薄膜组合物的制作方法
专利名称：薄膜组合物的制作方法
技术领域：
本部分继续申请要求2004年3月3日提交的美国专利申请US10/792,066的利益，将该文献的全部内容完整地引入本文作为参考。
本发明一般涉及用于递送局部和/或全身活性成分的薄膜组合物，且更具体的说，本发明涉及尤其用于将口服活性剂递送至牙齿和牙龈的缓慢溶解或崩解的条剂。
背景技术：
众所周知递送装置将口腔护理活性成分递送至口腔内的牙齿和/或口腔组织表面。这些装置一般采用柔韧性的包括表面粘合剂和合适的口腔护理活性成分的口腔条剂或薄膜形式。
这类薄膜组合物中最值得关注的组合物涉及目前可利用的非处方药的使牙齿增白的系统，包括美国专利US5,894,017、US5,891,453和US6,045,811中所述的由塑料薄膜细条组成的增白系统，在其上涂布有使牙齿增白的组合物。
然而，这类薄膜组合物中存在的问题涉及薄膜组合物的溶出率，且更具体的说，涉及控制这类薄膜组合物的溶出率。理想的情况是，该薄膜组合物不应长期存在于口腔中，而应缓慢地溶解或崩解，以便足以使得口腔护理活性成分有发挥其活性的时间。此外，控制薄膜的溶出率还有利于其它薄膜益处的改善，诸如作为屏障防护。
本发明者已经发现通过操作形成多层薄膜的各水溶性层，在多层薄膜溶出率中实现了控制改善。特别地，本发明者已经发现可以通过叠加至少两(2)层水溶性层来控制多层薄膜的溶出率。这些叠加层中的成分彼此发生相互作用而形成具有非常低的溶出率或崩解率的新成分。可以通过各种方式中的任意数目的方式、例如单纯使用带相反电荷的水溶性聚合物产生相应的层而形成至少两(2)层。或者，可以通过将至少一种多价阳离子的离子源加入到至少一种电中性水溶性聚合物中形成一层并且使用带负电荷的水溶性聚合物形成另一层而形成至少两层。还可以通过将包括阴离子或阳离子表面活性剂和电中性聚合物的水溶性层与包括电中性聚合物和水溶性盐的水溶性层叠加而形成相互作用的层。
因此，本发明的一个方面提供了在口腔中缓慢溶解的薄膜产品。
本发明的另一个方面提供了包括相互作用的水溶性层的薄膜产品，所述的相互作用水溶性层在合并时产生多层薄膜产品，它们具有比用于形成各薄膜层中的任意层更为缓慢的溶出率。
本发明的另一个方面提供了用于递送局部或全身活性成分的缓慢溶出的薄膜产品。
本发明的另一个方面提供了用于递送局部或起始活性成分的薄膜产品，其中该薄膜在1分钟-12小时内，可选地在3分钟-6小时内，或可选地在10分钟-1小时内在含水环境中溶解或崩解。
本发明的另一个方面为水溶性材料在两层中的应用，以便不需要有机溶剂，这种应用可以降低成本并且改善制备的安全性。
发明概述在一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)多价阳离子的离子源；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)包括阳离子聚合物的第一水溶性层；和b.)包括阴离子聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括a.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子表面活性剂；和b.)包括阳离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括b.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阳离子表面活性剂；和c.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子或阳离子表面活性剂；
和b.)第二水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；ii.)水溶性盐。
其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
还披露了制备和使用方法。
发明详述本发明的薄膜组合物可以包括本文所述的本发明的主要成分和限制以及任意其它或可选的组分、成分或本文所述的限制，由它们组成或基本上由它们组成。
除非另有说明，所有的百分比、份数和比例均基于本发明的湿薄膜组合物的总重。除非另有说明，所有这类重量在它们涉及所列的组分时均基于活性水平并且由此不包括可能包括在商购材料中的载体或副产物。
本文所用的术语″安全和有效量″指的是足以显著诱导积极有益性的化合物或组合物，正如局部或系统活性成分的量，所述的积极有益性例如牙齿增白、抗微生物和/或止痛有益性，独立地包括本文披露的有益性，但所述的量低至足以避免严重的副作用，即提供合理的有益性/风险性之比，这些属于本领域技术人员的正确判定范围内。
本文所用的术语“粘合剂”指的是能够粘结局部施用或给药部位的任意材料或组合物，并且包括，但不限于粘膜粘着剂、压敏粘合剂(在施加压力时粘合)、可湿润的粘合剂(在有水存在下粘合)和胶粘或粘着型粘合剂(即刻接触表面时粘合)。
本文所用的术语“带电荷的实体”包括、但不限于阴离子或阳离子聚合物、阴离子或阳离子表面活性剂、水溶性盐、多价阳离子源及其混合物。
本文所用的术语“异物”指的是污染的传染性微生物等。
本发明的薄膜组合物可选地为澄明的。本文定义的术语″澄明″在用肉眼观察时从透明到半透明的范围。
在下文中详细描述本发明的薄膜组合物，包括其主要和可选的成分。
水溶性聚合物根据所考虑的具体实施方案的不同，非离子或电中性聚合物、阳离子或阴离子水溶性聚合物可以用于形成本发明的薄膜组合物。
合适的水溶性聚合物的实例包括、但不限于烷基纤维素，诸如甲基纤维素；羟烷基纤维素，如羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，诸如羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；羧基烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；羧基烷基烷基纤维素，诸如羧甲基乙基纤维素；羧基烷基纤维素酯类；淀粉；果胶，诸如羧甲基支链淀粉钠；壳多糖衍生物，诸如脱乙酰壳多糖；阳离子聚合物，诸如聚季铵-10、聚季铵-16、聚季铵-28、聚季铵-44、聚季铵-46、聚季铵-55、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；多糖类，诸如藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶(traganth)、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，包括甲基丙烯酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
非-离子聚合物非离子水溶性聚合物为例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在某些实施方案中，中性或非离子水溶性聚合物包括、但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)及其混合物。
合适的HEC、HPC、HPMC和MC聚合物由Hercules，Wilmington，DE提供。合适的PVP和PVP/VA聚合物由International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ提供。合适的PVA聚合物由DuPont，Wilmington，DE提供。并且，合适的PEG聚合物由BASF，Mount Olive，NJ提供。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的中性或非离子水溶性聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.1％-约50％，可选地约0.2％-约40％，并且可选地约0.5％-约30％。
阴离子聚合物本发明的阴离子水溶性聚合物包括、但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基瓜尔胶、藻酸钠、阴离子聚丙烯酰胺共聚物、碱溶性胶乳、羧甲基甲基纤维素、羧甲基羟丙基瓜尔胶和其它阴离子碳水化合物衍生物以及包括这些聚合物中的一种或多种的混合物。其它合适的阴离子聚合物包括聚马来酸、聚磺酸酯类及其混合物。其它的阴离子聚合物聚羧酸酯类，诸如Gantrez描述在Gaffar等的1991年8月6日授权的美国专利US 5,037,637中，将该文献的全部内容，包括引入其中作为参考的所有参考文献引入本文作为参考。在某些实施方案中，阴离子聚合物为羧基乙烯基聚合物。羧基乙烯基聚合物描述在Brown的1957年7月2日授权的美国专利US2,798,053中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。羧基乙烯基聚合物由B.F.Goodrich Company作为Carbopol934，940，941，946和956提供。这些阴离子聚合物的混合物也可在本文中使用。
可以作为阴离子水溶性的第一种离子聚合物或作为其成分使用的商购产品包括CMC-9M31(羧甲基纤维素钠；Hercules Incorporated)、CMHC 420H(羧甲基羟乙基纤维素；Hercules Incorporated)、果胶LM104 AS-Z(阴离子果胶；Hercules Incorporated)、Gelcarin GP 911牌子的角叉菜胶(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、Galactosol(羧甲基瓜尔胶，Hercules Incorporated)、AlcogumL-29(一种碱溶性胶乳；Alco Products)、Kelgin MV(藻酸钠；Kelco，San Diego)、Reten 215(阴离子聚丙烯酰胺；Hercules Incorporated)；或其混合物。
在某些实施方案中，阴离子聚合物包括羧甲基纤维素钠(由Hercules，Wilmington，DE提供)，果胶(Hercules，Wilmington，DE提供)、角叉菜胶、藻酸钠(Keltone HVCR，ISP Alginates，SanDiego，CA.提供)、聚丙烯酸钠(作为Nihon Junyaku，Tokio，Japan提供)，聚甲基丙烯酸钠(作为Darvan #7提供，R.T.Vanderbilt，Norwalk，CT.)、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物(作为Gantrez S-97提供，ISP，Wayne，NJ)；以及包括这些聚合物中的一种或多种的混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阴离子水溶性聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.01％-约50％，可选地约0.1％-约40％，并且可选地约0.4％-约30％。
阳离子聚合物合适的水溶性阳离子聚合物为例如，阳离子纤维素衍生物，诸如，例如获自Amerchol在Polymer JR 400名称下的季铵化羟乙基纤维素；阳离子淀粉；二烯丙基铵盐与丙烯酰胺类的共聚物；季铵化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合物，诸如，例如Luviquat，(BASF)；聚乙二醇类与胺类的缩合产物；季铵化胶原蛋白多肽类，诸如，例如月桂基二铵羟丙基水解的胶原蛋白(Lamequat L，Grunau GmbH)；季铵化小麦多肽类；聚乙烯亚胺；阳离子硅氧烷聚合物，诸如，例如酰氨基甲硅油(amidomethicone)；己二酸与二甲氨基羟丙基二亚乙基三胺的共聚物(Cartaretine Sandoz AG)；聚丙烯酰胺聚合物和共聚物；丙烯酸与二甲基二烯丙基铵氯化物的共聚物(Merquat 550，Chemviron)；例如在FR-A 2 252 840中所述的聚氨基聚丙烯酰胺类；表氯醇\二甲胺聚合物(EPI-DMA)或通过使聚胺类与二羧酸类和及其交联水溶性聚合物反应获得的聚氨基酰胺类的表卤醇反应产物；二烯丙基二甲基铵氯化物(DADMAC)和DADMAC聚合物，诸如DADMAC/丙烯酰胺共聚物；阳离子壳多糖衍生物，诸如，例如，季铵化脱乙酰壳多糖，可选地以微晶分布，二卤代烷基化物，例如二溴丁烷与双-二烷基胺类，例如双-二甲氨基-1，3-丙烷的缩合产物；阳离子瓜尔胶，诸如，例如Jaguar CBS，JaguarC-17、Celanese的JaguarC-16，USA；季铵化铵盐聚合物，诸如，例如Miranol的MirapolA-15、MirapolAD-1、MirapolAZ-1，USA；紫罗烯聚合物及其混合物。
