新的酰氨基取代的羟基－6－苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用的制作方法

专利名称：新的酰氨基取代的羟基－6－苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的酰氨基取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物，所述衍生物可在制药工业中用于制备药物组合物。
背景技术：
国际专利申请WO99/57118和WO02/05616描述了作为PDE4抑制剂的6-苯基菲啶化合物。
国际专利申请WO99/05112中描述了用作支气管治疗剂的取代的6-烷基菲啶化合物。
欧洲专利申请EP 0490823中描述了用于治疗哮喘的二氢异喹啉衍生物。
国际申请WO97/28131公开了用作支气管治疗剂的菲啶化合物。
国际申请WO99/05113公开了用作支气管治疗剂的6-苯基菲啶治疗剂。
国际申请WO00/42020公开了具有PDE4抑制活性的苯基菲啶化合物。
国际申请WO0205616公开了具有PDE4抑制活性的苯基菲啶。
国际专利申请WO2004/019944和WO2004/019945公开了作为PDE4抑制剂的的羟基取代的6-苯基菲啶。
发明描述已经发现，在下文中更详细描述的新的酰氨基取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶化合物，由于预计不到且精细的结构改变，而具有令人惊奇且特别有利的性质。
因此，本发明涉及式I化合物
其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，在本发明第一个实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、14C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，且R5是氢或1-4C-烷基，或者在本发明第二个实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，且R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-24C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中
R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，并且优选为乙基和甲基。
2-4C-烷基代表具有2-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，并且优选为乙基。
1-7C-烷基代表具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
1-4C-烷氧基代表这样的基团，除了氧原子以外，其还含有具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，并且优选为乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是优选的。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基是优选的。
作为完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，可提及的是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、五氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选为二氟甲氧基。在该关系中的“主要”是指1-4C-烷氧基的一半以上的氢原子被氟原子代替。
作为完全或主要氟取代的氟取代的1-4C-烷基，可提及的是例如2，2，3，3，3-五氟-丙基、五氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特别是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基和特别是二氟甲基。在该关系中的“主要”是指1-4C-烷基的一半以上的氢原子被氟原子代替。
1-2C-亚烷二氧基代表例如亚甲二氧基[-O-CH2-O]和亚乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表被一个上述1-4C-烷氧基取代的一个上述1-4C-烷基。可提及的实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表被一个上述1-4C-烷氧基取代的一个上述2-4C-烷基。可提及的实例有甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表这样的基团，除了羰基以外，其还含有一个上述1-7C烷基。可提及的实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基。可提及的实例有2-羟基乙基和3-羟基丙基。
1-4C-烷氧基羰基代表这样的基团，除了羰基以外，其还含有一个上述1-4C烷氧基。可提及的实例有甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。
在本发明含义内的卤素是溴、氯或氟。
吡啶基-1-4C-烷基代表被吡啶基取代的一个上述1-4C-烷基。可提及的实例有吡啶基甲基、2-吡啶基乙基和3-吡啶基丙基。
吡啶基团或吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
芳基-1-4C-烷基代表被芳基取代的一个上述1-4C-烷基。可提及的实例有芳基甲基、2-芳基乙基和3-芳基丙基。
芳基代表R205-和/或R206-取代的苯基。
一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表被1或2个上述1-4C-烷氧基取代的2-4C-烷基。可提及的实例有甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基，以及二甲氧基乙基和二乙氧基乙基，特别是2，2-二甲氧基乙基和2，2-二乙氧基乙基。
一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表一个被1或2个上述1-4C-烷氧基羰基取代的上述1-4C-烷基。可提及的实例有甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基和1，2-(二甲氧基羰基)-乙基。
每个基团Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7任选如上所述被取代，并且独立地代表3-7元全饱和单环杂环基，所述杂环基包含一个如上所述的氮原子和任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子。Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7可独立地包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根据本发明，可提及的Het1、Het2、Het3、Het4、Het5或Het7的另外的实例是但不限于被如上所述的取代基取代的上述示例基团的衍生物，特别是在环氮原子上被如上所述的取代基取代的基团，例如，作为Het2的实例，有4-N-(R10)-哌嗪基或4N-(R10)-高哌嗪基，或者作为Het7的实例，是4N-(R181)-哌嗪基或4-N-(R181)-高哌嗪基。
示例性地，对于Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7基团，合适的实例包括但不限于吗啉-4-基。对于Het2，另外的合适的实例包括但不限于4-N-(R10)-哌嗪-1-基，对于Het7，另外的合适的实例包括但不限于4-N-(R181)-哌嗪-1-基。
Het6任选被R203和/或R204取代，并且代表单环3-7元全饱和杂环基，所述杂环基包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子。特别是，Het6任选被R203和/或R204取代，并且在本发明含义内是指，在本发明第一个方面(方面1)，单环3-7元全饱和杂环基，所述杂环基包含一个氮原子和任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子。
更特别地，在本发明上下文内，Het6可以与-C(O)R20的羰基部分键合，在本发明的一个方面(方面1a)，通过环碳原子键合，在另一个方面(方面1a′)，通过环氮原子键合。还更特别地，Het6任选在环氮原子或环碳原子上被R203和/或R204取代。
Het6可包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
在更详细的实例中，根据方面1a，Het6可包括但不限于哌嗪-2-基、哌啶-3-基、吗啉-3-基或哌啶-4-基。此外，在更详细的实例中，根据方面1a′，Het6可包括但不限于氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吡唑烷-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基。
根据本发明，可提及的Het6的另外的实例是但不限于被R203-和/或R204取代的上述示例性Het6基团的衍生物，例如，根据方面1a，是1-N-(R203)-4-N-(R204)-哌嗪-2-基，或者根据方面1a′，是4-N-(R203)-哌嗪-1-基。
示例性地，对于Het6基团，合适的实例包括但不限于吗啉-4-基或1-N-(R203)-4-N-(R204)-哌嗪-2-基。
Har1任选被R91和/或R92取代，并且是5-10元单环或稠合二环不饱和(杂芳族)杂芳基，所述杂芳基包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
应当理解，基团Har1是通过环碳原子与母分子基团键合。
Har1可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(特别是1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(特别是1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、二唑基(特别是1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或上述示例性基团的稠合或苯并稠合衍生物，例如在下面的详细实施方案中更详细地描述的那些；以及这些基团的R91-和/或R92-取代的衍生物。
在本发明详细实施方案(详细实施方案1)中，Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的9或10元稠合的二环不饱和(杂芳族)杂芳基。
根据该详细实施方案1，Har1可包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基；或吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基或蝶啶基；及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
示例性地，根据详细实施方案1，可提及的示例性合适的Har1基团可以是例如但不限于喹啉基、二氮杂萘基或咪唑并吡啶基及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
根据详细实施方案1，更具体的示例性合适的Har1基团可以是例如但不限于喹啉-3-基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基或[1，7]二氮杂萘-8-基。
在本发明另一个详细实施方案(详细实施方案2)中，Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和(杂芳族)杂芳基。
根据该详细实施方案2，Har1可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
示例性地，根据详细实施方案2，可提及的示例性合适的Har1基团可以是例如但不限于吡啶基及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
根据详细实施方案2，更具体的示例性合适的Har1基团可以是例如但不限于二甲氧基吡啶基，例如2，6-二甲氧基吡啶-4-基，或特别是2，6-二甲氧基吡啶-3-基。
Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的5-10元单环或稠合二环不饱和(杂芳族)杂芳基。
优选地，基团Har2经由环碳原子与母分子键合。Har2可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(特别是1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(特别是1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)，二唑基(特别是1，3，4-二唑基、1，2，S二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或上述示例性基团的稠合或苯并稠合或吡啶并稠合的衍生物；以及这些基团的R201-和/或R202-取代的衍生物。
在本发明详细实施方案中，Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和(杂芳族)杂芳基。
根据该详细实施方案，Har2可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；及其R201-和/或R202-取代的衍生物。
示例性地，可提及的示例性合适的Har2基团可以是例如但不限于吡啶基。
更具体的示例性合适的Har2基团可以是例如但不限于吡啶-3-基或吡啶-4-基。
除非另有说明，本文提及的杂环基是指其所有可能的异构形式。
除非另有说明，本文提及的杂环基特别是指其所有可能的位置异构体。因此，例如术语吡啶基或吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，本文提及的杂环基还是指纯形式及其任何混合物形式的所有可能的互变异构体。
除非另有说明，可如上所述任选被取代的成分可以在任何可能的位置上被取代。
除非另有说明，本文中提及的单独或作为其它基团一部分的杂环基可以被其给定的取代基在任何可能的位置上例如在任何可被取代的环碳或环氮原子上取代。
除非另有说明，含有可季铵化的亚氨基型环氮原子(-N＝)的环可优选在这些亚氨基型环氮原子上没有被提及的取代基或母分子基团季铵化。
除非另有说明，本文提及的具有未满足价的杂环的任何杂原子假定具有氢原子来满足价。
当任何变量在任何成分上出现一次以上时，每一个定义是独立的。
本领域技术人员已知的是，包含氮原子的化合物可形成N-氧化物。特别是，亚胺氮，尤其是杂环基或杂芳基亚胺氮或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化以形成包含基团＝N+(O-)-的N-氧化物。因此，在苯基菲啶骨架的5位包含亚胺氮原子以及任选包含(根据R7的含义)一个或多个另外的氮原子的本发明化合物适于以N-氧化态(＝N+(O-)-)存在，所述氧化态能够(根据适于形成合适的N-氧化物的氮原子数目)形成一-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物。
因此，用于本发明的术语N-氧化物包括所有可能的，特别是所有稳定的N-氧化物形式，例如一-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物或其任何混合比例的混合物。
