埃坡霉素衍生物的制作方法
专利名称：埃坡霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及埃坡霉素(epothilone)衍生物和它们的药物用途、含有它们的药物组合物和它们的制备方法。
尽管Taxol和Taxotere在很多不同肿瘤类型的治疗中有广泛的应用，紫杉烷类对患者存活的影响是有限的，绝大多数转移性实体瘤仍然是不可治愈的。紫杉烷治疗伴有大量显著的副作用，紫杉烷类的有效性受到耐药机理的迅速形成的严重限制。鉴于这些限制以及标准联合疗法所普遍观察到的副作用，显然需要开发新的细胞毒性抗癌剂，其表现出改善的总体性能，包括抗肿瘤活性谱、对抗多重耐药性肿瘤的功效、安全性和可耐受性。
Bollag等人，Cancer Research55，1995，2325-33首次描述了埃坡霉素类的微管稳定效应。在WO 99/43320中描述了适合于治疗不同类型肿瘤、尤其是难以用其它化疗剂、特别是TAXOLTM治疗的肿瘤的治疗方案，其采用埃坡霉素、特别是埃坡霉素A或B。D.Su，A.Balog等人在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，第2093至2096页讨论了埃坡霉素类的构效关系。在所述出版物的第2094页，他们尤其得出这样的结论，在C1至C8碳原子修饰天然化合物的结构导致细胞毒性的重大损失和微管蛋白/微管系统活性的损失。已经惊人地发现，式I的C3-脱氧-埃坡霉素类具有有益的药理性质，可以用于治疗增殖性疾病。
因此，本发明涉及式I的埃坡霉素类或其盐， 其中R1选自 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是C2与C3之间的单键或双键；条件是当R1是a时，R3是氢，当R1是b、Z是O或键且R2是甲基时，R3不是OH。
本发明的一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基，优选甲基；R3是氢；Z是O，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键。
本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中
R1是 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键或双键；条件是当R2是甲基且Z是O或键时，R3不是OH。
在进一步的实施方案中，本发明提供了选自如下的化合物(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
前缀“低级”表示具有至多且包括最大7个、尤其至多且包括最大4个碳原子的基团，有关基团是直链或者带有单一或多个分支的支链。
若复数形式用于化合物、盐等，这被视为也表示单一的化合物、盐等。
取代基中任选存在的不对称碳原子可以存在(R)、(S)或(R，S)构型，优选(R)或(S)构型。双键或环上的取代基(例如式I中Z所连接的碳原子上)可以存在顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式。化合物因而可以以异构体的混合物或纯的异构体形式存在，优选为纯的非对映异构体。
烷基优选是具有1至10个碳原子的烷基，优选低级烷基，尤其甲基。
低级烷基是直链或者具有一个或多个分支，特别是甲基或乙基。
盐主要是式I化合物的可药用盐。这类盐例如是从具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸所生成的酸加成盐，尤其可药用盐。适合的无机酸例如有氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡庚糖酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸；氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
出于分离或纯化的目的，也有可能使用非可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用盐或游离化合物(有时为药物组合物的形式)才可达到治疗应用，它们因此是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们的盐形式、包括能够用作中间体的盐形式之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为也表示相应的盐，只要适当和适宜的话。
式I化合物具有宝贵的药理性质，正如上文和下文所描述的。
式I化合物的抗增殖活性可以如下证实制备式I供试化合物在DMSO中的储备溶液(10mM)，贮存在-20℃下。人KB-31和(多重耐药性的P-gp 170过表达的)KB-8511表皮样癌细胞来自Dr.M.Baker，Roswell Park Memorial Institute(Buffalo，NY，USA)(关于说明，另见Akiyama等人，Somat.Cell.Mol.Genetics11，117-126(1985)和Fojo A.，等人，Cancer Res.45，3002-3007(1985)——KB-31和KB-8511都是KB细胞系的衍生物(American Type Culture Collection)，是人表皮样癌细胞。使用胎牛血清(M.A.Bioproducts)、L-谷氨酰胺(Flow)、青霉素(50单位/ml)和链霉素(50μg/ml)(Flow)，可以单层培养KB-31细胞；然后它们以加倍速率生长约22小时，相对平板效率为约60％。KB-8511是从KB-31细胞系衍生的变体，用秋水仙碱循环处理而得，与KB-31细胞相比，显示约40倍的对抗秋水仙碱的相对耐药性)。在37℃温育器中，在5％v/v CO2和80％相对大气湿度下，在MEMα-培养基中温育细胞，所述培养基含有核糖核苷和脱氧核糖核苷(Gibco BRL)，补充有10IU青霉素、10μg/ml链霉素和5％胎牛血清。将细胞按照1.5×103个细胞/孔铺展在96孔微量滴定平板中，温育过夜。在第1天加入供试化合物在培养基中的系列稀释液。然后将平板温育另外四天，然后将细胞用3.3％v/v戊二醛固定，用水洗涤，最后用0.05％w/v亚甲基蓝染色。再次洗涤后，用3％HCl洗脱染剂，用SpectraMax 340(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量665nm下的光密度。利用SoftPro2.0程序(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)和下式将数据拟合为曲线，测定IC50值[(OD处理组)-(OD起始值)]/[(OD对照组)-(OD起始值)]×100。
IC50被定义为在温育期结束时的供试化合物浓度，与没有供试化合物的对照相比获得50％数量的细胞(半数最大细胞生长抑制的浓度)。本文中，式I化合物优选显示从0.1×10-9至500×10-9M的IC50，优选在0.1与80nM之间。
鉴于这些性质，这些化合物适合于治疗增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病，包括转移瘤；例如实体瘤，例如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、前列腺肿瘤、黑素瘤、脑肿瘤、胰腺肿瘤、颈部肿瘤、膀胱肿瘤、成神经细胞瘤、咽喉肿瘤以及血细胞增殖性疾病，例如白血病；也用于治疗其它对微管解聚抑制剂治疗有响应的疾病，例如牛皮癣。
在下列中间体的制备过程中，如果必要的话可以在适合的阶段保护需要保护的官能团，由此选择性地保护或去保护也是可能的。保护基团以及引入和/或除去它们的方法是上述过程a)中提到的那些，尤其是上述标准参考书或者特别是实施例中提到的那些。通常，下文不提及保护基团；下列实施例显示何时保护基团的使用是适合或需要的，因此，应当被看作何时应当使用保护基团以及是否应当用其它基团产生化合物的优选指导。下文中，在可适当使用保护基团的所有场合都没有提及它们。本领域技术人员清楚何时应该或必须使用它们。
式I化合物可以通过式II化合物的去保护来制备，例如在惰性溶剂如乙腈中用HF处理。
式II化合物可以通过式III化合物的闭环来制备，例如首先在碱如三乙胺的存在下用三氯苯甲酰氯处理，然后优选在稀释条件下用DMAP处理。
式III化合物可以通过转化式IV化合物来制备，例如在溶剂如i-PrOH/H2O中用LiOH处理。
式IV化合物可如下制备使式V化合物
与式VI乙烯基碘偶联， 例如首先利用试剂如9-BBN进行式V化合物的硼氢化，然后在催化剂如Pd(dppf)2Cl2和试剂如AsPh3的存在下用所得产物处理式VI乙烯基碘。
式V化合物可如下制备将式VII化合物用NO2-PhSeCN、BU3P、继之以过氧化氢和优选的碱处理。
式VII化合物可以通过式VIII化合物的氢化来制备，例如在氢存在下使用钯催化剂。
式VIII化合物可如下制备首先使式IX化合物去质子化，例如利用LDA，在碱存在下，优选在低温下，例如-78℃， 继之以用式X醛处理。
其中Z是O的式I化合物可如下制备首先制备“13-烯”衍生物，然后环氧化，例如在H2O2/H2O/吡啶的溶剂混合物中用甲基三氧合铼(methyltrioxorhenium)处理。
原料原料是已知的、可以通过已知过程制备或者是商业上可获得的，或者它们可以如下所述生产式I化合物可以被单独给药或者联合一种或多种其它治疗剂给药，可能的联合疗法采取固定组合的方式，或者本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的给药是交错的或者彼此独立地给予的，或者联合给予固定组合和一种或多种其它治疗剂。此外或另外，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、手术干预或这些的组合联合给予用于肿瘤疗法。作为上述其它治疗策略中的辅助疗法，长期疗法同样是可能的。其它可能的治疗有在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或者甚至是化学预防性疗法，例如在处危患者中。
用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖剂、细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如一种或多种选自如下的化学治疗剂经典化学治疗剂；多元胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，所述蛋白激酶尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，例如蛋白激酶C，或者酪氨酸蛋白激酶，例如表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶；细胞因子；负性生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂；和经典细胞抑制剂。
本发明的化合物不仅用于人类的(预防性且优选治疗性)处置，而且用于其它温血动物的处置，例如商用动物，例如啮齿类动物，例如小鼠、家兔或大鼠，或者豚鼠。它们也可以在上述试验系统中用作参考标准，以便与其它化合物比较。
式I化合物还可以用于诊断目的，例如诊断这样的肿瘤从温血动物“宿主”、尤其是人获得肿瘤并植入小鼠，以测试它们在用该化合物处理后生长的减少，目的是研究它们对所述化合物的敏感性，从而改善对原宿主瘤形成疾病的可能治疗方法的检测和确定。
在下述优选的式I化合物中，可以合理地使用来自上述一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其是用被称为优选的定义代替更一般的定义；被称为优选或被举例(“例如”、“如”)的定义是优选的。
下列实施例阐述发明，但是不意欲以任何方式限制它们的范围。
温度以摄氏度测量。除非另有指示，反应在室温下发生。
缩写列表HF 氢氟酸9-BBN9-硼杂二环-壬烷AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸AsPh3三苯胂Bu3P 三丁基膦Bu4N(HSO4)四丁基硫酸氢铵BuLi 丁基锂CH2Cl2二氯甲烷CH2I2亚甲基碘CH3CN 乙腈CHI3碘仿CrCl2氯化铬CrCl2氯化铬CSA (+)-樟脑-10-磺酸CsCO3碳酸铯DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯DMAP 二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMM 二甲氧基甲烷Et2O 乙醚
Et2Zn 二乙基锌H2O水H2O2过氧化氢Hex 己烷i-Pr2NH 二异丙胺i-PrOH 异丙醇K2CO3碳酸钾KHSO4硫酸氢钾LiOH 氢氧化锂MeOH 甲醇MgSO4硫酸镁MTO 甲基三氧合铼Na2B4O7.10H2O四硼酸钠十水合物Na2EDTA 乙二胺四乙酸二钠盐Na2SO4硫酸钠NaHCO3碳酸氢钠NH4Cl 氯化铵Pd(dppf)2Cl21，1-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯Pd/C 披钯炭Ph3P三苯膦Rf保留值TBAF 四丁基氟化铵TBSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯TESCl 三乙基甲硅烷基氯TESOTf三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法实验部分实施例1- (Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(14).
于室温，在特富龙试管中，向13(50mg，0.085mmol)的3mL CH3CN溶液中加入0.6mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到14，为无色的油。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝475.7，(M+H)+＝476.1Rf己烷/丙酮-50/500.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(s，1H，NC＝CHS)，6.60(s，1H)，5.25(m，1H)，5.15(m，1H)，3.70(m，1H)，3.20(m，1H)，2.90(s，3H)，2.60(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
(1a)-化合物2 在0℃和氩气下，向膦酰乙酸酯(10.2g，0.048mmol)的50mL THF溶液中滴加1.6M n-BuLi溶液(30.5mL，0.048mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃，在10分钟内滴加醛1(5g，0.039mmol)的10mL THF溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10)，得到2，为油。
ESI-MSM(C10H16O3)＝184.2，(M+H2O)+＝202.0Rf己烷/丙酮-50/500.68
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，1H)，5.85(d，1H)，3.75(s，3H)，2.45(q，2H)，1.25(s，6H)，1.00(t，3H).
(1b)-化合物4 在0℃下，向i-Pr2NH(0.135mL，0.969mmol)的2.5mL THF溶液中历经10分钟滴加1.6M n-BuLi溶液(0.6mL，0.969mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，历经20分钟滴加2(0.18g，0.969mmol)的2mL THF溶液。1小时后，加入醛3(0.1g，0.484mmol)的2mL THF溶液，将反应混合物在-78℃下另外搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10)，得到4，比例为2.5/1。
Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.00(d，1H)，5.95(d，1H)，4.50(s，2H)，3.75(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，1H)，3.15(m，1H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(s，6H)，1.05(d，3H)，0.80(d，3H).
ESI-MSM(C23H34O5)＝390.5，(M+H)+＝391.2.