本文中有用的紫罗烯聚合物的实例包括、但不限于美国专利US5,681,862和5,575,993中所列的那些，将这两篇文献的全部内容引入作为参考。此外，美国专利US 5,256,252中所列的聚合物在本文中也是有用的并且将该文献的全部内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，所述的阳离子水溶液聚合物包括、但不限于脱乙酰壳多糖(作为Protasan UP CL213提供，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、聚季铵(polyquaternium)-10、聚季铵-11(ISP，Wayne，NJ)、聚季铵-16(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季铵-24(Amerchol，Edison，NJ)、聚季铵-28(ISP，Wayne，NJ)、聚季铵-44(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季铵-46(BASF，Mount Olive，NJ)、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物(ISP，Wayne，NJ)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子水溶液聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.01％-约50％，可选地约0.1％-约40％，并且可选地约0.4％-约30％。
当掺入本发明的某些实施方案中时，阴离子水溶性聚合物与阳离子水溶性聚合物之比约为20∶1-约1∶20，可选地约5∶1-约1∶5，并且可选地约2∶1-约1∶2。
多价阳离子的离子源在某些实施方案中，本发明组合物中掺入了多价阳离子的离子源或提供至少两种带正电荷的阳离子、诸如碱土金属、过渡金属或其混合物的盐。
有用的多价阳离子的离子源包括、但不限于水溶性盐，诸如铝盐、铬盐、钙盐、锌盐、镁盐、铁盐、钡盐、锰盐、亚锡盐及其混合物。具体的水溶性盐包括，但不限于氯化亚锡、氯化锰、氯化钙、氯化镁、硝酸钙、硝酸镁及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子的离子源的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.01％-约5％，并且可选地约0.02％-约2％。
水溶性盐在某些实施方案中，本发明组合物中掺入了水溶性盐，诸如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、乙酸钠、氟化钠、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、草酸钠、其酸式盐及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的水溶性盐的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.01％-约5％，并且可选地约0.02％-约2％。
阴离子表面活性剂本文中有用的阴离子表面活性剂包括、但不限于在烷基上带有8-20个碳原子的烷基硫酸盐的水溶性盐(例如烷基硫酸钠)和带有8-20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。十二烷基硫酸钠(Rhodia Inc，Cranbury，NJ)和椰子单酸甘油酯磺酸钠为这类阴离子表面活性剂的实例。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐，诸如肌氨酸钠；牛磺酸盐，诸如椰油基牛磺酸钠(sodium cocoyltaurates)、十二烷基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚羧酸钠(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸钠(Witco，Houston，TX)。还可以使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂披露在Agricola等的美国专利US3,959,458中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，所述的阴离子表面活性剂包括、但不限于十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸钠(BASF，Mount Olive，NJ)、甲基椰油基牛磺酸钠(Croda，Parsippany，NJ)、十二烷基磺基琥珀酸二钠(McIntire Group，University Park，IL)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阴离子表面活性剂的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.005％-约5％，并且可选地约0.01％-约2％。
阳离子表面活性剂用作阳离子源的阳离子表面活性剂包括、但不限于季铵化合物，诸如西吡氯铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酰二甲基苄基铵氯化物、十二烷基三甲铵氯化物、聚氧乙烯和椰子胺(coconutamine)及其混合物。
在某些实施方案中，所述的阳离子表面活性剂包括、但不限于西吡氯铵(Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA.)、苯扎氯铵(Lonza，Fairlawn，NJ)、十二烷基三甲铵氯化物(MallinckrodtBaker，Philipsburg，NJ)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子表面活性剂的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.005％-约5％，并且可选地约0.01％-约2％。
制备薄膜组合物的方法因此，可以制备多层薄膜。在一个实施方案中，生产含有中性或非离子聚合物、阴离子或阳离子表面活性剂和所需活性组分(如果合适，与助剂)的聚合物溶液。通过刮刀或滚筒涂布或喷雾法将该溶液涂敷在由塑料或金属制成的惰性加工的片上。随后的干燥产生最初的薄膜，也称作基层。在下一步中，生产含有中性或非离子聚合物水溶性盐和所需活性组分(如果合适，与助剂)的第二种聚合物溶液。将第二种聚合物溶液铸塑在基层上并且使其干燥，得到三-层复合物。不受理论约束，认为在合并的水溶性层之间形成界面或中间复合层，使得该复合层的可溶性低于合并形成的界面或中间复合层的各个层，导致多层薄膜的溶解度总体降低并且保留时间相应的增加。不受理论约束，进一步认为界面或中间复合层因在各层提供的带电荷的实体之间形成相互作用并且可选地由表面活性剂和/或聚合物分子提供的疏水相互作用而产生。
通过控制水溶性中性聚合物、盐、表面活性剂的浓度和比例，可以快速或缓慢地调整双-或多-层薄膜的溶出率。合并的各层的厚度为可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它参数。
可以将一层或多层随后的聚合物溶液层涂布在此三-层复合物中的一层或另一层上。在这种情况中加入的第三层可以与第二层具有相同的组成，从而得到对称的结构结果或不同的结构结果。
或者，生产含有阴离子或阳离子聚合物和所需活性组分(如果合适，与助剂)的聚合物溶液。通过刮刀或滚筒涂布或喷雾法将该溶液涂敷在由塑料或金属制成的惰性加工的片上。随后的干燥产生最初的薄膜，也称作基层。在下一步中，生产含有带有与基层中的所述聚合物相反电荷的聚合物(或电中性的聚合物与阳离子或阴离子表面活性剂或带有与在基层中的所述聚合物相反电荷的多价离子源的混合物)和所需活性组分(如果合适，与助剂)的第二种聚合物溶液。将第二种聚合物溶液铸塑(cast)在基层上并且使其干燥，得到三-层复合物。按照这种相同的方式，同样可以将含有阳离子水溶性聚合物的水溶性层加入到由电中性水溶性聚合物与阴离子表面活性剂的混合物形成的水溶性层中。按照这种相同的方式，同样可以将含有阴离子水溶性聚合物的水溶性层加入到由电中性水溶性聚合物与阳离子表面活性剂或多价阳离子的离子源的混合物形成的水溶性层中。
可以在室温下或通过加热实施干燥步骤。
通过控制水溶性中性、阳离子或阴离子聚合物、盐和表面活性剂的浓度和比例，可以快速或缓慢地调整双-或多-层薄膜的溶出率。合并的各层的厚度为可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它参数。
可以如上述教导的加入额外的层。
可以连续和分批实施本发明的方法。用于连续方法的惰性底物优选为加工的片或金属片或条，而在分批方法中，一般能够使用任意的惰性底物。
使用常规的制膜技术，诸如Leung等的美国专利US 6,596,298和Xu等的美国专利US6,419,903中披露的技术生产本发明的薄膜层，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
另外，可以使用热溶挤出技术，诸如Repka等的美国专利US6,375,963 B1中披露的技术生产本发明的薄膜层，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
不同层的厚度可以在约30微米-约150微米，可选地约45微米-约130微米和可选地约70微米-约120微米的范围。第一次或裱背层可选地在约1微米-约20微米，可选地约3微米-约15微米，可选地约5微米-约12微米的范围。
任选的组分还可以将不同的局部和全身用活性成分掺入本发明的薄膜。本文所用的术语″局部和全身用活性成分″包括治疗、预防和化妆活性物质或其组合物。这些物质可能针对的情况的实例包括、但不限于如下情况中的一种或多种牙齿外观和结构的改变；增白；污染脱色；染色去除；牙斑去除；牙垢去除；空洞的预防和治疗；牙龈发炎和/或牙龈出血；粘膜伤口；损害；溃疡；口疮性溃疡；冻疮；牙脓肿；牙齿和/或牙龈疼痛；牙齿敏感性(例如对温度改变)；和消除因上述情况和其它原因诸如微生物繁殖导致的口臭。另外，本发明的薄膜一般用于治疗和/或预防唇和皮肤的伤口、损害、溃疡、冻疮等。
用于口腔及其周围的合适的局部用活性成分包括一般视为用于口腔中安全的并且对口腔总体健康情况提供改变的任意物质。局部用口腔护理活性成分的水平一般可以占湿薄膜重量的约0.01％-约40％或可选地占约0.1％-20％。
本发明的局部用口腔护理活性成分可以包括本领域中在先披露的许多活性成分。下面是可以用于本发明的口腔护理活性成分的非全部的实例。
本发明的薄膜中可以包括或结合有精油。适用于本文中的精油详细描述在Leung等的美国专利US 6,596,298中，预先将该文献的全部内容引入作为参考。
本发明的薄膜中可以包括牙齿增白活性成分。适合于增白的活性成分选自草酸盐、过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸及其混合物组成的组。合适的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化钙、过氧化钠、过氧化氢脲、脲过氧化物、过碳酸钠及其混合物。所述的过氧化物可选地为过氧化氢。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其它的增白活性成分可以为次氯酸盐和二氧化氯。优选的亚氯酸盐为亚氯酸钠。可以可选地借助催化剂，即两-成分过氧化物-催化剂系统促进增白活性成分的有效性。有用的增白剂催化剂或催化试剂可以在McLaughlin，Gerald的US 6,440,396中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
当掺入过氧化物活性成分时，本发明的薄膜组合物可以任选地含有过氧化物活性成分稳定剂。适用于本文的过氧化物活性成分稳定剂包括、但不限于聚乙二醇类，诸如PEG 40或PEG 600；锌盐，诸如柠檬酸锌；聚氧化烯嵌段-聚合物(例如普郎尼克类)；氨基羧酸或其盐；甘油；染料，诸如Blue #1或Green #3；磷酸盐，诸如磷酸、磷酸钠或焦磷酸二氢钠(sodium acid pyrophosphate)；亚锡盐，诸如氯化亚锡；锡酸钠；柠檬酸；依替膦酸；卡波姆或羧聚乙烯，诸如Carbopol系列中的那些、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)及其混合物。