合适的式1化合物的盐是所有酸加成盐或所有与碱形成的盐。特别可提及常用于药物的药理可耐受的无机和有机酸和碱的盐。另一方面，合适的是水不溶和特别是水溶性的酸加成盐，例如与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在盐制备中所用的酸(取决于所用的是一元酸还是多元酸并取决于目的盐是什么)是等摩尔量的或不同摩尔量的。
另一方面，与碱形成的盐也是合适的。可提及的与碱形成的盐的实例是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，其中在盐的制备中以等摩尔定量比例或不同比例。
可在本发明化合物的工业规模制备中作为产品得到的药理不可耐受的盐可通过本领域技术人员已知的方法转化成药理可耐受的盐。
根据专业人员的知识，本发明的化合物及其盐，当以结晶形式分离出来时，可含有不同量的溶剂。因此，在本发明范围内包括式1化合物的所有溶剂化物和特别是所有水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂化物和特别是所有水合物。
相对于其中6-苯基与菲啶环系键合的结合位置，式I取代基R6和-C(O)R7可以在邻位、间位或对位连接，优选地，-C(O)R7在间位或对位连接。在另一个实施方案中，优选地，-C(O)R7在间位或对位连接，且R6是氢。在另一个实施方案中，优选地，-C(O)R7在间位连接，且R6是氢。在另一个实施方案中，优选地，-C(O)R7在对位连接，且R6是氢。
值得提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，在本发明第一个实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，且R5是氢，或者，在本发明第二个实施方案(实施方案b)中，R4是氢，R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中
R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中
Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的9或10元稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，或者Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中
Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，
或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，
在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-5C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是吡咯烷基、吗啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3是吗啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中
R20是吡啶基、吗啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，
或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3是吗啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基、吗啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢或1-4C-烷基，R9是1-4C-烷基或3-5C-环烷基，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢或1-4C-烷基，
R9是Har1，其中Har1被R91和R92取代，并且是吡啶基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、环丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是吡咯烷基、吗啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，
R15是甲基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氢或甲基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或吗啉-4-基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1和R2当中有一个是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、环丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是吡咯烷基、吗啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氢或甲基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或吗啉-4-基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中
R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氢或甲基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中
R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或吗啉-4-基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或异丙基，R9是甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
在另一个实施方案中，更值得特别提及的是这样的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，
R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢或1-4C-烷基，R9是Har1，其中Har1被R91和R92取代，并且是吡啶基，其中R91是甲氧基或乙氧基，R92是甲氧基或乙氧基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
要强调的是式I化合物是定义如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是甲基、乙基或异丙基，且R9是甲基、乙基或异丙基，或者R8是氢，且R9是环丙基或环丁基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
要强调的是式I化合物是定义如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是异丙基，R9是异丙基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
更要强调的是式I化合物是定义如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢，R9是环丙基或环丁基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
特别值得关注的本发明化合物涉及这样的化合物，在本发明的含义内，这些化合物包括在一个或多个(当可能的话)下列实施方案内本发明化合物的一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2独立地为1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟-取代的1-2C-烷氧基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2独立地为1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2当中有一个是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2独立地为1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2当中有一个是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，且R2是甲氧基或特别是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1和R2当中有一个是2，2-二氟乙氧基，另一个不是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是乙氧基或特别是甲氧基，且R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是二氟甲氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R5或特别是R4是基团(1-4C-烷基羰基)-O-，例如乙酰氧基或羟基，并且所有其它取代基如上述任何化合物中所定义。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R5或特别是R4是羟基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的式I化合物。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面2的式I化合物。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括定义如下的式I化合物，其中R6是氢。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的定义如下的式I化合物，其中R9是被R91和R92取代的吡啶基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的定义如下的式I化合物，其中R8是氢或1-4C-烷基，且R9是1-4C-烷基、环丙基或环丁基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的定义如下的式I化合物，其中R8是异丙基，且R9是异丙基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的定义如下的式I化合物，其中R8是氢，且R9是环丙基或环丁基。
本发明化合物的另一个特定实施方案包括根据方面1的定义如下的式I化合物，其中R8是异丙基，且R9是异丙基。
本发明的一个优选实施方案是实施方案a。
本发明化合物的另一个优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，并且其中R1和R2独立地为1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一个优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5是氢，并且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一个优选实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R6、R5和R41都是氢，并且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氢。
更值得提及的合适的本发明化合物包括定义如下的式I化合物，其中R5或特别是R4是羟基。
本发明的示例性化合物可包括但不限于选自下列的化合物4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺N-环丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-吗啉-4-基-甲酮4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-酰肼N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺
4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-吡咯烷-1-基-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-环丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺N-环丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺和N-环丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
优选地，其中R3、R31、R41和R5都是氢的，在下列实施例中作为最终化合物的实例描述的根据实施方案a的任何或所有式I化合物，特别是其对映体，尤其是具有式Ia*****的那些，以及这些化合物和对映体的盐，作为本发明值得关注的方面提及。
式I化合物是手性化合物，其至少在4a和10b位具有手性中心，并且取决于在位置1、2、3和4上的R3、R31、R4和R5另外手性中心的含义。
编号 本发明包括纯形式以及任何混合比例的所有可想象得到的立体异构体。其中在4a和10b位的氢原子彼此之间是顺式关系是优选的。纯的顺式对映体及其任何混合比例的混合物，并且包括外消旋体，是本发明中更优选的。
在本发明中，特别优选的是在4a和10b位上具有式(I*)所示构型的式I化合物 如果，例如在式I*中，R3、R31和R5是氢，且R4是-OR41，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在4a位的构型是R，并且在10b位的构型是R。
根据实施方案a的进一步优选的式I化合物是在2、4a和10b位上具有如式Ia**和Ia***以及Ia****所示构型的那些
如果，例如在式Ia**中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在2位的构型是S，在4a位的构型是R，并且在10b位的构型是R。
如果，例如在式Ia***中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在2位的构型是R，在4a位的构型是S，并且在10b位的构型是S。
如果，例如在式Ia****中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在2位的构型是S，在4a位的构型是S，并且在10b位的构型是S。
根据实施方案a的更特别优选的式I化合物是在2、4a和10b位上具有如式Ia*****所示构型的那些 如果，例如在式Ia*****中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在2位的构型是R，在4a位的构型是R，并且在10b位的构型是R。
根据实施方案b的优选的式I化合物是在3、4a和10b位上具有如式Ib**和Ib***以及Ib****所示构型的那些
如果，例如在式Ib**中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在3位的构型是R，在4a位的构型是R，并且在10b位的构型是R。
如果，例如在式Ib***中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在3位的构型是S，在4a位的构型是S，并且在10b位的构型是S。
如果，例如在式Ib****中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在3位的构型是R，在4a位的构型是S，并且在10b位的构型是S。
根据实施方案b的更优选的式I化合物是在3、4a和10b位上具有如式Ib*****所示构型的那些 如果，例如在式Ib*****中，R3、R31和R5是氢，则按照Cahn，Ingold和Prelog的规则，在3位的构型是S，在4a位的构型是R，并且在10b位的构型是R。
