用于预防或治疗上述病症的化合物可以是根据式(I)的化合物本身，但是它们优选以与可接受的载体一起的药物组合物的形式存在。载体必须是本身可接受的，这意味着其适合所述组合物其它成分，并且对患者的健康没有损害(生理学可容许的)。载体可以是固体或液体或两者均可，优选与化合物配制成单剂，例如作为片剂，其可含0.05％-95％wt的所述活性化合物。也可以存在另外的药学活性物质，包括另外的根据式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以根据任何已知的药物制备方法制备，其基本上包括将所述成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
除了至少一种根据式(I)的化合物和一种或多种载体以外，根据本发明的药物制剂还可以含添加剂。作为添加剂可以使用例如填料、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、染色剂、稠味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮存作用的试剂、用于改变渗透压的盐、包覆剂或抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是以下形式丸剂、片剂、糖衣片剂、锭剂、颗粒、胶囊剂、硬或软胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、用于注射或输液的溶液、软膏、浸剂、霜剂、洗液、粉末、喷雾剂、经皮吸收剂型、鼻喷剂、气雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒或贴片。
本发明的药物组合物是那些适于口服给药、直肠给药、局部给药(例如舌下)以及胃肠外给药(例如皮下、肌肉、皮内的或静脉内)的，不过，最合适给药的方式取决于每种单独情况的性质和要治疗的病症的严重性，以及用于每种情况的根据式(I)的化合物的性质。包有糖衣的剂型以及包有糖衣的缓释剂型也包括在本发明的范围内。优选耐酸的和肠溶剂型(enteric formulation)合适的肠溶衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服的合适的药物化合物可存在于单独的单元中，例如胶囊、扁囊、锭或片，在每种情况下，其含有特定量的根据式(I)的化合物；作为粉末(胶囊或扁囊剂)或颗粒；作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。正如已经提到的，所述组合物可以根据任何合适的药物制备方法制备，其包括将活性化合物和载体(其可以含有一种或多种另外的成分)接触的步骤。通常，所述组合物的制备是通过一致和均匀地将活性化合物与液体和/或精细分散的固体载体混合，然后，如果需要，将产品成型。因此，例如，片剂的制备可以通过将化合物的粉末或颗粒(适当时与一种或多种另外的成分一起)压制。将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒，适当时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性的/分散剂在合适的设备中混合制片，可制备压制片剂。成形的片剂可以通过将粉状的化合物用惰性液体稀释剂润湿，在合适的设备中成形制备。作为可以使用的稀释剂，例如是淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。本发明的药物组合物还可同时含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；着色基、包衣剂(糖衣片)或上光剂(varnish)。
适于口服的(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，其含有根据式(I)的化合物和调味剂(通常是蔗糖)和阿拉伯树胶或黄蓍胶；以及软锭剂，其包括在惰性基质(如明胶)中的所述化合物和甘油或蔗糖以及阿拉伯树胶。
用于肠胃给药的合适的药物组合物优选包括式(I)化合物的无菌含水制剂，其优选与预定接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，不过它们还可以皮下、肌内或真皮内注射给药。所述制剂优选可以通过将化合物和水混合，然后使获得的溶液无菌并与血液等渗。本发明的可注射组合物通常含从0.1-5％重量的活性化合物。
这些用于肠胃外给药的无菌组合物可优选是溶液，其为水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或赋形剂，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、用于注射的有机酯，例如ethyloleate或其它合适的有机溶剂。这些组合物还可含助剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定介质。灭菌可以各种方式进行，例如，通过无菌过滤、通过在组合物种引入杀菌剂、通过辐照或通过加热。
它们还可制备成无菌的固体组合物，其可在使用的时候溶于无菌水或其它任何用于注射的无菌介质。
用于直肠给药的合适药物组合物优选是单一剂量的栓剂。其制备可以是通过式(I)化合物和一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混和，然后将得到的混合物成形。
用于对皮肤局部施用的合适药物组合物优选是软膏、霜剂、洗液、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质的两种或多种的联合。通常，活性化合物以组合物的0.1-15％重量、例如0.5-2％重量的浓度存在。
还可以透皮给药。用于透皮给药的合适的药物组合物可以是单独的贴片，其适于与患者表皮长期紧密接触。这样的贴片适当地含有活性化合物，其在任选的缓冲剂水溶液中、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。合适的活性化合物浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。释放活性化合物的特殊可能方式是通过电子-传送法或离子电渗疗法，例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
以下实施例举例说明根据发明的药物组合物实施例A根据常用技术制备胶囊，每剂含50mg的活性化合物，并具有以下成分-式(I)化合物50mg-纤维素18mg-乳糖55mg-胶态氧化硅1mg-羧甲基淀粉钠10mg-滑石10mg-硬脂酸镁1mg实施例B根据常用技术制备胶囊，每剂含50mg的活性化合物，并具有以下成分-式(I)化合物50mg-乳糖104mg
-纤维素40mg-聚乙烯酮(polyvidone)10mg-羧甲基淀粉钠22mg-滑石10mg-硬脂酸镁2mg-胶态氧化硅2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛(72-3.5-24.5)的混合物qs加工成的膜-糖衣片245mg实施例C制备用于注射的溶液，含10mg的活性化合物，并具有以下成分-化合物的式(I)10mg-苯甲酸80mg-苯甲醇0.06ml-苯甲酸钠80mg-95％的乙醇0.4ml-氢氧化钠24mg-丙二醇1.6ml-水qs 4ml本发明的另一个方面是式(I)化合物与其它未包括在式(I)中的其它药物活性物质的结合。
本发明的化合物可以单独给药或与其它的抗癌剂混合。在可能的组合中，可以提到的是-烷基化剂，特别是环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、硫替派、松龙苯芥、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲佐菌素、decarbazine、temozolomide、普鲁苄肼和六甲三聚氰胺；-铂衍生物，如特别是顺氯氨铂、carboplatin或oxaliplatin；-抗生素试剂，如特别是争光霉素、丝裂霉素或放线菌素；
-抗微管试剂，如特别是长春花碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、vinorelbine或taxoids(紫杉醇以及docetaxel)；-anthracyclines，如特别是亚德利亚霉素、道诺红菌素、idarubicin、表柔比星、米托蒽醌或losoxantrone；-I和II类topoisomerases，如鬼臼亚乙苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、amsacrine、irinotecan、topotecan或tomudex；-氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶、UFT或5-氟脱氧尿苷；-胞嘧啶核苷同系物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、gemcitabine、6-mercaptomurine或6-硫代鸟嘌呤；-腺苷同系物，如pentostatin、阿糖胞苷或fludarabine磷酸盐；-氨甲喋呤以及甲酰基-5，6，7，8-四氢叶酸；-各种的酶以及化合物，比如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反维生素A酸、suramine、dexrazoxane、amifostine、herceptin和oestrogenic以及雄激素。
还可以将放射治疗与本发明的化合物联合。该治疗可以在给药的同时进行、分别进行或顺序进行。治疗适合于要通过医师治疗的患者。
以下实施例举例说明但不限制本发明。
实施例12-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
a)4-氨基-3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯2.1g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸、4ml的亚硫酰氯以及20ml的二甲氧基乙烷的混合物在100摄氏度搅拌5小时，然后在真空中蒸干。残余物悬浮在20ml的二甲氧基乙烷中，与3g三乙胺和1.7g3，4-二氨基苯甲酸甲酯混合，然后在室温下搅拌过夜。在真空中脱去挥发性成分，残余物与10ml饱和的碳酸氢钠溶液一起搅拌，然后抽滤。
产率1.3g，m.p.352摄氏度b)2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1.3g4-氨基-3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-羰基)氨基]苯甲酸甲酯和20ml冰醋酸的混合物在100摄氏度加热搅拌10小时。抽滤形成的沉淀物，用水洗涤，在真空中在50摄氏度干燥。
产率1.07g，m.p.＞300摄氏度(分解)实施例22-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
500mg的4-氨基3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)氨基]苯甲酸甲酯、6ml的四氢呋喃(THF)、6ml的甲醇、6ml的水以及173mg的氢氧化锂组成的混合物在50摄氏度搅拌5小时。冷却到室温后，用1N HCl将pH调节到4-5，于是析出沉淀物，抽滤，然后用水洗涤，在真空中干燥。
产率380mg，m.p.＞300摄氏度实施例32-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二乙氨基乙基)酰胺 50mg的2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸、0.065ml的三乙胺以及1.5ml的二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合物在室温下搅拌10分钟，与68.4mg的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铵六氟磷酸盐(Hatu)混合，在室温下再搅拌30分钟。然后加入21mg的二乙基氨基乙胺，然后在50摄氏度搅拌混合物3小时。冷却后，用5ml水稀释，抽滤出沉淀物，然后与异丙醇在60摄氏度搅拌，抽滤，在真空中干燥。
产率53mg，m.p.263摄氏度实施例44-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 a)1-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)乙基酮6g1-二甲基氨基-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮、3.96g的N-乙基胍盐酸盐和26ml的20％浓度的乙酸乙醇钠溶液的混合物在回流下加热2小时。冷却后，抽滤出固体，在真空下浓缩滤液，与20ml的三氟乙酸和2ml的水混合，在室温下搅拌过夜。然后加入50ml的水，用碳酸钠调节pH到10，混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次用25ml。用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩。得到的油性残余物用柱色谱提纯(硅胶，流动相二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)。
产率1.9g，m.p.70.9摄氏度b)2-[2-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-乙基-2-羟基-丙二酸二乙酯1.9g的1-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)乙基酮和1.86ml酮丙二酸二乙酯组成的混合物在110摄氏度加热18小时。混合物用柱色谱提纯(硅胶，流动相二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)。
产率2g，m.p.树脂c)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯
2g的2-[2-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-乙基]-2-羟基-丙二酸二乙酯、485mg的盐酸肼以及20ml的乙醇的混合物在回流下搅拌24小时。冷却并同时搅拌后，抽滤出沉淀物，在4ml的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在130摄氏度加热3小时，冷却后，与15ml的正庚烷混合并搅拌。然后抽滤出沉淀物，与二氯甲烷一起搅拌，再次抽滤，然后干燥。