(1c)-化合物5 在0℃下，向4(0.4g，1.024mmol)的5mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.24mL，2.048mmol)，继之以TBSOTf(0.35mL，1.536mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10)，得到5，为油。
ESI-MSM(C29H48O5Si)＝504.8，(M+H2O)+＝522.1
Rf己烷/丙酮-50/500.801H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.90(d，1H)，4.50(s，2H)，3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.40(m，2H)，3.05(m，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1d)-化合物6 于室温，向5(0.45g，0.89mmol)的10mL MeOH溶液中加入Pd/C(0.1g，10％)，将反应混合物在5巴H2压力下搅拌6小时。将混合物在hyflo上过滤，经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-80/20至50/50)，得到6，为无色的油。
ESI-MSM(C22H44O5Si)＝416.7，(M+H)+＝417.2Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，2H)，3.15(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40-1.70(m，4H)，1.15(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1e)-化合物7 于室温，向6(0.35g，0.84mmol)的10mL THF溶液中加入NO2-PhSeCN(1.16g，4.2mmol)，继之以Bu3P(1mL，4.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入NaHCO3(2.11g，25.2mmol)和30％H2O2溶液(2.6mL，25.2mmol)。将溶液于室温搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2-100，然后己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到7，为无色的油。
ESI-MSM(C22H42O4Si)＝398.7，(M+H)+＝399.2Rf己烷/丙酮-70/300.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.70(m，1H)，5.00(m，2H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1f)-化合物11 于室温，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(2.3mL，1.154mmol)中滴加7(0.23g，0.577mmol)的2mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘10(0.27g，0.577mmol)的2mL DMF溶液的单独烧瓶中，依次加入CsCO3(0.37g，1.15mmol)、AsPh3(35mg，0.115mmol)、Pd(dppf)2Cl2(85mg，0.115mmol)和H2O(0.31mL，17.3mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.11mL，5.8mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到11，为无色的油。
ESI-MSM(C40H73NO5Si2S)＝736.3，(M+H)+＝737.1Rf己烷/丙酮-70/300.581H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.10(m，1H)，4.07(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H，CH2CH2CO2Me)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.65(s，3H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.92(t，9H)，0.89(s，9H)，0.57(q，6H)，0.05(s，6H).
(1g)-化合物12 向11(0.22g，0.3mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(43mg，1.8mmol)，将混合物在60℃下加热并搅拌过夜。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗反应混合物直接用于下一步。
ESI-MSM(C33H57NO5SiS)＝607.9，(M+H)+＝608.1Rf己烷/丙酮-70/300.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.15(m，1H)，4.07(q，1H)，3.80(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.70(s，3H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H).
(1h)-化合物13(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向12(190mg，0.312mmol)的8mL THF溶液中加入三乙胺(0.26mL，1.87mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.24mL，1.56mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用15mL无水甲苯稀释，将所得溶液在2小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.38mg，3.12mmol)的200mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-70/30)，得到13，为油。
ESI-MSM(C33H55NO4SiS)＝589.9，(M+H)+＝590.1Rf己烷/丙酮-50/500.74主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.25(m，1H)，5.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.80(m，2H，CH2CH2CO2)，1.60(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，6H)，1.10(d，3H)，1.00(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。
实施例2-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(15).
于室温，向14(8mg，0.017mmol)的0.8mL CH2Cl2溶液中加入300μLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(2mg，0.0084mmole)。将反应混合物于室温搅拌1.5小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到15，比例为9/1，以所需环氧化物为主。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝491.7，(M+H)+＝492.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(s，1H，NC＝CHS)，6.80(s，1H)，5.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H，CH-O)，2.70(s，3H，CH3CN)，2.40(m，2H，CH2CH-O)，2.20(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例316-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物22) 向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管依次加入21(339mg)、20mL乙腈和20mL四氢呋喃。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(7mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(10mL)、蒸馏水(100mL)和碳酸氢钠(30g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(100mL)萃取三次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH98/2至97/3)，最终得到22，为白色固体。
ESI-MS468.9(M+H)+HPLCRt＝7.58分钟.
Rf＝0.54(Hex/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.71(s，1H)，7.27(m，2H)，6.00(dd，3，7Hz，1H)，5.48(m，2H)，3.76(s，3H)，3.74(m，1H)，3.19(qd，3，7Hz，1H)，2.97-2.84(m，2H)，2.64(s，3H)，2.45-2.01(m，6H)，1.81-1.64(m，4H)，1.49-1.16(m，3H)，1.30(s，3H)，1.21(d，7Hz，3H)，1.06(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H).
(3a)-化合物17 在室温下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(18.0mL 1M THF溶液)缓慢加入到微细粉碎的碘代甲基-三苯基碘化(9.9g)的50mL THF混悬液中。溶液快速变为橙色。加入(～15分钟)结束后，将混合物冷却至-78℃，滴加醛16(4.98g)的THF(20mL)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在剧烈搅拌下加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应物。然后使混合物温热至室温，加入CH2Cl2(100mL)。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，将残余物溶于己烷(50mL)，目的是沉淀出氧化三苯膦。滤出沉淀，用己烷(5mL)洗涤，真空除去滤液中的溶剂。这种工艺重复2次，直至己烷溶液中不再有氧化膦(由TLC控制)。粗产物然后经快速色谱法纯化(己烷/丙酮90/10至60/40)，得到17，为澄清的油，在4℃下两周内固化。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(bs，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.90(伪三重峰，1H)，3.72(s，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.61(s，3H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.14(s，3H)。
(3b)-化合物18 在0℃下，在17(3.19g，7mmol)的亚甲基氯(150mL)与甲醇(150mL)溶液中小心地加入樟脑磺酸(6.5g，28mmol)(～分10次)。然后使混合物温热至室温，搅拌17小时。然后在剧烈搅拌下将混合物小心地倒在含有蒸馏水(500mL)和碳酸氢钠(4.7g)的Erlenmeyer容器中。分离各层，水相用CH2Cl2(150mL)萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗的黄色固体(2.4g)经三次连续的重结晶纯化(己烷/CH2Cl2/MeOH50/50/1)，得到18，为微黄色固体。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(3c)-化合物19 烧瓶A在0℃下，向7(1.0g)的15mL THF溶液中滴加9-BBN(10mL0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，100分钟后反应完全。加入200μL蒸馏水淬灭过量9-BBN。
烧瓶B在100mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘TI-35(684mg)和25mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(1.36g)、三苯胂(122mg)、钯催化剂(340mg)和蒸馏水(1mL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有300mL乙醚和300mL蒸馏水的1L Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油(4.0g)，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮70/30至30/70)，最终得到19，为浓稠黄色的油。
ESI-MS615.2(M+H)+Rf＝0.24(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.58(s，1H)，7.21(m，2H)，5.50-5.27(m，2H)，4.76(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，3.08(m，1H)，2.63-2.31(m，2H)，2.54(s，3H)，2.16(m，2H)，1.96(m，2H)，1.77(m，4H)，1.34-0.94(m，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(d，3H)，0.84(s，9H)，0.81(d，3H)，0.01(s，6H).
(3d)-化合物20
将氢氧化锂(163mg)加入到19(700mg)在异丙醇(16mL)与水(4mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌45分钟。然后将混合物倒入含有40mL CH2Cl2和40mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入1M盐酸(约6.5mL)，使混合物酸化至pH5。滗析分离两层，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，得到20，为白色泡沫。
ESI-MS601.0(M+H)+Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.88(s，1H)，7.31(AB system，2H)，5.62(m，1H)，5.47(m，1H)，4.84(dd，9，5Hz，1H)，3.88(dd，6，3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，2.72-1.88(m，8H)，2.65(s，3H)，1.54-1.06(m，5H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(d，7Hz，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H).
(3e)-化合物21 烧瓶A在0℃下，向20(473mg)与三乙胺(770μL)的四氢呋喃(20mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(740μL)。在0℃下搅拌15分钟后，使混合物温热至室温，另外搅拌15分钟。
烧瓶B在剧烈搅拌下，将烧瓶A的内容物缓慢(2小时)加入到DMAP(1.15g)的600mL甲苯溶液中。加入结束后，将混合物另外搅拌30分钟。然后真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到21，为白色泡沫。
ESI-MS583.2(M+H)+Rf＝0.31(Hex/丙酮50/50)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.59(s，1H)，7.16(m，2H)，5.89(dd，1H)，5.37(m，2H)，3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.05(m，1H)，2.74(m，1H)，2.52(s，3H)，2.35(m，1H)，2.26-1.63(m，6H)，1.42-0.74(m，2H)，1.20(s，3H)，1.02(d，7Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.87(d，7Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.0(s，3H).
实施例43-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物23) 在10mL圆底烧瓶中依次加入蒸馏水(7mL)、吡啶(50μL)和30％过氧化氢(700μL)。将一部分该溶液(5mL)迅速加入到22(94mg)的5mL CH2Cl2溶液中，在剧烈搅拌下一次性加入MTO(20mg)。搅拌5小时后，加入5mL饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗混合物(2∶1非对映异构混合物)经制备型TLC纯化，最终得到纯的非对映异构体23，为白色粉末。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.40(己烷/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.68(s，1H)，7.29(m，2H)，6.05(dd，10Hz，3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.76(s，3H)，3.27(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，2.64(s，3H)，2.37-1.35(m，13H)，1.30(s，3H)，1.22(d，7Hz，3H)，1.10(d，7Hz，3H)，1.03(s，3H).
实施例5-(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(29).
于室温，在特富龙试管中，向28(100mg，0.167mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到29。
ESI-MSM(C29H42N2O4)＝482.6，(M+H)+＝483.3Rf己烷/丙酮-30/700.361H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.87(m，1H)，5.20(m，1H)，3.72(m，1H)，3.72(s，3H)，3.21(m，1H)，2.92(m，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.22(s，3H)，1.18(d，3H)，1.04(d，3H)，0.98(s，3H).
(5a)-化合物25 于室温，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(3.85mL，1.913mmol)中滴加7(0.38g，0.96mmol)的3mL THF溶液。30分钟后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘24(0.45g，0.96mmol)的4mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.62g，1.91mmol)、AsPh3(59mg，0.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(140mg，0.19mmol)和H2O(0.51mL，28.7mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.17mL，9.5mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到25，为油。
ESI-MSM(C42H74N2O5Si2)＝743.2，(M+H)+＝743.4Rf己烷/丙酮-50/500.54
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.20(m，1H)，4.75(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.93(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)，0.03(s，3H)，-0.14(s，3H).(5b)-化合物26 向25(0.5g，0.67mmol)的20mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(97mg，4mmol)，将混合物在60℃下加热3小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物直接用于下一步。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-30/700.571H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，5.20(m，1H)，4.78(t，1H)，3.78(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.18(s，3H)，1.16(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.06(s，6H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(5c)-化合物27 于室温，向26(0.44g，0.6mmol)的5mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(1.8mL，1.8mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液洗涤，用10mL CH2Cl2萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到27，为无色的油。
ESI-MSM(C35H58N2O5Si)＝614.9，(M+H)+＝615.3Rf己烷/丙酮-30/700.241H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52(s，1H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，5.18(m，1H)，4.69(t，1H)，3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.15(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.89(d，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
(5d)-化合物28(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向27(120mg，0.195mmol)的5mL THF溶液中加入三乙胺(0.163mL，1.17mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.152mL，0.975mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.24g，1.95mmol)的150mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到28，为油。
ESI-MSM(C35H56N2O4Si)＝596.9，(M+H)+＝597.3Ef己烷/丙酮-70/300.18主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.90(m，1H)，5.18(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.23(s，3H)，1.08(d，3H)，1.00(s，3H)，0.95(d，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)。
实施例6-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(30).
于室温，向29(30mg，0.062mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入1mLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(7.8mg，0.031mmole)。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到30，比例超过10/1，以所需环氧化物为主。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝498.9Rf己烷/丙酮-30/700.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.21(m，2H)，6.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(m，1H)，2.91(m，2H)，2.60(s，3H)，2.59(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.40(m，4H)，1.27(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(d，3H)，1.04(d，3H)，0.99(s，3H).
实施例7-(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(37).
于室温，在特富龙试管中，向36(110mg，0.188mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到37，为无色的油。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝468.6，(M+H)+＝469.3Rf己烷/丙酮-30/700.351H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H).
(7a)-化合物31 于室温，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中历经30分钟滴加16(1.0g，3.0mmol)与CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。将反应混合物于室温搅拌3小时，用20mL H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮-100/0至0/100)，得到31，比例为5/1。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.0Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.18(s，3H).