在本发明实施方案a和b的含义内，式Ia*****化合物是值得特别强调的。
对映体可以以自身已知的方式分离(例如通过制备和分离合适的非对映体化合物)。因此，对映体分离可以在具有游离氨基的起始化合物例如如下所定义的式VIIa或Xb起始化合物的阶段进行。
对映体的分离可例如通过以下方法进行将式VIIa或Xb的外消旋化合物与旋光性酸，优选羧酸形成盐，然后拆分盐，并从盐中释放出所需化合物。此处中可提及的旋光性羧酸的实例是对映体形式的扁桃酸、酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和2-苯基丙酸。或者，可通过不对称合成来制得对映体纯的起始化合物。对映体纯的起始化合物以及对映体纯的式I化合物还可以通过以下方法获得在手性分离柱上进行色谱分离；用手性辅助试剂衍生化，然后分离出非对映体以及除去手性辅助基团；或者从合适的溶剂中(分步)结晶。
本发明化合物可例如如下面的反应方案所示，并且根据下面具体的反应步骤，或特别是按照在下面实施例中举例描述的方式，或根据本领域技术人员已知的制备方法或合成策略以类似或相似方法制得。
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7具有上述含义的式I化合物可如反应方案1所示制得，并且在下面由其中C(O)OR代表合适的酯基团例如烷基酯(优选甲基酯基团)的式IV化合物开始进行描述。
一方面，式I化合物可由式IV化合物通过与式R7-H化合物直接反应而制得，其中R7具有上面给出的含义。
另一方面，可首先将式IV化合物皂化以生成式III的苯甲酸衍生物，然后可通过本领域技术人员已知的常规方法用式R7-H化合物将式III的苯甲酸衍生物酰胺化。
其中R4或R5是羟基的式III化合物(可由其中R4或R5是酰氧基的相应的式IV化合物通过上述皂化步骤获得，除了游离苯甲酸基团以外，各自脱酰化的游离羟基)在进一步反应之前，应当用合适的临时保护基保护，或者，进行本领域技术人员已知的或者如下面实施例中所述的酰化反应，例如进行乙酰化反应。
然后，在与式R7-H化合物进行酰胺键形成反应之前，可将式III的苯甲酸衍生物活化，例如通过形成酰卤或酸酐(其中Y是合适的离去基团的式2化合物)来活化，或者通过使用本领域技术人员已知的偶联剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺，N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)来活化。
反应方案1 任选地，还可以通过本领域技术人员已知的方法将式I化合物转化成另外的式I化合物。更具体来说，例如，a)由其中R41或R51是氢的式I化合物，通过酯化反应可获得相应的酯化合物；b)由其中R41或R51是氢的式I化合物，通过醚化反应可获得相应的醚化合物；c)由其中R41或R51是酰基例如乙酰基的式I化合物，通过脱酯化(例如皂化)反应而获得相应的羟基化合物。
在a)、b)和c)下面提及的方法可按照本领域技术人员已知的方法或者如下面的实施例中所举例描述而方便地进行。
任选地，可将式I化合物转化成其盐，或任选地，可将式I化合物的盐转化成游离化合物。
此外，可任选将式I化合物转化成其N-氧化物，例如借助于过氧化氢在甲醇中的溶液或者借助于间氯过苯甲酸在二氯甲烷中的溶液。基于其专业知识，本领域技术人员熟悉进行N-氧化而具体需要的反应条件。
根据实施方案a或b的式IV化合物(即分别是式IVa或IVb化合物)可如下所述制得。
在反应方案2中所示的合成途径的第一个反应步骤中，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有上面实施方案a中所述含义，且R41不是氢的式VIIIa化合物可通过引入R41而由相应的式IXa化合物制得。该引入反应是按照常用于醚化或酯化反应的方法或者如下面的实施例中举例描述的方法来进行。
反应方案2 在所示合成途径的下一个反应步骤中，将其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有上面实施方案a中所述含义，且R41不是氢的式VIIIa化合物的的硝基还原成相应的式VIIa化合物的氨基。所述反应是以本领域技术人员已知的方法，例如J.Org.Chem.1962，27，4426中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。更详细地，还原可例如通过催化氢化来进行，例如在阮内镍或贵金属催化剂如以活性炭为载体的钯存在下，在合适的溶剂例如甲醇或乙醇中，于室温和常压或高压下进行催化氢化。任选地，可将催化量的酸例如盐酸加到溶剂中。然而，优选地，使用产氢混合物，例如金属如锌-铜偶合物与有机酸例如乙酸或无机酸例如盐酸的混合物来进行还原。更优选地，在有机酸或无机酸存在下使用锌-铜偶合物来进行还原。这样的锌-铜偶合物可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6具有上面实施方案a中所述含义，R41不是氢，且C(O)OR代表合适的酯基团例如甲基酯基团的式Va化合物可由相应的式VIIa化合物，通过与其中X代表合适的离去基团，优选氯原子的式Ia VI化合物制得。
或者，式Va化合物还可以由相应的式VIIa化合物和其中X是羟基的相应的式VI化合物，通过与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制得。可提及的本领域技术人员已知的示例性酰胺键连接试剂是例如碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺或优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲盐[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明的范围中，优选的酰胺键连接试剂是脲盐和特别是碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
式VI化合物是已知的或者可通过已知方法制得。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6具有上面实施方案a中所述含义，R41不是氢，且C(O)OR代表合适的酯基团例如甲基酯基团的式IVa化合物可通过相应的式Va化合物的环缩合获得。
所述环缩合反应是这样进行的通过本领域技术人员已知的方法或者通过下面的实施例中举例描述的方法，根据Bischler-Napieralski(例如描述在J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中)，在合适的缩合剂例如多磷酸、五氯化磷、五氧化磷或三氯氧化磷存在下，在合适的惰性溶剂例如在氯代烃如氯仿，或环状烃例如甲苯或二甲苯，或另一惰性溶剂例如乙酸异丙酯或乙腈中，或者不使用另外的溶剂而使用过量缩合剂，在高温下或者在室温，或者在高温下或者在所用溶剂或缩合剂的沸腾温度下进行。如果需要的话，所述环缩合反应可在一种或多种合适的路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸是例如合适的金属卤化物(例如氯化物)或磺酸盐(例如三氟甲磺酸盐)，包括稀土金属盐，例如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚合物、四氯化钛或特别是四氯化锡等。
下面的反应方案3表明了由相应的式Xa化合物通过羰基的还原反应来合成其中R1、R2、R3、R31和R5具有上面实施方案a中描述的含义的式IXa化合物。对于上述还原反应，合适的还原剂可包括例如金属氢化物例如氢化二异丙基铝、硼烷、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷等。所述还原剂的优选实例是氰基硼氢化钠、β-异松蒎基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾。上述还原剂的最优选实例是β-异松蒎基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氢化钾，二者都使得能够立体选择性地制备式IXa化合物。此处的“立体选择性”是指，优先获得其中1和3位的氢原子位于由环己烷环限定的平面的相反两侧的的式IXa化合物。
反应方案3 其中R1、R2、R3、R31和R5具有上面实施方案a中的含义的式Xa化合物是已知的，或者可通过将其中R1和R2具有上述含义的式XII化合物与其中R3、R31和R5具有上面实施方案a中的含义的式XIa化合物进行反应来制得。该环加成反应是按照本领域技术人员已知的方法，根据Diels-Alder，例如按照J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。
可通过本领域技术人员已知的方法将其中苯基环和硝基彼此呈反式的式IXa或VIIIa化合物转化成相应的顺式化合物，例如按照J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。
式XIa和XII化合物是已知的或者可通过已知方法制得。式XII化合物可例如按照本领域技术人员已知的方法由相应的式XIII化合物制得，例如按照J.Chem.Soc.1951，2524和J.Org.Chem.1944，9，170中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。
其中R1和R2具有上述含义的式XIII化合物是已知的或者可通过本领域技术人员已知的方法，例如在Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中描述的方法制得。
根据实施方案b的式IVb化合物可如下面的反应方案4所示制得。
在下面的反应方案4的第一个反应步骤中，将其中R1、R2、R3、R31和R4具有上面实施方案b中描述的含义的式XIb化合物的硝基还原以获得相应的式Xb化合物。所述还原反应是按照本领域技术人员已知的方法，例如在J.Org.Chem.1962，27，4426中描述的方法或如下面的实施例中所述进行。更具体来说，还原可例如通过将式XIb化合物与产氢混合物例如优选金属锌在弱酸性介质例如乙酸在低级醇例如甲醇或乙醇中的溶液内于室温或高温下或溶剂混合物的沸腾温度下进行。或者，还原可通过以本领域技术人员已知的方法将硝基选择性还原来进行，例如通过在金属催化剂例如钯或优选阮内镍存在下在合适的溶剂，优选低级醇中，使用例如甲酸铵或优选肼水合物作为氢供体来进行的。
可例如按照下面的实施例中举例描述的方法将所获得的式Xb化合物与其中R6具有上面给出的含义，C(O)OR代表合适的酯基团例如甲基酯基团，且X代表合适的离去基团，优选氯原子的式VI化合物反应，以获得相应的式IXb化合物。
或者，其中R1、R2、R3、R31、R4和R6具有上面实施方案b中描述的含义，且C(O)OR代表所述合适的酯基团的式IXb化合物还可以由相应的式Xb化合物和其中X是羟基的相应的式VI化合物，通过与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应来制得。可提及的本领域技术人员已知的示例性酰胺键连接试剂是例如碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺或优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲盐[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明的范围中，优选的酰胺键连接试剂是脲盐和特别是碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
反应方案4 在下一步骤中，可通过环氧化反应将式IXb化合物转化成相应的式VIIIb化合物，所述环氧化反应可如下面的实施例中所述或者按照本领域技术人员已知的方式，使用例如合适的环氧化试剂例如过酸(例如间氯过苯甲酸)或有机或无机过氧化物(例如二甲基二环氧乙烷、过氧化氢或过硫酸盐)来进行。
可通过本领域已知的方法将所获得的式VIIIb化合物还原成相应的式VIIb化合物。更具体来说，所述还原反应可采用例如下面的实施例中举例描述的方法，采用硼氢化钠作为还原剂来进行。或者，所述还原反应还可以使用例如氢化锂铝或包含贵金属例如二氧化铂或钯的还原混合物，与合适的氢供体来进行。借助于每一这些所述还原方法，可以以主要区域和非对映体选择性的方式将式VIIIb化合物转化成式VIIb化合物，其中在1位的羟基和3位的酰氨基位于由环己烷环限定的平面的同一侧。
此外，本领域技术人员已知的是，手性碳原子，优选羟基和氢原子与其键合的手性碳原子的绝对构型可以反转。因此，在式VIIb化合物的1位上的碳原子的构型可以任选反转。所述式VIIb化合物的1位构型的反转可以以本领域技术人员已知的方式实现，例如通过用合适的离去基团将1位衍生化，然后在根据SN2机理的亲核取代反应中用合适的亲核试剂置换所述离去基团。或者，所述式VIIb化合物的1位构型的反转还可以以例如根据下面反应方案5中所示两个具体步骤的下面实施例中举例描述的方式获得。更详细来说，在反应方案5所示方法的第一个步骤中，通过氧化反应将其中R1、R2、R6具有上述含义，C(O)OR代表所述合适的酯基团(优选甲基酯基团)，且R3、R31、R4是氢，并且1位具有R构型的式VIIb*化合物转化成相应的式XIVb化合物。所述氧化同样在自身常用的条件下，使用例如氯醌、空气氧、二氧化锰或优选氧化铬作为氧化剂来进行。然后在第二个步骤中，通过本领域已知的酮基的还原反应，优选使用金属氢化物或更具体来说例如硼氢化钠，将所获得的式XIVb化合物转化成其中1位具有S构型的相应的式VIIb**化合物，由此对于所述式VIIb**化合物，1位碳原子的构型发生了反转。
反应方案5 在上述反应方案4所示的合成途径的下一个反应步骤中，通过引入基团R51将式VIIb化合物转化成相应的式Vb化合物。该引入反应以自身常用的方法(例如通过烷基化或酰化反应)或者按照下面的实施例中举例描述的方法来进行。
生成式IVb化合物的环合反应可例如按照下面的实施例中举例描述的方法或与其类似或相似的方法或者按照上文关于根据实施方案a的化合物所提及的方法来进行。
其中R1、R2、R3、R31和R4具有上面根据实施方案b的含义的式XIb化合物是已知的，或者可例如如反应方案6所示，通过将其中R1和R2具有上述含义的式XII化合物与其中R3、R31和R4具有上面根据实施方案b的含义的式XVb化合物反应来制得。
反应方案6 该环加成反应是按照本领域技术人员已知的方法，根据Diels-Alder，例如按照J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。
可通过本领域技术人员已知的方法将其中苯基环和硝基彼此呈反式的式IXb化合物转化成相应的顺式化合物，例如按照J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中描述的方法或者如下面的实施例中所述来进行。
式XVb化合物是已知的或者可按照已知方法制得。
在另一个实施方案中，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6具有上面根据实施方案b的含义，R51不是氢，且COOR代表合适的酯基团的式IVb化合物(特别是其中R1、R2、RS1和R6具有上面根据实施方案b的含义，R51不是氢，R3、R31和R4都是氢，且COOR代表合适的酯基团的式IVb化合物)也可以如反应方案7所示以及如下面实施例中举例所述而获得。
在反应方案7所示途径的第一个反应步骤中，用本领域已知的保护基PG1例如叔丁氧基羰基将式Xb化合物的氨基保护起来。让所保护的化合物进行硼氢化反应以经过两个步骤后获得其中R51是氢的相应的式XVIb化合物。所述硼氢化反应是如下面的实施例中所述，使用合适的硼(氢)化试剂例如9-BBN、异松蒎基硼烷等，或特别是硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)有利地于室温进行的。然后通过类似于上述的方法引入R51来将所得化合物转化成其中R51不是氢的式XVIb化合物。
在反应方案6所示合成途径的下一个反应步骤中，通过将保护基PG1脱保护，并且用式VI化合物酰胺化，将所得式XVIb化合物转化成相应的式Vb化合物。所述反应是以自身常用的方式或者如本发明说明书中所述或者如下面的实施例中所述进行的。
