作为p2x的制作方法

专利名称：作为p2x的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，更确切地涉及可用于治疗泌尿生殖与疼痛相关疾病、病症和障碍的P2X3和/或P2X2/3拮抗剂。
膀胱负责两种重要的生理功能尿储存和尿排空。这种过程牵涉两个主要步骤(1)膀胱逐渐充盈，直至膀胱壁张力升至阈值水平以上；和(2)发生一种神经反射，称为排尿反射，使膀胱排空，或者如果不能，至少导致有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是一种自主性脊髓反射，不过它也能受到脑皮层或脑中中枢的抑制或介导。
嘌呤经由细胞外嘌呤受体发挥作用，已被断定具有多种生理学和病理学作用。ATP和在更低程度上的腺苷能够刺激感觉神经末梢，导致强烈的疼痛和感觉神经放电的明显增加。在分子结构、转导机理和药理表征的基础上，ATP受体被分为两大家族，即P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤受体是一族ATP-门控阳离子通道。嘌呤能受体、特别是P2X受体已知生成同型多聚体或异型多聚体。迄今，已经克隆了若干P2X受体亚型的cDNA，包括六种同型受体P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，和三种异型受体P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。也已经描述了小鼠基因组P2X3受体亚单位的结构和染色体图。体外P2X2与P2X3受体亚单位的共同表达是产生具有在一些感觉神经元中见到的性质的ATP-门控电流所必需的。
P2X受体亚单位见于啮齿动物和人膀胱尿道上皮中的传入神经。现有数据提示，作为膨胀的结果，ATP可以从膀胱或其他中空器官的上皮/内皮细胞释放。以这种方式释放的ATP可以在向位于上皮下组分如尿道上皮下层中的感觉神经元传达信息中发挥作用。已经研究了大量神经元中的P2X受体，包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元。这些研究表明，嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中发挥作用，P2X受体调制剂有可能用于治疗膀胱障碍和其他泌尿生殖疾病或病症。
最近的证据也提示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受反应中的作用。ATP-诱导的脊髓背侧根神经节神经末梢上P2X受体的活化已经显示刺激谷氨酸的释放，这是一种参与伤害感受信号发送的关键神经递质。已经在牙髓中的伤害感受神经元上鉴别到P2X3受体。通过活化伤害感受性感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体，从受伤细胞释放的ATP因而可以引起疼痛。这与真皮内施用的ATP在人水疱基础模型中诱发疼痛是一致的。P2X拮抗剂已经显示在动物模型中是止痛剂。这种证据提示了P2X2和P2X3参与伤害感受，P2X受体调制剂有可能用作止痛剂。
因此需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、病症和障碍的方法，以及需要充当P2X受体调制剂的化合物，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗剂。本发明满足这些需要以及其他需要。
以前已经制备过很多二氨基嘧啶化合物，例如“奥美普林(ormetoprim)”(US 2,658,897)和“trimetoprim”(US 2,909,522)，它们被确认为抗菌剂。不过，迄今尚无二氨基嘧啶被确认为P2X受体调制剂。
本发明提供式(I)化合物 或其药学上可接受的盐，其中X是-CH2-；-O-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氢或烷基；Y是氢；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；D是可选的氧；R1是烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卤代基；卤代烷基；羟基烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；或者R2和R3可以一起构成亚烷二氧基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R6是氢；烷基；卤代基；卤代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；其条件是当X是-CH2-且R7、R8、Rd和Re是氢时，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘代基。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的治疗对象给予有效量的式(I*)化合物 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，其中X是-CH2-；-O-；-C(O)-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氢或烷基；Y是氢；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；R1是烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卤代基；卤代烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢；烷基；氨基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；磺酰氨基；氰基；乙酰基；杂芳基；羧酸；羧酸酰胺；脲；氨基甲酸酯；乙酰氨基；或者可选被取代的苯氧基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；或者R2和R3可以一起构成亚烷二氧基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R6是氢；烷基；卤代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基、环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
本发明也提供包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物的方法和制备这些化合物的方法。
除非另有规定，下列用在本申请、包括说明书和权利要求书中的术语具有下文给出的定义。必须注意，正如说明书和随附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，上下文另有清楚指令除外。
“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。
“拮抗剂”表示减少或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，仅由碳和氢原子组成，具有一至十二个碳原子。
“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”表示一至六个碳原子的直链饱和二价烃部分或者三至六个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的烷基部分。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示式Ra-O-Rb-部分，其中Ra是烷基，Rb是亚烷基，均如本文所定义。示范性烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”表示式-R’-R”部分，其中R’是氧代基，R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”表示式-R’-R”部分，其中R’是-SO2-，R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示式-R′-R″-R部分，其中R′是烷基，R″是-SO2-，R是烷基，均如本文所定义。
“烷基氨基”表示式-NR-R′部分，其中R是氢或烷基，R′是烷基，均如本文所定义。
“烷氧基氨基”表示式-NR-OR′部分，其中R是氢或烷基，R′是烷基，均如本文所定义。
“烷硫基”表示式-SR部分，其中R是如本文所定义的烷基。
“氨基烷基”表示基团-R-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、乙氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”表示基团-OR-R′，其中R′是氨基，R是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”表示式-NR′SO2-R部分，其中R是烷基，R′是氢或烷基。
“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以可选地如本文所定义的被取代。芳基部分的实例包括但不限于可选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二噁烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是芳基，均如本文所定义；例如苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“氰基烷基”表示式-R′-R″部分，其中R′是如本文所定义的亚烷基，R″是氰基或腈。
“环烷基”表示由单环或二环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，其中每一取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有特定指示除外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和衍生物。
“环烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亚烷基，R”是环烷基，均如本文所定义。
“杂烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，不言而喻该杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环基团，具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点位于芳族环上。杂芳基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于可选被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。
术语“卤代基”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示范性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的卤代烷基部分。示范性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，其余环原子构成亚烷基。
“杂环基”表示由一个至三个环组成的一价饱和部分，结合有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以可选地如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于可选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”表示式-R-R′部分，其中R是亚烷基，R′是杂环基，均如本文所定义。
“杂环氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”表示式-OR-R′部分，其中R是亚烷基，R′是杂环基，均如本文所定义。
“羟基烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”表示式-NR-R′部分，其中R是氢或烷基，R′是羟基烷基，均如本文所定义。
“羟基烷基氨基烷基”表示式-R-NR′-R″部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，R″是羟基烷基，均如本文所定义。
“羟基烷基”表示如本文所定义的烷基部分，被一个或多个、优选一个、两个或三个羟基取代，其条件是同一碳原子不携带一个以上羟基。代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”表示如本文所定义的环烷基部分，其中该环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被羟基取代基代替。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“脲”或“脲基”表示式-NR′-C(O)-NR″R基团，其中R′、R″和R各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯”表示式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。