产率660mg，m.p.234摄氏度d)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸400mg的6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯、2ml的THF、2ml的水、2ml的甲醇以及100mg的氢氧化锂的混合物在室温下搅拌1小时，在真空中除去挥发性成分。通过滴加2N盐酸调节pH到4，抽滤出形成的沉淀，与10ml的异丙醇一起搅拌，然后抽滤，干燥。
产率200mg，m.p.322摄氏度e)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基4-氯苯基)酰胺110mg的6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸、2ml的DMF以及0.17ml的三乙胺的溶液与192mg的Hatu混合，在室温下搅拌30分钟。然后加入66mg的4-氯-苯二胺，混合物在室温下搅拌过夜。将5ml的水加入混合物，略略搅拌沉淀物，然后抽滤，干燥。
产率57mg，m.p.＞300摄氏度(分解)f)4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基4-氯苯基)酰胺(50mg)在1ml的冰醋酸中在100摄氏度搅拌3小时。冷却后，抽滤出沉淀物，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌，再次抽滤，用水洗涤，在真空中干燥。
产率15mg，m.p.＞300摄氏度(分解)以下实施例5-14、17-23、26-33、38和40用类似实施例1的方法制备实施例54-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例64-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)
实施例74-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例82-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-环己基氨基乙基)酰胺 m.p.271摄氏度实施例92-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酰胺
m.p.＞30摄氏度(分解)实施例103-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-羟丙基)酰胺 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例114-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例122-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-环己基氨基丙基)酰胺
m.p.树脂实施例132-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺 m.p.树脂实施例144-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例154-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2H-哒嗪-3-酮
a)6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-5-氯苯基)酰胺和6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-4-氯苯基)酰胺的混合物6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(5g；28.6mmol)溶于四氢呋喃(250ml)和DMF(1ml)的混合物，在冰浴中冷却至8摄氏度，滴加草酰氯(19.42g；153mmol)。混合物在RT搅拌2小时，在真空中脱去溶剂。残余物溶于THF，在真空中在RT再次脱去挥发性成分。残余物溶于四氢呋喃/DMF，加入4-氯-苯二胺(4.08g；28.6mmol)和碳酸钾(7.92g；57.3mmol)。在RT搅拌16小时以后，在真空中除去挥发性成分，残余物吸收在水中，用2N盐酸调节溶液的pH到2。抽滤出沉淀物，产品用柱色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0-80％)。
产率1.0g。
b)6-氯-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-5-氯苯基)酰胺和6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-4-氯苯基)酰胺(1.0g；1.67mmol)溶于100ml的冰醋酸，在120摄氏度加热90分钟。冷却析出沉淀物，抽滤，在真空中在40摄氏度干燥。
产率315mg。
c)6-氯-4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(315mg；1.12mmol)溶于DMF(8.3ml)，加入碳酸铯(1.1g；3.36mmol)和(2-氯甲氧基乙基)三甲硅烷(467mg；2.8mmol)，混合物在60摄氏度搅拌2小时，冷却并过滤，产品用柱色谱提纯(RP-HPLC，梯度在水(+0.01％三氟乙酸)中0-100％乙腈)。
产率513mg。
d)4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(100mg；0.185mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15当量)溶于DME，通入氩气10分钟。加入2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)酚(1当量)和2M碳酸钠水溶液(2当量)，混合物在95摄氏度加热5小时。在真空中除去挥发性成分，残余物吸收在DMF中，产品用柱色谱提纯(RP-HPLC，在水中(+0.01％三氟乙酸)的梯度0-100％乙腈)。
产率64mge)4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2H-哒嗪-3-酮4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1中在RT搅拌30分钟。在真空中脱去溶剂，残余物溶于甲醇，加入2M氢氧化钠溶液。溶液在RT搅拌30分钟。反应完全后，加入水，用2N盐酸酸化。抽滤出沉淀的产物，用柱色谱提纯(RP-HPLC，在水中(+0.01％三氟乙酸)的梯度0-100％乙腈)。
产率12.5mg，MS(ES+)m/z367(M+H)。
以下实施例16、24、25、34-37、39和41如实施例15所述制备。
实施例164-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 369(M+H).
实施例174-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例184-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)
实施例194-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例204-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例214-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)
实施例224-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例236-氯-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z248(M+H).
实施例246-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 403(M+H).
实施例256-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 401(M+H).
实施例266-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 m.p.305摄氏度实施例276-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
m.p.288摄氏度实施例284-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例294-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 444(M+H)实施例304-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合
MS(ES+)m/z 358(M+H)实施例314-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合 MS(ES+)m/z 342(M+H)实施例324-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合 MS(ES+)m/z 338(M+H)实施例334-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合
MS(ES+)m/z 326(M+H)实施例344-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 383(M+H)实施例356-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮；与三氟乙酸化合 MS(ES+)m/z487(M+H)实施例364-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 403(M+H)实施例372-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸 MS(ES+)m/z379(M+H)实施例384-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 291(M+H)实施例396-[6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(E S+)m/z 501(M+H)实施例404-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 371(M+H)实施例41
6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 347(M+H)功能测定以确定IC50数值用96-穴链霉抗生物素蛋白-涂层的闪光板测定式(I)化合物对CDK2/细胞周期蛋白E激酶的效价。为了进行测定，将生物素酰化的-Rb肽底物(生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)以1mM溶于激酶缓冲剂(Hepes50mM、NaCl1mM、MgCl25mM pH 7.5)，其作为原液以110μl等分试样的方式在-20摄氏度保存。实验当天，取出一等分试样的所述溶液，在激酶缓冲剂中稀释至14.3μM，激酶缓冲剂含当场加入缓冲剂的1mM二硫苏糖醇(DTT)。
将70μl的溶液加入闪光板的各个穴以达到10uM的最后浓度(100μl反应体积)。从10mM原液在DMSO中制备抑制剂的系列稀释液，得到1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM，在激酶缓冲剂+DTT中的所有再稀释是为了得到在DMSO10％缓冲剂(vol/vol)中的100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.24μM、0.41μM和0.14μM。将这些溶液每一种的10μl(或10μl缓冲剂+DTT，用于对照物)转入测试板的穴种，以得到10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM和0.01μM的最后浓度，1％DMSO(vol/vol)。在每个穴种，加入10μl33PγATP/ATP的混合物溶液，以得到1μM的最后浓度和总共μCi。激酶反应的引发是通过加入10μl的CDK2/细胞周期蛋白E在激酶缓冲剂+DTT(或缓冲剂+DTT，作为空白)的200nM溶液达到20nM最后浓度。在加入各反应剂后，振摇测试板。将板在30摄氏度培养30分钟，同时在650rpm振摇。培养结束，所述板用每穴300μl的PBS(无钙和镁)洗涤3次。通过闪烁计数测定引入所述肽的33P。
CDK2/细胞周期蛋白-E测定的结果如下表所示实施例 IC50(μM)10.12450.02660.21权利要求