用于本文的防-牙垢剂包括磷酸盐。磷酸盐包括焦磷酸盐、多磷酸盐、多膦酸盐及其混合物。其中焦磷酸盐为已知用于牙科护理产品中最佳的。递送至牙齿的焦磷酸盐离子来源于焦磷酸盐。用于本发明的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四-碱金属盐及其混合物。优选非水合和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)。防牙垢的磷酸盐包括焦磷酸钾和焦磷酸钠；三聚磷酸钠；二磷酸盐，诸如乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸盐；1-氮杂环庚烷-1，1-二磷酸盐；和直链烷基二磷酸盐；直链羧酸和柠檬酸钠和柠檬酸锌。
可以取代焦磷酸盐或与之联用的试剂包括如下物质诸如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez，例如Gaffar等在美国专利US4,627,977中所述，将该文献的全部内容引入本文作为参考；和例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如EHDP、MP)、多肽类(诸如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)；及其混合物。
多种氟化物离子源之一可以作为防龋齿剂掺入所述的薄膜组合物中。用于该目的的许多口腔护理组合物中包括氟化物离子，并且类似地可以按照相同的方式将其掺入本发明。这类氟化物离子源的详细实例联用在Nair等的美国专利US 6,121,315中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
本文中另外有用的是牙齿脱敏剂。可以用于本发明的牙齿脱敏剂包括硝酸钾、柠檬酸、柠檬酸盐、氯化锶等以及本领域中公知的其它脱敏剂。在本发明牙齿增白组合物中包括的脱敏剂的量可以根据硝酸钾的浓度、所需的浓度和预期的治疗时间的不同而改变。因此，如果完全包括，那么包括的其它脱敏剂的量优选占牙齿脱敏组合物的约0.1％-约10％重量、更优选占湿薄膜组合物的约1-约7％重量。
还可以在本发明薄膜组合物中存在抗微生物剂作为口腔活性剂或局部皮肤和/或全身活性成分。这类活性剂包括、但不限于5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，通常称作三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酰胺；度米芬；西吡氯铵(CPC)；十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)；N-十四基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸制剂；锌/亚锡离子活性剂；抗生素，诸如AUGMENTIN、阿莫西林(amoxyicillin)、四环素、多西环素(doxycyline)、米诺环素和甲硝唑；和上述抗微生物剂的类似物、衍生物和盐；及其混合物。
抗炎药也可以存在于本发明的薄膜组合物中作为口腔活性剂或局部皮肤和/或全身用活性成分。这类活性剂可以包括、但不限于类固醇抗炎药或NSAIDs，如丙酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸衍生物；联苯基羧酸衍生物；和昔康类。所有这些NSAIDS充分地描述在Sunshine等的1991年1月15日授权的美国专利US4,985,459中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。有用的NSAIDS的实例包括乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、microprofen、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。另外有用的是类固醇抗炎药，诸如氢化可的松等；和COX-2抑制剂，诸如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、艾托考昔或其混合物。可以使用上述抗炎药中任意种的混合物。
本文中还可以掺入麻醉剂。合适的麻醉剂的实例包括、但不限于苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、盐酸奴白卡因、达克罗宁、利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、盐酸丙氧卡因、假可卡因、盐酸潘妥卡因及其混合物。
本文中还可以使用上呼吸道用活性成分。这类活性成分的实例为通过全身或局部给予作为解充血剂应用的拟交感神经药，包括丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；抗组胺药为氯苯那敏、溴苯那敏、氯马斯汀、酮替芬、阿扎他定、氯雷他定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑、他齐茶碱、左卡巴斯汀、苯海拉明、替美斯汀、依托替芬、阿伐斯汀、氮卓斯汀、依巴斯汀、美喹他嗪、咪唑斯汀、左西替利嗪、糠酸莫米松、卡瑞斯汀、雷马曲班、地氯雷他定、诺柏斯汀、selenotifen、alinastine、乙氟利嗪、曲托喹啉、诺阿斯米唑、他戈利嗪、依匹斯汀、阿伐斯汀及其混合物；镇咳药诸如右美沙芬、苯佐那酯和guifenecin及其混合物。其它有用的上呼吸道用活性成分可以在美国专利US 4,619,934中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
还可以掺入胃肠道用活性成分。合适的胃肠道用活性成分的实例包括抗胆碱能类药，包括阿托品、可利啶和双环胺；抗酸药，包括氢氧化铝；碱性铋盐，诸如碱式水杨酸铋、雷尼替丁柠檬酸铋、次柠檬酸铋、次硝酸铋、多硫酸化糖类的铝或铋盐，诸如蔗糖八硫酸铝或蔗糖八硫酸铋、西甲硅油、碳酸钙和镁加铝(抗酸药的其它实例可以在21CFR 331.11中找到，将该文献引入本文作为参考)；H(2)-受体拮抗剂，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；缓泻药，包括便塞停、picosulfate和鼠李蒽酚(casanthrol)(缓泻药的其它实例可以在Federal Registry，Vol.50，No.10，1985年1月15日，pp.2152-58中找到，将该文献引入本文作为参考)；胃保护剂，包括硫糖铝和硫糖铝湿凝胶；胃动力和促动力药，包括西沙必利、甲氧氯普胺和eisaprode；质子泵抑制剂，包括奥美拉唑、lanzoprazole；和止泻药，包括地芬诺酯和洛哌丁胺；对诱发溃疡的生物体幽门螺杆菌制菌或杀菌的活性剂，诸如阿莫西林、甲硝唑、红霉素或呋喃妥因和美国专利US5,256,684中披露的用于治疗幽门螺杆菌的其它活性剂，将该文献的全部内容引入本文作为参考；用于治疗溃疡和其它胃肠道病症的聚阴离子物质，包括支链淀粉、角叉菜、硫酸化糊精、肌醇六磷酸或其它类似的活性剂及其混合物。
营养物可以改善口腔状况并且可以包括在本发明口腔护理物质或组合物中。营养物的实例包括矿物、维生素、口腔营养补充剂、肠营养补充剂及其混合物。
还可以将戒烟剂，诸如烟碱掺入本发明的薄膜组合物中。
各种酶或几种相容性酶的组合也可以包括在本发明的口腔护理物质或组合物中。
酶是有生命装置中的化学反应的生物催化剂。酶与该物质形成中间体酶底物复合物作用的底物合并。这种复合物随后被转化成反应产物和持续其特异性酶功能的释放的酶。
酶在用于清洁口腔时提供几种有益性。蛋白分解吸附在牙齿表面上的唾液蛋白并且形成表膜；即所得斑的第一层。蛋白酶与脂酶通过裂解形成细菌细胞壁和膜的结构成分的蛋白质和脂质破坏细菌。聚糖酶分解由形成细菌粘附基质的细菌产生的有机骨架结构。蛋白酶和淀粉酶不仅提供空斑形成，而且通过分解结合钙的碳水化合物蛋白复合物预防牙垢出现，从而防止矿化。用于本发明的酶包括任意商购的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶(endoglycidase)、淀粉酶、mutanases、脂酶和玻璃酸酶或其相容性混合物。优选蛋白酶、聚糖酶、内切糖苷酶和mutenases，最优选木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、溶菌酶或聚糖酶和mutanase的混合物。
可以用于本发明的其它物质包括通常已知的口腔和咽喉产品。它们包括，但不限于抗真菌剂、抗生素和止痛药；一般视为用于组合物，诸如本发明的那些组合物中的抗氧化剂。可以包括在本发明口腔护理组合物或物质中的抗氧化剂包括、但不限于维生素E、抗坏血酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素A、类黄酮和多酚类、草药抗氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚类、硫辛酸及其混合物。
组胺-(H-2)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)可以用于本发明的口腔护理组合物中。本文所用的选择性H-2拮抗剂为阻断H-2受体，但不具有阻断组胺-(H-1)受体的有意义的活性的化合物。
其它有用的活性成分可以在美国专利US 6,638,528中找到，将该文献引入本文作为参考。
还可以将额外的载体物质加入到本发明的薄膜组合物中。可以将这些物质作为非上述那些特性的特性的额外成分添加并且可以包括保湿剂且包括甘油、山梨醇、聚乙二醇等。所述的薄膜组合物可以包括活性物质自身与一种或多种活性物质促进剂，例如改变活性物质释放和/或活性的催化剂和/或增效剂。
本发明的薄膜组合物还可以包括额外物质，诸如矫味剂、着色剂等，例如，它们可以沉积在薄膜表面上或浸入薄膜基体内。局部或全身用活性成分优选为牙齿增白物质。牙齿增白物质可以采用含过氧化物的凝胶形式。合适的凝胶可以基于含有过氧化物，诸如过氧化氢或有机过氧化物的甘油。合适的凝胶披露在US-A-3,657,413中，例如由The Block Drug Company(USA)在PROXIGEL商标下销售(自GlaxoSmithKline plc获得以来)。其它合适的含环氧化物的凝胶例如披露在上述本领域的参考文献中。该薄膜可以带有沉积在其表面上的局部或全身用活性成分。
还可以加入pH调节剂以便使凝胶的贮存稳定性最优化并且使得该物质对口腔组织而言是安全的。这些pH调节剂或缓冲剂可以为适合于调节口腔护理物质的pH的任意物质。合适的物质包括碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠及其组合。将pH调节剂以足量加入以便将所述物质或组合物的pH调节制合适的值，例如约4.5-约11，优选约5.5-约8.5，且更优选约6-约7。PH调节剂一般的存在量约占口腔护理物质重量的0.01％-约15％且优选约0.05％-约5％。
例如，可以如上所述使凝胶作为一层直接沉积在薄膜层的表面上。或者，可以使凝胶吸附在上述薄膜层上或将其浸入薄膜材料的基体内或沉积在多层薄膜的层之间。
如上所述使物质沉积在薄膜表面上的方法是已知的，例如印刷，例如料斗网印刷(silo screen printing)、在浸渍的滚筒之间通过、配量、泵和喷嘴、喷雾、浸入等。将物质浸渍入表面材料基体的方法也是已知的，例如将物质混入条形材料且然后成条，或使所述的条在使物质浸入该条的条件下接触所述的物质。或者，薄膜材料的一个实例可以为泡沫材料，特别是开孔泡沫材料，并且可以通过将所述物质导入泡沫开孔将该物质浸入条形物质。
本发明的装置可以使用一个或多个可见的标记，例如文本材料、商标、公司标示、颜色区域或排列特征，诸如外形线或刻痕等来标记，以便有助于使用者将该装置以适当的排列应用在牙齿上。这类排列特征例如可以包括表示对使用者而言在应向上的方向的同时将装置施用在牙齿上或将一对装置用于上颌牙和下颌牙。这种方式就使得该装置在视觉上更具有吸引力和/或更易于使用。可以通过常规的印刷方法，例如丝网印刷、墨水喷射印刷等将这类标记涂布在与连接吸收材料层的表面相对的可塑性可变形材料的表面上。
如果将这类可见标记涂布在表面，那么覆盖层可以可选地施加在该标记上，例如以便保护它。该覆盖层可以是透明或半透明的以便能够通过该层观察到可见的标记。可以可选地通过压制，例如滚压与薄膜接触的覆盖层材料将这类覆盖层施加在薄膜上。