“羧基”表示式-O-C(O)-OH基团。
“磺酰氨基”表示式-SO2-NR′R″基团，其中R′、R″和R各自独立地是氢或烷基。
“可选被取代的”当用在“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环己基”或“杂环基”中时，表示可选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷烃或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、可选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调制剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“可选的”或“可选地”意味着随后所述的事件或情况可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病”和“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的，在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱配位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型)。
术语“药物前体”和“前药”这里可以互换使用，表示当这类前体药物对哺乳动物治疗对象给药时于体内释放根据式I的活性母体药物的任意化合物。式I化合物的前体药物如下制备，以某种方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团，以便可以体内裂解释放母体化合物。前体药物包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可以体内裂解的基团键合，以分别再生游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)、式I化合物中的氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮，酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，即它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示打算保护氮原子在合成工艺期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基、CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知晓如何选择容易除去和能够经受随后反应的基团。
“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分于与其中水保留它的分子状态H2O的一种物质的结合而生成，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“治疗对象”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其他无尾猿和猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“治疗对象”不表示特定的年龄或性别。
“尿道障碍”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，表示尿道的病理性变化。尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射过强、出口阻塞、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏感性、急迫性失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏感性等。
“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”可与“尿道症状”互换使用，表示尿道的病理性变化，或者膀胱平滑肌或其神经支配功能障碍，导致紊乱的尿储存或排空。尿道症状包括但不限于活动过度型膀胱(也称逼肌活动过强)、出口阻塞、出口闭锁不全(outlet insufficiency)和骨盆超敏感性。
“活动过度型膀胱”或“逼肌活动过强”包括但不限于症状上的变化，表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定型膀胱收缩、括约肌痉挛、逼肌反射过强(神经原性膀胱)、逼肌不稳定性等。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、低流动速率、引发排尿困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口闭锁不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺陷、混合型失禁、应激性失禁等。
“骨盆超敏感性”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、活动过度型膀胱等。
“治疗有效量”表示化合物在对治疗对象给药以治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄与相对健康条件、给药的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。
术语“如上所定义的”和“如本文所定义的”在表示变量时包括该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
“治疗”疾病状态包括(1)预防该疾病状态，即导致在可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的治疗对象中不发展为该疾病状态的临床症状；(2)抑制该疾病状态，即阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者(3)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必直接由最初加入的两种试剂的合并而引起，即在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终导致所示和/或所需产物的生成。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。利用ISIS2.2版制备本文所示化学结构。任何出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的开放化合价表明氢原子的存在。
本文引用的所有专利和出版物都全文结合在此作为参考。
在式(I)的某些实施方式中，R5和R6是氢。
在式(I)的某些实施方式中，R2是氢。
在式(I)的某些实施方式中，X是-CH2-或-O-。优选地，X是O。
在式(I)的某些实施方式中，D不存在。
在式(I)的某些实施方式中，R1是烷基、链烯基或环烷基。优选地，R1是乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选地，R1是异丙基。
在式(I)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(I)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(I)的很多实施方式中，Y是-NRdRe。
在式(I)的某些实施方式中，Y是-NRdRe，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(I)的某些实施方式中，Y是-NRdRe，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(I)的某些实施方式中，R3和R4各自独立地是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(I)的某些实施方式中，R3是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选地，R3是甲氧基、氟或氯。更优选地，R3是甲氧基。在某些实施方式中，R3是羟基。
在式(I)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定实施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他实施方式中，R4可以是碘。
在式(I)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在式(I)的某些实施方式中，R4是杂芳基。在某些实施方式中杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体地，杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(I)的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子。在很多这样的实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成具有一个氮的五元芳族环，即吡咯环；具有两个氮的五元芳族环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮和一个氧的五元芳族环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮和一个硫的五元芳族环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧的五元芳族环，即呋喃环；或者具有一个硫的五元芳族环，即噻吩环。
在式(I)的某些实施方式中，R2和R3与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子。在很多这样的实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成具有一个氮的五元芳族环，即吡咯环；具有两个氮的五元芳族环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮和一个氧的五元芳族环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮和一个硫的五元芳族环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧的五元芳族环，即呋喃环；或者具有一个硫的五元芳族环，即噻吩环。
在一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-，R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基、链烯基或选自如下的杂芳基四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基或链烯基，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是杂芳基，选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基或链烯基，R5和R6是氢，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是杂芳基，选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R5和R6是氢，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、乙酰基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基或卤代基，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R2是氢，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基或卤代基，R5和R6是氢，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基或碘，R2是氢，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基或碘，R2是氢，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氢，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基，R2是氢，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氢。