(7b)-化合物32 向31(1.0g，2.191mmol)的100mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(2.24g，9.64mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。将混合物用NaHCO3(5％)溶液淬灭直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-100/0至95/5)，得到32。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中结晶，得到32，比例为15/1，为白色晶体。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.2，(M+H)+＝343.0Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.10(d，1H)，4.80(m，1H)，3.75(s，3H)，2.65(s，3H)，2.55(m，2H).
(7c)-化合物33 在0℃下，向32(0.6g，1.753mmol)的8mL DMF溶液中加入咪唑(0.36g，5.26mmol)，继之以TESCl(0.44mL，2.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后用H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10)，得到33，为无色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.1Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(t，9H)，0.50(q，6H).
(7d)-化合物34 于室温，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(6.57mL，3.286mmol)中滴加7(0.63g，1.577mmol)的5mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘(0.6g，1.314mmol)的5mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.85g，2.63mmol)、AsPh3(80mg，0.263mmol)、Pd(dppf)2Cl2(192mg，0.263mmol)和H2O(0.71mL，39.43mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.24mL，13.14mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘33的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到34，为油。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝730.2Rf己烷/丙酮-70/300.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.70(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.93(s，9H)，0.85(t，9H)，0.50(q，6H)，0.05(s，6H).
(7e)-化合物35 向34(0.27g，0.37mmol)的10mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(54mg，2.22mmol)，将混合物在60℃下加热6小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-95/5至70/30)，得到35，为无色的油。
ESI-MSM(C34H56N2O5Si)＝600.9，(M+H)+＝601.2Rf己烷/丙酮-30/700.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.25(m，2H)，5.50(m，1H)，5.30(m，1H)，4.80(t，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.05(s，6H).
(7f)-化合物36(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，8，9-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向35(160mg，0.266mmol)的7mL THF溶液中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.21mL，1.33mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.32mg，2.66mmol)的170mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到36，为无色的油。
ESI-MSM(C34H54N2O4Si)＝582.9，(M+H)+＝583.2Rf己烷/丙酮-30/700.381H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.20(2s，2H)，6.05(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).
实施例8-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(38).
于室温，向37(30mg，0.064mmol)的1mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.6mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.9mg，0.0025mmol)和果糖衍生的酮(13.2mg，0.051mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(55.1mg，0.089mmol)的0.8mL Na2EDTA溶液和K2CO3(51.3mg，0.371mmol)的0.8mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-70/30/0至45/50/5)，得到38，转化率76％。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝484.6，(M+H)+＝485.3Rf己烷/丙酮-30/700.221H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，6H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例916-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物43).
向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管中依次加入42(170mg)和10mL乙腈。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(2mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌20小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的Erlenmeyer容器中。加入纯的碳酸氢钠调节水相的pH至9。然后滗析分离两层，水相用CH2Cl2(30mL)萃取3次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，最终得到43，为白色固体。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH95/5)
1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.62(s，1H)，7.37(AB，10Hz，2H)，5.88(m，1H)，5.50(m，2H)，4.27(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，3.27(q，8Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.59(s，3H)，2.50-2.28(m，4H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.60-1.43(m，2H)，1.37-1.10(m，2H)，1.30(s，3H)，1.21(d，8Hz，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.9(m，1H).
(9a)-化合物40 烧瓶A在0℃下，向39(265mg)的3.5mL THF溶液中滴加9-BBN(2mL 0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，100分钟后反应完全。加入50μL蒸馏水淬灭过量的9-BBN。
烧瓶B在25mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘18(142mg)和5mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(234mg)、三苯胂(25mg)、钯催化剂(68mg)和蒸馏水(200μL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有50mL乙醚和50mL饱和氯化铵水溶液的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用50mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最终得到40，为浓稠黄色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.15(Hex/丙酮70/30)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.69(s，1H)，7.38(AB，2H)，5.53(m，1H)，5.37(m，1H)，4.81(dd，1H)，4.39(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.13(m，1H)，2.79(s，3H)，2.69-2.46(m，2H)，2.42(A of ABX，1H)，2.27(B of ABX，1H)，2.02(m，2H)，1.43-1.0(m，6H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(d，7Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.89(d，7Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.03(s，3H).
(9b)-化合物41 将氢氧化锂(39mg)加入到40(200mg)在异丙醇(4.8mL)与水(1.2mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌2.5小时。然后将混合物倒入含有40mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入0.1N盐酸(约16mL)，使混合物酸化至pH5。滗析分离两层，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮50/50至0/100)，得到41，为白色泡沫。
ESI-MS731.3(M+H)+Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.53(s，1H)，7.34(AB，2H)，5.39(m，2H)，4.72(t，1H)，4.33(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.21(m，1H)，2.60(s，3H)，2.54(m，2H)，2.43(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.93(m，2H)，1.44-0.97(m，6H)，1.22(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(d，3H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。
(9c)-化合物42 烧瓶A在0℃下，向41(300mg)与三乙胺(345μL)的四氢呋喃(10mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(320μL)。在0℃下搅拌15分钟，使混合物温热至室温，另外搅拌15分钟。
烧瓶B在剧烈搅拌下，将烧瓶A的内容物缓慢(1.5小时)加入到DMAP(600mg)的300mL甲苯溶液中。加入结束后，将混合物另外搅拌30分钟。然后真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到所需产物42，为白色泡沫。
ESI-MS713.1(M+H)+Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.56(s，1H)，7.31(AB，2H)，5.62(bd，10Hz，1H)，5.60-5.40(m，2H)，3.99(d，9Hz，1H)，3.92(d，8Hz，1H)，3.20-2.67(m，4H)，2.60(s，3H)，2.16(m，1H)，1.93(m，1H)，1.66(m，2H)，1.3-0.8(m，5H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(d，3H)，1.01(d，7Hz，3H)，0.98(s，9H)，0.88(s，9H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.04(s，3H).
实施例103-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物44) 在10mL圆底烧瓶中依次加入蒸馏水(7mL)、吡啶(50μL)和过氧化氢30％(700μL)。将一部分该溶液(500μL)迅速加入到43(57mg)的2mLCH2Cl2溶液中，在剧烈搅拌下一次性加入MTO(2mg)。搅拌5小时后，将反应混合物滴加到含有亚甲基氯(20mL)、蒸馏水(20mL)和碳酸氢钠(1g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗混合物(2∶1非对映异构混合物)经制备型HPLC纯化，最终得到纯的非对映异构体44，为白色粉末。
ESI-MS501.0(M+H)+Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.57(s，1H)，7.40(AB的A，8Hz，1H)7.26(AB的B，8Hz，1H)，5.92(bd，9Hz，1H)，5.10(bd，6Hz，1H)，4.47(bd，6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，1H)，3.13(m，2H)，2.88(m，1H)，2.58-2.34(m，2H)，2.52(s，3H)，2.16(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77-1.10(m，5H)1.15(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.92(d，3H)。
实施例11-(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(48).
于室温，在特富龙试管中，向47(80mg，0.112mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤(pH-5)，用10mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到48，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H40N2O5)＝484.6，(M+H)+＝485.2Rf己烷/丙酮-30/700.18
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，6.01(dd，1H)，5.57(m，1H)，5.33(m，1H)，4.60(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.66(dd，1H)，3.42(m，1H)，2.68(m，2H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.69(m，2H)，1.33(m，2H)，1.30(d，3H)，1.17(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
(11a)-化合物45 于室温，将39(0.8g，1.512mmol)的5mL THF溶液滴加至0.5M 9-BBN的10mL THF溶液(6.3mL，3.149mmol)。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有33(0.575g，1.260mmol)的10mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.82g，2.519mmol)、AsPh3(77mg，0.251mmol)、Pd(dppf)2Cl2(184mg，0.251mmol)和H2O(0.68mL，37.6mmol)。在第一溶液中加入H2O(226μL，12.6mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有39的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用30mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到45，为无色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M)+＝859.3Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.71(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(11b)-化合物46 向45(50mg，0.067mmol)的2mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(5mg，0.201mmol)，将混合物在50℃(内部温度)下加热6小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mLEt2O萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到46，为无色的油。
ESI-MSM(C40H70N2O6Si2)＝731.2，(M+H)+＝731.4Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.30(m，2H)，5.45(m，1H)，5.35(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.20(m，1H)，2.65(s，3H)，2.45(m，2H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，18H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(11c)-化合物47(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-4，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向46(345mg，0.471mmol)的12mL THF溶液中加入三乙胺(0.395mL，2.831mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.37mL，2.359mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在2小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.575g，4.718mmol)的300mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到47，为无色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.2，(M)+＝713.4Rf己烷/丙酮-30/700.561H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.26(m，2H)，5.87(m，1H)，5.52(m，1H)，5.37(m，1H)，4.40(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.60(m，2H)，2.55(m，2H)，1.92(m，2H)，1.45(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.84(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H).
实施例12-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(49).
于室温，向48(24mg，0.0495mmol)的0.75mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.46mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.67mg，0.0019mmol)和果糖衍生的酮(10.2mg，0.0396mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(42.6mg，0.089mmol)的0.6mL Na2EDTA溶液和K2CO3(39.7mg，0.287mmol)的0.6mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌1.5小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到49，比例为8/1，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H40N2O6)＝500.6，(M+H)+＝501.2Rf己烷/丙酮-30/700.171H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，6.05(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.45(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60(s，3H)，2.49(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(s，3H)，1.20(d，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
实施例13-(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮(55).
于室温，在特富龙试管中，向54(12mg，0.0206mmol)的1mL CH3CN溶液中加入0.2mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到55，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H38N2O4)＝466.6，(M+H)+＝467.1Rf己烷/丙酮-50/500.181H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.20(s，2H)，6.91(d，1H)，6.15(m，1H)，6.01(d，1H)，5.45(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(m，1H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.34(s，3H)，1.18(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H).
(13a)-化合物50 于室温，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(2.2mL，1.095mmol)中滴加39(0.28g，0.526mmol)的2mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有31(0.2g，0.438mmol)的3mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.28g，0.876mmol)、AsPh3(27mg，0.087mmol)、Pd(dppf)2Cl2(64mg，0.087mmol)和H2O(0.24mL，13.143mmol)。在第一溶液中加入H2O(80μL，4.381mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有31的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2-100，然后己烷/丙酮-70/30)，得到50。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.4，(M+)+＝899.1Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(s，1H)，7.28(m，2H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07(d，3H)，0.91(s，9H)，0.90(d，3H)，0.88(s，18H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13b)-化合物51 在氩气下，向50(250mg，0.291mmol)的6mL THF溶液中加入1MTBAF溶液(0.87mL，0.873mmol)，将反应混合物于室温搅拌8小时。将溶液用5％NaHCO3溶液洗涤，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到51，为无色的油。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.21(m，2H)，7.06(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.72(m，1H)，3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.05(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，6H)，0.02(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13c)-化合物52 向51(50mg，0.0687mmol)的2mL THF/H2O-7/1溶液中加入LiOH(10mg，0.412mmol)，将混合物于室温搅拌25小时。将溶液用2％KHSO4溶液淬灭(至pH-5)，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到52，为无色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.1，(M+H)+＝713.3Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38(d，1H)，7.04(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(m，1H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)，0.04(s，3H)，-0.16(s，3H).
(13d)-化合物53 在氩气下，向52(30mg，0.042mmol)的2mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(0.25mL，0.252mmol)，将反应混合物于室温搅拌24小时。将溶液用5％NaHCO3溶液洗涤，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-95/5)，得到53，为油。
ESI-MSM(C34H54N2O5Si)＝598.9，(M+H)+＝599.2RfCH2Cl2/MeOH-90/100.29
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.41(d，1H)，7.28(d，1H)，6.95(d，1H)，5.91(d，1H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，1H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，1.92(m，2H)，1.40(m，2H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)，1.03(d，3H)，0.89(s，9H)，0.85(d，3H)，0.05(s，6H).
(13e)-化合物54(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮 在0℃下，向53(20mg，0.033mmol)的2mL THF溶液中加入三乙胺(28μL，0.20mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(26μL，0.167mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用5mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(41mg，0.334mmol)的20mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到54，为白色晶体。
ESI-MSM(C34H52N2O4Si)＝580.9，(M+H)+＝581.2Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.25(s，2H)，6.88(d，1H)，6.20(m，1H)，6.05(d，1H)，5.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.70(m，1H)，3.08(m，1H)，2.60(s，3H)，2.18(m，2H)，1.98(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例14-(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮(56).