1.式(I)化合物或其生理学可允许的盐， 其中的定义为A是CR3或N；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6或N；其中取代基A、B、D和E最多三个同时为N；R1是卤素；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-CH2-R7，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C10-烷基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8，-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、卤素、OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是5至10元芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；芳基是5至10元芳香性一或二环体系；杂环基是5至10元非芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)中的定义为A是CR3；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6；R1是氟；氯；溴；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自下述基团卤素、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自下述基团卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C6-烷基；R3、R4、R5和R6彼此独立地选自下述基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基-)、-C(O)NRH、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中所述取代基选自杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；芳基是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；杂环基是2-氧杂丫庚因基(oxoazepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学允许的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是氯；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中所述取代基选自氟、氯、OH、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(芳基(C1-C6-烷基))、杂环基、芳基和杂芳基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自下述基团卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢；R3、R4，R5和R6彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基-)、-C(O)NRH、-SR8、-SO2NRH、SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中所述取代基选自杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、；异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；芳基是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；杂环基是2-氧代丫庚因基(oxoazepanyl)、四氢呋喃基、1、3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学可允许的盐。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)硫代基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基-(C1-C6-烷基))、NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和杂芳基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(di-(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；杂环基是2-氧代-丫庚因基(azepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学允许的盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是吡啶-4-基、2-乙基氨基嘧啶-4-基、2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基、2-甲基氨基嘧啶-4-基、6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-4-基、2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基、3-甲氧基-4-羟苯基或4-丁基氨基嘧啶-4-基；R2是氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基-氨乙基-)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)、-C(O)NH(3-羟丙基-)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)、甲基、乙基和三氟甲基；或其生理学允许的盐。
6.权利要求1至5任一项的化合物，选自下列化合物4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮、4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；或其生理学可允许的盐。
7.用作药物的权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐。
8.权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐制备药剂的用途，所述药剂是CDK2的抑制剂。
9.权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐制备药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗癌症。
10.权利要求9的用途，其中癌症是实性肿瘤或白血病。
11.药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求1-6任一项的化合物或其生理学允许的盐和生理学允许的载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中药物组合物的形式是丸剂、片剂、糖衣片剂、锭剂、颗粒、胶囊剂、硬或软胶囊、水溶液、醇溶液、油性溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、用于注射或输液的溶液、软膏、浸剂、霜剂、洗液、粉末、喷雾剂、经皮吸收剂、鼻喷剂、气雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒或贴片。
13.用于制备权利要求1至6任一项化合物的方法，其包括式(II)化合物 和式(III)化合物 反应，其中a)Y是离去基团，然后用酸或脱水剂进行环化，或a)Y是H，通过氧化、特别是特别是氧气氧化发生环化，其中合适的取代基A、B、D、E、R1或R2在环化后修饰。
14.用于制备权利要求1至6任一项化合物的方法，其包括式(VI)化合物与式(V)化合物在钯配合物存在下反应得到式(Ia)化合物，适合时接着消去保护基Y2， 其中Y1时卤素、B(OH)2或Sn(C1-C10烷基)和Y2时H或保护基，和Z是B(OH)2、B(C1-C10-烷氧基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或卤素，和R1是未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基。
全文摘要
本发明涉及化合物的通式(I)，其中取代基A、B、D、E、R
文档编号A61K31/5377GK101061108SQ200580006803
公开日2007年10月24日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年3月2日
发明者S·赫尔德尔, K·舍纳芬格, D·W·维尔, H·马特, G·米勒, C·孔博, C·代莱西, A·施泰因梅茨, I·萨索恩 申请人:艾文蒂斯药品公司
技术领域：
本发明涉及通式(1)化合物和其生理学可耐受的盐，其中取代基A、B、C、E、R1和R2的定义在下文中详细描述；这些化合物的制备方法及其作为药物的用途。
这些化合物是激酶抑制剂，特别是激酶CDK2(依赖细胞周期蛋白的激酶2)的抑制剂。
从文献可知，对于肿瘤疾病，例如癌症，在所述疾病的治疗和CDK2的抑制之间存在联系。目前可以得到许多可用作CDK2和/或其它依赖细胞周期蛋白的激酶(例如CDK4或CDK6)抑制剂的化合物(M.H.Lee et al.，Cancer and Metastasis review 22(2003)，435-449；A.Huweet al.，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)，2122-2138；WO03/028721)。
因而，国际申请PCT/EP03/12949公开了适用于抑制CDK2的哒嗪酮衍生物。其中所述的哒嗪酮衍生物与本发明的化合物不同之处在于，其在哒嗪酮的4位不是苯并咪唑基(或其衍生的基团)，而是酰胺取代基，该取代基可通过酰胺碳原子和通过酰胺氮原子两种方式与基本的哒嗪酮结构连接。
另外，在该文献中描述了许多哒嗪酮衍生物，但是它们与本发明化合物的区别在于不同的取代型式和(在一些情况下)不同的指征。因而，有可能根据WO 01/74786公开的通式从中得到哒嗪酮衍生物，其尽管可能在4位具有苯并咪唑取代基，而在另一方面必须在5位具有一个氨磺酰基，这和本发明的化合物大不相同。在WO 01/74786描述的化合物具有对磷二酯酶7的抑制作用，因此可用于治疗自身免疫疾病。
相反，WO 03/059891公开了哒嗪酮衍生物，其可用于治疗由未调节的p38 MAP激酶和/或TNF活性引起或激化的疾病。其中所述的化合物适于例如治疗炎症、糖尿病、阿尔茨海默氏病或癌症。它们与本发明的区别在于2位上的氮主要被烷基-、芳基-或杂芳基-取代，并且还在于例如苯并咪唑的杂芳基取代基并不限于哒嗪酮的4位。
EP-A 0 639 575描述了具有聚集抑制作用的双环杂环。从其通式(I)可能从具有取代基A的双环体系衍生得到苯并咪唑衍生物，其必须具有至少另一个环氮原子。另外，从理论上可从取代基B衍生得到哒嗪酮衍生物，其也必须具有一个多元取代基，该取代基包括一个1，4-亚环已基或1，4-环己-3-烯亚基和一个羰基。因此，显然本发明的化合物不是EP-A 0 639 575公开的化合物。EP-A 0 639 575明确公开的化合物不是本发明的方向。
所以，非常需要具有对CDK2有抑制效果的化合物。
本发明因此以提供具有这些性能的化合物为目的。
该目的是通过以下通式(I)的4-苯并咪唑-2-基哒嗪-3酮衍生物或其生理学可耐受的盐实现的， 其中的定义为A是CR3或N；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6或N；其中取代基A、B、D和E最多三个同时为N；R1是卤素；
未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基，其中取代基选自卤素、CN，NO2，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-CH2-R7，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C10-烷基；R3是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4是选自下述的基团
氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-CO)R8，-NR7R8；-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，
其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、氧、卤素、OH、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、卤素、OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是5至10元芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；芳基是5至10元芳香性一或二环体系；杂环基是5至10元非芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
以上取代基R1至R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基的含义是各取代基的基本含义(定义)。
如果在式(I)化合物中，基团、片段、残基或取代基(例如芳基、杂芳基、烷基、烷氧基等)多次出现，其全部彼此独立地具有所注明的含义，因此，在每个单独的情形下，它们彼此可以相同或不同。以下说明适用于(例如)芳基以及任何其它与其类别独立的残基，例如芳基基团、-取代基、-片段或-残基。一个例子是二(C1-C6-烷基)氨基，其中烷基取代基可以相同或不同(例如2x乙基或1x丙基和1x己基)。
如果在上述根据式(I)的化合物定义中，取代基，例如芳基，是未被取代的或至少被其它取代基(例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素等)单取代的，在芳基被多取代的情况下，从所述取代基中进行的选择彼此是独立的。因此，其它取代基的所有组合均包括于这种情形，例如，芳基的双取代。因此，芳基可以被乙基取代两次，芳基可以被甲基或乙氧基单取代，芳基可以被乙基或氟分别单取代，芳基可以被甲氧基取代两次，等等。
烷基残基可以是直链或支链的，非环的或环状的。这也适用于烷基是其它基团的一部分的情形，例如烷氧基、(C1-C10-烷基-O-)、烷氧羰基或氨基；或适用于当烷基被取代的情形。
烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。这包括这些残基的n-异构体和异丙基、异丁基、。异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等等。
而且，除非另有说明，术语烷基在此包括了未被取代的烷基残基和被一或多取代的烷基残基，例如被单、二、三或四个、相同或不同的残基取代，例如被芳基、杂芳基、烷氧基或卤素取代。在烷基残基任何希望的位置可存在另外的取代基。术语烷基这里也包括环烷基残基和环烷基-烷基残基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基含至少三个碳原子。这类环烷基残基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。任选这些还可以是多环体系，例如十氢萘基、降冰片烷基、冰片烷基(bornanyl)或金刚烷基。环烷基残基可以是未被取代的或任选被一或多个其它取代基取代；例如上述烷基残基的情形。
烯基和炔基的例子是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。术语烯基这里还特别包括含至少三碳原子的环烯基残基和环烯基-烷基残基(被环烯基取代的烷基)。环烯基的例子是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
烯基残基可具有1-3个共轭或非共扼的双键(因此也包括二烯和三烯残基)，优选在一个直链或支链中有一个双键；相同的情况也适用于与三键有关的炔基残基。烯基和炔基残基可以是未被取代的或任选被一或多个其它残基取代，例如上述烷基残基的情形。