在另一种优选的式(I)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基，R2是氢，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R5和R6是氢，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
本发明化合物在很多实施方式中可以是式(II) 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(II)的某些实施方式中，R1是烷基、链烯基或环烷基。优选地，R1是乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选地，R1是异丙基。
在式(II)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(II)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(II)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(II)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(II)的某些实施方式中，R3和R4各自独立地是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(II)的某些实施方式中，R3是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选地，R3是甲氧基、氟或氯。更优选地，R3是甲氧基。在某些实施方式中，R3是羟基。
在式(II)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定实施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他实施方式中，R4可以是碘。
在式(II)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在式(II)的某些实施方式中，R4是杂芳基。在某些实施方式中杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体地，杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(II)的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子。在很多这样的实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成具有一个氮的五元芳族环，即吡咯环；具有两个氮的五元芳族环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮和一个氧的五元芳族环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮和一个硫的五元芳族环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧的五元芳族环，即呋喃环；或者具有一个硫的五元芳族环，即噻吩环。
在一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-，R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基、链烯基或选自如下的杂芳基四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基或链烯基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是杂芳基，选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基、卤代基或链烯基，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-、R1是烷基、链烯基、环烷基或卤代基，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是杂芳基，选自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基和吡咯基，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、乙酰基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基或卤代基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘，R3是烷氧基、羟基或卤代基，R4是烷氧基或卤代基，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基或碘，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基或碘，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘。
在另一种优选的式(II)实施方式中，X是-O-或-CH2-，R1是异丙基，R3是甲氧基、羟基、氯、溴或碘，R4是甲氧基、氯、溴或碘，R7和R8是氢，Ra和Rb之一是氢，另一个是氢、烷基、羟基烷基或卤代烷基。
本发明化合物在某些实施方式中可以是式(III) 其中R1是异丙基；异丙烯基；环丙基；或者碘；R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8是氢之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在其他实施方式中，主题化合物可以是式(IV) 其中R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(IV)的某些实施方式中，R1是烷基、链烯基或环烷基。优选地，R1是乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选地，R1是异丙基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R3和R4各自独立地是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R3是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选地，R3是甲氧基、氟或氯。更优选地，R3是甲氧基。在某些实施方式中，R3是羟基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定实施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他实施方式中，R4可以是碘。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R4是杂芳基。在某些实施方式中杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体地，杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(III)或式(IV)的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子。在很多这样的实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成具有一个氮的五元芳族环，即吡咯环；具有两个氮的五元芳族环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮和一个氧的五元芳族环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮和一个硫的五元芳族环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧的五元芳族环，即呋喃环；或者具有一个硫的五元芳族环，即噻吩环。
本发明化合物在某些实施方式中可以是式(V) 其中R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在其他实施方式中，主题化合物可以是式(VI) 其中R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R3和R4各自独立地是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R3是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基。优选地，R3是甲氧基、氟或氯。更优选地，R3是甲氧基。在某些实施方式中，R3是羟基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定实施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他实施方式中，R4可以是碘。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R4是杂芳基。在某些实施方式中杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体地，杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在式(V)或式(VI)的某些实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子。在很多这样的实施方式中，R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成具有一个氮的五元芳族环，即吡咯环；具有两个氮的五元芳族环，即吡唑或咪唑环；具有一个氮和一个氧的五元芳族环，即噁唑或异噁唑环；具有一个氮和一个硫的五元芳族环，即噻唑或异噻唑环；具有一个氧的五元芳族环，即呋喃环；或者具有一个硫的五元芳族环，即噻吩环。
在某些实施方式中，本发明化合物可以是式(VII) 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R2是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一个是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一个是CR9；每一R9独立地是氢、烷基、卤代基或烷氧基；且R10是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式(VII)的某些实施方式中，A是NR10，Q和E是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，E是NR10，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，Q是NR10，A和E是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是O，E是N，Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是N，E是O，Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是S，E是N，Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是N，E是S，Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，E是S，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，E是O，A和Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是S，E和Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是O，E和Q是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，A是NR10，Q是N，E是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，E是NR10，Q是N，A是CR9。
在式(VII)的某些实施方式中，R2是氢。
在式(VII)的某些实施方式中，X是-CH2-或-O-。优选地，X是O。
在式(VII)的某些实施方式中，R1是烷基、链烯基或环烷基。优选地，R1是乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选地，R1是异丙基。