递送局部和全身用活性成分的方法在某些实施方案中，可以使用需要保留局部或全身用活性成分以便局部活性或足够的全身吸收的本发明。本发明的薄膜组合物特别用于增白牙齿表面。一般来说，牙齿增白活性成分的递送包括按照美国专利US5,894,017；US5,891,453；US6,045,811；和US6,419,906中所述的方式将含有安全和有效量的这类活性成分的本发明薄膜局部施用在牙齿或牙齿和牙龈的上，将上述文献各自的全部内容引入本文作为参考。施用的频率和使用期限可以根据所需或要求的治疗水平，例如牙齿增白的程度和/或局部伤口愈合/消毒所需的程度的不同而广泛改变。
当作为皮肤或粘膜用贴剂施用时，本发明的薄膜可以用于需要更为强力治疗的问题皮肤区域或用于透皮递药。贴剂可以是封闭的、半封闭的或非封闭的。薄膜的表明内或其上可以包含本发明的局部或全身用活性成分或可以将这些活性成分在施用薄膜前涂布在皮肤上。该薄膜还可以包括诸如放热反应用的化学引发剂这类活性成分，诸如Burkett等的PCT申请WO 9701313中所述的那些成分。可选地，可以将该薄膜作为夜间疗法的形式在夜间施用。有用的透皮系统的实例描述在下列美国专利中US 3,598,122；US 3,598,123；US 3,731,683；US 3,797,494；US 4,286,592；US 4,314,557；US 4,379,454；US4,435,180；US 4,559,222；US 4,568,343；US 4,573,999；US4,588,580；US 4,645,502；US 4,704,282；US 4,816,258；US4,849,226；US 4,908,027；US 4,943,435；和US 5,004,610，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。通常与透皮递送有关的活性成分披露在美国专利US 5,843,468和US 5,853,751中，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
实施例下文实施例中解释的薄膜组合物解释了本发明薄膜组合物的具体实施方案，但本发明并不限于此。本领域技术人员可以在不脱离本发明的实质和范围的情况下进行其它修改。
可以通过常规配制和混合技术制备所有典型的薄膜组合物。将成分的用量列为重量百分比并且不包括少量物质，诸如稀释剂、填充剂等。因此，所列的制剂包括所列的成分和与这类成分混合的任意少量物质。
实施例I.
如下是本发明多-层薄膜的实例。
层1.
层2
1羟丙基纤维素，Klucel M CS，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3藻酸钠，Pronova UP MVG，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合适的容器(A)中混合水、氯化钙和羟乙基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮和藻酸盐，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例II.
如下是本发明多-层麻醉剂薄膜的实例。
层1
层2
1羟丙基甲基纤维素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2脱乙酰壳多糖，Protasan UP CL 113，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
3PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
4羧甲基纤维素，Aqualon CMC 9M，Hercules Inc.，WilmingtonDE.
5ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合适的容器(A)中混合水、脱乙酰壳多糖和羟丙基甲基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮、羧甲基纤维素和利多卡因碱，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层麻醉剂薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层麻醉剂薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例III.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1羟丙基甲基纤维素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合适的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸钠和羟丙基甲基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮、磷酸氢二钠、甘油和过氧化氢，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层牙齿增白薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例IV.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa.
3脱乙酰壳多糖，Protasan UP CL 113，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合适的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸钠、过氧化氢和聚维酮，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水和脱乙酰壳多糖，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层牙齿增白薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例V.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2泊洛沙姆，Pluracare L-44 NF，BASF Corporation，MountOlive，NJ。
3西吡氯铵，Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA。
4ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
5羧甲基纤维素，Aqualon CMC 9H，Hercules Inc.，Wilmington DE。
在合适的容器(A)中混合水、西吡氯铵、Pluracare、过氧化氢和聚维酮，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水和羧甲基纤维素，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
权利要求
1.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)多价阳离子的离子源；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
2.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的中性水溶性聚合物选自羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇及其混合物组成的组。
3.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的多价阳离子的离子源选自铝盐、铬盐、钙盐、锌盐、镁盐、铁盐、钡盐、锰盐、亚锡盐及其混合物组成的组。
4.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的阴离子水溶性聚合物选自藻酸钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物及其混合物组成的组。
5.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)包括阳离子聚合物的第一水溶性层；和b.)包括阴离子聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
6.权利要求5的薄膜组合物，其中所述的阳离子水溶液聚合物选自脱乙酰壳多糖、聚季铵-10、聚季铵-11、聚季铵-16、聚季铵-24、聚季铵-28、聚季铵-44、聚季铵-46、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物及其混合物组成的组。
7.权利要求5的薄膜组合物，其中所述的阴离子水溶性聚合物选自藻酸钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物及其混合物组成的组。
8.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子或阳离子表面活性剂；和b.)第二水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；ii.)水溶性盐；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
9.权利要求8的薄膜组合物，其中第一水溶性层中的中性水溶性聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯醇及其混合物组成的组。
10.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的阴离子表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸钠、甲基椰油基牛磺酸钠、十二烷基磺基琥珀酸二钠及其混合物组成的组。
11.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的阳离子表面活性剂选自西吡氯铵、苯扎氯铵、十二烷基三甲铵氯化物及其混合物组成的组。
12.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的水溶性盐选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、乙酸钠、氟化钠、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、草酸钠、其酸式盐及其混合物组成的组。
13.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子表面活性剂；和b.)包括阳离子水溶液聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
14.薄膜组合物，包括包括阳离子表面活性剂的第一水溶性层；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比任意其混合物更缓慢的速率溶于或分散于水中。
15.三层独立固定的薄膜，包括a.)包括带电荷的实体的第一水溶性层；b.)包括带电荷的实体的第二水溶性层；和c.)通过第一层与第二层中带电荷的实体的相互作用形成的复合层；其中该三层薄膜组合物以比第一或第二水溶性层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
全文摘要
本发明一般涉及用于递送局部和/或全身活性成分的薄膜组合物，且更具体的说，本发明涉及缓慢溶解或崩解的条剂，尤其是用于将口服活性剂递送至牙齿和牙龈的缓慢溶解或崩解的条剂。
文档编号A61K8/81GK1925828SQ200580006823
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月21日 优先权日2004年3月3日
发明者A·A·索申斯基 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
技术领域：
本部分继续申请要求2004年3月3日提交的美国专利申请US10/792,066的利益，将该文献的全部内容完整地引入本文作为参考。
本发明一般涉及用于递送局部和/或全身活性成分的薄膜组合物，且更具体的说，本发明涉及尤其用于将口服活性剂递送至牙齿和牙龈的缓慢溶解或崩解的条剂。
背景技术：
众所周知递送装置将口腔护理活性成分递送至口腔内的牙齿和/或口腔组织表面。这些装置一般采用柔韧性的包括表面粘合剂和合适的口腔护理活性成分的口腔条剂或薄膜形式。