除非另有说明，上述芳基、杂芳基和杂环基残基可以是未被取代的或可以具有一或多个(例如一、二、三或四个)上述定义中指明的取代基，取代基可以在任何希望的位置。在单取代的苯基残基中，例如，取代基可以在2-位、3-位或4-位；在二基取代的苯基残基中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位、或2，3，5，6-位。
与一价残基有关的上述定义以及下面的定义等价地适用于二价残基亚苯基、亚萘基和亚杂芳基。那些二价的残基(片段)可以通过任何环碳原子连接到邻近的基团上。在亚苯基残基的情况下，可以是在1，2-位(邻-亚苯基)、1，3-位(间-亚苯基)或1，4-位(对亚苯基)。在含一个杂原子的5-元芳基的情况下，例如噻吩或呋喃，两个自由键可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自具有一个杂原子的6-元芳环的二价残基，例如衍生自吡啶，可以2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4或3，5-吡啶二基残基。在不对称二价残基的情况下，本发明包括所有位置异构体，即，例如在2，3-吡啶二基残基的情况下，包括其中一个相邻基团在2位和另一个相邻基团在3位、一个相邻基团在3位和另一个邻近基团在2-位的化合物。
除非另有说明，通过两个基团键连到氮上形成的杂芳基残基、亚杂芳基残基、杂环基残基、亚杂环基残基优选衍生自完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的杂环(即，杂环烷烃、杂环烯烃、杂芳烃)，其含有一、二、三或四个可以相同或不同的杂原子；更优选它们衍生自含一、二、或三个、特别是一或二个相同或不同的杂原子的杂环。除非另有说明，杂环可以是单环的或多环的，例如单环的、二环的或三环的。优选它们是单环的或二环的。所述环优选是5-元环、6-元环或7-元环，特别优选5-元环或6-元环。在含两个或更多个杂原子的多环杂环情况下，杂原子可全部含于同一个环中或包含在不同的环中。
根据本发明，杂芳基是衍生自一或二环芳杂环的残基。杂芳基的例子是吡咯基、呋喃基(＝呋喃基)、噻吩基-(＝噻吩基)、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-唑基(＝唑基)、1，2-唑基(＝异唑基)、二唑基、1，3-噻唑基(＝噻唑基)、1，2-噻唑基(＝异噻唑基)、四唑基、吡啶基(＝吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噻吩并噻吩基(thienothiophenyl)、1，8-萘啶基、其它的萘啶基、蝶啶基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基。在不是单环的情况下，上述杂芳基的每一个对于其第二个环还包括其饱和形式(全氢化形式)或其部分不饱和的形成(例如二氢化形式或四氢化形式)或其最大限度不饱和的形式(非芳香性形式)，其中各形式是已知的和稳定的。因此，在此使用的术语″杂芳基″例如包括二环残基，其中两个环是芳香环，以及二环残基，其中仅有一个环是芳香环。这类杂芳基的例子是3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉基(quinolinonyl)、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、色酮基、苯并二氢吡喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、羟吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢萘酐喹啉基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。
根据本发明，杂环基是衍生自一或二环非芳香性杂环的残基。非芳香性的杂环包含下文所述的杂环，特别是杂环烷烃(完全饱和的杂环)以及杂环烯烃(部分不饱和的杂环)。在杂环烯烃的情况下，还包括具有两个或更多个任选共扼的双键的化合物。杂环基的例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧环戊烷基、1，4-二烷基、吡喃基、噻喃基、四氢-1，2-嗪基、四氢-1，3-嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、丫庚因基、1，2-二氮杂丫庚因基、1，3-二氮杂丫庚因基、1，4-二氮杂丫庚因基、1，3-氧杂丫庚因基、1，3-噻丫庚因基、azepanyl、2-氧代-azepanyl、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基或二氢噻喃基。杂环基团的饱和度在其各自的定义中指出。
可从这些杂环衍生的取代基可通过任何适合的碳原子连接，并且可带有另外的取代基。从氮杂环衍生的残基可在相应的氮原子上带有氢原子或另一个取代基，例子包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪残基等。那些氮杂环的残基还可通过环氮原子连接，特别是如果各个杂环残基键连到碳原子上。例如噻吩基残基可以作为2-噻吩基或3-噻吩基存在，哌啶基残基可以作为1-哌啶基(＝哌啶基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基存在。合适的氮杂环还可作为N-氧化物存在，或作为含衍生自药学可接受的酸的反离子的季盐存在。吡啶基残基，例如可以作为吡啶N-氧化物存在。合适的含硫杂环可以作为S-氧化物或S-S-二氧化物存在。
根据本发明，芳基是衍生自不含任何环杂原子的单或双环芳烃的残基。在不是单环的情况下，术语芳基对于其第二个环还包括其饱和形式(全氢化形式)或其部分不饱和的形成(例如二氢化形式或四氢化形式)，其中各形式是已知的和稳定的。因此，这里使用的术语芳基包括例如双环残基，其中两个环都是芳香的；以及双环残基，其中仅一个环是芳香的。芳基的例子是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、1，2-二氢化萘基、1，4-二氢化萘基、茚基或1，2，3，4-四氢化萘基。
芳烷基表示烷基残基，其接着被一个芳基取代。杂芳基烷基表示烷基残基，其接着被一个杂芳基残基取代。杂环烷基表示烷基残基，其接着被一个杂环基残基取代。对于烷基、杂芳基、杂环基和芳基的定义和可能的取代，涉及到上述定义。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，最优选氟或氯。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式。存在于式(I)化合物的不对称碳原子均彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映异构体和非对应异构体和所有量和比例的两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对应异构体的混合物。这样，可以对映异构体形态存在的根据本发明的化合物可以非对映异构体纯的形式、作为左旋对映体和作为右旋对映体、以外消旋物的形式和以两个对映异构体所有比例混合物的形式存在。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式形式以及所有比例的这两个形式的混合物。所有这些形式是本发明的对象。如果需要，单独立体异构体的制备可以通过用常规方法分离混合物进行，例如通过色谱法或结晶；通过使用立体化学一致的原料合成或通过立体选择合成进行。任选，在立体异构体分离之前进行衍生。立体异构体的混合物的分离可以在式(I)化合物阶段进行，或在合成期间的中间体阶段进行。本发明还包括所有式(I)化合物的互变异构形式，特别是酮-烯醇互变异构，即，各个的化合物可以其酮的形式或其烯醇的形式或它们所有比例的混合物的形式存在。
当式(I)化合物含一种或多种酸或碱性基团时，本发明还包括它们的相应生理学或毒物学可接受的盐。
由于生理学可接受的盐与起始化合物或碱性化合物相比较在水中的溶解度更大，因此特别适合医药应用。
所述盐必须具有生理学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的生理学可接受的酸加成盐是无机酸盐，所述的酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；以及有机酸的盐，所述的酸例如乙酸、7-茶碱乙酸、亚甲基双-b-α-萘酚酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、水杨酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、2羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。
合适的药学可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(比如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。
具有药学不能接受的阴离子的盐作为有用的中间体同样被包括在本发明的范围中，其用于制备或提纯药物可接受的盐和/或用于非治疗的应用，例如在体外应用。
如果式(I)化合物在同一分子中同时含酸和碱性基团，除了所述的盐形式，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。
根据式(I)化合物的各种盐可以通过所属技术领域的专业人员已知的常规方法得到，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中反应，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。
本发明还包括所有式(I)化合物的溶剂化物，例如水合物或醇合物、式(I)化合物的活性代谢产物，以及含生理学可容许的和可分裂的基团的衍生物，例如酯或酰胺。
在此使用的术语″生理学功能衍生物″涉及本发明式1化合物任何生理学可接受的衍生物，例如酯，当将其对哺乳动物(例如人)给药时，能够形成(直接或间接地)式I化合物或其活性的代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物前体药物。这样的前体药物可以在体内代谢成本发明的化合物。这些前体药物本身可能是或不是活性的，其也是本发明的对象。
本发明的化合物还可能以各种多晶型的形式存在，例如作为无定形存在和作为结晶的多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式包括在本发明范围内，并且构成本发明的一个方面。
优选的通式(I)化合物是其中上述R1至R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基的一个、多于一个或所有基团彼此独立地具有下述含义(定义)的化合物，本发明涉及优选的、更优选的、尤其优选的、特别优选的，非常特别优选的含义(定义)的所有可能的组合，也涉及在其基本含义中取代基的组合。
A优选是CR3；B优选是CR4；D优选是CR5；E优选是CR6；如果不是取代基A、B、D和E的每一个具有其优选含义，优选A、B、D和E取代基仅有两个是N；更优选取代基A、B、D和E仅有一个是N；更优选只有取代基B是N。
R1优选氟；氯；溴；未被取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自卤素、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R1更优选氯；未被取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自氟、氯、OH，C1-C6-烷氧基、NH2，(C1-C6-烷基)氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基-、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基-))、-NH(芳基(C1-C6-烷基-))、杂环基、芳基和杂芳基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1更加优选是未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1尤其更加优选未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，
其中取代基选自卤素、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6烷基)硫代基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))，-NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))，-NH(二-(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基-))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基-))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和杂芳基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R1特别优选是未被取代的或至少单取代的苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中取代基选自C1-C4-烷基、OH、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷基)硫代基、三氟甲基、三氟甲氧基和(C1-C4-烷基)氨基，和(C1-C4-烷基)氨基-可以接着被苯基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基单取代；R1非常特别优选吡啶-4-基、2-乙基氨基嘧啶-4-基、2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基、2-甲基氨基嘧啶-4-基、6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-4-基、2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基、3-甲氧基-4-羟苯基或4-丁基氨基嘧啶-4-基。
R2优选是氢或C1-C6-烷基；R2特别优选是氢。
R3优选是选自下述的基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H，-NR8(C1-C6烷基-)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；