在式(VII)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(VII)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(VII)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(VII)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(VII)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在本发明的其他实施方式中，化合物可以是式(VIII) 其中X是-CH2-；或者-O-；
R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R4是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一个是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一个是CR9；每一R9独立地是氢、烷基、卤代基或烷氧基；且R10是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是NR10，Q和E是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，E是NR10，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，Q是NR10，A和E是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是O，E是N，Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是N，E是O，Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是S，E是N，Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是N，E是S，Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，E是S，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，E是O，A和Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是S，E和Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是O，E和Q是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，A是NR10，Q是N，E是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，E是NR10，Q是N，A是CR9。
在式(VIII)的某些实施方式中，X是-CH2-或-O-。优选地，X是O。
在式(VIII)的某些实施方式中，R1是烷基、链烯基或环烷基。优选地，R1是乙基、环丙基、异丙烯基或异丙基。更优选地，R1是异丙基。
在式(VIII)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(VIII)的某些实施方式中，R7和R8之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(VIII)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；烷基磺酰基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基。
在式(VIII)的某些实施方式中，Rd和Re之一是氢，另一个是烷基、羟基烷基或卤代烷基。
在式(VIII)的某些实施方式中，R7、R8、Rd和Re是氢。
在式(VIII)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在式(VIII)的某些实施方式中，R4是卤代基、烷氧基、烷基磺酰基或杂芳基。优选地，R4是甲氧基、碘、甲磺酰基或杂芳基。更优选地，R4是甲氧基、溴、氯或碘。在特定实施方式中，R4可以是甲氧基，而在其他实施方式中，R4可以是碘。
在式(VIII)的某些实施方式中，R4是杂芳基。在某些实施方式中该杂芳基可以是四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具体地，该杂芳基可以是四唑-5-基、吡唑-1-基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、咪唑-1-基、吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、呋喃-2-基、3，5-二甲基-吡唑-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]-噁二唑-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、噁唑-4-基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、噻唑-5-基、四唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或2，5-二甲基-吡咯-1-基。
在其中任意R7、R8、Rd或Re是杂环基或包括杂环基部分的基团的发明实施方式中，这类杂环基或杂环基部分可以是哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻喃基或1，1-二氧代四氢噻喃基。更优选地，这类杂环基或杂环基部分可以是哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基-哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基或1，1-二氧代四氢噻喃-4-基。
若任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh是烷基或者含有烷基部分，这类烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。
本发明也提供治疗由P2X3受体拮抗剂、P2X2/3受体拮抗剂或此二者介导的疾病的方法，该方法包括对有需要的治疗对象给予有效量的任意式(I)至(VIII)化合物。该疾病可以是泌尿生殖疾病或尿道疾病。在其他情形中，该疾病可以是与疼痛有关的疾病。尿道疾病可以是膀胱容量减少；频繁排尿；尿失禁；应激性失禁；膀胱高反应性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼肌反射过强；尿频；夜尿；尿急；活动过度型膀胱；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎；或者特发性膀胱超敏感性。与疼痛有关的疾病可以是炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤所致疼痛；偏头痛或簇性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或者与肠易激综合征有关的疼痛。
根据本发明方法的代表性化合物如表1所示。
表1
本发明化合物可以借助下文所示和所述的说明性合成反应流程所描绘的多种方法加以制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商获得，例如AldrichChemical Co.，或者是借助本领域技术人员已知的方法制备，遵循参考文献所述工艺，例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增补；以及OrganicReactions，Wiley & Sons纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应流程进行各种修改。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类物质可以利用常规手段、包括物理常数和光谱数据表征。
除非有相反指定，本文所述反应优选地如下进行在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围下，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地在约室温(或环境温度)(RT)下，例如约20℃。
下列流程A说明一种可用于制备特定式(I)化合物的合成工艺，其中X是亚甲基，Y是-NRdRe，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rd，Re如本文所定义。
流程A在流程A的步骤1中，将苯甲醛a用从4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶等碘代嘧啶b衍生的格丽雅试剂烷基化，得到α-羟基苄基嘧啶c。用在该步骤中的碘代嘧啶可以按照Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.342719(1986)所述工艺制备。大量取代的苯甲醛a是商业上可获得的，或者容易借助本领域技术人员熟知的技术制备。在很多情形中，可以使用“被掩蔽的醛”，例如亚胺或噁唑啉，以便向苯甲醛a引入所需的官能度，然后使被掩蔽的醛去保护，得到游离的醛基。这种醛保护流程如下实验实施例所示。
步骤1的反应可以在烷基溴化镁的存在下、在干燥极性非质子溶剂条件下进行。
步骤2中，α-羟基苄基嘧啶c被还原，得到苄基嘧啶d。步骤2的还原作用可以使用三乙基硅烷和三氟乙酸(TFA)、在极性溶剂条件下实现。
步骤3中，胺e与苄基嘧啶d反应进行第一次胺化，得到苄基氨基嘧啶f。胺e可以包含任意适合的伯胺或仲胺，具有根据本发明的官能度R7或R8。胺e例如可以包含氨、甲胺、乙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、苯乙胺、环丙胺、二甲胺、环乙亚胺、吡咯烷、哌啶等。步骤3的胺化可以如下进行在过量胺e的存在下，在密封条件下加热苄基嘧啶d。
步骤4中，进行苄基氨基嘧啶f的甲硫基的氧化作用，得到氨基甲磺酰基苄基嘧啶g。步骤4的氧化可以使用间氯过苯甲酸(mCPBA)、OXONE等氧化剂在温和的极性溶剂条件下进行。
第二次胺化发生在步骤6中，其中将氨基甲磺酰基苄基嘧啶g用胺h处理，以置换甲磺酰基，得到二氨基苄基嘧啶i。二氨基苄基嘧啶i是式(I)化合物并可用于本发明方法。步骤6的胺化可以通过在过量胺h的存在下、在温和压力和极性溶剂条件下加热氨基甲磺酰基苄基嘧啶g来实现。
上述工艺的大量变化都是可能的并且浏览本文公开的本领域技术人员能够想到。例如，在步骤1中可以使用各种嘧啶试剂代替碘代嘧啶b。在如下列实验例所述的这类变体中，可以将苯甲醛a用5-锂-2，6-二甲氧基嘧啶[Mathson等，JOC 55(10)3410-3412(1990)]处理，生成二甲氧基苄基嘧啶醇，随后用MnO2氧化。所得酮然后可以被胺化，以置换甲氧基，得到根据本发明的二氨基苄基嘧啶。
下列流程B阐述另一种可用于制备上述特定式(I)化合物的合成工艺，其中X是O，Y是-NRdRe，R7和R8是氢，R1、R2、R3、R4、R5、Rd、Re如本文所定义。
流程B在流程B的步骤1中，苯酚j与卤代乙腈如碘代乙腈k反应进行O-烷基化，得到氰基醚l。大量取代的苯酚j是商业上可获得的或者可以借助本领域熟知的技术制备以用于步骤1。例如，上述流程A的取代的苯甲醛a可以经由使用过酸如mCPBA的Baeyer-Villiger氧化作用转化为对应的苯酚i，如下实验例所述。步骤1的烷基化可以在温和碱的存在下、在极性非质子溶剂条件下实施。
步骤2中，氰基烯醇醚化合物n如下生成将氰基醚l用强碱如氢化钠处理，继之以引入酯m，生成烯醇化物，后者继而通过加入碘代甲烷或其他烷基卤烷基化。该步骤可以在极性非质子溶剂条件下进行。
步骤3中，使氰基烯醇醚n与胍化合物o在碱的存在下、在极性非质子条件下反应，得到二氨基嘧啶(VI)。二氨基嘧啶(VI)是可用于本发明方法的式(I)化合物。
正如如上讨论的流程A的情况，大量流程B工艺的变体都是可能的，将为本领域技术人员所显而易见。例如，利用还原性胺化等技术，可以利用二氨基嘧啶p的-NH2基团的选择性胺化，来引入根据式(I)的R7和R8官能团。
另一种可用于制备本发明化合物的工艺如流程C所示，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。流程C代表熟知的“奥美普林”和“trimethoprim”抗菌剂的合成。Manchand等，J.Org.Chem.573531-3535(1992)报道过这种合成工艺。
流程C在流程C的工艺中，在步骤1中将苯甲醛a用丙烯腈在甲醇钠的存在下处理，得到苯基甲氧基甲基肉桂腈化合物q，后者继而在步骤2中与胍反应，得到二氨基嘧啶r。二氨基嘧啶r是式(I)化合物，其中X是-CH2-，Y是-NH2，R6、R7和R8是氢。
流程C的工艺可用于这样的苯甲醛a，其中基团R1和R5是如此的小，以致步骤1中的醛官能度和步骤2中的甲氧基甲基肉桂腈官能度是相对不受阻的。不过，引入例如异丙基或大型烷基作为R1会降低步骤1的收率至零。下表2总结了由流程C提供的各种苯甲醛原料的相对收率。
表2
制备本发明化合物的具体细节如下实施例一节所述。