如果需要的话，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱分离技术将通过所述硼氢化反应获得的产物或适当地其R51-取代的衍生物从所得立体异构和/或区域异构副产物中纯化。
反应方案7 本领域技术人员还已知的是，如果原料或中间体中存在多个反应性中心，则可以需要用保护基将一个或多个反应性中心临时保护起来，以使得反应仅在所需反应中心上进行。关于任何使用多种证实的保护基的详细描述可参见例如T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991或1999(第3版)或“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup)”，P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)。
本发明化合物以其自身已知的方法分离和纯化，例如将溶剂减压蒸馏，将所得残余物从合适的溶剂中重结晶，或者将其进行一个常规纯化方法，例如在合适的载体材料上进行的柱色谱法。
盐是通过以下方法获得的将游离化合物溶解在含有所需酸或碱的合适的溶剂(例如酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯代烃例如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇)中，或者然后加入所需的酸或碱。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或者通过将溶剂蒸发来获得盐。可将所获得的盐转化成游离化合物，通过碱化或酸化又可将游离化合物转化成盐。以该方式，可将不可药用的盐转化成可药用的盐。
适当地，在该反应中提及的转化可按照类似或相似于本领域技术人员熟悉的方法来进行。
本领域技术人员基于其知识以及在本发明说明书中显示和描述的合成途径，知道如何找到其它可能的合成途径来制得式I化合物。所有这些可能的合成途径都是本发明的部分。
已经详细描述了本发明，本发明的范围不仅限于描述的特征或实施方案。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离由权利要求书的范围所限定的本发明实质和范围的情况下，基于本领域已知的知识和/或特别是基于本发明的公开(例如明文、隐含或固有公开，可被所描述的本发明)做改动、类比、改动、衍生化、同系化和改变。
下列实施例是为了举例说明本发明，而不是限制本发明。同样，其制备没有明确描述的式I化合物可按照类似方法或本领域技术人员熟悉的方法使用常规制备技术制得。
在下列实施例中作为最终化合物提及的任何或所有化合物及其盐、N-氧化物以及N-氧化物的盐是本发明的优选主题。
在实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代表薄层色谱中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表实验式，MW代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表实测值，ca代表计算值，其它缩写具有本领域技术人员已知的其常规含义。
根据立体化学中的常用实践，使用符号RS和SR来表示外消旋体的每一手性中心的具体构型。更详细地说，术语“(2RS，4aRS，10bRS)”代表包含一个具有构型(2R，4aR，10bR)的对映体和另一个具有构型(2S，4aS，10bS)的对映体的外消旋体(外消旋混合物)。
实施例最终化合物1. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)苯甲酰胺将167mg碳酸铯置于烧瓶内。加入溶解在10ml甲醇中的550mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物36)。将该溶液搅拌16小时。将该反应混合物吸附在2g二氧化硅上，通过快速色谱法纯化，获得了488mg本标题化合物。
EFC28H35N3O6MW493,61MS494,4(MH+)由合适的乙酸酯化合物开始，根据实施例1中描述的方法，制得了下列也相关的未详细描述的类似化合物，其中所述乙酸酯化合物在下文中明确提及或描述(化合物36-75)，或者可以按照本领域技术人员已知的方法或按照类似物或相似于本文所述实施例的方法制得。
2. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺EFC29H37N3O5MW507,64MS508,5(MH+)3. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺EFC27H34N4O4MW478,6MS479,4(MH+)4. 44-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺EFC26H31N3O5MW465,55MS466,4(MH+)5.({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯EFC26H30N2O6MW466,54MS467,4(MH+)6. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺
EFC31H29N3O4MW507,59MS508,3(MH+)7. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,4(MH+)8. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H34N4O4MW526,64MS527,4(MH+)9. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EF:C32H42N4O5MW562,72MS563,4(MH+)10. N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺EFC27H34N2O5MW466,58MS467,3(MH+)11. N-环丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺EFC25H26N2O4MW420,51MS421,3(MH+)12. 2-(4-[1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮EFC32H40N4O5MW560,7MS561,4(MH+)13. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基-N-吡啶-3-基-乙酰胺EFC33H37N5O5MW583,69MS584,4(MH+)14. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺EFC24H28N2O4MW408,5MS409,4(MH+)15. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺EFC33H37N5O5MW583,69MS584,4(MH+)16. 2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺EFC30H38N4O5MW534,66MS535,4(MH+)17. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮EFC32H40N4O6MW576,7MS577,4(MH+)18. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H34N4O4MW526,64MS527,4(MH+)19. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-吗啉-4-基-甲酮EFC26H30N2O5MW450,54MS451,4(MH+)20. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,3(MH+)21. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,4(MH+)22. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-酰肼EFC27H32N4O6MW508,58MS509,2(MH+)23. N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基-苯甲酰胺EFC29H31N3O6MW517,59MS518,3(MH+)24. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺EFC24H26F2N2O4MW444,48MS445,3(MH+)25. N-环丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,3(MH+)26. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺EFC28H34F2N2O6MW532,59MS533,4(MH+)27. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺EFC28H33F2N3O5MW529,59MS530,3(MH+)28. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺EFC29H35F2N3O5MW543,62MS544,3(MH+)29. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EFC32H40F2N4O5MW598,7MS599,4(MH+)30. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H32F2N4O4MW562,62MS563,3(MH+)31. 2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基]-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺EFC33H35F2N5O5MW619,67MS620,3(MH+)32. 2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基]-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮EFC32H38F2N4O6MW612,68MS613,4(MH+)33. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基1-1-吡咯烷-1-基-甲酮EFC26H28F2N2O4MW470,52MS471,4(MI+)34. 2-[4-(1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺EFC30H36F2N4O5MW570,64MS571,4(MH+)35. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EFC30H38F2N4O4MW556,66MS557,3(MH+)36.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯将1000mg 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸(化合物A1)、552mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和2mg 4-二甲基氨基吡啶置于烧瓶内。加入250mg 2-吗啉-4-基-乙基胺，并将该溶液搅拌16小时。将该反应混合物吸附到3g二氧化硅上，并通过快速色谱法纯化，获得了715mg本标题化合物。
EFC30H37N3O6MW535,65MS536,3(MH+)由合适的本领域已知的胺化合物以及合适的羧酸起始化合物开始，根据实施例36中描述的方法，制得了下列也相关的未详细描述的类似化合物，其中所述胺化合物以及羧酸起始化合物在下文中明确提及或描述(化合物A1或A2)，或者可以按照本领域技术人员已知的方法或按照类似物或相似于本文所述实施例的方法制得。
37.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(吗啉-4-基氨基甲酰基}-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H33N3O6MW507,59MS508,4(MH+)38.({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯EFC28H32N2O7MW508,58MS509,4(MH+)39.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O6MW549,67MS550,4(MH+)40.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC29H36N4O5MW520,63MS521,4(MH+)41.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(3-氨基磺酰基-苯基)-肼基羰基]-苯基}-21，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H32N4O7SMW592,68MS593,4(MH+)
42.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H38N2O7MW538,65MS539,4(MH+)43.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(喹啉-3-基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC33H31N3O5MW549,63MS550,3(MH+)44.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)45.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-[1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC33H36N4O5MW568,68MS569,3(MH+)46.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基}-苯基]-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC33H34N4O5MW566,66MS567,3(MH+)47.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC34H44N4O6MW604,75MS605,4(MH+)48.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC27H30N2O5MW462,55MS463,3(MH+)49.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC34H42N4O6MW602,74MS603,4(MH+)50.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC29H36N2O6MW508,62MS509,3(MH+)51.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(1-吡啶-3-基-甲酰基)-肼基羰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H30N4O6MW542,6MS543,3(MH+)52. 