这类薄膜组合物中最值得关注的组合物涉及目前可利用的非处方药的使牙齿增白的系统，包括美国专利US5,894,017、US5,891,453和US6,045,811中所述的由塑料薄膜细条组成的增白系统，在其上涂布有使牙齿增白的组合物。
然而，这类薄膜组合物中存在的问题涉及薄膜组合物的溶出率，且更具体的说，涉及控制这类薄膜组合物的溶出率。理想的情况是，该薄膜组合物不应长期存在于口腔中，而应缓慢地溶解或崩解，以便足以使得口腔护理活性成分有发挥其活性的时间。此外，控制薄膜的溶出率还有利于其它薄膜益处的改善，诸如作为屏障防护。
本发明者已经发现通过操作形成多层薄膜的各水溶性层，在多层薄膜溶出率中实现了控制改善。特别地，本发明者已经发现可以通过叠加至少两(2)层水溶性层来控制多层薄膜的溶出率。这些叠加层中的成分彼此发生相互作用而形成具有非常低的溶出率或崩解率的新成分。可以通过各种方式中的任意数目的方式、例如单纯使用带相反电荷的水溶性聚合物产生相应的层而形成至少两(2)层。或者，可以通过将至少一种多价阳离子的离子源加入到至少一种电中性水溶性聚合物中形成一层并且使用带负电荷的水溶性聚合物形成另一层而形成至少两层。还可以通过将包括阴离子或阳离子表面活性剂和电中性聚合物的水溶性层与包括电中性聚合物和水溶性盐的水溶性层叠加而形成相互作用的层。
因此，本发明的一个方面提供了在口腔中缓慢溶解的薄膜产品。
本发明的另一个方面提供了包括相互作用的水溶性层的薄膜产品，所述的相互作用水溶性层在合并时产生多层薄膜产品，它们具有比用于形成各薄膜层中的任意层更为缓慢的溶出率。
本发明的另一个方面提供了用于递送局部或全身活性成分的缓慢溶出的薄膜产品。
本发明的另一个方面提供了用于递送局部或起始活性成分的薄膜产品，其中该薄膜在1分钟-12小时内，可选地在3分钟-6小时内，或可选地在10分钟-1小时内在含水环境中溶解或崩解。
本发明的另一个方面为水溶性材料在两层中的应用，以便不需要有机溶剂，这种应用可以降低成本并且改善制备的安全性。
发明概述在一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)多价阳离子的离子源；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)包括阳离子聚合物的第一水溶性层；和b.)包括阴离子聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括a.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子表面活性剂；和b.)包括阳离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括b.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阳离子表面活性剂；和c.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
在另一个实施方案中，本发明涉及多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子或阳离子表面活性剂；
和b.)第二水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；ii.)水溶性盐。
其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
还披露了制备和使用方法。
发明详述本发明的薄膜组合物可以包括本文所述的本发明的主要成分和限制以及任意其它或可选的组分、成分或本文所述的限制，由它们组成或基本上由它们组成。
除非另有说明，所有的百分比、份数和比例均基于本发明的湿薄膜组合物的总重。除非另有说明，所有这类重量在它们涉及所列的组分时均基于活性水平并且由此不包括可能包括在商购材料中的载体或副产物。
本文所用的术语″安全和有效量″指的是足以显著诱导积极有益性的化合物或组合物，正如局部或系统活性成分的量，所述的积极有益性例如牙齿增白、抗微生物和/或止痛有益性，独立地包括本文披露的有益性，但所述的量低至足以避免严重的副作用，即提供合理的有益性/风险性之比，这些属于本领域技术人员的正确判定范围内。
本文所用的术语“粘合剂”指的是能够粘结局部施用或给药部位的任意材料或组合物，并且包括，但不限于粘膜粘着剂、压敏粘合剂(在施加压力时粘合)、可湿润的粘合剂(在有水存在下粘合)和胶粘或粘着型粘合剂(即刻接触表面时粘合)。
本文所用的术语“带电荷的实体”包括、但不限于阴离子或阳离子聚合物、阴离子或阳离子表面活性剂、水溶性盐、多价阳离子源及其混合物。
本文所用的术语“异物”指的是污染的传染性微生物等。
本发明的薄膜组合物可选地为澄明的。本文定义的术语″澄明″在用肉眼观察时从透明到半透明的范围。
在下文中详细描述本发明的薄膜组合物，包括其主要和可选的成分。
水溶性聚合物根据所考虑的具体实施方案的不同，非离子或电中性聚合物、阳离子或阴离子水溶性聚合物可以用于形成本发明的薄膜组合物。
合适的水溶性聚合物的实例包括、但不限于烷基纤维素，诸如甲基纤维素；羟烷基纤维素，如羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，诸如羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，诸如羧甲基纤维素；羧基烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；羧基烷基烷基纤维素，诸如羧甲基乙基纤维素；羧基烷基纤维素酯类；淀粉；果胶，诸如羧甲基支链淀粉钠；壳多糖衍生物，诸如脱乙酰壳多糖；阳离子聚合物，诸如聚季铵-10、聚季铵-16、聚季铵-28、聚季铵-44、聚季铵-46、聚季铵-55、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物、乙烯基吡咯烷酮/二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；多糖类，诸如藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶(traganth)、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶和黄原胶；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸及其盐，包括甲基丙烯酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
非-离子聚合物非离子水溶性聚合物为例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物或衍生物、乙烯基乙酸酯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、水解的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酰胺)、葡聚糖、聚乙二醇和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物。
在某些实施方案中，中性或非离子水溶性聚合物包括、但不限于羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)及其混合物。
合适的HEC、HPC、HPMC和MC聚合物由Hercules，Wilmington，DE提供。合适的PVP和PVP/VA聚合物由International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ提供。合适的PVA聚合物由DuPont，Wilmington，DE提供。并且，合适的PEG聚合物由BASF，Mount Olive，NJ提供。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的中性或非离子水溶性聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.1％-约50％，可选地约0.2％-约40％，并且可选地约0.5％-约30％。
阴离子聚合物本发明的阴离子水溶性聚合物包括、但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基瓜尔胶、藻酸钠、阴离子聚丙烯酰胺共聚物、碱溶性胶乳、羧甲基甲基纤维素、羧甲基羟丙基瓜尔胶和其它阴离子碳水化合物衍生物以及包括这些聚合物中的一种或多种的混合物。其它合适的阴离子聚合物包括聚马来酸、聚磺酸酯类及其混合物。其它的阴离子聚合物聚羧酸酯类，诸如Gantrez描述在Gaffar等的1991年8月6日授权的美国专利US 5,037,637中，将该文献的全部内容，包括引入其中作为参考的所有参考文献引入本文作为参考。在某些实施方案中，阴离子聚合物为羧基乙烯基聚合物。羧基乙烯基聚合物描述在Brown的1957年7月2日授权的美国专利US2,798,053中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。羧基乙烯基聚合物由B.F.Goodrich Company作为Carbopol934，940，941，946和956提供。这些阴离子聚合物的混合物也可在本文中使用。
可以作为阴离子水溶性的第一种离子聚合物或作为其成分使用的商购产品包括CMC-9M31(羧甲基纤维素钠；Hercules Incorporated)、CMHC 420H(羧甲基羟乙基纤维素；Hercules Incorporated)、果胶LM104 AS-Z(阴离子果胶；Hercules Incorporated)、Gelcarin GP 911牌子的角叉菜胶(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、Galactosol(羧甲基瓜尔胶，Hercules Incorporated)、AlcogumL-29(一种碱溶性胶乳；Alco Products)、Kelgin MV(藻酸钠；Kelco，San Diego)、Reten 215(阴离子聚丙烯酰胺；Hercules Incorporated)；或其混合物。
在某些实施方案中，阴离子聚合物包括羧甲基纤维素钠(由Hercules，Wilmington，DE提供)，果胶(Hercules，Wilmington，DE提供)、角叉菜胶、藻酸钠(Keltone HVCR，ISP Alginates，SanDiego，CA.提供)、聚丙烯酸钠(作为Nihon Junyaku，Tokio，Japan提供)，聚甲基丙烯酸钠(作为Darvan #7提供，R.T.Vanderbilt，Norwalk，CT.)、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物(作为Gantrez S-97提供，ISP，Wayne，NJ)；以及包括这些聚合物中的一种或多种的混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阴离子水溶性聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.01％-约50％，可选地约0.1％-约40％，并且可选地约0.4％-约30％。
阳离子聚合物合适的水溶性阳离子聚合物为例如，阳离子纤维素衍生物，诸如，例如获自Amerchol在Polymer JR 400名称下的季铵化羟乙基纤维素；阳离子淀粉；二烯丙基铵盐与丙烯酰胺类的共聚物；季铵化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合物，诸如，例如Luviquat，(BASF)；聚乙二醇类与胺类的缩合产物；季铵化胶原蛋白多肽类，诸如，例如月桂基二铵羟丙基水解的胶原蛋白(Lamequat L，Grunau GmbH)；季铵化小麦多肽类；聚乙烯亚胺；阳离子硅氧烷聚合物，诸如，例如酰氨基甲硅油(amidomethicone)；己二酸与二甲氨基羟丙基二亚乙基三胺的共聚物(Cartaretine Sandoz AG)；聚丙烯酰胺聚合物和共聚物；丙烯酸与二甲基二烯丙基铵氯化物的共聚物(Merquat 550，Chemviron)；例如在FR-A 2 252 840中所述的聚氨基聚丙烯酰胺类；表氯醇\二甲胺聚合物(EPI-DMA)或通过使聚胺类与二羧酸类和及其交联水溶性聚合物反应获得的聚氨基酰胺类的表卤醇反应产物；二烯丙基二甲基铵氯化物(DADMAC)和DADMAC聚合物，诸如DADMAC/丙烯酰胺共聚物；阳离子壳多糖衍生物，诸如，例如，季铵化脱乙酰壳多糖，可选地以微晶分布，二卤代烷基化物，例如二溴丁烷与双-二烷基胺类，例如双-二甲氨基-1，3-丙烷的缩合产物；阳离子瓜尔胶，诸如，例如Jaguar CBS，JaguarC-17、Celanese的JaguarC-16，USA；季铵化铵盐聚合物，诸如，例如Miranol的MirapolA-15、MirapolAD-1、MirapolAZ-1，USA；紫罗烯聚合物及其混合物。