本发明化合物可用于治疗广泛的泌尿生殖疾病、病症和障碍，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁病症有关的尿道疾病状态，例如膀胱容量减少、排尿频繁、急迫性失禁、应激性失禁、膀胱过高反应性、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼肌反射过强、尿频、夜尿、尿急、活动过度型膀胱、骨盆超敏感性、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏感性，和其他涉及活动过度型膀胱的症状。
本发明化合物预期可用作止痛剂，治疗与多种原因疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或簇性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠障碍如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明包括药物组合物，包含至少一种本发明化合物或者其个别的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和可选的其他治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物将借助对发挥相似应用的药物所公认的给药方式以治疗有效量给药。适合的剂量范围通常是1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄与有关健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症和相关医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员将能够确定本发明化合物就给定疾病而言的治疗有效量，无需额外的实验，依靠个人知识和本申请的公开内容即可。
本发明化合物将作为药物制剂而给药，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药或者适合于吸入或吹入给药的那些形式。优选的给药方式一般是口服，采用适宜的每日剂量制度，可以根据病患的程度加以调整。
本发明一种或多种化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单元剂型中。药物组合物和单元剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任意适合的与所用的预期每日剂量范围相称的有效量活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂，或液体，例如溶液、悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口用；或者栓剂的形式，用于直肠或阴道给药；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单元剂型。
本发明化合物可以被制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约百分之一(1)至约七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
其他适合于口服给药的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，水中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以被制成用于肠胃外给药(例如借助注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输注器中的单元剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式，例如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体的无菌分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的媒介如无菌、无热原的水复原。
本发明化合物可以被配制成用于对表皮局部给药的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可以被制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过例如搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，继而固化。
本发明化合物可以被配制成用于阴道给药。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明化合物可以被配制成用于鼻给药。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者给以适当的、预定体积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵实现给药。
本发明化合物可以被配制成气雾剂给药，特别是对呼吸道、包括鼻内给药。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化作用。在加压包装中提供活性成分，其中含有适合的推进剂，例如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。作为替代选择，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器将粉末给药。
在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，适合于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必要的，并且当患者对治疗制度的顺应性是决定性因素时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体。有关化合物还可与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)。借助手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包封在液体可溶性膜内，例如硅酮橡胶，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为其中含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是包装好的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任意这些带包装形式。
其他适合的药物载体和它们的制剂描述于RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack出版公司，19版，Easton，Pennsylvania。含有本发明化合物的代表性药物制剂如实施例所述。
实施例下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明范围，而仅仅是说明性的和代表性的。
制备例1N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍步骤1双-苄氧基羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍 向R-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.59g，8.0mmol)的50mL THF溶液加入吡唑甲脒(3.0g，8.0mmol，如Berbatowicz等，Tetrahedron 343389(1993)所述制备)。16小时后在真空中浓缩混合物。经由快速色谱纯化(93∶7乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到双-苄氧基羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(3.0g，97％)，为白色固体。
步骤2N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍 向双-苄氧基羰基-N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍的75mL EtOH溶液加入10％Pd/C(0.10g)。将混合物在1大气压H2下搅拌。16小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，得到N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.44g，69％)。
利用适当的胺和上述工艺，也制备了下列胍化合物N-(3-乙磺酰基-1-甲基-丙基)-胍；
4-胍基-哌啶-1-甲酸乙基酯；N-(1-环丙基-乙基)-胍；N-(四氢-噻喃-4-基)-胍；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-乙基]-胍；N-(1-羟基甲基-丙基)-胍；N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胍；和N-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙基]-胍。
实施例15-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程D所述。
流程D
步骤12-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑用在该步骤中的4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑是按照Meyers等，J Org Chem 431372-1379(1978)所报道的工艺制备的。向迅速搅拌着的镁屑(1.32g，54.5mol)的35mL四氢呋喃(THF)悬液一次性加入1，2-二溴乙烷(0.10mL)。加入2-溴-1-苯基丙烷(10.86g，54.5mmol)，加入的速率以便维持内部温度在40℃。2.5小时后，将浑浊的悬液经由套管转移至4，4-二甲基-2-(2，4，5-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑(10.013g，36.4mmol)的50mL THF溶液。18小时后，将溶液冷却至0℃，缓慢加入10％NH4Cl猝灭。加入500mL H2O，将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗固体。经由快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑，为澄清粘性的油(7.833g，41％)。
步骤22-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(7.515g，21.3mmol)的50mL NO2CH3溶液加入碘代甲烷(2.65mL，42.5mmol)。使溶液升温至110℃。3小时后，将溶液冷却，在真空中浓缩，得到2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物(10.108g)，为橙色固体。
步骤34，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯向2-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-噁唑鎓碘化物(5.132g，10.4mmol)的52mL甲醇溶液加入4M NaOH(5.2mL，20.7mmol)。使溶液升温至回流。16小时后，将溶液冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH＝1。将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗酸(3.228g)。将一部分这种酸(2.919g，9.73mmol)溶于70mL苯与20mL MeOH的混合物。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(6.3mL，2.0M己烷溶液)。30分钟后在真空中浓缩溶液，得到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯，为油(2.886g)。
步骤4[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇在-78℃下，历经10min将二异丁基氢化铝(22.9mL，1.0M THF溶液)加入到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酸甲基酯(2.886g，9.2mmol)的100mL THF溶液中。将混合物搅拌1h，升温至RT。1.5小时后，缓慢加入50mL饱和Rochelle盐猝灭混合物。迅速搅拌30分钟后，将混合物通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩。加入H2O，将浆液用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗油。经由快速色谱纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇，为澄清的油(1.269g，48％)。