于室温，向55(40mg，0.0857mmol)的1.3mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.8mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(1.2mg，0.003mmol)和果糖衍生的酮(17.7mg，0.0685mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(73.8mg，0.120mmol)的1mL Na2EDTA溶液和K2CO3(68.7mg，0.497mmol)的1mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到56，转化率50％，比例为8/1。
ESI-MSM(C28H38N2O5)＝482.6，(M+H)+＝483.2Rf己烷/丙酮-30/700.231H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(s，1H)，7.27(s，2H)，6.91(d，1H)，6.37(d，1H)，6.05(d，1H)，3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.19(m，1H)，2.90(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58(m，2H)，1.97(m，4H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(d，3H)，1.01(d，3H).
实施例153-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物64).
向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管中依次加入63(60mg)和5mL乙腈。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(1mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有亚甲基氯(30mL)、蒸馏水(30mL)和碳酸氢钠(5g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用亚甲基氯(20mL)萃取3次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，继之以制备型HPLC纯化，最终得到纯的非对映异构体64，为白色粉末。
ESI-MS499.1(M+H)+HPLCRt＝7.02分钟(方法1)Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.50(s，1H)，7.37(d，8Hz，1H)，7.29(d，8Hz，1H)，5.75(dd，3.9Hz，1H)，5.08(d，6Hz，1H)，4.42(d，6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.69(s，3H)，3.53(m，1H)，3.12(m，1H)，2.55-2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(ABX的A，1H)，1.75(ABX的B，1H)，1.52-1.13(m，7H)，1.21(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.93(d，3H)，0.90(m，1H)，0.70(m，1H)，0.57(m，1H)，-0.32(m，1H)。
(15a)-化合物58 在室温下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.6mL 1M THF溶液)缓慢加入到微细粉碎的碘代甲基-三苯基碘化盐(2.0g)的10mL THF混悬液中。溶液快速变为橙色。加入(～10分钟)结束后，将混合物冷却至-78℃，滴加醛57(1.0g)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌60分钟后，在剧烈搅拌下加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应物。然后使混合物温热至室温，加入CH2Cl2(50mL)。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，将残余物溶于己烷(20mL)，目的是沉淀出三苯膦氧化物。滤出沉淀，用己烷(2mL)洗涤，在4℃下放置滤液过夜，以完成三苯膦氧化物的沉淀。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(AcOEt)，得到58，为澄清的油。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.75(s，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.91(m，1H)，3.74(s，3H)，2.67-2.49(m，2H)，2.63(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H).-0.10(s，3H).(15b)-化合物59 在0℃下，在58(914mg)的CH2Cl2(50mL)与甲醇(50mL)溶液中小心地加入樟脑磺酸(1.87g)(～分10次)。然后使混合物温热至室温，搅拌17小时。然后在剧烈搅拌下将混合物小心地倒在含有蒸馏水(150mL)和碳酸氢钠(1.34g)的Erlenmeyer容器中。分离各层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到59，为白色固体。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(15c)-化合物60 烧瓶A在0℃下，向39(1.16g)的20mL THF溶液中滴加9-BBN(8.8mL 0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，120分钟后反应完全。加入200μL蒸馏水淬灭过量的9-BBN。
烧瓶B在100mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘59(600mg)和20mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(1.19g)、三苯胂(107mg)、钯催化剂(297mg)和蒸馏水(880μL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物冷却至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有300mL乙醚和300mL饱和氯化铵水溶液的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最终得到60，为浓稠黄色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.64(s，1H)，7.26(m，2H)，5.53(m，1H)，5.40(m，1H)，4.83(m，1H)，4.40(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(m，1H)，2.71-2.48(m，2H)，2.63(s，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.29(ABX的B，1H)，2.05(m，2H)，1.46-1.0(m，5H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.89(d，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.02(s，3H)。
(15d)-化合物61 在-10℃下，向Et2Zn(3mL 1.0M己烷溶液)的CH2Cl2(6mL)溶液中缓慢(15分钟)加入TFA(228μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物另外搅拌15分钟，加入二碘甲烷(240μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。搅拌30分钟后，滴加60(250mg)的CH2Cl2(3mL)溶液，将混合物在-10℃下另外搅拌30分钟。然后加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应物。滗析分离两层，水相用CH2Cl2萃取3次。合并有机相，经MgSO4干燥，蒸发溶剂。粗产物然后经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到61，为白色泡沫。
ESI-MS759.3(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，C6D6/ppm)8.04(s，1H)，7.43(d，5Hz，1H)，6.91(d，5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.63(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，2.62(s，3H)，2.58(ABX的A，1H)，2.31(ABX的B，1H)，2.10-2.0(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，1H)，1.62-1.0(m，9H)，1.14(d，7Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，9H)，1.02(d，3H)，0.96(s，9H)，0.81(m，1H)，0.62(m，2H)，0.17(s，3H)，0.15(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.15(m，1H)。
(15e)-化合物62 将氢氧化锂(77mg)加入到61(400mg)在异丙醇(12mL)与水(3mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌2小时。然后将混合物倒入含有30mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入1M盐酸，使混合物酸化至pH5(pH计)。滗析分离两层，水相用30mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇90/10)，得到62，为白色泡沫。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH94/6)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.57(s，1H)，7.42(AB的A，1H)，7.32(AB的B，1H)，4.74(m，1H)，4.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(m，1H)，3.22(m，1H)，2.63(bs，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53-0.78(m，19H)，0.92(s，9H)，0.84(s，9H)，0.78-0.59(m，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，6H)，0.02(bs，3H)，-0.16(m，1H)。
(15f)-化合物63 在-13℃(冰/乙醇浴)下，向62(160mg)与三苯膦(207mg)的甲苯(30mL)溶液中历经1小时缓慢加入DIAD溶液(105μL)。加入MeOH(3mL)淬灭反应物，真空蒸发溶剂。粗混合物然后经快速色谱法纯化(己烷/丙酮70/30至50/50，含有1％Et3N)，得到63，为白色泡沫。
ESI-MS727.2(M+H)+Rf＝0.45(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(s，1H)，7.24(m，2H)，5.72(dd，3，7Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.89(d，7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.02(m，1H)，2.80-2.51(m，2H)，2.59(s，3H)，2.17(m，1H)，1.78-0.74(m，9H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.09(d，7Hz，3H)，1.0(d，7Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.89(s，9H)，0.71-0.58(m，3H)，0.13(s，6H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，-0.32(m，1H).
实施例16-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(73).
于室温，在特富龙试管中，向72(70mg，0.096mmol)的4mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤(pH-5)，用15mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。粗产物经制备型HPLC纯化，得到纯的73，为白色晶体。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝499.2Rf己烷/丙酮-50/500.191H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.60(s，1H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，5.97(m，1H)，4.30(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，1H)，1.37(s，3H)，1.20(d，3H)，1.01(s，3H)，0.99(d，3H)，0.80(m，1H)，0.60(m，1H)，0.22(m，2H).
(16a)-化合物65 于室温，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中历经30分钟滴加57(1.0g，3.0mmol)与CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。将反应混合物于室温搅拌3小时，用20mL H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮-100/0至50/50)，得到65，比例为5/1，为黄色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.52(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(16b)-化合物66 向65(0.74g，1.621mmol)的75mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(1.5g，6.485mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。将混合物用NaHCO3(5％)溶液淬灭直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-100/0至90/10)，得到66。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中结晶，得到纯的非对映异构体，为白色晶体。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.1，(M+H)+＝342.9Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.61(s，1H)，7.22(m，2H)，6.55(m，1H)，6.15(d，1H)，4.85(m，1H)，3.73(s，3H)，2.61(s，3H)，2.55(m，2H).
(16c)-化合物67 在0℃下，向66(0.28g，0.818mmol)的12mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.285mL，2.455mmol)，继之以TESOTf(0.37mL，1.636mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mLAcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-80/20至50/50)，得到67，为白色晶体。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.94(t，9H)，0.50(q，6H).
(16d)-化合物68 于室温，向0.5M 9-BBN的4mL THF溶液(3.3mL，1.643mmol)中滴加39(0.417g，0.657mmol)的5mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有67(0.3g，0.657mmol)的10mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.428g，1.314mmol)、AsPh3(40mg，0.131mmol)、Pd(dppf)2Cl2(96mg，0.131mmol)和H2O(0.355mL，19.717mmol)。在第一溶液中加入H2O(118μL，6.572mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有67的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到68，为无色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M+H)+＝859.2Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.73(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.12(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(16e)-化合物69 于室温，向68(0.325g，0.378mmol)的10mL THF溶液中加入混合物TBAF/AcOH-1/1(2.27mL，2.269mmol)，将反应物于室温搅拌5小时。真空除去溶剂，粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到69。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.22(m，2H)，5.58(m，1H)，5.41(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.11(s，3H)，0.05(s，6H)，0.02(s，3H).
(16f)-化合物70 在-13℃下，向1M Et2Zn溶液(3.38mL，3.38mmol)的5mL CH2Cl2溶液中历经10分钟滴加TFA(0.259mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。将反应混合物在-13℃下搅拌15分钟，然后滴加CH2I2(0.273mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。在-13℃下30分钟后，滴加69(0.28g，0.375mmol)的2mLCH2Cl2溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50)，得到70，为无色的油。
ESI-MSM(C42H74N2O6Si2)＝759.2，(M+H)+＝759.2Rf己烷/丙酮-50/500.281H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.67(m，1H)，4.38(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.32(m，2H)，0.15(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.02(s，3H).
(16g)-化合物71 向70(0.22g，0.289mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(42mg，1.738mmol)，将混合物在60℃(外部温度)下加热3小时。冷却至室温后，将溶液用2％KHSO4溶液淬灭(pH-5)，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-90/10/0至45/45/10)，得到71，为油。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.231H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.79(m，1H)，4.38(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，1H)，3.74(m，1H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.41(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.94(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.28(m，2H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(16h)-化合物72(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮.
在-10℃下，向71(0.1g，0.134mmol)的25mL甲苯溶液中加入PPH3(0.106g，0.402mmol)，继之以历经1.5小时滴加DIAD(52μL，0.268mmol)的8mL甲苯溶液。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到72，转化率70％。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝727.2Rf己烷/丙酮-50/500.531H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.88(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(m，1H)，2.80(m，2H)，2.60(s，3H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.25(s，3H)，1.24(d，3H)，1.15(s，3H)，1.13(d，3H)，0.98(s，9H)，0.84(s，9H)，0.20(m，2H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，-0.05(s，3H).