本文中有用的紫罗烯聚合物的实例包括、但不限于美国专利US5,681,862和5,575,993中所列的那些，将这两篇文献的全部内容引入作为参考。此外，美国专利US 5,256,252中所列的聚合物在本文中也是有用的并且将该文献的全部内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，所述的阳离子水溶液聚合物包括、但不限于脱乙酰壳多糖(作为Protasan UP CL213提供，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA.)、聚季铵(polyquaternium)-10、聚季铵-11(ISP，Wayne，NJ)、聚季铵-16(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季铵-24(Amerchol，Edison，NJ)、聚季铵-28(ISP，Wayne，NJ)、聚季铵-44(BASF，Mount Olive，NJ)、聚季铵-46(BASF，Mount Olive，NJ)、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物(ISP，Wayne，NJ)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子水溶液聚合物的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.01％-约50％，可选地约0.1％-约40％，并且可选地约0.4％-约30％。
当掺入本发明的某些实施方案中时，阴离子水溶性聚合物与阳离子水溶性聚合物之比约为20∶1-约1∶20，可选地约5∶1-约1∶5，并且可选地约2∶1-约1∶2。
多价阳离子的离子源在某些实施方案中，本发明组合物中掺入了多价阳离子的离子源或提供至少两种带正电荷的阳离子、诸如碱土金属、过渡金属或其混合物的盐。
有用的多价阳离子的离子源包括、但不限于水溶性盐，诸如铝盐、铬盐、钙盐、锌盐、镁盐、铁盐、钡盐、锰盐、亚锡盐及其混合物。具体的水溶性盐包括，但不限于氯化亚锡、氯化锰、氯化钙、氯化镁、硝酸钙、硝酸镁及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子的离子源的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.01％-约5％，并且可选地约0.02％-约2％。
水溶性盐在某些实施方案中，本发明组合物中掺入了水溶性盐，诸如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、乙酸钠、氟化钠、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、草酸钠、其酸式盐及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的水溶性盐的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.01％-约5％，并且可选地约0.02％-约2％。
阴离子表面活性剂本文中有用的阴离子表面活性剂包括、但不限于在烷基上带有8-20个碳原子的烷基硫酸盐的水溶性盐(例如烷基硫酸钠)和带有8-20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。十二烷基硫酸钠(Rhodia Inc，Cranbury，NJ)和椰子单酸甘油酯磺酸钠为这类阴离子表面活性剂的实例。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐，诸如肌氨酸钠；牛磺酸盐，诸如椰油基牛磺酸钠(sodium cocoyltaurates)、十二烷基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基(聚氧乙烯)醚羧酸钠(sodium laureth carboxylate)和十二烷基苯磺酸钠(Witco，Houston，TX)。还可以使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂披露在Agricola等的美国专利US3,959,458中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
在某些实施方案中，所述的阴离子表面活性剂包括、但不限于十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸钠(BASF，Mount Olive，NJ)、甲基椰油基牛磺酸钠(Croda，Parsippany，NJ)、十二烷基磺基琥珀酸二钠(McIntire Group，University Park，IL)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阴离子表面活性剂的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.005％-约5％，并且可选地约0.01％-约2％。
阳离子表面活性剂用作阳离子源的阳离子表面活性剂包括、但不限于季铵化合物，诸如西吡氯铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酰二甲基苄基铵氯化物、十二烷基三甲铵氯化物、聚氧乙烯和椰子胺(coconutamine)及其混合物。
在某些实施方案中，所述的阳离子表面活性剂包括、但不限于西吡氯铵(Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA.)、苯扎氯铵(Lonza，Fairlawn，NJ)、十二烷基三甲铵氯化物(MallinckrodtBaker，Philipsburg，NJ)及其混合物。
当掺入本发明的薄膜组合物中时，所述的阳离子表面活性剂的存在浓度占湿薄膜组合物重量的约0.001％-约10％，可选地约0.005％-约5％，并且可选地约0.01％-约2％。
制备薄膜组合物的方法因此，可以制备多层薄膜。在一个实施方案中，生产含有中性或非离子聚合物、阴离子或阳离子表面活性剂和所需活性组分(如果合适，与助剂)的聚合物溶液。通过刮刀或滚筒涂布或喷雾法将该溶液涂敷在由塑料或金属制成的惰性加工的片上。随后的干燥产生最初的薄膜，也称作基层。在下一步中，生产含有中性或非离子聚合物水溶性盐和所需活性组分(如果合适，与助剂)的第二种聚合物溶液。将第二种聚合物溶液铸塑在基层上并且使其干燥，得到三-层复合物。不受理论约束，认为在合并的水溶性层之间形成界面或中间复合层，使得该复合层的可溶性低于合并形成的界面或中间复合层的各个层，导致多层薄膜的溶解度总体降低并且保留时间相应的增加。不受理论约束，进一步认为界面或中间复合层因在各层提供的带电荷的实体之间形成相互作用并且可选地由表面活性剂和/或聚合物分子提供的疏水相互作用而产生。
通过控制水溶性中性聚合物、盐、表面活性剂的浓度和比例，可以快速或缓慢地调整双-或多-层薄膜的溶出率。合并的各层的厚度为可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它参数。
可以将一层或多层随后的聚合物溶液层涂布在此三-层复合物中的一层或另一层上。在这种情况中加入的第三层可以与第二层具有相同的组成，从而得到对称的结构结果或不同的结构结果。
或者，生产含有阴离子或阳离子聚合物和所需活性组分(如果合适，与助剂)的聚合物溶液。通过刮刀或滚筒涂布或喷雾法将该溶液涂敷在由塑料或金属制成的惰性加工的片上。随后的干燥产生最初的薄膜，也称作基层。在下一步中，生产含有带有与基层中的所述聚合物相反电荷的聚合物(或电中性的聚合物与阳离子或阴离子表面活性剂或带有与在基层中的所述聚合物相反电荷的多价离子源的混合物)和所需活性组分(如果合适，与助剂)的第二种聚合物溶液。将第二种聚合物溶液铸塑(cast)在基层上并且使其干燥，得到三-层复合物。按照这种相同的方式，同样可以将含有阳离子水溶性聚合物的水溶性层加入到由电中性水溶性聚合物与阴离子表面活性剂的混合物形成的水溶性层中。按照这种相同的方式，同样可以将含有阴离子水溶性聚合物的水溶性层加入到由电中性水溶性聚合物与阳离子表面活性剂或多价阳离子的离子源的混合物形成的水溶性层中。
可以在室温下或通过加热实施干燥步骤。
通过控制水溶性中性、阳离子或阴离子聚合物、盐和表面活性剂的浓度和比例，可以快速或缓慢地调整双-或多-层薄膜的溶出率。合并的各层的厚度为可以用于控制所得薄膜的溶出率的其它参数。
可以如上述教导的加入额外的层。
可以连续和分批实施本发明的方法。用于连续方法的惰性底物优选为加工的片或金属片或条，而在分批方法中，一般能够使用任意的惰性底物。
使用常规的制膜技术，诸如Leung等的美国专利US 6,596,298和Xu等的美国专利US6,419,903中披露的技术生产本发明的薄膜层，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
另外，可以使用热溶挤出技术，诸如Repka等的美国专利US6,375,963 B1中披露的技术生产本发明的薄膜层，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
不同层的厚度可以在约30微米-约150微米，可选地约45微米-约130微米和可选地约70微米-约120微米的范围。第一次或裱背层可选地在约1微米-约20微米，可选地约3微米-约15微米，可选地约5微米-约12微米的范围。
任选的组分还可以将不同的局部和全身用活性成分掺入本发明的薄膜。本文所用的术语″局部和全身用活性成分″包括治疗、预防和化妆活性物质或其组合物。这些物质可能针对的情况的实例包括、但不限于如下情况中的一种或多种牙齿外观和结构的改变；增白；污染脱色；染色去除；牙斑去除；牙垢去除；空洞的预防和治疗；牙龈发炎和/或牙龈出血；粘膜伤口；损害；溃疡；口疮性溃疡；冻疮；牙脓肿；牙齿和/或牙龈疼痛；牙齿敏感性(例如对温度改变)；和消除因上述情况和其它原因诸如微生物繁殖导致的口臭。另外，本发明的薄膜一般用于治疗和/或预防唇和皮肤的伤口、损害、溃疡、冻疮等。
用于口腔及其周围的合适的局部用活性成分包括一般视为用于口腔中安全的并且对口腔总体健康情况提供改变的任意物质。局部用口腔护理活性成分的水平一般可以占湿薄膜重量的约0.01％-约40％或可选地占约0.1％-20％。
本发明的局部用口腔护理活性成分可以包括本领域中在先披露的许多活性成分。下面是可以用于本发明的口腔护理活性成分的非全部的实例。
本发明的薄膜中可以包括或结合有精油。适用于本文中的精油详细描述在Leung等的美国专利US 6,596,298中，预先将该文献的全部内容引入作为参考。
本发明的薄膜中可以包括牙齿增白活性成分。适合于增白的活性成分选自草酸盐、过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸及其混合物组成的组。合适的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化钙、过氧化钠、过氧化氢脲、脲过氧化物、过碳酸钠及其混合物。所述的过氧化物可选地为过氧化氢。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其它的增白活性成分可以为次氯酸盐和二氧化氯。优选的亚氯酸盐为亚氯酸钠。可以可选地借助催化剂，即两-成分过氧化物-催化剂系统促进增白活性成分的有效性。有用的增白剂催化剂或催化试剂可以在McLaughlin，Gerald的US 6,440,396中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
当掺入过氧化物活性成分时，本发明的薄膜组合物可以任选地含有过氧化物活性成分稳定剂。适用于本文的过氧化物活性成分稳定剂包括、但不限于聚乙二醇类，诸如PEG 40或PEG 600；锌盐，诸如柠檬酸锌；聚氧化烯嵌段-聚合物(例如普郎尼克类)；氨基羧酸或其盐；甘油；染料，诸如Blue #1或Green #3；磷酸盐，诸如磷酸、磷酸钠或焦磷酸二氢钠(sodium acid pyrophosphate)；亚锡盐，诸如氯化亚锡；锡酸钠；柠檬酸；依替膦酸；卡波姆或羧聚乙烯，诸如Carbopol系列中的那些、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺四乙酸(EDTA)及其混合物。