步骤54，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛将氯铬酸吡啶鎓(1.253g，5.8mmol)的40mL CH2Cl2溶液冷却至0℃。滴加[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲醇(1.110g，3.88mmol)的5.0mL CH2Cl2溶液，搅拌45分钟。将混合物稀释在200mL Et2O中，通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，得到暗褐色油。经由快速色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.840g，76％)，为澄清的油。
步骤6[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇将新鲜蒸馏的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.85mL，5.0mmol)溶于20mL THF，冷却至0℃。历经5分钟滴加正丁基锂(2.0mL，2.5M己烷溶液)，将混合物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。历经5min滴加2，4-二甲氧基嘧啶(0.353g，2.52mmol)。45min后，在-78℃下将溶液经由干冰冷却的套管转移至4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲醛(0.717g，2.52mmol)的20mL THF溶液。搅拌1小时后，使溶液升温至RT，缓慢加入50mL 10％NH4Cl猝灭。加入100mL H2O后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到橙色的油。经由快速色谱纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.551g，52％)，为澄清的油。
步骤7[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮向[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇(0.418g，0.9mmol)的20mL甲苯溶液加入MnO2(0.335g，4.7mmol)。使混合物升温至回流，经由Dean-Stark收集器除去H2O。1小时后，将混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，得到粗油。经由快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.258g，62％)，为澄清的油。
步骤8(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮在密封的试管中，将[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-甲酮(0.212g，0.5mmol)的5.0mL MeOH溶液加入至氨(15mL，7.0M MeOH溶液)。将混合物加热至80℃。16小时后，将溶液冷却，在真空中浓缩，得到暗色固体。经由快速色谱纯化(95∶5CH2Cl2/MeOH)，得到(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.162g，86％)，为白色固体。
步骤95-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺历经5min向(2，4-二氨基-嘧啶-5-基)-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苯基]-甲酮(0.413g，0.4mmol)的10mL THF溶液加入LiAlH4(0.73mL，1.0M THF溶液)。气体放出停止后，使混合物升温至回流。3h后，将混合物冷却至0℃，用Fieser法猝灭。30min后，将混合物通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，得到粗制白色固体。向该固体的5mL CH2Cl2溶液加入TFA(1.1mL，14.0mmol)，继之以三乙基硅烷(0.4mL，2.8mmol)。30min后加入50mL 10％K2CO3，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(95∶5 CH2Cl2)，得到5-[4，5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基)-苄基]-嘧啶-2，4-二胺(0.066g，58％)，为白色泡沫；熔点(HCl盐)227.1-227-4℃。
利用上述实施例1的工艺，但是在步骤1中用2-溴丙烷或其他烷基溴化物代替2-溴-1-苯基丙烷，在步骤8中用各种烷基或苄基胺代替氨，在基本相同的反应条件下得到多种化合物。利用实施例1所述工艺制备的其他化合物如表1所示。
实施例25-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程E所述。
流程E步骤12-溴-5-异丙基-苯酚将3-异丙基苯酚(4.975g，36.5mmol)的37mL CCl4溶液冷却至-20℃。将溴(1.9mL，38.4mmol)溶于5.0mL CCl4，以这样一种速率滴加，以便维持内部温度低于-10℃。使混合物升温至RT。12小时后，将混合物置于100mLCH2Cl2中，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到8.663g 2-溴-5-异丙基-苯酚与4-溴-5-异丙基苯酚的1∶1混合物，为暗色的油。这两种异构体是不可分离的，一起用在下列步骤2中。
步骤21-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯向来自步骤1的2-溴-5-异丙基-苯酚与4-溴-5-异丙基苯酚的混合物(8.663g，40.3mmol)、K2CO3(16.710g，120.9mmol)在50mL DMF中的混合物加入碘代甲烷(3.0mL，48.3mmol)，同时机械搅拌。使混合物升温至50℃达4小时。冷却至RT后，加入300mL H2O，将溶液用二乙醚(Et2O)萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，72％)，为1∶1不可分离的混合物，为淡黄色油。这种区域异构体混合物直接用在下列步骤3中。
步骤35-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛在0℃下，向来自步骤2的1-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯与1-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯(6.621g，28.9mmol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液加入TiCl4(6.3mL，57.8mmol)。10分钟后，加入二氯甲氧基甲烷(Cl2CHOMe)(2.6mL，28.9mmol)，使混合物升温至回流。3小时后，将混合物倒在冰上冷却，用50mL 2M HCl酸化。所得浆液用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到暗绿色油。经由快速色谱纯化(96∶4己烷/乙酸乙酯)，得到5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛和5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.876g，39％，6.621g，72％)，为1∶1不可分离的异构体混合物，为橙色的油，直接用在步骤4中。
步骤45-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚向来自步骤3的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛与5-溴-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛(2.87g，11.2mmol)的25mL CH2Cl2溶液加入mCPBA(2.31g，13.4mmol)。16小时后，将混合物置于150mL CH2Cl2中，用饱和NaHCO3、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油，置于50mL MeOH和30mL 4M NaOH中。2小时后，将混合物蒸发，用水稀释，用浓HCl酸化至pH＝1。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，用100mL盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚与2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚的混合物，为橙色残余物。这些区域异构体可由快速色谱分离(梯度己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)，得到5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.929，34％)，为黄色的油，用于下一步，和2-溴-5-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.404g，15％)，为黄色固体。
步骤5(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈向来自步骤4的5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(0.831g，3.4mmol)与K2CO3(0.562g，4.1mmol)在17mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物加入碘代乙腈(0.594g，3.6mmol)。使混合物升温至60℃达30分钟，然后冷却至RT。冷却至RT后，将混合物置于50mL H2O中，用1∶1甲苯/乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗固体。经由快速色谱纯化(1∶1己烷/CH2Cl2)，得到(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.611g，63％)，为白色固体。
步骤62-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈将氢化钠(0.122g，5.0mmol，60％w/w)用无水己烷洗涤，在氮气流下蒸发。加入10mL THF，将混合物冷却至0℃。分批加入(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(0.577g，2.03mmol)。30min后加入甲酸乙酯(4.9mL，60.9mmol)，使溶液升温至80℃。4.5小时后冷却混合物，一次性加入5.0mL碘代甲烷。16小时后，将溶液用H2O猝灭，在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.319g，48％)，为白色固体。
步骤75-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺向2-(5-溴-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.282g，0.9mmol)与碳酸胍(0.078g，0.4mmol)的10.0mL二甲基亚砜(DMSO)溶液加入甲醇钠(1.0mL，1.0M MeOH溶液)。使混合物升温至120℃。经由短路径冷凝器收集甲醇。3h后，将混合物冷却，在真空中浓缩，得到粗油。经由快速色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到17(0.246g，77％)，为粉红色固体；质谱M+H＝352。
在步骤1中使用各种不同的苯酚和/或在步骤7中使用取代的胍，在基本相同的反应条件下利用上述工艺可以制备其他化合物。按照实施例2工艺制备的其他化合物如表1所示。
实施例3N*4*-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程F所述。