2-({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-琥珀酸二甲酯EFC30H34N2O9MW566,61MS567,3(MH+)53.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[N′-(1-吡啶-4-基-甲酰基)-肼基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H30N4O6MW542,6MS543,3(MH+)54.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-([1，7]二氮杂萘-8-基氨基甲酰基}-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H30N4O5MW550,62MS551,3(MH+)55.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC35H39N5O6MW625,73MS626,3(MH+)56.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC26H30N2O5MW450,54MS451,3(MH+)57.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[1-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H40N4O6MW576,7MS577,3(MH+)58.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC34H42N4O7MW618,74MS619,4(MH+)59.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC33H36N4O5MW568,68MS569,4(MH+)60.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O6MW492,58MS493,4(MH+)61.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)62.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)63.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-肼基羰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC29H34N4O7MW550,62MS551,2(MH+)64.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基甲酰基}-苯基]-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O7MW559,62MS560,3(MH+)65.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(二氟-甲氧基)-6-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC26H28F2N2O5MW486,52MS487,3(MH+)66.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC27H28F2N2O5MW498,53MS499,3(MH+)67.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-苯基}-9-(二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H36F2N2O7MW574,63MS575,3(MH+)68.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC30H35F2N3O6MW571,63MS572,3(MH+)69.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC31H37F2N3O6MW585,65MS586,3(MH+)70.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC34H42F2N4O6MW640,73MS641,4(MH+)71.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC33H34F2N4O5MW604,66MS605,4(MH+)72.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC35H37F2N5O6MW661,71MS662,4(MH+)73.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC24H40F2N4O7MW654,72MS655,4(MH+)74.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H30F2N2O5MW512,56MS513,4(MH+)75.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-(4-{1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC32H40F2N4O5MW598,7MS599,3(MH+)下列化合物是通过色谱分离而从相应的外消旋体获得的，所述色谱分离可用-个或多个下列柱来进行CHIRALPAKAD-H 5μm(250×20mm)，25℃，庚烷/2-丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；20ml/分钟，在340nm检测；CHIRALPAKAD 20μm(285×110mm)，30℃，乙腈/异丙醇＝95∶5；570ml/分钟，在250nm或280nm检测；CHIRALPAKAD 20μm(250×50mm)，室温，庚烷/异丙醇＝95∶5，120ml/分钟，在330nm检测；或CHIRALPAK50801 20μm(250×50mm)，25℃，甲醇，120ml/分钟，在330nm检测。
76.N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺EFC29H3N3O6MW517,59MS518,4(MH+)[a]20D＝-50°77.N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯甲酰胺EFC29H31N3O6MW517,59MS518,4(MH+)78.N-环丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,3(MH+)[a]20D＝-95°79.N-环丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,4(MH+)由在下文中明确提及或描述的合适的乙酸酯化合物(化合物86-92)，按照实施例1中的方法，制得了下列化合物80-86。
80.N-环丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4计算值434,5481.N-环丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C27H32N2O4计算值448,57实测值(MH+)449,382. 4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺C29H38N2O4计算值478,64实测值(MH+)479,383.N-环丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4计算值434,54实测值(MH+)435,384.N-环丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C27H32N2O4计算值448,5785. 3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺C29H38N2O4计算值478,64实测值(MH+)479,386.N-环丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4计算值434.54由合适的本领域已知的胺化合物以及合适的羧酸起始化合物开始，根据实施例36中描述的方法，制得了下列化合物，其中所述胺化合物以及羧酸起始化合物在下文中明确提及或描述，或者可以按照本领域技术人员已知的方法或按照类似物或相似于本文所述实施例的方法制得。
87.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-环丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C23H32N2O5计算值476,58实测值(MH+)477,388.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-环丁基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C29H34N2O5计算值490,6089.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-二异丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C31H40N2O5计算值520,67实测值(MH+)521,490.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C28H32N2O5计算值476,58实测值(MH+)477,3
91.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-环丁基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C23H34N2O5计算值490,60实测值(MH+)491,392.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-二异丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯C25H28N2O5计算值436,51实测值(MH+)521,493.乙酸(3S，4aR，10bR)-6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯C28H32N2O5计算值476,58起始化合物A1. 4-((2RS，4aRS，10bRS2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸将8.1g(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-醇(化合物B1)悬浮在35ml二氯甲烷中，滴加40ml乙酰氯。在室温搅拌1小时后，然后将该混合物浓缩，把残余物溶解在pH6-7的1M磷酸氢二钠水溶液中。在搅拌下加入浓盐酸，过滤出所得沉淀，并真空干燥，获得了4.65g本标题化合物，为米色盐酸盐。
如下所述获得游离酸将盐酸盐溶解在pH 6-7的水中，真空除去溶剂，用煮沸的氯仿沥滤所得浅黄色残余物，将所得氯仿溶液浓缩。
EFC24H25NO6；MW423.47MS424.3(MH+)另外的合适的苯基羧酸起始化合物可以按照本领域技术人员已知的方法以及类似或相似于本文所述实施例的方法，根据本文所述和使用的合成途径的单独步骤制得。
A2. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸本标题化合物是在两个步骤中，由化合物B2开始，通过类似于实施例B1中描述的方法进行皂化，然后按照类似于实施例A1中描述的方法将所得中间体(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-醇乙酰化而制得的。
EFC24H23F2NO6；MW459.45MS460.3(MH+)使用类似于制备化合物A1所述的方法，但是选择本文所述或者可以通过类似于本文所述方法制得的合适的原料，可制得下列化合物A3. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯甲酸A4. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸A5. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯甲酸A6. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)苯甲酸A7. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸A8. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸B1.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢-菲啶-2-醇向290mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯(化合物C1)在10ml异丙醇中的溶液中滴加氢氧化锂水溶液以调节至pH 10。继续搅拌72小时，将该反应混合物用磷酸盐缓冲液中和，并用二氯甲烷萃取。将水层浓缩，用煮沸的乙酸乙酯与甲醇的煮沸混合物沥滤残余物。除去有机溶剂，获得了90mg本标题化合物，为浅黄色泡沫状物。
EFC22H23NO5；MW381.43MS382.4(MH+)M.p.172-183℃另一方法将5.68g乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯(化合物C1)在250ml甲醇中的溶液于煮沸温度下用2.0g氢氧化钠在15ml水中的包含催化量的过氧化氢(30％强度)的溶液处理。继续在回流状态下搅拌1.5小时，将该反应混合物冷却，用浓盐酸处理以调节至pH6-7。将溶剂蒸发，把残余物真空干燥，获得了8.1g浅黄色固体，其可不用进一步纯化直接用于下一步骤。通过将残余物用煮沸的氯仿沥滤并将所得氯仿溶液浓缩，获得了游离的酸。
B2. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酸甲基酯将500mg N-{(1RS，2RS，4RS)-4-乙酰氧基-2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基}-对苯二甲酸甲酯(化合物C2)溶解在2ml三氯氧化磷中，在100℃加热4.5小时。冷却至室温后，将样本用10ml二氯甲烷稀释，滴加到氢氧化钠水溶液中。将水层用二氯甲烷萃取2次。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化粗产物，获得了310mg本标题化合物，为无色泡沫状物。
EFC25H25F2NO6；MW473.48MS474.2(MH+)C1.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氢菲啶-2-基酯将10.8g五氯化磷悬浮在170ml乙酸异丙酯中，加入溶解在100ml中的8.1g乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-甲氧基羰基苯基)甲酰基]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯(化合物D1)。将该混合物搅拌。当反应完全后，在0℃滴加100ml三乙胺与100ml乙酸异丙酯的混合物。在0℃用80ml水稀释并且进行相分离之后，将水相用分别60ml二氯甲烷萃取3次。使用硫酸镁将有机相干燥。浓缩后，将残余物从乙酸乙酯/环己烷中重结晶，获得了5.68g本标题化合物。