用于本文的防-牙垢剂包括磷酸盐。磷酸盐包括焦磷酸盐、多磷酸盐、多膦酸盐及其混合物。其中焦磷酸盐为已知用于牙科护理产品中最佳的。递送至牙齿的焦磷酸盐离子来源于焦磷酸盐。用于本发明的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四-碱金属盐及其混合物。优选非水合和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)。防牙垢的磷酸盐包括焦磷酸钾和焦磷酸钠；三聚磷酸钠；二磷酸盐，诸如乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸盐；1-氮杂环庚烷-1，1-二磷酸盐；和直链烷基二磷酸盐；直链羧酸和柠檬酸钠和柠檬酸锌。
可以取代焦磷酸盐或与之联用的试剂包括如下物质诸如合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez，例如Gaffar等在美国专利US4,627,977中所述，将该文献的全部内容引入本文作为参考；和例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如EHDP、MP)、多肽类(诸如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)；及其混合物。
多种氟化物离子源之一可以作为防龋齿剂掺入所述的薄膜组合物中。用于该目的的许多口腔护理组合物中包括氟化物离子，并且类似地可以按照相同的方式将其掺入本发明。这类氟化物离子源的详细实例联用在Nair等的美国专利US 6,121,315中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
本文中另外有用的是牙齿脱敏剂。可以用于本发明的牙齿脱敏剂包括硝酸钾、柠檬酸、柠檬酸盐、氯化锶等以及本领域中公知的其它脱敏剂。在本发明牙齿增白组合物中包括的脱敏剂的量可以根据硝酸钾的浓度、所需的浓度和预期的治疗时间的不同而改变。因此，如果完全包括，那么包括的其它脱敏剂的量优选占牙齿脱敏组合物的约0.1％-约10％重量、更优选占湿薄膜组合物的约1-约7％重量。
还可以在本发明薄膜组合物中存在抗微生物剂作为口腔活性剂或局部皮肤和/或全身活性成分。这类活性剂包括、但不限于5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，通常称作三氯生；氯己定；阿来西定；海克替啶；血根碱；苯扎氯铵；水杨酰胺；度米芬；西吡氯铵(CPC)；十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)；N-十四基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸制剂；锌/亚锡离子活性剂；抗生素，诸如AUGMENTIN、阿莫西林(amoxyicillin)、四环素、多西环素(doxycyline)、米诺环素和甲硝唑；和上述抗微生物剂的类似物、衍生物和盐；及其混合物。
抗炎药也可以存在于本发明的薄膜组合物中作为口腔活性剂或局部皮肤和/或全身用活性成分。这类活性剂可以包括、但不限于类固醇抗炎药或NSAIDs，如丙酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸衍生物；联苯基羧酸衍生物；和昔康类。所有这些NSAIDS充分地描述在Sunshine等的1991年1月15日授权的美国专利US4,985,459中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。有用的NSAIDS的实例包括乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、microprofen、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。另外有用的是类固醇抗炎药，诸如氢化可的松等；和COX-2抑制剂，诸如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、艾托考昔或其混合物。可以使用上述抗炎药中任意种的混合物。
本文中还可以掺入麻醉剂。合适的麻醉剂的实例包括、但不限于苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、盐酸奴白卡因、达克罗宁、利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、盐酸丙氧卡因、假可卡因、盐酸潘妥卡因及其混合物。
本文中还可以使用上呼吸道用活性成分。这类活性成分的实例为通过全身或局部给予作为解充血剂应用的拟交感神经药，包括丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；抗组胺药为氯苯那敏、溴苯那敏、氯马斯汀、酮替芬、阿扎他定、氯雷他定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑、他齐茶碱、左卡巴斯汀、苯海拉明、替美斯汀、依托替芬、阿伐斯汀、氮卓斯汀、依巴斯汀、美喹他嗪、咪唑斯汀、左西替利嗪、糠酸莫米松、卡瑞斯汀、雷马曲班、地氯雷他定、诺柏斯汀、selenotifen、alinastine、乙氟利嗪、曲托喹啉、诺阿斯米唑、他戈利嗪、依匹斯汀、阿伐斯汀及其混合物；镇咳药诸如右美沙芬、苯佐那酯和guifenecin及其混合物。其它有用的上呼吸道用活性成分可以在美国专利US 4,619,934中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
还可以掺入胃肠道用活性成分。合适的胃肠道用活性成分的实例包括抗胆碱能类药，包括阿托品、可利啶和双环胺；抗酸药，包括氢氧化铝；碱性铋盐，诸如碱式水杨酸铋、雷尼替丁柠檬酸铋、次柠檬酸铋、次硝酸铋、多硫酸化糖类的铝或铋盐，诸如蔗糖八硫酸铝或蔗糖八硫酸铋、西甲硅油、碳酸钙和镁加铝(抗酸药的其它实例可以在21CFR 331.11中找到，将该文献引入本文作为参考)；H(2)-受体拮抗剂，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；缓泻药，包括便塞停、picosulfate和鼠李蒽酚(casanthrol)(缓泻药的其它实例可以在Federal Registry，Vol.50，No.10，1985年1月15日，pp.2152-58中找到，将该文献引入本文作为参考)；胃保护剂，包括硫糖铝和硫糖铝湿凝胶；胃动力和促动力药，包括西沙必利、甲氧氯普胺和eisaprode；质子泵抑制剂，包括奥美拉唑、lanzoprazole；和止泻药，包括地芬诺酯和洛哌丁胺；对诱发溃疡的生物体幽门螺杆菌制菌或杀菌的活性剂，诸如阿莫西林、甲硝唑、红霉素或呋喃妥因和美国专利US5,256,684中披露的用于治疗幽门螺杆菌的其它活性剂，将该文献的全部内容引入本文作为参考；用于治疗溃疡和其它胃肠道病症的聚阴离子物质，包括支链淀粉、角叉菜、硫酸化糊精、肌醇六磷酸或其它类似的活性剂及其混合物。
营养物可以改善口腔状况并且可以包括在本发明口腔护理物质或组合物中。营养物的实例包括矿物、维生素、口腔营养补充剂、肠营养补充剂及其混合物。
还可以将戒烟剂，诸如烟碱掺入本发明的薄膜组合物中。
各种酶或几种相容性酶的组合也可以包括在本发明的口腔护理物质或组合物中。
酶是有生命装置中的化学反应的生物催化剂。酶与该物质形成中间体酶底物复合物作用的底物合并。这种复合物随后被转化成反应产物和持续其特异性酶功能的释放的酶。
酶在用于清洁口腔时提供几种有益性。蛋白分解吸附在牙齿表面上的唾液蛋白并且形成表膜；即所得斑的第一层。蛋白酶与脂酶通过裂解形成细菌细胞壁和膜的结构成分的蛋白质和脂质破坏细菌。聚糖酶分解由形成细菌粘附基质的细菌产生的有机骨架结构。蛋白酶和淀粉酶不仅提供空斑形成，而且通过分解结合钙的碳水化合物蛋白复合物预防牙垢出现，从而防止矿化。用于本发明的酶包括任意商购的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶(endoglycidase)、淀粉酶、mutanases、脂酶和玻璃酸酶或其相容性混合物。优选蛋白酶、聚糖酶、内切糖苷酶和mutenases，最优选木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、溶菌酶或聚糖酶和mutanase的混合物。
可以用于本发明的其它物质包括通常已知的口腔和咽喉产品。它们包括，但不限于抗真菌剂、抗生素和止痛药；一般视为用于组合物，诸如本发明的那些组合物中的抗氧化剂。可以包括在本发明口腔护理组合物或物质中的抗氧化剂包括、但不限于维生素E、抗坏血酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素A、类黄酮和多酚类、草药抗氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚类、硫辛酸及其混合物。
组胺-(H-2)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)可以用于本发明的口腔护理组合物中。本文所用的选择性H-2拮抗剂为阻断H-2受体，但不具有阻断组胺-(H-1)受体的有意义的活性的化合物。
其它有用的活性成分可以在美国专利US 6,638,528中找到，将该文献引入本文作为参考。
还可以将额外的载体物质加入到本发明的薄膜组合物中。可以将这些物质作为非上述那些特性的特性的额外成分添加并且可以包括保湿剂且包括甘油、山梨醇、聚乙二醇等。所述的薄膜组合物可以包括活性物质自身与一种或多种活性物质促进剂，例如改变活性物质释放和/或活性的催化剂和/或增效剂。
本发明的薄膜组合物还可以包括额外物质，诸如矫味剂、着色剂等，例如，它们可以沉积在薄膜表面上或浸入薄膜基体内。局部或全身用活性成分优选为牙齿增白物质。牙齿增白物质可以采用含过氧化物的凝胶形式。合适的凝胶可以基于含有过氧化物，诸如过氧化氢或有机过氧化物的甘油。合适的凝胶披露在US-A-3,657,413中，例如由The Block Drug Company(USA)在PROXIGEL商标下销售(自GlaxoSmithKline plc获得以来)。其它合适的含环氧化物的凝胶例如披露在上述本领域的参考文献中。该薄膜可以带有沉积在其表面上的局部或全身用活性成分。
还可以加入pH调节剂以便使凝胶的贮存稳定性最优化并且使得该物质对口腔组织而言是安全的。这些pH调节剂或缓冲剂可以为适合于调节口腔护理物质的pH的任意物质。合适的物质包括碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠及其组合。将pH调节剂以足量加入以便将所述物质或组合物的pH调节制合适的值，例如约4.5-约11，优选约5.5-约8.5，且更优选约6-约7。PH调节剂一般的存在量约占口腔护理物质重量的0.01％-约15％且优选约0.05％-约5％。
例如，可以如上所述使凝胶作为一层直接沉积在薄膜层的表面上。或者，可以使凝胶吸附在上述薄膜层上或将其浸入薄膜材料的基体内或沉积在多层薄膜的层之间。
如上所述使物质沉积在薄膜表面上的方法是已知的，例如印刷，例如料斗网印刷(silo screen printing)、在浸渍的滚筒之间通过、配量、泵和喷嘴、喷雾、浸入等。将物质浸渍入表面材料基体的方法也是已知的，例如将物质混入条形材料且然后成条，或使所述的条在使物质浸入该条的条件下接触所述的物质。或者，薄膜材料的一个实例可以为泡沫材料，特别是开孔泡沫材料，并且可以通过将所述物质导入泡沫开孔将该物质浸入条形物质。
本发明的装置可以使用一个或多个可见的标记，例如文本材料、商标、公司标示、颜色区域或排列特征，诸如外形线或刻痕等来标记，以便有助于使用者将该装置以适当的排列应用在牙齿上。这类排列特征例如可以包括表示对使用者而言在应向上的方向的同时将装置施用在牙齿上或将一对装置用于上颌牙和下颌牙。这种方式就使得该装置在视觉上更具有吸引力和/或更易于使用。可以通过常规的印刷方法，例如丝网印刷、墨水喷射印刷等将这类标记涂布在与连接吸收材料层的表面相对的可塑性可变形材料的表面上。
如果将这类可见标记涂布在表面，那么覆盖层可以可选地施加在该标记上，例如以便保护它。该覆盖层可以是透明或半透明的以便能够通过该层观察到可见的标记。可以可选地通过压制，例如滚压与薄膜接触的覆盖层材料将这类覆盖层施加在薄膜上。