流程F步骤1(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺向2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.10g，102.4mmol)的200mL甲苯溶液加入2，4-二甲基戊基-3-胺和对-甲苯磺酸(0.1g)。使混合物升温至回流。利用Dean-Stark收集器除去所生成的H2O。3h后，将溶液冷却，用50mL饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩溶液，得到黄色浆液。经由Kügel-Rhor蒸馏纯化(80℃，200mTorr)，得到(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺(28.70g，96％)，为淡黄色固体。
步骤2(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺历经5分钟向-78℃的(1-异丙基-2-甲基-丙基)-(2，4，5-三甲氧基-亚苄基)-胺(1.024g，3.5mmol)的35mL THF溶液滴加异丙基锂(6.0mL，0.7M戊烷溶液)。将溶液在-78℃下搅拌30min。历经45分钟升温至RT后，加入5mL10％NH4Cl猝灭混合物，在真空中浓缩。加入100mL H2O，将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺，为黄色的油。
步骤32-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛将(2-异丙基-4，5-二甲氧基-亚苄基)-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-胺溶于30mL THF。加入HCl(4.1mL，4M)，使混合物升温至回流。3小时后冷却混合物，在真空中浓缩。加入100mL H2O，将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到橙色的油。经由快速色谱纯化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(0.331g，43％)，为澄清的油。
步骤4(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇用在该步骤中的4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶是按照Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.342719(1986)所述工艺制备。历经5分钟向-40℃的4-氯-5-碘-2-甲硫基-嘧啶(1.10g，3.9mmol)的20mL THF溶液加入异丙基溴化镁(2.3mL，2M THF溶液)。30分钟后加入来自步骤3的2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯甲醛(1.04g，4.6mmol)，使溶液升温至RT。加入盐水猝灭混合物，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(乙酸乙酯)，得到(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.168g，82％)，为浅黄色固体。
步骤54-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶向(4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(6.5g，17.6mmol)的200mL CH2Cl2溶液加入三乙基硅烷(28.0mL，176mmol)和TFA(70mL，881mmol)。2小时后在真空中浓缩溶液，加入10％K2CO3，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到4-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(5.60g，91％)，为澄清的油。
步骤6乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺经由冷的指形冷凝器向含有4-氯-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.212g，0.6mmol)的玻璃压力容器加入5.0mL乙胺。将容器加盖，升温至50℃。16小时后，将溶液冷却至RT，蒸发，置于H2O中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中蒸发。经由快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.136g，63％)，为白色固体。
步骤7乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺向乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-胺(0.129g，0.4mmol)的20mL 1∶1 H2O/THF溶液加入OXONE(0.461g，0.8mmol)的4.0mL H2O溶液。2小时后加入50mL H2O，将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺(0.131g，92％)，为白色泡沫。
步骤8N*4*-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺向微波反应瓶中的乙基-[5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-胺(0.078g，0.2mmol)加入2.0mL二甲氧基乙烷和0.5mL浓NH4OH。将小瓶加盖，置于微波反应器中。使内部温度升至145℃。2小时后加入另一批0.4mL浓NH4OH，将混合物加热另外2小时。将混合物冷却，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(96∶4 CH2Cl2/MeOH)，得到N*4*-乙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺(0.031g，47％)，为淡黄色固体；质谱M+H＝329。
在上述工艺的步骤1中使用不同的烷基锂试剂和/或在步骤6和8中使用不同的取代的胺，在相同或非常相似的反应条件下得到其他化合物。由实施例3工艺制备的其他化合物如表1所示。
实施例42-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇用在本实施例中的合成工艺如流程G所述。
流程G步骤12-氯-5-异丙基-苯酚将3-异丙基苯酚(10.0g，73.4mmol)的350mL 9∶1苯/CHCl3溶液冷却至0℃。历经5min滴加次氯酸叔丁酯(8.77g，80.8mmol)，使混合物升温至RT。16h后在真空中浓缩混合物，得到粗油。经由快速色谱纯化，得到2-氯-5-异丙基-苯酚和4-氯-3-异丙基-苯酚(6.540g，52％)，为7∶3不可分离的异构体混合物，为淡黄色油。混合的区域异构体一起用在下一步中。
步骤21-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯向来自步骤1的2-氯-5-异丙基-苯酚与4-氯-3-异丙基-苯酚(8.694g，47.1mmol)的50mL DMF溶液加入K2CO3。加入碘代甲烷(3.5mL，56.5mmol)，将混合物升温至50℃。4小时后加入H2O。将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯和1-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯(9.289g)，为7∶3不可分离的混合物，为淡黄色油，直接用在下一步中。
步骤35-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛利用实施例2步骤3的工艺，将混合的1-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯与1-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯(3.715g，20.1mmol)用TiCl4、继之以Cl2CHOMe处理，得到5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛与5-氯-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛的混合物，为黄色的油。这些区域异构体可由快速色谱分离(梯度己烷，7∶3，1∶1己烷/CH2Cl2)，得到5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛(1.269g，30％)，为淡黄色固体。
步骤45-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚利用上述实施例2步骤4的工艺，用5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯甲醛(3.203g，15.1mmol)得到5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(1.768g，58％)，为澄清的油。
步骤5(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈向5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(10.36g，51.6mmol)的40mL DMF溶液加入K2CO3(8.55g，62.0mmol)，将混合物加热至65℃。15分钟后加入碘代乙腈(9.05g，54.2mmol)，将混合物加热至80℃达1小时。将混合物冷却，倒入冰/H2O混合物中，用1∶1甲苯/己烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使粗产物穿过短二氧化硅塞纯化，得到(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(11.97g，97％)，为白色固体。
步骤62-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈向5℃的(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈(1.44g，6.0mmol)与甲酸乙酯(2.2g，29.2mmol)的7mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液一次性加入95％NaH(0.15g，6.0mmol)。使混合物升温至RT。1小时后一次性加入95％NaH(0.15g，6.0mmol)。1小时后加入10mL碘代甲烷，将混合物搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(1.41g，84％)，为白色固体。
步骤72-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇向2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.20g，0.7mmol)的1mL DMSO溶液加入来自制备例1的N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.10g，0.8mmol)。使溶液升温至120℃。45分钟后，将溶液冷却，置于H2O中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.128g，50％)，为固体；质谱M+H＝366。
实施例52-[4-氨基-5-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丁-1-醇 向来自制备例1的N-(2-(R)-羟基-1-甲基-乙基)-胍(0.15g，1.1mmol)的1mL无水DMSO溶液加入来自实施例4步骤6的2-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(0.23g，0.9mmol)。将混合物在120℃下加热3.0小时。将反应混合物冷却，加入20mL水，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机溶液，然后用水洗涤(3×50mL)，再用盐水洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩。化合物经过硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分，在减压下蒸发，得到粗产物。将该产物悬浮在2mL醚中，加入0.6mL 1M HCl/醚(1.5eq.)。30分钟后过滤固体，用醚洗涤，得到160mg 2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇，为盐酸盐质谱M+H＝367；MP；111.4-116.9℃。