实施例17-埃坡霉素衍生物(实施例1-16)对KB-31和KB-8511细胞系的增殖抑制作用(IC50)。方法如上所述。
权利要求
1.式I化合物或其盐， 其中R1选自a) 和b) R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是C2与C3之间的单键或双键；条件是当R1是a时，R3是氢，当R1是b、Z是O或键且R2是甲基时，R3不是OH。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基，优选甲基；R3是氢；Z是O，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键或双键；条件是当R2是甲基且Z是O或键时，R3不是OH。
4.权利要求1的式I化合物，选自(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
5.药物组合物，包含权利要求1至4之一的式I化合物或其盐，条件是存在成盐基团，以及包含一种或多种可药用载体。
6.用在人类诊断性或治疗性处置过程中的权利要求1至4之一的式I化合物。
7.权利要求1至4之一的式I化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物产品中的用途。
8.权利要求1至4之一的式I化合物作为药物的用途。
9.制备权利要求1的式I化合物的过程，其特征在于式I化合物可如下制备使式III化合物闭环， 必要时继之以去保护步骤，其中R1、R2和R3具有如权利要求1所定义的含义。
全文摘要
式I埃坡霉素衍生物和它们作为药物的用途。
文档编号A61K31/427GK1926133SQ200580006931
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月16日
发明者K-H·阿尔特曼 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及埃坡霉素(epothilone)衍生物和它们的药物用途、含有它们的药物组合物和它们的制备方法。
尽管Taxol和Taxotere在很多不同肿瘤类型的治疗中有广泛的应用，紫杉烷类对患者存活的影响是有限的，绝大多数转移性实体瘤仍然是不可治愈的。紫杉烷治疗伴有大量显著的副作用，紫杉烷类的有效性受到耐药机理的迅速形成的严重限制。鉴于这些限制以及标准联合疗法所普遍观察到的副作用，显然需要开发新的细胞毒性抗癌剂，其表现出改善的总体性能，包括抗肿瘤活性谱、对抗多重耐药性肿瘤的功效、安全性和可耐受性。
Bollag等人，Cancer Research55，1995，2325-33首次描述了埃坡霉素类的微管稳定效应。在WO 99/43320中描述了适合于治疗不同类型肿瘤、尤其是难以用其它化疗剂、特别是TAXOLTM治疗的肿瘤的治疗方案，其采用埃坡霉素、特别是埃坡霉素A或B。D.Su，A.Balog等人在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，第2093至2096页讨论了埃坡霉素类的构效关系。在所述出版物的第2094页，他们尤其得出这样的结论，在C1至C8碳原子修饰天然化合物的结构导致细胞毒性的重大损失和微管蛋白/微管系统活性的损失。已经惊人地发现，式I的C3-脱氧-埃坡霉素类具有有益的药理性质，可以用于治疗增殖性疾病。
因此，本发明涉及式I的埃坡霉素类或其盐， 其中R1选自 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是C2与C3之间的单键或双键；条件是当R1是a时，R3是氢，当R1是b、Z是O或键且R2是甲基时，R3不是OH。
本发明的一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基，优选甲基；R3是氢；Z是O，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键。
本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物或其盐，其中
R1是 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键或双键；条件是当R2是甲基且Z是O或键时，R3不是OH。
在进一步的实施方案中，本发明提供了选自如下的化合物(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
前缀“低级”表示具有至多且包括最大7个、尤其至多且包括最大4个碳原子的基团，有关基团是直链或者带有单一或多个分支的支链。
若复数形式用于化合物、盐等，这被视为也表示单一的化合物、盐等。
取代基中任选存在的不对称碳原子可以存在(R)、(S)或(R，S)构型，优选(R)或(S)构型。双键或环上的取代基(例如式I中Z所连接的碳原子上)可以存在顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式。化合物因而可以以异构体的混合物或纯的异构体形式存在，优选为纯的非对映异构体。
烷基优选是具有1至10个碳原子的烷基，优选低级烷基，尤其甲基。
低级烷基是直链或者具有一个或多个分支，特别是甲基或乙基。
盐主要是式I化合物的可药用盐。这类盐例如是从具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸所生成的酸加成盐，尤其可药用盐。适合的无机酸例如有氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡庚糖酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸；氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
出于分离或纯化的目的，也有可能使用非可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用盐或游离化合物(有时为药物组合物的形式)才可达到治疗应用，它们因此是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们的盐形式、包括能够用作中间体的盐形式之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为也表示相应的盐，只要适当和适宜的话。
式I化合物具有宝贵的药理性质，正如上文和下文所描述的。
式I化合物的抗增殖活性可以如下证实制备式I供试化合物在DMSO中的储备溶液(10mM)，贮存在-20℃下。人KB-31和(多重耐药性的P-gp 170过表达的)KB-8511表皮样癌细胞来自Dr.M.Baker，Roswell Park Memorial Institute(Buffalo，NY，USA)(关于说明，另见Akiyama等人，Somat.Cell.Mol.Genetics11，117-126(1985)和Fojo A.，等人，Cancer Res.45，3002-3007(1985)——KB-31和KB-8511都是KB细胞系的衍生物(American Type Culture Collection)，是人表皮样癌细胞。使用胎牛血清(M.A.Bioproducts)、L-谷氨酰胺(Flow)、青霉素(50单位/ml)和链霉素(50μg/ml)(Flow)，可以单层培养KB-31细胞；然后它们以加倍速率生长约22小时，相对平板效率为约60％。KB-8511是从KB-31细胞系衍生的变体，用秋水仙碱循环处理而得，与KB-31细胞相比，显示约40倍的对抗秋水仙碱的相对耐药性)。在37℃温育器中，在5％v/v CO2和80％相对大气湿度下，在MEMα-培养基中温育细胞，所述培养基含有核糖核苷和脱氧核糖核苷(Gibco BRL)，补充有10IU青霉素、10μg/ml链霉素和5％胎牛血清。将细胞按照1.5×103个细胞/孔铺展在96孔微量滴定平板中，温育过夜。在第1天加入供试化合物在培养基中的系列稀释液。然后将平板温育另外四天，然后将细胞用3.3％v/v戊二醛固定，用水洗涤，最后用0.05％w/v亚甲基蓝染色。再次洗涤后，用3％HCl洗脱染剂，用SpectraMax 340(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量665nm下的光密度。利用SoftPro2.0程序(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)和下式将数据拟合为曲线，测定IC50值[(OD处理组)-(OD起始值)]/[(OD对照组)-(OD起始值)]×100。
IC50被定义为在温育期结束时的供试化合物浓度，与没有供试化合物的对照相比获得50％数量的细胞(半数最大细胞生长抑制的浓度)。本文中，式I化合物优选显示从0.1×10-9至500×10-9M的IC50，优选在0.1与80nM之间。
鉴于这些性质，这些化合物适合于治疗增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病，包括转移瘤；例如实体瘤，例如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、前列腺肿瘤、黑素瘤、脑肿瘤、胰腺肿瘤、颈部肿瘤、膀胱肿瘤、成神经细胞瘤、咽喉肿瘤以及血细胞增殖性疾病，例如白血病；也用于治疗其它对微管解聚抑制剂治疗有响应的疾病，例如牛皮癣。
在下列中间体的制备过程中，如果必要的话可以在适合的阶段保护需要保护的官能团，由此选择性地保护或去保护也是可能的。保护基团以及引入和/或除去它们的方法是上述过程a)中提到的那些，尤其是上述标准参考书或者特别是实施例中提到的那些。通常，下文不提及保护基团；下列实施例显示何时保护基团的使用是适合或需要的，因此，应当被看作何时应当使用保护基团以及是否应当用其它基团产生化合物的优选指导。下文中，在可适当使用保护基团的所有场合都没有提及它们。本领域技术人员清楚何时应该或必须使用它们。
式I化合物可以通过式II化合物的去保护来制备，例如在惰性溶剂如乙腈中用HF处理。
式II化合物可以通过式III化合物的闭环来制备，例如首先在碱如三乙胺的存在下用三氯苯甲酰氯处理，然后优选在稀释条件下用DMAP处理。
式III化合物可以通过转化式IV化合物来制备，例如在溶剂如i-PrOH/H2O中用LiOH处理。
式IV化合物可如下制备使式V化合物
与式VI乙烯基碘偶联， 例如首先利用试剂如9-BBN进行式V化合物的硼氢化，然后在催化剂如Pd(dppf)2Cl2和试剂如AsPh3的存在下用所得产物处理式VI乙烯基碘。
式V化合物可如下制备将式VII化合物用NO2-PhSeCN、BU3P、继之以过氧化氢和优选的碱处理。
式VII化合物可以通过式VIII化合物的氢化来制备，例如在氢存在下使用钯催化剂。
式VIII化合物可如下制备首先使式IX化合物去质子化，例如利用LDA，在碱存在下，优选在低温下，例如-78℃， 继之以用式X醛处理。
其中Z是O的式I化合物可如下制备首先制备“13-烯”衍生物，然后环氧化，例如在H2O2/H2O/吡啶的溶剂混合物中用甲基三氧合铼(methyltrioxorhenium)处理。
原料原料是已知的、可以通过已知过程制备或者是商业上可获得的，或者它们可以如下所述生产式I化合物可以被单独给药或者联合一种或多种其它治疗剂给药，可能的联合疗法采取固定组合的方式，或者本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的给药是交错的或者彼此独立地给予的，或者联合给予固定组合和一种或多种其它治疗剂。此外或另外，式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、手术干预或这些的组合联合给予用于肿瘤疗法。作为上述其它治疗策略中的辅助疗法，长期疗法同样是可能的。其它可能的治疗有在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或者甚至是化学预防性疗法，例如在处危患者中。
用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖剂、细胞抑制性或细胞毒性化合物，例如一种或多种选自如下的化学治疗剂经典化学治疗剂；多元胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，所述蛋白激酶尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，例如蛋白激酶C，或者酪氨酸蛋白激酶，例如表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶；细胞因子；负性生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂；和经典细胞抑制剂。
本发明的化合物不仅用于人类的(预防性且优选治疗性)处置，而且用于其它温血动物的处置，例如商用动物，例如啮齿类动物，例如小鼠、家兔或大鼠，或者豚鼠。它们也可以在上述试验系统中用作参考标准，以便与其它化合物比较。
式I化合物还可以用于诊断目的，例如诊断这样的肿瘤从温血动物“宿主”、尤其是人获得肿瘤并植入小鼠，以测试它们在用该化合物处理后生长的减少，目的是研究它们对所述化合物的敏感性，从而改善对原宿主瘤形成疾病的可能治疗方法的检测和确定。
在下述优选的式I化合物中，可以合理地使用来自上述一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其是用被称为优选的定义代替更一般的定义；被称为优选或被举例(“例如”、“如”)的定义是优选的。
下列实施例阐述发明，但是不意欲以任何方式限制它们的范围。
温度以摄氏度测量。除非另有指示，反应在室温下发生。
缩写列表HF 氢氟酸9-BBN9-硼杂二环-壬烷AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸AsPh3三苯胂Bu3P 三丁基膦Bu4N(HSO4)四丁基硫酸氢铵BuLi 丁基锂CH2Cl2二氯甲烷CH2I2亚甲基碘CH3CN 乙腈CHI3碘仿CrCl2氯化铬CrCl2氯化铬CSA (+)-樟脑-10-磺酸CsCO3碳酸铯DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯DMAP 二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMM 二甲氧基甲烷Et2O 乙醚
Et2Zn 二乙基锌H2O水H2O2过氧化氢Hex 己烷i-Pr2NH 二异丙胺i-PrOH 异丙醇K2CO3碳酸钾KHSO4硫酸氢钾LiOH 氢氧化锂MeOH 甲醇MgSO4硫酸镁MTO 甲基三氧合铼Na2B4O7.10H2O四硼酸钠十水合物Na2EDTA 乙二胺四乙酸二钠盐Na2SO4硫酸钠NaHCO3碳酸氢钠NH4Cl 氯化铵Pd(dppf)2Cl21，1-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯Pd/C 披钯炭Ph3P三苯膦Rf保留值TBAF 四丁基氟化铵TBSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯TESCl 三乙基甲硅烷基氯TESOTf三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法实验部分实施例1- (Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(14).
于室温，在特富龙试管中，向13(50mg，0.085mmol)的3mL CH3CN溶液中加入0.6mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到14，为无色的油。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝475.7，(M+H)+＝476.1Rf己烷/丙酮-50/500.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(s，1H，NC＝CHS)，6.60(s，1H)，5.25(m，1H)，5.15(m，1H)，3.70(m，1H)，3.20(m，1H)，2.90(s，3H)，2.60(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
(1a)-化合物2 在0℃和氩气下，向膦酰乙酸酯(10.2g，0.048mmol)的50mL THF溶液中滴加1.6M n-BuLi溶液(30.5mL，0.048mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃，在10分钟内滴加醛1(5g，0.039mmol)的10mL THF溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10)，得到2，为油。
ESI-MSM(C10H16O3)＝184.2，(M+H2O)+＝202.0Rf己烷/丙酮-50/500.68
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，1H)，5.85(d，1H)，3.75(s，3H)，2.45(q，2H)，1.25(s，6H)，1.00(t，3H).
(1b)-化合物4 在0℃下，向i-Pr2NH(0.135mL，0.969mmol)的2.5mL THF溶液中历经10分钟滴加1.6M n-BuLi溶液(0.6mL，0.969mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，历经20分钟滴加2(0.18g，0.969mmol)的2mL THF溶液。1小时后，加入醛3(0.1g，0.484mmol)的2mL THF溶液，将反应混合物在-78℃下另外搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10)，得到4，比例为2.5/1。
Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.00(d，1H)，5.95(d，1H)，4.50(s，2H)，3.75(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，1H)，3.15(m，1H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(s，6H)，1.05(d，3H)，0.80(d，3H).
ESI-MSM(C23H34O5)＝390.5，(M+H)+＝391.2.
(1c)-化合物5 在0℃下，向4(0.4g，1.024mmol)的5mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.24mL，2.048mmol)，继之以TBSOTf(0.35mL，1.536mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10)，得到5，为油。
ESI-MSM(C29H48O5Si)＝504.8，(M+H2O)+＝522.1
Rf己烷/丙酮-50/500.801H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.90(d，1H)，4.50(s，2H)，3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.40(m，2H)，3.05(m，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1d)-化合物6 于室温，向5(0.45g，0.89mmol)的10mL MeOH溶液中加入Pd/C(0.1g，10％)，将反应混合物在5巴H2压力下搅拌6小时。将混合物在hyflo上过滤，经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-80/20至50/50)，得到6，为无色的油。
ESI-MSM(C22H44O5Si)＝416.7，(M+H)+＝417.2Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，2H)，3.15(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40-1.70(m，4H)，1.15(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1e)-化合物7 于室温，向6(0.35g，0.84mmol)的10mL THF溶液中加入NO2-PhSeCN(1.16g，4.2mmol)，继之以Bu3P(1mL，4.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入NaHCO3(2.11g，25.2mmol)和30％H2O2溶液(2.6mL，25.2mmol)。将溶液于室温搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2-100，然后己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到7，为无色的油。
ESI-MSM(C22H42O4Si)＝398.7，(M+H)+＝399.2Rf己烷/丙酮-70/300.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.70(m，1H)，5.00(m，2H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1f)-化合物11 于室温，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(2.3mL，1.154mmol)中滴加7(0.23g，0.577mmol)的2mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘10(0.27g，0.577mmol)的2mL DMF溶液的单独烧瓶中，依次加入CsCO3(0.37g，1.15mmol)、AsPh3(35mg，0.115mmol)、Pd(dppf)2Cl2(85mg，0.115mmol)和H2O(0.31mL，17.3mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.11mL，5.8mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到11，为无色的油。
ESI-MSM(C40H73NO5Si2S)＝736.3，(M+H)+＝737.1Rf己烷/丙酮-70/300.581H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.10(m，1H)，4.07(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H，CH2CH2CO2Me)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.65(s，3H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.92(t，9H)，0.89(s，9H)，0.57(q，6H)，0.05(s，6H).