递送局部和全身用活性成分的方法在某些实施方案中，可以使用需要保留局部或全身用活性成分以便局部活性或足够的全身吸收的本发明。本发明的薄膜组合物特别用于增白牙齿表面。一般来说，牙齿增白活性成分的递送包括按照美国专利US5,894,017；US5,891,453；US6,045,811；和US6,419,906中所述的方式将含有安全和有效量的这类活性成分的本发明薄膜局部施用在牙齿或牙齿和牙龈的上，将上述文献各自的全部内容引入本文作为参考。施用的频率和使用期限可以根据所需或要求的治疗水平，例如牙齿增白的程度和/或局部伤口愈合/消毒所需的程度的不同而广泛改变。
当作为皮肤或粘膜用贴剂施用时，本发明的薄膜可以用于需要更为强力治疗的问题皮肤区域或用于透皮递药。贴剂可以是封闭的、半封闭的或非封闭的。薄膜的表明内或其上可以包含本发明的局部或全身用活性成分或可以将这些活性成分在施用薄膜前涂布在皮肤上。该薄膜还可以包括诸如放热反应用的化学引发剂这类活性成分，诸如Burkett等的PCT申请WO 9701313中所述的那些成分。可选地，可以将该薄膜作为夜间疗法的形式在夜间施用。有用的透皮系统的实例描述在下列美国专利中US 3,598,122；US 3,598,123；US 3,731,683；US 3,797,494；US 4,286,592；US 4,314,557；US 4,379,454；US4,435,180；US 4,559,222；US 4,568,343；US 4,573,999；US4,588,580；US 4,645,502；US 4,704,282；US 4,816,258；US4,849,226；US 4,908,027；US 4,943,435；和US 5,004,610，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。通常与透皮递送有关的活性成分披露在美国专利US 5,843,468和US 5,853,751中，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
实施例下文实施例中解释的薄膜组合物解释了本发明薄膜组合物的具体实施方案，但本发明并不限于此。本领域技术人员可以在不脱离本发明的实质和范围的情况下进行其它修改。
可以通过常规配制和混合技术制备所有典型的薄膜组合物。将成分的用量列为重量百分比并且不包括少量物质，诸如稀释剂、填充剂等。因此，所列的制剂包括所列的成分和与这类成分混合的任意少量物质。
实施例I.
如下是本发明多-层薄膜的实例。
层1.
层2
1羟丙基纤维素，Klucel M CS，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3藻酸钠，Pronova UP MVG，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合适的容器(A)中混合水、氯化钙和羟乙基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮和藻酸盐，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例II.
如下是本发明多-层麻醉剂薄膜的实例。
层1
层2
1羟丙基甲基纤维素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2脱乙酰壳多糖，Protasan UP CL 113，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
3PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
4羧甲基纤维素，Aqualon CMC 9M，Hercules Inc.，WilmingtonDE.
5ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合适的容器(A)中混合水、脱乙酰壳多糖和羟丙基甲基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮、羧甲基纤维素和利多卡因碱，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层麻醉剂薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层麻醉剂薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例III.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1羟丙基甲基纤维素，Benecel MP874，Hercules Inc.，Wilmington DE。
2聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
3ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
在合适的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸钠和羟丙基甲基纤维素，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水、聚维酮、磷酸氢二钠、甘油和过氧化氢，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层牙齿增白薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例IV.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1聚乙烯吡咯烷酮，USP K-90，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa.
3脱乙酰壳多糖，Protasan UP CL 113，FMC Biopolymers，Philadelphia，PA。
在合适的容器(A)中混合水、十二烷基硫酸钠、过氧化氢和聚维酮，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水和脱乙酰壳多糖，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层牙齿增白薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
实施例V.
如下是本发明多-层牙齿增白薄膜的实例。
层1
层2
1PVP/VA共聚物，Plasdone S-630，International SpecialtiesProducts(ISP)，Wayne，NJ。
2泊洛沙姆，Pluracare L-44 NF，BASF Corporation，MountOlive，NJ。
3西吡氯铵，Spectrum Laboratory Products，Gardena，CA。
4ALB CG 35％过氧化氢溶液，Atofina，Philadelphia，Pa。
5羧甲基纤维素，Aqualon CMC 9H，Hercules Inc.，Wilmington DE。
在合适的容器(A)中混合水、西吡氯铵、Pluracare、过氧化氢和聚维酮，直到形成均匀溶液。
在单独的容器(B)中混合水和羧甲基纤维素，直到溶解并且均匀。
然后在室温下将容器A中的内含物以所需的厚度铸塑在非粘性表面上以便形成本发明多-层薄膜的第一层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
随后在室温下将容器B中的内含物以所需的厚度铸塑在上述第一层上以便形成多-层牙齿增白薄膜的第二层。可以任选地在温热气流中干燥铸塑层。
权利要求
1.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)多价阳离子的离子源；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
2.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的中性水溶性聚合物选自羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇及其混合物组成的组。
3.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的多价阳离子的离子源选自铝盐、铬盐、钙盐、锌盐、镁盐、铁盐、钡盐、锰盐、亚锡盐及其混合物组成的组。
4.权利要求1的薄膜组合物，其中所述的阴离子水溶性聚合物选自藻酸钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物及其混合物组成的组。
5.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)包括阳离子聚合物的第一水溶性层；和b.)包括阴离子聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
6.权利要求5的薄膜组合物，其中所述的阳离子水溶液聚合物选自脱乙酰壳多糖、聚季铵-10、聚季铵-11、聚季铵-16、聚季铵-24、聚季铵-28、聚季铵-44、聚季铵-46、聚乙烯吡咯烷酮/二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺共聚物及其混合物组成的组。
7.权利要求5的薄膜组合物，其中所述的阴离子水溶性聚合物选自藻酸钠、果胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸钠、马来酸钠/甲基乙烯基醚共聚物及其混合物组成的组。
8.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子或阳离子表面活性剂；和b.)第二水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；ii.)水溶性盐；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
9.权利要求8的薄膜组合物，其中第一水溶性层中的中性水溶性聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯醇及其混合物组成的组。
10.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的阴离子表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、C12-15烷基聚氧乙烯醚-15磺酸钠、甲基椰油基牛磺酸钠、十二烷基磺基琥珀酸二钠及其混合物组成的组。
11.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的阳离子表面活性剂选自西吡氯铵、苯扎氯铵、十二烷基三甲铵氯化物及其混合物组成的组。
12.权利要求8的薄膜组合物，其中所述的水溶性盐选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、乙酸钠、氟化钠、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、草酸钠、其酸式盐及其混合物组成的组。
13.多层独立固定的薄膜组合物，包括a.)第一水溶性层，包括i.)中性水溶性聚合物；和ii.)阴离子表面活性剂；和b.)包括阳离子水溶液聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比各水溶性层中的任意层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
14.薄膜组合物，包括包括阳离子表面活性剂的第一水溶性层；和b.)包括阴离子水溶性聚合物的第二水溶性层；其中该多层薄膜组合物以比任意其混合物更缓慢的速率溶于或分散于水中。
15.三层独立固定的薄膜，包括a.)包括带电荷的实体的第一水溶性层；b.)包括带电荷的实体的第二水溶性层；和c.)通过第一层与第二层中带电荷的实体的相互作用形成的复合层；其中该三层薄膜组合物以比第一或第二水溶性层更缓慢的速率溶于或分散于水中。
全文摘要
本发明一般涉及用于递送局部和/或全身活性成分的薄膜组合物，且更具体的说，本发明涉及缓慢溶解或崩解的条剂，尤其是用于将口服活性剂递送至牙齿和牙龈的缓慢溶解或崩解的条剂。
文档编号A61K8/81GK1925828SQ200580006823
公开日2007年3月7日 申请日期2005年2月21日 优先权日2004年3月3日
发明者A·A·索申斯基 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司
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