R3更优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R3更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R3甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)-氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R3特别优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基。
R3非常特别优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、甲基和乙基。
R4优选是选自下述的基团氢，卤素，-CN，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，-SO2NR8H，-SO2-R8，芳基，杂芳基，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和-杂环基，芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，氧代，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4更优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，-SO2NR8H，-SO2-R8，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4更为优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，C1-C6-烷基，苯-(C1-C6-烷基)-，OH，C1-C6-烷氧基，-O-苯基，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C6-烷基)，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R4特别优选是选自下述基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己基氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基；R5优选是选自下述基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5更加优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-CH2-R6，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-NR8H，-NR8(C1-C6-烷基)，-C(O)NR8H，-SR8，-SO2NR8H，-SO2-R8，杂环基，三氟甲基和三氟甲氧基，和杂环基可以接着被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；
R5是甚至更加优选选自氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C、-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH、氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基氨基-乙基-)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)、-C(O)NH(3-羟丙基-)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)、甲基、乙基和三氟甲基；和杂芳基，杂环基和苯基可以被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或OH至少单基取代；R5特别优选是选自下述的基团氢，氟，氯，溴，-CN，-C(O)NH(2-环己基氨基乙基-)，-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基-)，-C(O)NH(3-羟基丙基-)，-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)，甲基，乙基和三氟甲基；R6优选是选自下述的基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；R6更优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基)、-C(O)NR8H、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6甚至更加优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R6特别优选是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基氨基乙基)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-)、-C(O)NH(3-羟基丙基)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基)、甲基、乙基和三氟甲基；R6非常特别优选是氢；
R7优选是H；未取代的或至少被单取代的C1-C6烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R7更优选是未取代的或至少被单取代的C1-C6烷基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、OH、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R7特别优选是未取代的或至少单取代的C1-C4烷基，其中取代基选自下述基团吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH单取代；R8优选是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中取代基是选自下述的基团杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8更优选是未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自下述基团杂芳基、杂环基、OH、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；R8特别优选是未取代的或至少单取代的C1-C4-烷基，其中取代基选自下述基团吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基，并且吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH单取代；杂芳基优选是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；杂芳基特别优选是吡啶基、噻吩基或嘧啶基；芳基优选是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；芳基特别优选是苯基。
杂环基优选是2-氧代-丫庚因基(azepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；杂环基特别优选是哌啶基、吗啉基或哌嗪基；参考上述含义(定义)的通式(I)的优选化合物的实施方案的例子是i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选含义；或
ii)R1具有其优选含义，其它所有取代基具有其基本含义；或iii)R2具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或iv)R3具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或v)R4具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或vi)R5具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或vii)R6具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或viii)R7具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或ix)R8具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或x)A具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xi)B具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xii)D具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xiii)E具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xiv)杂芳基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xv)杂环基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xvi)芳基具有其优选的含义，其它所有的取代基具有其基本含义；或xvii)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选的含义，B和D具有它们的基本含义；或xviii)R1、R3、R4、R5和R6具有它们的更优选的含义，R7、R8、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有它们的优选的含义、R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xix)R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5和R6具有其甚至更加优选的含义，A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xx)R1具有其非常特别优选的含义，R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxi)R1、R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxii)R3和R6具有其非常特别优选的含义，R1、R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxiii)R1、R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义，并且B具有其基本含义；或xxiv)R1具有其更加优选的含义，R2、R3、R4、R5和R6具有其特别优选的含义、A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxv)R1具有其更加优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4和R5具有其特别优选的含义，A、D、E、杂芳基和杂环基具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxvi)R1具有其更加优选的含义、R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2、R4、R5、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxvii)R1具有其更加优选的含义，R2、R3、R4、R5、R6、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxviii)R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5、R6、杂芳基和杂环基具有其特别优选的含义，R2、A、D和E具有其优选的含义和B具有其基本含义；或xxix)R1、R4、R5、R7、R8、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxx)R1、R3、R4、R5、R6、A、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R7和R3具有其更优选的含义，R2具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxxi)R1、R3、R4、R5、R6具有其更优选的含义，R2、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义、R7和R8具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；或xxxii)R1、R3、R4、R5、R6具有其更优选的含义，A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R2、R7和R3具有其特别优选的含义，B和D具有其基本含义；或xxxiii)R1具有其更优选的含义，R7、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳有其优选的含义，R4和R5具有其甚至更加优选的含义，R3和R6具有其非常特别优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B和D具有其基本含义；或xxxiv) R1具有其更加优选的含义，R3、R4、R5和R6具有其更优选的含义，R8、A、D、E、杂芳基、杂环基和芳基具有其优选的含义，R2具有其特别优选的含义和B具有其基本含义；如上所述，通式(I)优选的化合物不限于上述实例。相反，上文没有作为实例描述的各个取代基在其基本含义与另一个取代基优选的、更优选的、尤其更优选的；更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义的所有组合或各个取代基的优选的、更优选的、尤其更优选的、更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义所有组合也是本发明的一个方面。当然这仅适用于各个的取代基定义允许这样的组合的程度。