(1g)-化合物12 向11(0.22g，0.3mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(43mg，1.8mmol)，将混合物在60℃下加热并搅拌过夜。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗反应混合物直接用于下一步。
ESI-MSM(C33H57NO5SiS)＝607.9，(M+H)+＝608.1Rf己烷/丙酮-70/300.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.15(m，1H)，4.07(q，1H)，3.80(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.70(s，3H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H).
(1h)-化合物13(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向12(190mg，0.312mmol)的8mL THF溶液中加入三乙胺(0.26mL，1.87mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.24mL，1.56mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用15mL无水甲苯稀释，将所得溶液在2小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.38mg，3.12mmol)的200mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-70/30)，得到13，为油。
ESI-MSM(C33H55NO4SiS)＝589.9，(M+H)+＝590.1Rf己烷/丙酮-50/500.74主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.25(m，1H)，5.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.80(m，2H，CH2CH2CO2)，1.60(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，6H)，1.10(d，3H)，1.00(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。
实施例2-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(15).
于室温，向14(8mg，0.017mmol)的0.8mL CH2Cl2溶液中加入300μLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(2mg，0.0084mmole)。将反应混合物于室温搅拌1.5小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到15，比例为9/1，以所需环氧化物为主。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝491.7，(M+H)+＝492.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(s，1H，NC＝CHS)，6.80(s，1H)，5.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H，CH-O)，2.70(s，3H，CH3CN)，2.40(m，2H，CH2CH-O)，2.20(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例316-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物22) 向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管依次加入21(339mg)、20mL乙腈和20mL四氢呋喃。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(7mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(10mL)、蒸馏水(100mL)和碳酸氢钠(30g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(100mL)萃取三次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH98/2至97/3)，最终得到22，为白色固体。
ESI-MS468.9(M+H)+HPLCRt＝7.58分钟.
Rf＝0.54(Hex/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.71(s，1H)，7.27(m，2H)，6.00(dd，3，7Hz，1H)，5.48(m，2H)，3.76(s，3H)，3.74(m，1H)，3.19(qd，3，7Hz，1H)，2.97-2.84(m，2H)，2.64(s，3H)，2.45-2.01(m，6H)，1.81-1.64(m，4H)，1.49-1.16(m，3H)，1.30(s，3H)，1.21(d，7Hz，3H)，1.06(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H).
(3a)-化合物17 在室温下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(18.0mL 1M THF溶液)缓慢加入到微细粉碎的碘代甲基-三苯基碘化(9.9g)的50mL THF混悬液中。溶液快速变为橙色。加入(～15分钟)结束后，将混合物冷却至-78℃，滴加醛16(4.98g)的THF(20mL)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在剧烈搅拌下加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应物。然后使混合物温热至室温，加入CH2Cl2(100mL)。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，将残余物溶于己烷(50mL)，目的是沉淀出氧化三苯膦。滤出沉淀，用己烷(5mL)洗涤，真空除去滤液中的溶剂。这种工艺重复2次，直至己烷溶液中不再有氧化膦(由TLC控制)。粗产物然后经快速色谱法纯化(己烷/丙酮90/10至60/40)，得到17，为澄清的油，在4℃下两周内固化。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(bs，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.90(伪三重峰，1H)，3.72(s，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.61(s，3H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.14(s，3H)。
(3b)-化合物18 在0℃下，在17(3.19g，7mmol)的亚甲基氯(150mL)与甲醇(150mL)溶液中小心地加入樟脑磺酸(6.5g，28mmol)(～分10次)。然后使混合物温热至室温，搅拌17小时。然后在剧烈搅拌下将混合物小心地倒在含有蒸馏水(500mL)和碳酸氢钠(4.7g)的Erlenmeyer容器中。分离各层，水相用CH2Cl2(150mL)萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗的黄色固体(2.4g)经三次连续的重结晶纯化(己烷/CH2Cl2/MeOH50/50/1)，得到18，为微黄色固体。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(3c)-化合物19 烧瓶A在0℃下，向7(1.0g)的15mL THF溶液中滴加9-BBN(10mL0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，100分钟后反应完全。加入200μL蒸馏水淬灭过量9-BBN。
烧瓶B在100mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘TI-35(684mg)和25mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(1.36g)、三苯胂(122mg)、钯催化剂(340mg)和蒸馏水(1mL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有300mL乙醚和300mL蒸馏水的1L Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油(4.0g)，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮70/30至30/70)，最终得到19，为浓稠黄色的油。
ESI-MS615.2(M+H)+Rf＝0.24(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.58(s，1H)，7.21(m，2H)，5.50-5.27(m，2H)，4.76(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，3.08(m，1H)，2.63-2.31(m，2H)，2.54(s，3H)，2.16(m，2H)，1.96(m，2H)，1.77(m，4H)，1.34-0.94(m，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(d，3H)，0.84(s，9H)，0.81(d，3H)，0.01(s，6H).
(3d)-化合物20
将氢氧化锂(163mg)加入到19(700mg)在异丙醇(16mL)与水(4mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌45分钟。然后将混合物倒入含有40mL CH2Cl2和40mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入1M盐酸(约6.5mL)，使混合物酸化至pH5。滗析分离两层，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，得到20，为白色泡沫。
ESI-MS601.0(M+H)+Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.88(s，1H)，7.31(AB system，2H)，5.62(m，1H)，5.47(m，1H)，4.84(dd，9，5Hz，1H)，3.88(dd，6，3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，2.72-1.88(m，8H)，2.65(s，3H)，1.54-1.06(m，5H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(d，7Hz，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H).
(3e)-化合物21 烧瓶A在0℃下，向20(473mg)与三乙胺(770μL)的四氢呋喃(20mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(740μL)。在0℃下搅拌15分钟后，使混合物温热至室温，另外搅拌15分钟。
烧瓶B在剧烈搅拌下，将烧瓶A的内容物缓慢(2小时)加入到DMAP(1.15g)的600mL甲苯溶液中。加入结束后，将混合物另外搅拌30分钟。然后真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到21，为白色泡沫。
ESI-MS583.2(M+H)+Rf＝0.31(Hex/丙酮50/50)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.59(s，1H)，7.16(m，2H)，5.89(dd，1H)，5.37(m，2H)，3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.05(m，1H)，2.74(m，1H)，2.52(s，3H)，2.35(m，1H)，2.26-1.63(m，6H)，1.42-0.74(m，2H)，1.20(s，3H)，1.02(d，7Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.87(d，7Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.0(s，3H).
实施例43-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物23) 在10mL圆底烧瓶中依次加入蒸馏水(7mL)、吡啶(50μL)和30％过氧化氢(700μL)。将一部分该溶液(5mL)迅速加入到22(94mg)的5mL CH2Cl2溶液中，在剧烈搅拌下一次性加入MTO(20mg)。搅拌5小时后，加入5mL饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗混合物(2∶1非对映异构混合物)经制备型TLC纯化，最终得到纯的非对映异构体23，为白色粉末。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.40(己烷/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.68(s，1H)，7.29(m，2H)，6.05(dd，10Hz，3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.76(s，3H)，3.27(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，2.64(s，3H)，2.37-1.35(m，13H)，1.30(s，3H)，1.22(d，7Hz，3H)，1.10(d，7Hz，3H)，1.03(s，3H).
实施例5-(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(29).
于室温，在特富龙试管中，向28(100mg，0.167mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到29。
ESI-MSM(C29H42N2O4)＝482.6，(M+H)+＝483.3Rf己烷/丙酮-30/700.361H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.87(m，1H)，5.20(m，1H)，3.72(m，1H)，3.72(s，3H)，3.21(m，1H)，2.92(m，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.22(s，3H)，1.18(d，3H)，1.04(d，3H)，0.98(s，3H).
(5a)-化合物25 于室温，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(3.85mL，1.913mmol)中滴加7(0.38g，0.96mmol)的3mL THF溶液。30分钟后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘24(0.45g，0.96mmol)的4mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.62g，1.91mmol)、AsPh3(59mg，0.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(140mg，0.19mmol)和H2O(0.51mL，28.7mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.17mL，9.5mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到25，为油。
ESI-MSM(C42H74N2O5Si2)＝743.2，(M+H)+＝743.4Rf己烷/丙酮-50/500.54
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.20(m，1H)，4.75(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.93(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)，0.03(s，3H)，-0.14(s，3H).(5b)-化合物26 向25(0.5g，0.67mmol)的20mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(97mg，4mmol)，将混合物在60℃下加热3小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物直接用于下一步。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-30/700.571H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，5.20(m，1H)，4.78(t，1H)，3.78(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.18(s，3H)，1.16(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.06(s，6H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(5c)-化合物27 于室温，向26(0.44g，0.6mmol)的5mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(1.8mL，1.8mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液洗涤，用10mL CH2Cl2萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到27，为无色的油。
ESI-MSM(C35H58N2O5Si)＝614.9，(M+H)+＝615.3Rf己烷/丙酮-30/700.241H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52(s，1H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，5.18(m，1H)，4.69(t，1H)，3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.15(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.89(d，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
(5d)-化合物28(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向27(120mg，0.195mmol)的5mL THF溶液中加入三乙胺(0.163mL，1.17mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.152mL，0.975mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.24g，1.95mmol)的150mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到28，为油。
ESI-MSM(C35H56N2O4Si)＝596.9，(M+H)+＝597.3Ef己烷/丙酮-70/300.18主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.90(m，1H)，5.18(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.23(s，3H)，1.08(d，3H)，1.00(s，3H)，0.95(d，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)。
实施例6-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(30).
于室温，向29(30mg，0.062mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入1mLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(7.8mg，0.031mmole)。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到30，比例超过10/1，以所需环氧化物为主。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝498.9Rf己烷/丙酮-30/700.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.21(m，2H)，6.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(m，1H)，2.91(m，2H)，2.60(s，3H)，2.59(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.40(m，4H)，1.27(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(d，3H)，1.04(d，3H)，0.99(s，3H).
实施例7-(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(37).
于室温，在特富龙试管中，向36(110mg，0.188mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到37，为无色的油。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝468.6，(M+H)+＝469.3Rf己烷/丙酮-30/700.351H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H).
(7a)-化合物31 于室温，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中历经30分钟滴加16(1.0g，3.0mmol)与CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。将反应混合物于室温搅拌3小时，用20mL H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮-100/0至0/100)，得到31，比例为5/1。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.0Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.18(s，3H).
(7b)-化合物32 向31(1.0g，2.191mmol)的100mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(2.24g，9.64mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。将混合物用NaHCO3(5％)溶液淬灭直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-100/0至95/5)，得到32。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中结晶，得到32，比例为15/1，为白色晶体。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.2，(M+H)+＝343.0Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.10(d，1H)，4.80(m，1H)，3.75(s，3H)，2.65(s，3H)，2.55(m，2H).
(7c)-化合物33 在0℃下，向32(0.6g，1.753mmol)的8mL DMF溶液中加入咪唑(0.36g，5.26mmol)，继之以TESCl(0.44mL，2.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后用H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10)，得到33，为无色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.1Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(t，9H)，0.50(q，6H).
(7d)-化合物34 于室温，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(6.57mL，3.286mmol)中滴加7(0.63g，1.577mmol)的5mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有乙烯基碘(0.6g，1.314mmol)的5mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.85g，2.63mmol)、AsPh3(80mg，0.263mmol)、Pd(dppf)2Cl2(192mg，0.263mmol)和H2O(0.71mL，39.43mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.24mL，13.14mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有乙烯基碘33的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到34，为油。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝730.2Rf己烷/丙酮-70/300.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.70(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.93(s，9H)，0.85(t，9H)，0.50(q，6H)，0.05(s，6H).