EFC25H27NO6；MW437.50MS438.3(MH+)Rf＝0.62(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝6/3/1)M.p.184-185℃由合适的下述或可按照类似于所述实施例的方法由本领域技术人员获得的起始化合物，根据上述环合反应或与其类似或相似的方法，可制得另外的相关化合物。如果需要的话，可在催化量的路易斯酸例如四氯化锡存在下进行。
C2.N-{(1RS，2RS，4RS)-4-乙酰氧基-2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基}-对苯二甲酸甲酯本标题化合物可按照类似于实施例D1中描述的方法由化合物D2制得。
EFC25H27F2NO7；MW491.49MS492.0(MH+)另外的可按照类似于实施例D1的方法由下述合适的化合物制得。
D1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-甲氧基羰基苯基)甲酰基]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯将1.6g乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯(化合物E1)溶解在30ml二氯甲烷中。在搅拌下依次加入982mg(5.45mmol)对苯二甲酸一甲酯和1.25g(6.74mmol)N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。搅拌3小时后，加入18mg(0.1mmol)对苯二甲酸一甲酯。15小时后，将该反应用盐酸处理，用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机相蒸发后，将粗产物从乙酸乙酯/环己烷中重结晶，获得了1.87g(73％产率)本标题化合物，为无色固体。
EFC25H29NO7；MW455.51MS456.2(MH+)Rf＝0.69(乙酸乙酯/三乙胺＝9/1)D2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯本标题化合物是按照类似于实施例E1中的方法由化合物E2制得的。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)D3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基环己基酯本标题化合物是按照类似于实施例E1的方法由合适的起始化合物制得的，所述起始化合物可按照类似于下文实施例中描述的方法获得。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(MH+)D3a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯将24.0g(55.0mmol)本标题化合物(化合物D3b)的焦谷氨酸盐悬浮在150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入饱和碳酸氢钾溶液直至气体释放停止。相分离后，萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，获得了16.9g不含盐的本标题化合物。
分析柱色谱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5μNo.ADH0CE-DB030，洗脱剂正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)保留时间6.54分钟。
D3b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯，与L-焦谷氨酸形成的盐溶液A55.2g(180mmol)外消旋乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物D3)溶解在540ml乙酸异丙酯中。
溶液B在加热下将18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解在260ml异丙醇中，然后小心地加入290ml乙酸异丙酯。
将溶液B加到溶液A中，并仿制48小时。过滤出固体，用少量乙酸异丙酯洗涤，干燥后，获得了32.48g无色晶体，具有97∶3比例的本标题化合物的对映体。
M.p.165-167℃D4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-环己基酯本标题化合物是按照类似于实施例E1中描述的方法，由可按照类似于下面的实施例中描述的方法获得的合适的起始化合物制得的。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)D5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯本标题化合物是按照类似于实施例E1中描述的方法，由可按照类似于下面的实施例中描述的方法获得的合适的起始化合物制得的。
D5a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯本标题化合物是由其焦谷氨酸盐(化合物D5b)，按照类似于制备化合物D3a所述的方法，使用碳酸氢钠溶液制得的。
D5b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-rn乙氧基-苯基]-环己基酯，与L-焦谷氨酸形成的盐将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯(化合物D5)溶解在3ml异丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2ml异丙醇中的溶液。过滤并干燥后，分离出了162mg焦谷氨酸盐，其具有97∶3比例的本标题化合物的对映体。
D6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯将3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物E6)溶解在6ml 4M HCl在二氧杂环己烷内的溶液中，搅拌30分钟。除去溶剂后，把残余物溶解在二氯甲烷中，小心地加入25ml饱和碳酸氢钠溶液。相分离之后，将水层萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得了2.25g本标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)D7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基酯本标题化合物可按照类似于制备化合物D6所述的方法由化合物E7制得。
El.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯(化合物F1)在240ml乙醇中的溶液加到在乙酸内的锌-铜偶合物中(该锌-铜偶合物是由16.8g锌粉与920mg乙酸铜(II)一水合物制得的)，将所得悬浮液回流，用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。将所得混合物再回流15分钟。抽滤出沉淀，并且除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的2/7/1比例的混合物洗脱，将相应的洗脱级份浓缩，获得了5.13g(55％产率)本标题化合物，为浅棕色油状物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)E2.乙酸(1RS，3RS，4RS)3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯本标题化合物是按照类似于实施例F1中描述的方法由化合物F2制得的。
按照类似于实施例F1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
E3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己基酯E4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯E5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯E6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯将22.64g(65mmol)of[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物F6)溶解在180ml THF中，滴加(30分钟)50ml BH3(1M在THF中的溶液)。搅拌2小时后，使用冰浴将该混合物冷却，加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH水溶液(3M)的混合物。将该混合物在室温搅拌30分钟。加入400ml水和200ml二氯甲烷。相分离之后，萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂，所得粗产物(23.42g，约2∶1本标题化合物的两种区域异构体的混合物)不用进一步纯化直接使用。
将得自上面的粗产物溶解在50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐，并且将该混合物在100℃搅拌90分钟。除去溶剂和乙酸酐(饱和NaHCO3溶液)。通过色谱法纯化，获得了9.4g本标题化合物，为无色泡沫状物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(Mna+)E7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基酯本标题化合物可按照类似于制备化合物E6所述的方法而由化合物F7获得。
F1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物G1)溶解在100ml乙酸酐中，将该溶液在100℃加热1-2小时。除去溶剂后，通过硅胶色谱纯化残余物，使用石油醚/乙酸乙酯的2/1比例的混合物洗脱。将相应的洗脱级份浓缩，获得了10.37g(89％的产率)本标题化合物，为油状物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)F2.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇本标题化合物是按照类似于实施例G1中描述的方法由化合物G2制得的。
按照实施例G1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
F3.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇F4.(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F5.(1RS，3RS，4RS)-3(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇F6.[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯按照类似于制备化合物F7所述的方法，由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺(化合物G6)制得了本标题化合物。
EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(Mna+)F7.[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯将15.18g(65.06mmol)(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺(化合物G7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中搅拌2.5小时，然后除去溶剂，将残余物从乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，获得了19.1g本标题化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)G1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇将10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物H1)溶解在170ml无水1，2-二甲氧基乙烷中。滴加14.3ml 30％甲醇钠在甲醇中的溶液。加入完成后，继续搅拌10分钟，加入85％磷酸与甲醇的混合物至pH 1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液，将所得悬浮液中和。将该混合物用水和二氯甲烷稀释，分离出有机层，用二氯甲烷萃取。减压除去溶剂，获得了本标题化合物a，为浅黄色油状物，该油状物会结晶。本标题化合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃G2.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇本标题化合物是按照类似于实施例H1中描述的方法由化合物H2制得的。
按照实施例H1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
G3.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基环己醇G4.(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇G5.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇G6.(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺按照类似于制备化合物G7所述的方法，由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物H6)制得了本标题化合物。
G7.(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺将40g(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物H7)溶解在400ml乙醇中，加入40g锌粉。加热至沸点温度，滴加65ml冰醋酸。然后将该反应混合物过滤，并浓缩。将残余物再溶解在稀盐酸中，并用甲苯萃取。将水层用6N氢氧化钠溶液碱化，并用甲苯萃取几次。使用硫酸钠将碱性萃取液的合并的有机相干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物。获得了11.5g本标题化合物。
H1.(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇在氮气氛下，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物11)溶解在300ml四氢呋喃中，将该溶液冷却至-78℃，滴加75ml 1M三正丁基硼氢化钠在四氢呋喃中的溶液。再搅拌1小时后，加入30％过氧化氢溶液与磷酸盐缓冲溶液的混合物。继续搅拌10分钟，将该反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相浓缩，获得了泡沫状物，通过硅胶色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯的1/1比例混合物洗脱，获得了10.18g(60％的产率)本标题化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141℃H2.(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮本标题化合物是按照类似于实施例I1中描述的方法由化合物12制得的。