特别优选的通式(I)化合物选自以下化合物4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮、4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮和4-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮。
再次特别指出的是上文关于盐、立体异构体、前体药物、N-氧化物等的说明也适用于式(I)优选的和特别优选的化合物；特别还包括各生理学允许的盐。
所述化合物的制备是根据本身已知的方法，从式(II)的活性酸衍生物，其中Y是离去基团，优选-OH、C1-C10-烷氧基、氯、-O-C(O)-(C1-C10-烷基或-O-C(O)-O-(C1-C10-烷基)，和式(III)的1，2-二氨基苯基或1，2-二氨基杂环基衍生物制备单酰基衍生物(IV)，然后以合适的方式环化单酰基衍生物。合适的环化剂可以是酸，如冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸；或脱水剂，如五氧化二磷。在环化后，取代基A、B、D、E、R1、R2(和其它的取代基)可在适当的时候通过已知方法修饰，得到要求保护的式(I)化合物。
另一种已知的制备方法由醛(即，式(II)中的Y是氢)与式(III)化合物反应组成，在这样的情况下，开始形成的二氢化合物通过空气或(纯)氧气或其它的氧化剂转化为式(I)化合物。
再一种可能性是在Suzuki反应中通过钯-催化的耦合制备通式(I)化合物(I.Parrot etal.，Synthesis；7；1999；1163 to 1168)。在这种情况下，式(VI)化合物(其中Y1是卤素、B(OH)2或Sn(C1-C10-烷基)和Y2是H或保护基)与式(V)化合物反应。
式(V)中R1是如式(I)中定义的未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基。Z可以是例如B(OH)2、B(C1-C10-烷基)2、Sn-(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或卤素。
其中Y2是保护基，后者通过本领域技术人员已知的方法再次除去，然后使(VI)与(V)反应。可以使用所有本领域技术人员已知的保护基作为保护基，优选三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-。所有本领域技术人员已知的钯配合物适用于进行所述的钯-催化偶合，优选使用Pd(三苯基膦)4(Pd-四催化剂)，其优选从钯乙酸盐原位形成。式(Ia)相当于Y2＝H和R1等于未取代的至少单取代的芳基或杂芳基的式(I)。
所有用于式(I)化合物的合成反应原则上是本领域技术人员已知的，因此可如文献所述在标准条件下(相同或略微改变)进行(见，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Thieme-Verlag，Stuttgart or Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York)。基于各种情况，为了在制备式(I)化合物期间避免副反应，必须或有利地是通过引入保护基暂时封闭官能团，随后再次将它们除去。还可在适合的时候以前体基团的形式引入官能团，在这样情况下，后者在随后的反应阶段转化为需要的官能团。这样的合成策略，适用于各种情况的保护基和前体基团是本领域技术人员已知的。必要时，式(I)化合物可以通过已知的处理方法提纯，例如通过重结晶或色谱法。用于制备式(I)化合物的原料或者是市售的，或者可以通过从文献已知的方法制备。通过上述合成过程制备的化合物和中间体是本发明的另一个方面。
本发明还涉及通式(I)化合物作为药物或药剂的应用。至于取代基A、B、D、E、R1和R2(以及其它通过上述取代基定义的取代基)的定义指的是与化合物本身有关的说明。
通式(I)的化合物作为药物的用途也是本发明的一个方面，其中上述取代基具有一个、一个以上或所有上述优选的、更优选的、尤其更优选的、更加优选的、甚至更加优选的、特别优选的或非常特别优选的含义，包括彼此所有的组合。
通式(I)的化合物是激酶抑制剂，因此可以用于治疗可能是由激酶的反常活性导致的疾病。作为反常的激酶活性，可提到的有例如CDK2等的反常的激酶活性。
根据本发明的化合物特别可以用于抑制激酶CDK2。由于CDK2通常是配合物的一部分，诸如CDK2/细胞周期蛋白A或CDK2/细胞周期蛋白E配合物，本发明的化合物还可以用作CDK2/细胞周期蛋白A或CDK2/细胞周期蛋白E的抑制剂。该作用对于治疗例如癌症的肿瘤疾病特别适当。
可以用根据本发明的化合物治疗的疾病的例子包括肿瘤疾病，优选癌症，特别是实性肿瘤或白血病。
在本发明中，实性肿瘤定义为未损伤造血或淋巴系统的肿瘤。实性肿瘤的例子是上皮细胞瘤。
上述术语治疗的表述还包括预防、治疗或治愈上述疾病。
所有涉及的″根据式(I)化合物″在下文是指如上所述的式(I)化合物，也指在此所述的它们的盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物。
式(I)化合物可以对动物和人、优选对哺乳动物和人、并特别是对人给药。式(I)化合物可以单独地、以彼此混合物的方式或以与其它药物的混合物的方式或以药物制剂的形式给药。因此，本发明的另一个目的还在于式(I)化合物制备一种或多种用于预防和/或治疗上述疾病的药剂、药物制剂(或药物组合物)的用途，所述药剂、药物制剂包括对于预防和/或治疗上述疾病的有效剂量的至少一种式(I)化合物。
为了达到需要的生物效应需要的根据式(I)的化合物的量取决于许多因素，例如选择的特定化合物、预定的用途、给药型式以及患者的临床状态。通常，日剂量在0.3mg-100mg(一般为3mg-50mg)每天每公斤体重，例如3-10mg/公斤/天。静脉内给药的剂量可以是例如0.3mg-1.0mg/公斤，可以合适的方式给药，例如10ng-100ng每千g每分钟的输液。为了达到上述目的，合适的输液溶液可含例如0.1ng-10mg、一般1ng-10mg/ml。单剂可含有例如1mg-10g的活性化合物。这样，用于注射的安瓿可以含例如1mg-100mg，口服给药的单剂配方(例如片剂或胶囊)可以含例如1.0-1000mg、一般10-600mg。在药学可接受的盐的情况下，上述质量涉及游离的化合物的量，后者是以盐为基础的。用于预防或治疗上述病症的化合物可以是根据式(I)的化合物本身，但是它们优选以与可接受的载体一起的药物组合物的形式存在。载体必须是本身可接受的，这意味着其适合所述组合物其它成分，并且对患者的健康没有损害(生理学可容许的)。载体可以是固体或液体或两者均可，优选与化合物配制成单剂，例如作为片剂，其可含0.05％-95％wt的所述活性化合物。也可以存在另外的药学活性物质，包括另外的根据式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以根据任何已知的药物制备方法制备，其基本上包括将所述成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
除了至少一种根据式(I)的化合物和一种或多种载体以外，根据本发明的药物制剂还可以含添加剂。作为添加剂可以使用例如填料、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、染色剂、稠味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮存作用的试剂、用于改变渗透压的盐、包覆剂或抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是以下形式丸剂、片剂、糖衣片剂、锭剂、颗粒、胶囊剂、硬或软胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、用于注射或输液的溶液、软膏、浸剂、霜剂、洗液、粉末、喷雾剂、经皮吸收剂型、鼻喷剂、气雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒或贴片。
本发明的药物组合物是那些适于口服给药、直肠给药、局部给药(例如舌下)以及胃肠外给药(例如皮下、肌肉、皮内的或静脉内)的，不过，最合适给药的方式取决于每种单独情况的性质和要治疗的病症的严重性，以及用于每种情况的根据式(I)的化合物的性质。包有糖衣的剂型以及包有糖衣的缓释剂型也包括在本发明的范围内。优选耐酸的和肠溶剂型(enteric formulation)合适的肠溶衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服的合适的药物化合物可存在于单独的单元中，例如胶囊、扁囊、锭或片，在每种情况下，其含有特定量的根据式(I)的化合物；作为粉末(胶囊或扁囊剂)或颗粒；作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳剂。正如已经提到的，所述组合物可以根据任何合适的药物制备方法制备，其包括将活性化合物和载体(其可以含有一种或多种另外的成分)接触的步骤。通常，所述组合物的制备是通过一致和均匀地将活性化合物与液体和/或精细分散的固体载体混合，然后，如果需要，将产品成型。因此，例如，片剂的制备可以通过将化合物的粉末或颗粒(适当时与一种或多种另外的成分一起)压制。将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒，适当时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性的/分散剂在合适的设备中混合制片，可制备压制片剂。成形的片剂可以通过将粉状的化合物用惰性液体稀释剂润湿，在合适的设备中成形制备。作为可以使用的稀释剂，例如是淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。本发明的药物组合物还可同时含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；着色基、包衣剂(糖衣片)或上光剂(varnish)。
适于口服的(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，其含有根据式(I)的化合物和调味剂(通常是蔗糖)和阿拉伯树胶或黄蓍胶；以及软锭剂，其包括在惰性基质(如明胶)中的所述化合物和甘油或蔗糖以及阿拉伯树胶。
用于肠胃给药的合适的药物组合物优选包括式(I)化合物的无菌含水制剂，其优选与预定接受者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，不过它们还可以皮下、肌内或真皮内注射给药。所述制剂优选可以通过将化合物和水混合，然后使获得的溶液无菌并与血液等渗。本发明的可注射组合物通常含从0.1-5％重量的活性化合物。
这些用于肠胃外给药的无菌组合物可优选是溶液，其为水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或赋形剂，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、用于注射的有机酯，例如ethyloleate或其它合适的有机溶剂。这些组合物还可含助剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定介质。灭菌可以各种方式进行，例如，通过无菌过滤、通过在组合物种引入杀菌剂、通过辐照或通过加热。
它们还可制备成无菌的固体组合物，其可在使用的时候溶于无菌水或其它任何用于注射的无菌介质。
用于直肠给药的合适药物组合物优选是单一剂量的栓剂。其制备可以是通过式(I)化合物和一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混和，然后将得到的混合物成形。
用于对皮肤局部施用的合适药物组合物优选是软膏、霜剂、洗液、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质的两种或多种的联合。通常，活性化合物以组合物的0.1-15％重量、例如0.5-2％重量的浓度存在。
还可以透皮给药。用于透皮给药的合适的药物组合物可以是单独的贴片，其适于与患者表皮长期紧密接触。这样的贴片适当地含有活性化合物，其在任选的缓冲剂水溶液中、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。合适的活性化合物浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。释放活性化合物的特殊可能方式是通过电子-传送法或离子电渗疗法，例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
以下实施例举例说明根据发明的药物组合物实施例A根据常用技术制备胶囊，每剂含50mg的活性化合物，并具有以下成分-式(I)化合物50mg-纤维素18mg-乳糖55mg-胶态氧化硅1mg-羧甲基淀粉钠10mg-滑石10mg-硬脂酸镁1mg实施例B根据常用技术制备胶囊，每剂含50mg的活性化合物，并具有以下成分-式(I)化合物50mg-乳糖104mg
-纤维素40mg-聚乙烯酮(polyvidone)10mg-羧甲基淀粉钠22mg-滑石10mg-硬脂酸镁2mg-胶态氧化硅2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛(72-3.5-24.5)的混合物qs加工成的膜-糖衣片245mg实施例C制备用于注射的溶液，含10mg的活性化合物，并具有以下成分-化合物的式(I)10mg-苯甲酸80mg-苯甲醇0.06ml-苯甲酸钠80mg-95％的乙醇0.4ml-氢氧化钠24mg-丙二醇1.6ml-水qs 4ml本发明的另一个方面是式(I)化合物与其它未包括在式(I)中的其它药物活性物质的结合。
本发明的化合物可以单独给药或与其它的抗癌剂混合。在可能的组合中，可以提到的是-烷基化剂，特别是环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、硫替派、松龙苯芥、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲佐菌素、decarbazine、temozolomide、普鲁苄肼和六甲三聚氰胺；-铂衍生物，如特别是顺氯氨铂、carboplatin或oxaliplatin；-抗生素试剂，如特别是争光霉素、丝裂霉素或放线菌素；
-抗微管试剂，如特别是长春花碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、vinorelbine或taxoids(紫杉醇以及docetaxel)；-anthracyclines，如特别是亚德利亚霉素、道诺红菌素、idarubicin、表柔比星、米托蒽醌或losoxantrone；-I和II类topoisomerases，如鬼臼亚乙苷、表鬼臼毒噻吩糖苷、amsacrine、irinotecan、topotecan或tomudex；-氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶、UFT或5-氟脱氧尿苷；-胞嘧啶核苷同系物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、gemcitabine、6-mercaptomurine或6-硫代鸟嘌呤；-腺苷同系物，如pentostatin、阿糖胞苷或fludarabine磷酸盐；-氨甲喋呤以及甲酰基-5，6，7，8-四氢叶酸；-各种的酶以及化合物，比如L-天冬酰胺酶、羟基脲、反维生素A酸、suramine、dexrazoxane、amifostine、herceptin和oestrogenic以及雄激素。