(7e)-化合物35 向34(0.27g，0.37mmol)的10mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(54mg，2.22mmol)，将混合物在60℃下加热6小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-95/5至70/30)，得到35，为无色的油。
ESI-MSM(C34H56N2O5Si)＝600.9，(M+H)+＝601.2Rf己烷/丙酮-30/700.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.25(m，2H)，5.50(m，1H)，5.30(m，1H)，4.80(t，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.05(s，6H).
(7f)-化合物36(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，8，9-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向35(160mg，0.266mmol)的7mL THF溶液中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.21mL，1.33mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.32mg，2.66mmol)的170mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到36，为无色的油。
ESI-MSM(C34H54N2O4Si)＝582.9，(M+H)+＝583.2Rf己烷/丙酮-30/700.381H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.20(2s，2H)，6.05(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).
实施例8-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(38).
于室温，向37(30mg，0.064mmol)的1mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.6mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.9mg，0.0025mmol)和果糖衍生的酮(13.2mg，0.051mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(55.1mg，0.089mmol)的0.8mL Na2EDTA溶液和K2CO3(51.3mg，0.371mmol)的0.8mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-70/30/0至45/50/5)，得到38，转化率76％。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝484.6，(M+H)+＝485.3Rf己烷/丙酮-30/700.221H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，6H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例916-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物43).
向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管中依次加入42(170mg)和10mL乙腈。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(2mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌20小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的Erlenmeyer容器中。加入纯的碳酸氢钠调节水相的pH至9。然后滗析分离两层，水相用CH2Cl2(30mL)萃取3次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，最终得到43，为白色固体。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH95/5)
1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.62(s，1H)，7.37(AB，10Hz，2H)，5.88(m，1H)，5.50(m，2H)，4.27(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，3.27(q，8Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.59(s，3H)，2.50-2.28(m，4H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.60-1.43(m，2H)，1.37-1.10(m，2H)，1.30(s，3H)，1.21(d，8Hz，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.9(m，1H).
(9a)-化合物40 烧瓶A在0℃下，向39(265mg)的3.5mL THF溶液中滴加9-BBN(2mL 0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，100分钟后反应完全。加入50μL蒸馏水淬灭过量的9-BBN。
烧瓶B在25mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘18(142mg)和5mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(234mg)、三苯胂(25mg)、钯催化剂(68mg)和蒸馏水(200μL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有50mL乙醚和50mL饱和氯化铵水溶液的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用50mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最终得到40，为浓稠黄色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.15(Hex/丙酮70/30)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.69(s，1H)，7.38(AB，2H)，5.53(m，1H)，5.37(m，1H)，4.81(dd，1H)，4.39(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.13(m，1H)，2.79(s，3H)，2.69-2.46(m，2H)，2.42(A of ABX，1H)，2.27(B of ABX，1H)，2.02(m，2H)，1.43-1.0(m，6H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(d，7Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.89(d，7Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.03(s，3H).
(9b)-化合物41 将氢氧化锂(39mg)加入到40(200mg)在异丙醇(4.8mL)与水(1.2mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌2.5小时。然后将混合物倒入含有40mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入0.1N盐酸(约16mL)，使混合物酸化至pH5。滗析分离两层，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮50/50至0/100)，得到41，为白色泡沫。
ESI-MS731.3(M+H)+Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.53(s，1H)，7.34(AB，2H)，5.39(m，2H)，4.72(t，1H)，4.33(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.21(m，1H)，2.60(s，3H)，2.54(m，2H)，2.43(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.93(m，2H)，1.44-0.97(m，6H)，1.22(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(d，3H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。
(9c)-化合物42 烧瓶A在0℃下，向41(300mg)与三乙胺(345μL)的四氢呋喃(10mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(320μL)。在0℃下搅拌15分钟，使混合物温热至室温，另外搅拌15分钟。
烧瓶B在剧烈搅拌下，将烧瓶A的内容物缓慢(1.5小时)加入到DMAP(600mg)的300mL甲苯溶液中。加入结束后，将混合物另外搅拌30分钟。然后真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到所需产物42，为白色泡沫。
ESI-MS713.1(M+H)+Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.56(s，1H)，7.31(AB，2H)，5.62(bd，10Hz，1H)，5.60-5.40(m，2H)，3.99(d，9Hz，1H)，3.92(d，8Hz，1H)，3.20-2.67(m，4H)，2.60(s，3H)，2.16(m，1H)，1.93(m，1H)，1.66(m，2H)，1.3-0.8(m，5H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(d，3H)，1.01(d，7Hz，3H)，0.98(s，9H)，0.88(s，9H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.04(s，3H).
实施例103-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物44) 在10mL圆底烧瓶中依次加入蒸馏水(7mL)、吡啶(50μL)和过氧化氢30％(700μL)。将一部分该溶液(500μL)迅速加入到43(57mg)的2mLCH2Cl2溶液中，在剧烈搅拌下一次性加入MTO(2mg)。搅拌5小时后，将反应混合物滴加到含有亚甲基氯(20mL)、蒸馏水(20mL)和碳酸氢钠(1g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗混合物(2∶1非对映异构混合物)经制备型HPLC纯化，最终得到纯的非对映异构体44，为白色粉末。
ESI-MS501.0(M+H)+Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.57(s，1H)，7.40(AB的A，8Hz，1H)7.26(AB的B，8Hz，1H)，5.92(bd，9Hz，1H)，5.10(bd，6Hz，1H)，4.47(bd，6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，1H)，3.13(m，2H)，2.88(m，1H)，2.58-2.34(m，2H)，2.52(s，3H)，2.16(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77-1.10(m，5H)1.15(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.92(d，3H)。
实施例11-(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(48).
于室温，在特富龙试管中，向47(80mg，0.112mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤(pH-5)，用10mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到48，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H40N2O5)＝484.6，(M+H)+＝485.2Rf己烷/丙酮-30/700.18
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，6.01(dd，1H)，5.57(m，1H)，5.33(m，1H)，4.60(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.66(dd，1H)，3.42(m，1H)，2.68(m，2H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.69(m，2H)，1.33(m，2H)，1.30(d，3H)，1.17(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
(11a)-化合物45 于室温，将39(0.8g，1.512mmol)的5mL THF溶液滴加至0.5M 9-BBN的10mL THF溶液(6.3mL，3.149mmol)。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有33(0.575g，1.260mmol)的10mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.82g，2.519mmol)、AsPh3(77mg，0.251mmol)、Pd(dppf)2Cl2(184mg，0.251mmol)和H2O(0.68mL，37.6mmol)。在第一溶液中加入H2O(226μL，12.6mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有39的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用30mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到45，为无色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M)+＝859.3Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.71(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(11b)-化合物46 向45(50mg，0.067mmol)的2mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(5mg，0.201mmol)，将混合物在50℃(内部温度)下加热6小时。冷却至室温后，将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mLEt2O萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到46，为无色的油。
ESI-MSM(C40H70N2O6Si2)＝731.2，(M+H)+＝731.4Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.30(m，2H)，5.45(m，1H)，5.35(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.20(m，1H)，2.65(s，3H)，2.45(m，2H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，18H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(11c)-化合物47(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-4，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向46(345mg，0.471mmol)的12mL THF溶液中加入三乙胺(0.395mL，2.831mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(0.37mL，2.359mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用20mL无水甲苯稀释，将所得溶液在2小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(0.575g，4.718mmol)的300mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到47，为无色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.2，(M)+＝713.4Rf己烷/丙酮-30/700.561H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.26(m，2H)，5.87(m，1H)，5.52(m，1H)，5.37(m，1H)，4.40(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.60(m，2H)，2.55(m，2H)，1.92(m，2H)，1.45(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.84(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H).
实施例12-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(49).
于室温，向48(24mg，0.0495mmol)的0.75mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.46mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.67mg，0.0019mmol)和果糖衍生的酮(10.2mg，0.0396mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(42.6mg，0.089mmol)的0.6mL Na2EDTA溶液和K2CO3(39.7mg，0.287mmol)的0.6mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌1.5小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到49，比例为8/1，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H40N2O6)＝500.6，(M+H)+＝501.2Rf己烷/丙酮-30/700.171H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，6.05(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.45(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60(s，3H)，2.49(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(s，3H)，1.20(d，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
实施例13-(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮(55).
于室温，在特富龙试管中，向54(12mg，0.0206mmol)的1mL CH3CN溶液中加入0.2mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤，用10mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到55，为白色晶体。
ESI-MSM(C28H38N2O4)＝466.6，(M+H)+＝467.1Rf己烷/丙酮-50/500.181H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.20(s，2H)，6.91(d，1H)，6.15(m，1H)，6.01(d，1H)，5.45(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(m，1H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.34(s，3H)，1.18(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H).
(13a)-化合物50 于室温，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(2.2mL，1.095mmol)中滴加39(0.28g，0.526mmol)的2mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有31(0.2g，0.438mmol)的3mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.28g，0.876mmol)、AsPh3(27mg，0.087mmol)、Pd(dppf)2Cl2(64mg，0.087mmol)和H2O(0.24mL，13.143mmol)。在第一溶液中加入H2O(80μL，4.381mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有31的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，用H2O淬灭，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2-100，然后己烷/丙酮-70/30)，得到50。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.4，(M+)+＝899.1Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(s，1H)，7.28(m，2H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07(d，3H)，0.91(s，9H)，0.90(d，3H)，0.88(s，18H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13b)-化合物51 在氩气下，向50(250mg，0.291mmol)的6mL THF溶液中加入1MTBAF溶液(0.87mL，0.873mmol)，将反应混合物于室温搅拌8小时。将溶液用5％NaHCO3溶液洗涤，用25mL Et2O萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到51，为无色的油。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.21(m，2H)，7.06(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.72(m，1H)，3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.05(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，6H)，0.02(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13c)-化合物52 向51(50mg，0.0687mmol)的2mL THF/H2O-7/1溶液中加入LiOH(10mg，0.412mmol)，将混合物于室温搅拌25小时。将溶液用2％KHSO4溶液淬灭(至pH-5)，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到52，为无色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.1，(M+H)+＝713.3Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38(d，1H)，7.04(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(m，1H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)，0.04(s，3H)，-0.16(s，3H).
(13d)-化合物53 在氩气下，向52(30mg，0.042mmol)的2mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(0.25mL，0.252mmol)，将反应混合物于室温搅拌24小时。将溶液用5％NaHCO3溶液洗涤，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-95/5)，得到53，为油。
ESI-MSM(C34H54N2O5Si)＝598.9，(M+H)+＝599.2RfCH2Cl2/MeOH-90/100.29
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.41(d，1H)，7.28(d，1H)，6.95(d，1H)，5.91(d，1H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，1H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，1.92(m，2H)，1.40(m，2H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)，1.03(d，3H)，0.89(s，9H)，0.85(d，3H)，0.05(s，6H).
(13e)-化合物54(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮 在0℃下，向53(20mg，0.033mmol)的2mL THF溶液中加入三乙胺(28μL，0.20mmol)，继之以三氯苯甲酰氯(26μL，0.167mmol)。于室温搅拌20分钟后，将溶液用5mL无水甲苯稀释，将所得溶液在1小时内缓慢加入到预先制备的DMAP(41mg，0.334mmol)的20mL甲苯溶液中。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到54，为白色晶体。
ESI-MSM(C34H52N2O4Si)＝580.9，(M+H)+＝581.2Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.25(s，2H)，6.88(d，1H)，6.20(m，1H)，6.05(d，1H)，5.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.70(m，1H)，3.08(m，1H)，2.60(s，3H)，2.18(m，2H)，1.98(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例14-(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮(56).
于室温，向55(40mg，0.0857mmol)的1.3mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.8mL缓冲溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(1.2mg，0.003mmol)和果糖衍生的酮(17.7mg，0.0685mmol)。将反应混合物冷却至0℃，历经相同的1.5小时单独加入Oxone(73.8mg，0.120mmol)的1mL Na2EDTA溶液和K2CO3(68.7mg，0.497mmol)的1mL H2O溶液。将溶液在0℃下搅拌3小时，然后用H2O淬灭，用10mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到56，转化率50％，比例为8/1。
ESI-MSM(C28H38N2O5)＝482.6，(M+H)+＝483.2Rf己烷/丙酮-30/700.231H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(s，1H)，7.27(s，2H)，6.91(d，1H)，6.37(d，1H)，6.05(d，1H)，3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.19(m，1H)，2.90(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58(m，2H)，1.97(m，4H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(d，3H)，1.01(d，3H).
实施例153-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物64).