按照实施例I1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
H3.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酮H4.(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮H5.(3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮H6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)苯按照类似于制备化合物H7所述的方法，由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物I6)制得了本标题化合物。
H7.(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物17)和20.0g氢氧化钾溶解在150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。然后滴加17.5ml浓硫酸在60ml乙醇中的溶液，使得内温不超过4℃。搅拌1小时之后，将该混合物加到1升冰水中，抽滤出沉淀，用水洗涤并干燥，将粗产物从乙醇中重结晶。获得了8.6g本标题化合物，m.p.82.5-84℃。
I1.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物J1)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml无水甲苯置于高压釜中，将该混合物在140℃搅拌2天，然后冷却。加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下滴加300ml 2N盐酸。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，获得了150g本标题化合物的粗产物。通过硅胶色谱进一步纯化，使用1/1比例的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了81.5g(67％的产率)纯的本标题化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃根据实施例J1中描述的方法，由本领域已知的或者可按照类似于制备本领域已知化合物的方法获得或者可根据本领域已知方法获得的(例如描述在WO 95/01338中的方法或其类似或相似方法)起始化合物，制得了下列化合物I2. 3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I3. 3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I4. 4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I5. 3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯本标题化合物是按照实施例J1中描述的方法由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物K1)制得的。
M.p.164-165℃I6. 2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基环己-3-烯基)苯按照类似于制备化合物I7所述的方法，由3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物13)制得了本标题化合物。
I7.(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物J1)和1.0g(9.1mmol)氢醌悬浮在200ml无水甲苯中，在-70℃用55.0g(1.02mol)液体1，3-丁二烯处理。将该混合物在高压釜中于160℃搅拌6天，然后冷却。用旋转蒸发仪除去某些溶剂，抽滤出所得沉淀，在乙醇中重结晶。
M.p.113.5-115.5℃。
J1. 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯将207.0g of 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0升冰醋酸中加热煮沸3-4小时。在冰浴中冷却后，抽滤出沉淀，用冰醋酸和石油醚洗涤，并干燥。M.p.140-141℃。
产量179.0g。
K1. 3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于高压釜中。加入50ml DMF以及12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。将高压釜关闭，在60℃加热20小时。然后过滤出固体，用120ml DMF洗涤。蒸馏出约120ml溶剂，将残余物倒入200ml冰/水中，沉淀出了产物。将该浆液搅拌30分钟后，过滤出产物并干燥，获得了13.69g所需产物。
M.p.66-68℃。
商业应用本发明化合物具有有用的药学性质，这些性质能够使其工业化应用。作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的选择性抑制剂(特别是类型4)，这些化合物一方面适合于支气管病的治疗(由于它们的扩张作用以及它们对呼吸频率或促进呼吸的增加作用，所以它们可以用于治疗气道阻塞)以及由于具有血管扩张作用而用于治疗勃起障碍，另一方面，特别用于治疗机能紊乱，尤其是一些炎症性质的疾病，如气道炎症(预防哮喘)、皮炎、肠炎、眼部炎症、中枢神经系统炎症和关节炎等，这些炎症是由以下介质介导的，如组胺、PAF(血小板激活因子)，象白三烯和前列腺素等的花生四烯酸的衍生物，细胞因子，白细胞介素，趋化因子，α-、β-和γ-干扰素，肿瘤坏死因子(TNF)或者氧自由基和蛋白酶。在本申请中，本发明化合物的特点是良好溶解性、良好耐受性以及在体内模型中口服给药后具有高的药理效力。
由于具有抑制PDE的性质，本发明化合物可用作治疗人和兽疾病的药物。应用范围如下例如可用于下列疾病的治疗和预防，如各种原因(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿和COPD)引起的急性或慢性气道疾病(特别是炎症或变态反应诱发的气道疾病)；皮肤病(特别是增生性、炎性和变应性皮肤病)，如银屑病(普通的)、毒性和变应性的接触型湿疹、特异反应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯苔藓性湿疹、晒斑、阴肛部的搔痒症、局限性脱发，肥大的瘢痕，红斑鳞屑性盘状狼疮、囊泡性和扩散性脓皮病、内源性和外源性痤疮、粉刺性酒渣鼻和其它增生性的、炎性的和变应性的皮肤病；过度释放TNF和白三烯引起的疾病，如关节炎类型的疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它的关节炎疾病)，免疫系统疾病(AIDS，多发性硬化症)，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥反应，各种休克(脓毒性的休克、内毒素休克、革兰阴性菌引起的脓毒性休克综合症以及ARDS(成人呼吸窘迫综合征)和胃肠部位的普通炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道(咽，鼻)和毗邻区域(鼻旁窦，眼睛)由变应性的和/或慢性的、错误的免疫反应等引起的疾病，如变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性的结膜炎以及鼻息肉；还包括能用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心功能不全，或者利用PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病，如勃起机能障碍或肾结石引起的肾绞痛和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可以用于治疗尿崩症和与脑代谢抑制相关的疾病，如脑衰老、老年痴呆(阿尔茨海默氏病)、与帕金森氏病或多梗塞性痴呆相关的记忆功能缺损；同样也可以用于治疗中枢神经系统的疾病，如忧郁症或动脉硬化造成的痴呆；以及用于提高认知。此外，本发明化合物可用于治疗糖尿病、白血病和骨质疏松。
本发明还涉及治疗患有上述疾病的哺乳动物，包括人的方法。本方法的特征在于给患病的哺乳动物施用本发明治疗活性、药理有效和耐受剂量的一种或多种本发明化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明也同样涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗下列病症的药物组合物中的用途由磷酸二酯酶介导的病症，特别是PDE4介导的病症，例如在本发明说明书中提及的病症或者本领域技术人员显而易见或已知的病症。
本发明还涉及本发明化合物在制备具有PDE4抑制活性的药物组合物中的用途。
此外，本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种本发明化合物。
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和可药用载体的组合物。所述组合物可用于治疗，例如用于治疗、预防或改善一种或多种上述疾病。
本发明还涉及具有PDE，特别是PDE4抑制活性的药物组合物。
此外，本发明涉及产品，该产品包括包装材料和在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂对以下疾病治疗有效，如拮抗4型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效应，改善PDE4所介导疾病的症状；并且其中的包装材料包括标签或包装说明书，其指明药剂是用于预防或治疗PDE4介导的疾病，而且其中所述药剂含有一种或多种本发明式I的化合物。所述包装材料、标签和包装说明书在其它方面与用于具有相关用途的药剂的一般被称作标准包装材料、标签和包装说明书相同或相似。
所述药物组合物用本身已知和本领域技术人员熟悉的方法制备。对于药物组合物来说，或用本发明化合物(＝活性化合物)本身，或者优选与合适的药剂辅料联合应用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳剂、混悬剂、凝胶剂或者溶液剂的形式，活性化合物含量有利的是在0.1到95％之间，并且通过适当选择辅料和/或赋形剂，可获得精确地适于活性化合物和/或所需作用开始的药物给药形式(例如延迟释放形式或肠溶形式)。
本领域技术人员，根据其专业知识熟悉适合于希望药物制剂的辅料或赋形剂。除了溶剂、凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物辅料之外，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、复合剂或渗透促进剂都可以使用。
本发明药物组合物的给药可通过本领域通常接受的任何给药方式来进行。合适的给药方式的实例包括静脉内给药、口服给药、经鼻给药、胃肠外给药、局部给药、经皮给药和直肠给药。口服给药是优选的。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物优选以气溶胶的形式吸入给药；固体、液体或混合的组合物的气溶胶粒子优选的粒径是0.5-10μm，有利的是2-6μm。
气溶胶的产生可采用下述方法，如压力驱动的雾化喷头或超声雾化喷头，当然更有利的方式是用推进剂驱动的可计量的气溶胶，或者采用无推进剂推进，通过吸入微粉化活性化合物的微囊给药。
根据所用吸入系统的不同，除活性化合物之外，给药形式还包括以下所需的辅料，如推进剂(例如在可计量的气溶胶中的氟利昂)、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(例如粉末吸入剂中的乳糖)或者，如果合适的话，还包括其它的活性化合物。
为了达到吸入的目的，可以采用各种的设备来产生最佳粒径的气溶胶并给药，应用的吸入技术要尽可能方便病人使用。除了使用接合器(垫片，膨胀器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于计量喷雾剂的、能够产生喷雾效果的自动装置(Autohaler)，特别是对于粉末吸入器之外，还有很多技术方案可利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在欧洲专利申请EP 0 505 321中所述的吸入器)，应用这些方案可以获得最佳的活性化合物给药。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别以能够适合于局部用药的药物形式给药。对于药物的制备，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物辅料混和，然后进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂形式是如下的剂型，如粉末、乳剂、混悬液、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。
本发明的药物组合物用本身已知的方法制备。根据PDE抑制剂的常规使用剂量来安排活性化合物的用药剂量。因此对于治疗皮肤病的局部用药剂型(如软膏)含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％。吸入给药的常用剂量为每天0.01-3mg。全身治疗(口服或静脉内注射)的常用剂量为每天0.003-3mg/kg。在另一个实施方案中，通过吸入给药的剂量为每天0.1-3mg，全身治疗(口服或静脉内注射)的剂量为每天0.03-3mg/kg。
生物学研究众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能够抑制炎症和有免疫能力的细胞。PDE4同功酶在能够诱发炎症和传播炎症的细胞中广泛表达(HTenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“The Handbookof Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制会导致细胞内cAMP的浓度增加，并因此抑制了细胞的激活(JE Souness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已经有文献阐述了PDE4抑制剂在各种动物模型体内的潜在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在细胞水平的PDE4抑制作用的(体外)研究中，测量了大量的致炎反应。举例是嗜中性粒细胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒细胞(AHatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的产生，其可通过鲁米诺增强的化学发光测定，或者通过在单核细胞、巨噬细胞或树枝状细胞内肿瘤坏死因子-α的合成测定(Gantner等，Brit JPharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap12377-386，1999)。此外，从类似细胞因子的合成或增殖的T细胞反应的抑制作用，可以明显看出PDE4抑制剂的潜在免疫调节能力(DMEssayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能够抑制上述促炎介质分泌的物质是那些能够抑制PDE4的物质。因此本发明化合物对PDE4的抑制作用是对炎症过程抑制的主要指示。
抑制PDE4活性的测定方法PDE4B2(GB no.M97515)是Prov.M.Conti(StanfordUniverslty，USA)赠与的。其是由初始质粒(pCMV5)用引物Rb9(5’-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)进行PCR扩增并克隆到pCR-Bac载体(Invitrogen，Gron-ingen，NL)内。