还可以将放射治疗与本发明的化合物联合。该治疗可以在给药的同时进行、分别进行或顺序进行。治疗适合于要通过医师治疗的患者。
以下实施例举例说明但不限制本发明。
实施例12-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
a)4-氨基-3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯2.1g的3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸、4ml的亚硫酰氯以及20ml的二甲氧基乙烷的混合物在100摄氏度搅拌5小时，然后在真空中蒸干。残余物悬浮在20ml的二甲氧基乙烷中，与3g三乙胺和1.7g3，4-二氨基苯甲酸甲酯混合，然后在室温下搅拌过夜。在真空中脱去挥发性成分，残余物与10ml饱和的碳酸氢钠溶液一起搅拌，然后抽滤。
产率1.3g，m.p.352摄氏度b)2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1.3g4-氨基-3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-哒嗪-4-羰基)氨基]苯甲酸甲酯和20ml冰醋酸的混合物在100摄氏度加热搅拌10小时。抽滤形成的沉淀物，用水洗涤，在真空中在50摄氏度干燥。
产率1.07g，m.p.＞300摄氏度(分解)实施例22-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
500mg的4-氨基3-[(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-羰基)氨基]苯甲酸甲酯、6ml的四氢呋喃(THF)、6ml的甲醇、6ml的水以及173mg的氢氧化锂组成的混合物在50摄氏度搅拌5小时。冷却到室温后，用1N HCl将pH调节到4-5，于是析出沉淀物，抽滤，然后用水洗涤，在真空中干燥。
产率380mg，m.p.＞300摄氏度实施例32-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-二乙氨基乙基)酰胺 50mg的2-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸、0.065ml的三乙胺以及1.5ml的二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合物在室温下搅拌10分钟，与68.4mg的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铵六氟磷酸盐(Hatu)混合，在室温下再搅拌30分钟。然后加入21mg的二乙基氨基乙胺，然后在50摄氏度搅拌混合物3小时。冷却后，用5ml水稀释，抽滤出沉淀物，然后与异丙醇在60摄氏度搅拌，抽滤，在真空中干燥。
产率53mg，m.p.263摄氏度实施例44-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 a)1-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)乙基酮6g1-二甲基氨基-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮、3.96g的N-乙基胍盐酸盐和26ml的20％浓度的乙酸乙醇钠溶液的混合物在回流下加热2小时。冷却后，抽滤出固体，在真空下浓缩滤液，与20ml的三氟乙酸和2ml的水混合，在室温下搅拌过夜。然后加入50ml的水，用碳酸钠调节pH到10，混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次用25ml。用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩。得到的油性残余物用柱色谱提纯(硅胶，流动相二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)。
产率1.9g，m.p.70.9摄氏度b)2-[2-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-乙基-2-羟基-丙二酸二乙酯1.9g的1-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)乙基酮和1.86ml酮丙二酸二乙酯组成的混合物在110摄氏度加热18小时。混合物用柱色谱提纯(硅胶，流动相二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)。
产率2g，m.p.树脂c)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯
2g的2-[2-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-乙基]-2-羟基-丙二酸二乙酯、485mg的盐酸肼以及20ml的乙醇的混合物在回流下搅拌24小时。冷却并同时搅拌后，抽滤出沉淀物，在4ml的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在130摄氏度加热3小时，冷却后，与15ml的正庚烷混合并搅拌。然后抽滤出沉淀物，与二氯甲烷一起搅拌，再次抽滤，然后干燥。
产率660mg，m.p.234摄氏度d)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸400mg的6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-羧酸乙酯、2ml的THF、2ml的水、2ml的甲醇以及100mg的氢氧化锂的混合物在室温下搅拌1小时，在真空中除去挥发性成分。通过滴加2N盐酸调节pH到4，抽滤出形成的沉淀，与10ml的异丙醇一起搅拌，然后抽滤，干燥。
产率200mg，m.p.322摄氏度e)6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基4-氯苯基)酰胺110mg的6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸、2ml的DMF以及0.17ml的三乙胺的溶液与192mg的Hatu混合，在室温下搅拌30分钟。然后加入66mg的4-氯-苯二胺，混合物在室温下搅拌过夜。将5ml的水加入混合物，略略搅拌沉淀物，然后抽滤，干燥。
产率57mg，m.p.＞300摄氏度(分解)f)4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮6-(2-乙基氨基嘧啶-4-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基4-氯苯基)酰胺(50mg)在1ml的冰醋酸中在100摄氏度搅拌3小时。冷却后，抽滤出沉淀物，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌，再次抽滤，用水洗涤，在真空中干燥。
产率15mg，m.p.＞300摄氏度(分解)以下实施例5-14、17-23、26-33、38和40用类似实施例1的方法制备实施例54-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例64-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)
实施例74-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例82-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(2-环己基氨基乙基)酰胺 m.p.271摄氏度实施例92-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]酰胺
m.p.＞30摄氏度(分解)实施例103-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-羟丙基)酰胺 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例114-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例122-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-环己基氨基丙基)酰胺
m.p.树脂实施例132-(3-氧代-6-吡啶-4-基-2，3-二氢哒嗪-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)酰胺 m.p.树脂实施例144-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞300摄氏度(分解)实施例154-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2H-哒嗪-3-酮
a)6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-5-氯苯基)酰胺和6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-4-氯苯基)酰胺的混合物6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(5g；28.6mmol)溶于四氢呋喃(250ml)和DMF(1ml)的混合物，在冰浴中冷却至8摄氏度，滴加草酰氯(19.42g；153mmol)。混合物在RT搅拌2小时，在真空中脱去溶剂。残余物溶于THF，在真空中在RT再次脱去挥发性成分。残余物溶于四氢呋喃/DMF，加入4-氯-苯二胺(4.08g；28.6mmol)和碳酸钾(7.92g；57.3mmol)。在RT搅拌16小时以后，在真空中除去挥发性成分，残余物吸收在水中，用2N盐酸调节溶液的pH到2。抽滤出沉淀物，产品用柱色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0-80％)。
产率1.0g。
b)6-氯-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-5-氯苯基)酰胺和6-氯-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(2-氨基-4-氯苯基)酰胺(1.0g；1.67mmol)溶于100ml的冰醋酸，在120摄氏度加热90分钟。冷却析出沉淀物，抽滤，在真空中在40摄氏度干燥。
产率315mg。
c)6-氯-4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮(315mg；1.12mmol)溶于DMF(8.3ml)，加入碳酸铯(1.1g；3.36mmol)和(2-氯甲氧基乙基)三甲硅烷(467mg；2.8mmol)，混合物在60摄氏度搅拌2小时，冷却并过滤，产品用柱色谱提纯(RP-HPLC，梯度在水(+0.01％三氟乙酸)中0-100％乙腈)。
产率513mg。
d)4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮6-氯-4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(100mg；0.185mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.15当量)溶于DME，通入氩气10分钟。加入2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)酚(1当量)和2M碳酸钠水溶液(2当量)，混合物在95摄氏度加热5小时。在真空中除去挥发性成分，残余物吸收在DMF中，产品用柱色谱提纯(RP-HPLC，在水中(+0.01％三氟乙酸)的梯度0-100％乙腈)。
产率64mge)4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2H-哒嗪-3-酮4-[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(4-羟基-3，5-二甲苯基)-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮在二氯甲烷∶三氟乙酸/1∶1中在RT搅拌30分钟。在真空中脱去溶剂，残余物溶于甲醇，加入2M氢氧化钠溶液。溶液在RT搅拌30分钟。反应完全后，加入水，用2N盐酸酸化。抽滤出沉淀的产物，用柱色谱提纯(RP-HPLC，在水中(+0.01％三氟乙酸)的梯度0-100％乙腈)。
产率12.5mg，MS(ES+)m/z367(M+H)。
以下实施例16、24、25、34-37、39和41如实施例15所述制备。
实施例164-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 369(M+H).
实施例174-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例184-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)
实施例194-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例204-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例214-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)
实施例224-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例236-氯-4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z248(M+H).
实施例246-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 403(M+H).
实施例256-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 401(M+H).