向装有磁搅拌杆的50mL塑料试管中依次加入63(60mg)和5mL乙腈。向该溶液中迅速加入HF-吡啶复合物(1mL)。用TLC监测反应(CH2Cl2/MeOH95/5)，将混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物小心地滴加到含有亚甲基氯(30mL)、蒸馏水(30mL)和碳酸氢钠(5g)的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用亚甲基氯(20mL)萃取3次。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，粗混合物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，继之以制备型HPLC纯化，最终得到纯的非对映异构体64，为白色粉末。
ESI-MS499.1(M+H)+HPLCRt＝7.02分钟(方法1)Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.50(s，1H)，7.37(d，8Hz，1H)，7.29(d，8Hz，1H)，5.75(dd，3.9Hz，1H)，5.08(d，6Hz，1H)，4.42(d，6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.69(s，3H)，3.53(m，1H)，3.12(m，1H)，2.55-2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(ABX的A，1H)，1.75(ABX的B，1H)，1.52-1.13(m，7H)，1.21(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.93(d，3H)，0.90(m，1H)，0.70(m，1H)，0.57(m，1H)，-0.32(m，1H)。
(15a)-化合物58 在室温下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.6mL 1M THF溶液)缓慢加入到微细粉碎的碘代甲基-三苯基碘化盐(2.0g)的10mL THF混悬液中。溶液快速变为橙色。加入(～10分钟)结束后，将混合物冷却至-78℃，滴加醛57(1.0g)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌60分钟后，在剧烈搅拌下加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应物。然后使混合物温热至室温，加入CH2Cl2(50mL)。滗析分离两层，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，将残余物溶于己烷(20mL)，目的是沉淀出三苯膦氧化物。滤出沉淀，用己烷(2mL)洗涤，在4℃下放置滤液过夜，以完成三苯膦氧化物的沉淀。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(AcOEt)，得到58，为澄清的油。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.75(s，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.91(m，1H)，3.74(s，3H)，2.67-2.49(m，2H)，2.63(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H).-0.10(s，3H).(15b)-化合物59 在0℃下，在58(914mg)的CH2Cl2(50mL)与甲醇(50mL)溶液中小心地加入樟脑磺酸(1.87g)(～分10次)。然后使混合物温热至室温，搅拌17小时。然后在剧烈搅拌下将混合物小心地倒在含有蒸馏水(150mL)和碳酸氢钠(1.34g)的Erlenmeyer容器中。分离各层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到59，为白色固体。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(15c)-化合物60 烧瓶A在0℃下，向39(1.16g)的20mL THF溶液中滴加9-BBN(8.8mL 0.5M THF溶液)。加入结束后，移去冰浴，使反应混合物温热至室温。用TLC监测反应，120分钟后反应完全。加入200μL蒸馏水淬灭过量的9-BBN。
烧瓶B在100mL三颈圆底烧瓶中依次加入乙烯基碘59(600mg)和20mL DMF。将溶液冷却至0℃，依次加入碳酸铯(1.19g)、三苯胂(107mg)、钯催化剂(297mg)和蒸馏水(880μL)。然后在剧烈搅拌下迅速(30秒)加入烧瓶A的内容物。在0℃下10分钟后，移去冰浴，使反应混合物冷却至室温。用MS监测反应，1.25小时后反应完全。然后将混合物倒入含有300mL乙醚和300mL饱和氯化铵水溶液的Erlenmeyer容器中。滗析分离两层，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有机相，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到褐色的油，经快速色谱法纯化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最终得到60，为浓稠黄色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.64(s，1H)，7.26(m，2H)，5.53(m，1H)，5.40(m，1H)，4.83(m，1H)，4.40(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(m，1H)，2.71-2.48(m，2H)，2.63(s，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.29(ABX的B，1H)，2.05(m，2H)，1.46-1.0(m，5H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.89(d，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.02(s，3H)。
(15d)-化合物61 在-10℃下，向Et2Zn(3mL 1.0M己烷溶液)的CH2Cl2(6mL)溶液中缓慢(15分钟)加入TFA(228μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物另外搅拌15分钟，加入二碘甲烷(240μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。搅拌30分钟后，滴加60(250mg)的CH2Cl2(3mL)溶液，将混合物在-10℃下另外搅拌30分钟。然后加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应物。滗析分离两层，水相用CH2Cl2萃取3次。合并有机相，经MgSO4干燥，蒸发溶剂。粗产物然后经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到61，为白色泡沫。
ESI-MS759.3(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，C6D6/ppm)8.04(s，1H)，7.43(d，5Hz，1H)，6.91(d，5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.63(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，2.62(s，3H)，2.58(ABX的A，1H)，2.31(ABX的B，1H)，2.10-2.0(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，1H)，1.62-1.0(m，9H)，1.14(d，7Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，9H)，1.02(d，3H)，0.96(s，9H)，0.81(m，1H)，0.62(m，2H)，0.17(s，3H)，0.15(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.15(m，1H)。
(15e)-化合物62 将氢氧化锂(77mg)加入到61(400mg)在异丙醇(12mL)与水(3mL)混合物中的溶液中。然后使反应混合物温热至60℃，搅拌2小时。然后将混合物倒入含有30mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在剧烈搅拌下缓慢加入1M盐酸，使混合物酸化至pH5(pH计)。滗析分离两层，水相用30mL CH2Cl2萃取3次。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/甲醇90/10)，得到62，为白色泡沫。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH94/6)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.57(s，1H)，7.42(AB的A，1H)，7.32(AB的B，1H)，4.74(m，1H)，4.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(m，1H)，3.22(m，1H)，2.63(bs，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53-0.78(m，19H)，0.92(s，9H)，0.84(s，9H)，0.78-0.59(m，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，6H)，0.02(bs，3H)，-0.16(m，1H)。
(15f)-化合物63 在-13℃(冰/乙醇浴)下，向62(160mg)与三苯膦(207mg)的甲苯(30mL)溶液中历经1小时缓慢加入DIAD溶液(105μL)。加入MeOH(3mL)淬灭反应物，真空蒸发溶剂。粗混合物然后经快速色谱法纯化(己烷/丙酮70/30至50/50，含有1％Et3N)，得到63，为白色泡沫。
ESI-MS727.2(M+H)+Rf＝0.45(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(s，1H)，7.24(m，2H)，5.72(dd，3，7Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.89(d，7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.02(m，1H)，2.80-2.51(m，2H)，2.59(s，3H)，2.17(m，1H)，1.78-0.74(m，9H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.09(d，7Hz，3H)，1.0(d，7Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.89(s，9H)，0.71-0.58(m，3H)，0.13(s，6H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，-0.32(m，1H).
实施例16-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(73).
于室温，在特富龙试管中，向72(70mg，0.096mmol)的4mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用5％NaHCO3溶液洗涤(pH-5)，用15mL AcOEt洗涤3次，然后干燥有机层(MgSO4)。粗产物经制备型HPLC纯化，得到纯的73，为白色晶体。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝499.2Rf己烷/丙酮-50/500.191H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.60(s，1H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，5.97(m，1H)，4.30(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，1H)，1.37(s，3H)，1.20(d，3H)，1.01(s，3H)，0.99(d，3H)，0.80(m，1H)，0.60(m，1H)，0.22(m，2H).
(16a)-化合物65 于室温，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中历经30分钟滴加57(1.0g，3.0mmol)与CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。将反应混合物于室温搅拌3小时，用20mL H2O淬灭，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮-100/0至50/50)，得到65，比例为5/1，为黄色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.52(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(16b)-化合物66 向65(0.74g，1.621mmol)的75mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(1.5g，6.485mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。将混合物用NaHCO3(5％)溶液淬灭直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH-100/0至90/10)，得到66。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中结晶，得到纯的非对映异构体，为白色晶体。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.1，(M+H)+＝342.9Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.61(s，1H)，7.22(m，2H)，6.55(m，1H)，6.15(d，1H)，4.85(m，1H)，3.73(s，3H)，2.61(s，3H)，2.55(m，2H).
(16c)-化合物67 在0℃下，向66(0.28g，0.818mmol)的12mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.285mL，2.455mmol)，继之以TESOTf(0.37mL，1.636mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用25mLAcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-80/20至50/50)，得到67，为白色晶体。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.94(t，9H)，0.50(q，6H).
(16d)-化合物68 于室温，向0.5M 9-BBN的4mL THF溶液(3.3mL，1.643mmol)中滴加39(0.417g，0.657mmol)的5mL THF溶液。2小时后，TLC分析显示烯烃原料完全消耗。在含有67(0.3g，0.657mmol)的10mL DMF溶液的单独烧瓶中依次加入CsCO3(0.428g，1.314mmol)、AsPh3(40mg，0.131mmol)、Pd(dppf)2Cl2(96mg，0.131mmol)和H2O(0.355mL，19.717mmol)。在第一溶液中加入H2O(118μL，6.572mmol)，以淬灭过量的9-BBN，通过注射器向含有67的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时，用H2O淬灭，用25mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到68，为无色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M+H)+＝859.2Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.73(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.12(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(16e)-化合物69 于室温，向68(0.325g，0.378mmol)的10mL THF溶液中加入混合物TBAF/AcOH-1/1(2.27mL，2.269mmol)，将反应物于室温搅拌5小时。真空除去溶剂，粗产物经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到69。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.22(m，2H)，5.58(m，1H)，5.41(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.11(s，3H)，0.05(s，6H)，0.02(s，3H).
(16f)-化合物70 在-13℃下，向1M Et2Zn溶液(3.38mL，3.38mmol)的5mL CH2Cl2溶液中历经10分钟滴加TFA(0.259mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。将反应混合物在-13℃下搅拌15分钟，然后滴加CH2I2(0.273mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。在-13℃下30分钟后，滴加69(0.28g，0.375mmol)的2mLCH2Cl2溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50)，得到70，为无色的油。
ESI-MSM(C42H74N2O6Si2)＝759.2，(M+H)+＝759.2Rf己烷/丙酮-50/500.281H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.67(m，1H)，4.38(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.32(m，2H)，0.15(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.02(s，3H).
(16g)-化合物71 向70(0.22g，0.289mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(42mg，1.738mmol)，将混合物在60℃(外部温度)下加热3小时。冷却至室温后，将溶液用2％KHSO4溶液淬灭(pH-5)，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮/MeOH-90/10/0至45/45/10)，得到71，为油。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.231H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.79(m，1H)，4.38(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，1H)，3.74(m，1H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.41(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.94(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.28(m，2H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(16h)-化合物72(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮.
在-10℃下，向71(0.1g，0.134mmol)的25mL甲苯溶液中加入PPH3(0.106g，0.402mmol)，继之以历经1.5小时滴加DIAD(52μL，0.268mmol)的8mL甲苯溶液。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用20mL AcOEt萃取3次。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速柱色谱法纯化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到72，转化率70％。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝727.2Rf己烷/丙酮-50/500.531H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.88(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(m，1H)，2.80(m，2H)，2.60(s，3H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.25(s，3H)，1.24(d，3H)，1.15(s，3H)，1.13(d，3H)，0.98(s，9H)，0.84(s，9H)，0.20(m，2H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，-0.05(s，3H).
实施例17-埃坡霉素衍生物(实施例1-16)对KB-31和KB-8511细胞系的增殖抑制作用(IC50)。方法如上所述。
权利要求
1.式I化合物或其盐， 其中R1选自a) 和b) R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是C2与C3之间的单键或双键；条件是当R1是a时，R3是氢，当R1是b、Z是O或键且R2是甲基时，R3不是OH。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基，优选甲基；R3是氢；Z是O，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是 R2是低级烷基或氢；R3是OH或氢；Z是O、C，或者-Z-是两个相连的碳原子之间的键； 是单键或双键；条件是当R2是甲基且Z是O或键时，R3不是OH。
4.权利要求1的式I化合物，选自(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羟基-5，5，7，9-四甲基-氧杂环十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-4-氧杂-二环[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
5.药物组合物，包含权利要求1至4之一的式I化合物或其盐，条件是存在成盐基团，以及包含一种或多种可药用载体。
6.用在人类诊断性或治疗性处置过程中的权利要求1至4之一的式I化合物。
7.权利要求1至4之一的式I化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物产品中的用途。
8.权利要求1至4之一的式I化合物作为药物的用途。
9.制备权利要求1的式I化合物的过程，其特征在于式I化合物可如下制备使式III化合物闭环， 必要时继之以去保护步骤，其中R1、R2和R3具有如权利要求1所定义的含义。
全文摘要
式I埃坡霉素衍生物和它们作为药物的用途。
文档编号A61K31/427GK1926133SQ200580006931
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月16日
发明者K-H·阿尔特曼 申请人:诺瓦提斯公司
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