通过SF9昆虫细胞中进行同源重组制得重组杆状病毒。使用标准方案(Pharmingen，Hamburg)将表达质粒用Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)共转染。使用噬斑分析方法选择不含wt病毒的重组病毒上清液。然后，通过扩增3次制备高滴度病毒上清液。通过在不含血清的SF900培养基(LifeTechnologies，Pais-ley，UK)中，通过以1-10的MOI(感染复数)感染2×106个细胞/ml来将PDE在SF21细胞中表达。将细胞在28℃培养48-72小时，然后以1000g于4℃离心5-10分钟。
将SF21昆虫细胞以约107个细胞/ml的浓度悬浮在冰冷的(4℃)匀化缓冲液(20mM Tris，pH 8.2，含有下列添加剂140mM NaCl，3.8mMKCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM 3-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM胃蛋白酶抑制剂A，5μM胰蛋白酶抑制剂)中，并通过超声来破碎。然后将匀化物以1000×g离心10分钟，将上清液在-80℃贮存直至以后的使用(见下文)。使用BSA作为标准，通过Bradford方法(BioRad，Munich)测定蛋白含量。
PDE4B2活性在改进的SPA(闪烁近似分析)试验中被所述化合物抑制，由Amersham Biosciences提供(参见操作说明书“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶试验，代码TRKQ 7090”)，在96孔微量滴定板(MTP′s)中进行。测定体积为100μl，并且含义20mM Tris缓冲液(pH 7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm的[3H]cAMP)、1μl各种物质在DMSO中的稀释物以及足量的重组PDE(1000×g上清液，见上文)以保证10-20％的cAMP在所述实验条件下转化。DMSO在测定混合物中的最终浓度(1％v/v)不显著影响所测定的PDE的活性。于37℃预培养5分钟之后，通过加入底物(cAMP)来开始反应，将测定混合物培养15分钟；然后通过加入SPA珠(50μl)来停止。根据生产商的说明书，SPA珠已经预先重悬在水中，然后在水中稀释1∶3(v/v)；稀释的溶液还含义3mM IBMX以保证保证完全的PDE活性停止。SPA珠已经沉积(＞30分钟)后，在市售发光检测装置中分析MTP。用非线性回归法从浓度-效果曲线得到本发明化合物对PDE活性抑制的相应的IC50-值。
测定的本发明化合物的代表性抑制值列在下表A中，其中化合物的编号对应于实施例的编号。
表APDE4活性的抑制化合物
权利要求
1.式I化合物 其中R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，在本发明第一个实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢、14C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，且R5是氢或1-4C-烷基，或者在本发明第二个实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，且R5是-O-R51，其中R51是氢、1-4C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-24C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，在本发明第一个实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，且R5是氢，或者，在本发明第二个实施方案(实施方案b)中，R4是氢，R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任选被R201和/或R202取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-10元单环或稠合二环不饱和杂芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氢、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的9或10元稠合二环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，或者Har1任选被R91和/或R92取代，并且是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，其中R91是1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷氧基，R93是氢或1-4C-烷基，R94是氢或1-4C-烷基，或者R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1任选被R931取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R93和R94键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2任选被R10取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R8和R9键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氢或1-4C-烷基，R13是氢或1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3任选被R121取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R12和R13键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氢或1-4C-烷基，R15是氢或1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4任选被R141取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R14和R15键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氢、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5任选被R161取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R16和R17键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2是包含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳基，Het6任选被R203和/或R204取代，并且是包含1-3个分别选自氮、氧和硫的杂原子的单环3-7元饱和杂环基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7任选被R181取代，并且是3-7元饱和单环杂环基，所述杂环基包含与R18和R19键合的氮原子，以及任选一个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-5C-环烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是吡咯烷基、吗啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het3，其中Het3是吗啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氢或1-4C-烷基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基、吗啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.权利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，在本发明第一个方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、环丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮杂萘基，R93和R94与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het1，其中Het1是吗啉基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het2，其中Het2是吡咯烷基、吗啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het4，其中Het4是吗啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氢或甲基，或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het5，其中Het5是吡咯烷基或吗啉基，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氢，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或吗啉-4-基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het7，其中Het7是吗啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.前述权利要求任一项的式I化合物，包括一个或多个下列定义R1和R2当中有一个是甲氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基例如乙酰基，R5是氢，且R6是氢；这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.前述权利要求任一项的式I化合物，包括一个或多个下列定义R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，且相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.权利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是氢、甲基、乙基或异丙基，R9是甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
9.权利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是-N(R8)R9，其中R8是异丙基，且R9是异丙基，或者R8是氢，且R9是环丙基或环丁基，相对于其中苯基部分与母分子基团键合的结合位置，基团-C(O)R7在间位或对位连接，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
10.权利要求1的式I化合物，所述化合物选自4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-吗啉-4-基-苯甲酰胺({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺N-环丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-1-吗啉-4-基-甲酮4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-酰肼N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-吡咯烷-1-基-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-环丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-环丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺N-环丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-环丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二异丙基-苯甲酰胺和N-环丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯甲酰胺，这些化合物的对映体以及盐、N-氧化物和N-氧化物与对映体的盐。
11.前述权利要求任一项的式I化合物，其中所述化合物在4a和10b位上具有式I*所示构型 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
12.前述权利要求任一项的式I化合物，其中所述化合物在2、4a和10b位上具有式Ia*****所示构型，或者在3、4a和10b位上具有式Ib*****所示构型， 以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
13.用于治疗疾病的权利要求1的式I化合物。
14.包含一种或多种权利要求1的式I化合物与常用药物赋形剂和/或载体的药物组合物。
15.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗呼吸病症的药物组合物中的应用。
16.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗PDE介导的病症的药物组合物中的应用。
17.治疗患者中疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
18.治疗患者中气道病症的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的PDE4抑制剂，其中R1是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羟基、1－4C－烷氧基、3－7C－环烷氧基、3－7C－环烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，或者其中R1和R2一起是1－2C－亚烷二氧基，R3是氢或1－4C－烷基，R31是氢或1－4C－烷基，在本发明第一个实施方案(实施方案a)中，R4是－O－R41，其中R41是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，且R5是氢或1－4C－烷基，或者在本发明第二个实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1－4C－烷基，且R5是－O－R51，其中R51是氢、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羟基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，R6是氢、卤素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，在本发明第一个方面(方面1)，R7是－N(R8)R9，或者在本发明的第二个方面(方面2)，R7是－NH－N(R18)R19。
文档编号A61K31/473GK1926113SQ200580006855
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月9日 优先权日2004年3月10日
发明者U·考茨, B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利 申请人:奥坦纳医药公司