实施例266-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 m.p.305摄氏度实施例276-(2-丁基氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮
m.p.288摄氏度实施例284-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 m.p.＞350摄氏度(分解)实施例294-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基乙基氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 444(M+H)实施例304-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合
MS(ES+)m/z 358(M+H)实施例314-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合 MS(ES+)m/z 342(M+H)实施例324-(6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合 MS(ES+)m/z 338(M+H)实施例334-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；与乙酸化合
MS(ES+)m/z 326(M+H)实施例344-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 383(M+H)实施例356-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮；与三氟乙酸化合 MS(ES+)m/z487(M+H)实施例364-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 403(M+H)实施例372-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸 MS(ES+)m/z379(M+H)实施例384-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮
MS(ES+)m/z 291(M+H)实施例396-[6-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(E S+)m/z 501(M+H)实施例404-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 371(M+H)实施例41
6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮 MS(ES+)m/z 347(M+H)功能测定以确定IC50数值用96-穴链霉抗生物素蛋白-涂层的闪光板测定式(I)化合物对CDK2/细胞周期蛋白E激酶的效价。为了进行测定，将生物素酰化的-Rb肽底物(生物素-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH)以1mM溶于激酶缓冲剂(Hepes50mM、NaCl1mM、MgCl25mM pH 7.5)，其作为原液以110μl等分试样的方式在-20摄氏度保存。实验当天，取出一等分试样的所述溶液，在激酶缓冲剂中稀释至14.3μM，激酶缓冲剂含当场加入缓冲剂的1mM二硫苏糖醇(DTT)。
将70μl的溶液加入闪光板的各个穴以达到10uM的最后浓度(100μl反应体积)。从10mM原液在DMSO中制备抑制剂的系列稀释液，得到1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM和1.37μM，在激酶缓冲剂+DTT中的所有再稀释是为了得到在DMSO10％缓冲剂(vol/vol)中的100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.24μM、0.41μM和0.14μM。将这些溶液每一种的10μl(或10μl缓冲剂+DTT，用于对照物)转入测试板的穴种，以得到10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM和0.01μM的最后浓度，1％DMSO(vol/vol)。在每个穴种，加入10μl33PγATP/ATP的混合物溶液，以得到1μM的最后浓度和总共μCi。激酶反应的引发是通过加入10μl的CDK2/细胞周期蛋白E在激酶缓冲剂+DTT(或缓冲剂+DTT，作为空白)的200nM溶液达到20nM最后浓度。在加入各反应剂后，振摇测试板。将板在30摄氏度培养30分钟，同时在650rpm振摇。培养结束，所述板用每穴300μl的PBS(无钙和镁)洗涤3次。通过闪烁计数测定引入所述肽的33P。
CDK2/细胞周期蛋白-E测定的结果如下表所示实施例 IC50(μM)10.12450.02660.21权利要求
1.式(I)化合物或其生理学可允许的盐， 其中的定义为A是CR3或N；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6或N；其中取代基A、B、D和E最多三个同时为N；R1是卤素；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单取代；未被取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自卤素、-CN，NO2，-CH2-R7，-OR7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-O-C(O)R7，-NR7R8，-NHC(O)R7，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R7，-C(S)NR7R8，-SR7，-S(O)R7，-SO2R7，-NHSO2R7，-SO2NR7R8，-O-SO2R7，-SO2-O-R7，芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C10-烷基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是选自下述的基团氢、卤素、-CN，NO2，-CH2-R8，-OR8，-C(O)R8，-C(O)OR8，-O-C(O)R8，-NR7R8，-NHC(O)R8，-C(O)NR7R8，-NHC(S)R8，-C(S)NR7R8，-SR8，-S(O)R8，-SO2R8，-NHSO2R8，-SO2NR7R8，-O-SO2R8，-SO2-O-R8，芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未被取代的或至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中取代基选自杂芳基、杂环基、芳基、卤素、OH、氧代、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)硫代、-COOH、-COO-(C1-C6-烷基)、-CONH2、三氟甲基、三氟甲氧基；CN、NH2、(C1-C10-烷基)氨基-和二(C1-C10-烷基)氨基-，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是5至10元芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子；芳基是5至10元芳香性一或二环体系；杂环基是5至10元非芳香性一或二环杂环，其包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)中的定义为A是CR3；B是CR4或N；D是CR5或N；E是CR6；R1是氟；氯；溴；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中取代基选自下述基团卤素、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自下述基团卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢或C1-C6-烷基；R3、R4、R5和R6彼此独立地选自下述基团氢、卤素、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基-)、-C(O)NRH、-SR8、-SO2NR8H、-SO2-R8、芳基、杂芳基、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中所述取代基选自杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；芳基是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；杂环基是2-氧杂丫庚因基(oxoazepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学允许的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是氯；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基，其中所述取代基选自氟、氯、OH、C1-C6-烷氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-、二(C1-C6-烷基)氨基-、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(芳基(C1-C6-烷基))、杂环基、芳基和杂芳基，并且杂环基、芳基和杂芳基可以接着被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中取代基选自下述基团卤素、-CH2-R7、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7H、-NR7(C1-C6-烷基-)、-C(O)NR7H、-SR7、芳基、杂芳基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且芳基和杂芳基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢；R3、R4，R5和R6彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、-CN、-CH2-R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR8H、-NR8(C1-C6-烷基-)、-C(O)NRH、-SR8、-SO2NRH、SO2-R8、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂环基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R7和R8彼此独立地是H；未取代的或至少单取代的C1-C6-烷基、杂环基、苯基或杂芳基，其中所述取代基选自杂芳基、杂环基、苯基、氟、氯、溴、OH、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基-和二(C1-C6-烷基)氨基-，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或OH至少单取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、；异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；芳基是萘基、2，3-二氢化茚基或苯基；杂环基是2-氧代丫庚因基(oxoazepanyl)、四氢呋喃基、1、3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学可允许的盐。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是未取代的或至少单取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、异唑基、苯并[b]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烷基或噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基，其中所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、苯基-(C1-C6-烷基)-、-OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)硫代基、-O-苯基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基-(C1-C6-烷基))、NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(二(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和杂芳基，并且杂环基、苯基和杂芳基可以接着被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；R2是氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、-CN、C1-C6-烷基、-OH、C1-C6-烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)、-NH(氨基-(C1-C6-烷基))、-NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(di-(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基-))、-NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-NH(苯基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)NH(氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(羟基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH((C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(二(C1-C6-烷基)氨基(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂环基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(杂芳基-(C1-C6-烷基))、-C(O)NH(苯基-(C1-C6-烷基))、杂环基、三氟甲基和三氟甲氧基，并且杂芳基、杂环基和苯基可以接着被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或OH至少单基取代；杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并[B]噻吩基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]-三唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烷基；杂环基是2-氧代-丫庚因基(azepanyl)、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；或其生理学允许的盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中其中式(I)中的定义是A是CR3；B是CR4或N；D是CR5；E是CR6；R1是吡啶-4-基、2-乙基氨基嘧啶-4-基、2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-嘧啶-4-基、2-甲基氨基嘧啶-4-基、6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-4-基、2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基、3-甲氧基-4-羟苯基或4-丁基氨基嘧啶-4-基；R2是氢；R3、R4、R5和R6彼此独立地是选自下述的基团氢、氟、氯、溴、-CN、-C(O)NH(2-环己基-氨乙基-)、-C(O)NH(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)、-C(O)NH(3-羟丙基-)、-C(O)NH(3-环己基氨基丙基-)、甲基、乙基和三氟甲基；或其生理学允许的盐。
6.权利要求1至5任一项的化合物，选自下列化合物4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-(2-丁氨基-嘧啶-4-基)-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、4-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2H-哒嗪-3-酮、4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮、6-[2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-哒嗪-3-酮、4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮；或其生理学可允许的盐。
7.用作药物的权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐。
8.权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐制备药剂的用途，所述药剂是CDK2的抑制剂。
9.权利要求1-6任一项的化合物和其生理学可允许的盐制备药剂的用途，所述药剂用于预防和/或治疗癌症。
10.权利要求9的用途，其中癌症是实性肿瘤或白血病。
11.药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求1-6任一项的化合物或其生理学允许的盐和生理学允许的载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中药物组合物的形式是丸剂、片剂、糖衣片剂、锭剂、颗粒、胶囊剂、硬或软胶囊、水溶液、醇溶液、油性溶液、糖浆剂、乳液、悬浮液、栓剂、软锭剂、用于注射或输液的溶液、软膏、浸剂、霜剂、洗液、粉末、喷雾剂、经皮吸收剂、鼻喷剂、气雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入物、棒或贴片。
13.用于制备权利要求1至6任一项化合物的方法，其包括式(II)化合物 和式(III)化合物 反应，其中a)Y是离去基团，然后用酸或脱水剂进行环化，或a)Y是H，通过氧化、特别是特别是氧气氧化发生环化，其中合适的取代基A、B、D、E、R1或R2在环化后修饰。
14.用于制备权利要求1至6任一项化合物的方法，其包括式(VI)化合物与式(V)化合物在钯配合物存在下反应得到式(Ia)化合物，适合时接着消去保护基Y2， 其中Y1时卤素、B(OH)2或Sn(C1-C10烷基)和Y2时H或保护基，和Z是B(OH)2、B(C1-C10-烷氧基)2、Sn(C1-C10-烷基)3、Zn-(C1-C10-烷基)或卤素，和R1是未取代的或至少单取代的芳基或杂芳基。
全文摘要
本发明涉及化合物的通式(I)，其中取代基A、B、D、E、R
文档编号A61K31/5377GK101061108SQ200580006803
公开日2007年10月24日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年3月2日
发明者S·赫尔德尔, K·舍纳芬格, D·W·维尔, H·马特, G·米勒, C·孔博, C·代莱西, A·施泰因梅茨, I·萨索恩 申请人:艾文蒂斯药品公司
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