利用上述工艺，使用各种不同的苯酚和氨基胍，在基本相同的反应条件下制备其他化合物，如表1所示。
实施例6N*2*-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 使用2-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯腈(利用实施例4的工艺制备)以及来自制备例1的N-(四氢-噻喃-4-基)-胍，按照实施例5的工艺制备5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N*2*-(四氢-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。
向5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-N*2*-(四氢-噻喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺(0.19g，0.46mmol)在25mL甲醇与25mL水中的混合物加入OXONE(1.73g，1.4mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩。残余物经过一块制备型TLC平板(20×40cm)纯化，用EtOAc洗脱。回收产物，与1.5eq 1M HCl/醚搅拌，得到25mg N*2*-(1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(HCl盐)MS(M+H)；441MP255.1-257.8℃。
实施例7甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯 在RT下，将1，1-羰基二咪唑(0.97g，6mmol)加入到来自实施例4的2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-(R)-丙-1-醇(0.22g，0.6mmol)的20mL THF溶液中。将混合物搅拌2小时，加入甲胺(3mL，2M/THF，0.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩，用水(75mL)稀释，用EtOAc萃取(2×75mL)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶液过滤，浓缩。残余物经过两块二氧化硅制备型TLC平板(20×40cm)纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到143mg甲基-氨基甲酸2-[4-氨基-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙基酯MS(M+H)；424MP63.5-69.4℃。
实施例85-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程H所述。
流程H本实施例遵循Manchand等，J.Org.Chem.573531-3535(1992)所述工艺。简而言之，在步骤1中，将4，5-二甲氧基-2-甲基-苯甲醛和甲醇钠溶于冷甲醇，在RT氮下搅拌18小时。将混合物冷却至-15℃，收集粗的3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈，为滤液。
在步骤2中，将3-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基甲基-丙烯腈和甲醇钠溶于无水DMSO，在85℃氮下搅拌3.5小时。然后向搅拌着的溶液加入碳酸胍，然后使温度升至125℃达3小时，在此期间经由Dean-Stark收集器除去甲醇。将溶液冷却至RT，用水稀释，使粗滤液在DMF中重结晶，得到5-(4，5-二甲氧基-2-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色固体。Mp232℃。质谱(M+H)275。
由实施例8制备的其他化合物如表1所示。
实施例95-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程I所述。
流程I按照Leonardi等，Eur.J.Med.Chem.29551-559(1994)所报道的工艺，从1-{2-[(5-苄氧基)-4-(1-甲基乙基)-2-硝基苯基]乙烯基}-吡咯烷制备用在本实施例步骤1中的5-苄氧基-6-异丙基-1H-吲哚。下列步骤3的甲基化也遵循Leonardi等所述工艺。
步骤15-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚在该步骤中进行的甲基化遵循Marino等J.Am.Chem.Soc.1145566-5572(1992)所报道的吲哚烷基化工艺。将5-苄氧基-6-异丙基-1H-吲哚(0.855g，3.22mmol)溶于20mL无水THF，在冰浴中冷却所得溶液。向该溶液滴加乙基溴化镁(4.9mL，4.9mmol醚溶液)，然后将溶液在RT下搅拌4小时。然后加入甲基碘(1.42g，10mmol)，继续在RT下搅拌另外18小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得残余物用快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到325mg 5-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚。质谱(M+H)280。
步骤25-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚向3mL甲苯加入5-苄氧基-6-异丙基-3-甲基-1H-吲哚(0.320g，1.15mmol)、KOH(0.264g，4.7mmol)、苄基三丁基氯化铵(0.071g，0.230mmol)和甲基碘(0.107mL，1.72mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌4小时，冷却至RT，倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中蒸发，得到粗油，用快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到270mg 5-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚。
步骤36-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇向10mL甲醇加入5-苄氧基-6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚(0.270g，1.30mmol)和Pd/C 10％(0.150g)，在Parr设备中使混合物在55psi、RT下氢化1.5小时。过滤除去催化剂，在真空中除去溶剂。残余物用快速色谱纯化(5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到210mg 6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇。
步骤4(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈利用上述实施例2步骤5的工艺，将6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇用碘代乙腈处理，制备(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈。
步骤52-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈利用上述实施例2步骤6的工艺，将(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙腈用氢化钠和甲基碘处理，制备2-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈。
步骤65-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用上述实施例2步骤7的工艺，将2-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-甲氧基-丁-2-烯腈用碳酸胍和甲醇钠处理，制备5-(6-异丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。将该产物溶于2.5mL无水乙醇，加入820mL 1N HCl的二乙醚溶液，同时搅拌。缓慢加入二乙醚，直至生成小的晶体，然后将溶液置于-10℃冰箱中达18小时。过滤收集所生成的固体，用二乙醚洗涤，在45℃真空下干燥，得到171mg盐酸盐，Mp185.1℃。
利用上述工艺也制备了5-(6-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，但是省略步骤1的3-甲基化。MS(M+H)298。
实施例105-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程J所述。
流程J步骤1(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯向2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯酚(3.933g，21.8mmol)的丙酮(100mL)溶液加入碳酸钾(20g，145mmol)和溴乙酸乙酯(5mL，45.1mmol)。使混合物回流过夜，通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下浓缩有机溶液。残余物用硅胶色谱纯化(10％至15％二氯甲烷的己烷溶液)，得到(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯，为白色固体(4.78g，82％)。
步骤22-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯在RT下，向(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙酸乙基酯(4.42g，16.6mmol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(60mL)溶液加入氢化钠(60％矿物油分散体，3.5g，87.5mmol)。搅拌5分钟后加入甲酸乙酯(40mL，495mmol)。将混合物在85℃加热7小时。冷却至RT后加入碘代甲烷，继续搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下浓缩有机溶液。残余物用硅胶色谱纯化(10％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯，为淡黄色油(1.19g，23％)。
步骤32-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮向NaOMe溶液(从钠(0.05g，2.17mmol)在无水甲醇(5mL)中制备)加入碳酸胍。5分钟后加入2-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3-甲氧基-丙烯酸乙基酯(0.22g，0.713mmol)的无水DMSO(10mL)溶液。将混合物在120℃加热3小时，冷却，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下浓缩有机溶液。残余物用硅胶色谱纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓NH4OH)，得到2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色固体(0.045g，22％)。MS M+H＝290。
步骤44-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺将2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-3H-嘧啶-4-酮在磷酰氯(5mL)中的混合物在110℃加热40分钟，在RT搅拌过夜。在减压下除去溶剂，加入冰水。将水溶液用碳酸钾碱化至pH 9，用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下浓缩有机溶液，得到4-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺，为黄色固体(0.043g，88％)。MS M+H＝308。
步骤55-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺将4-氯-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(0.043g，0.14mmole)的苯胺(4mL)悬液置于密封的试管中，在100℃加热过夜。加入二氯甲烷，通过硅藻土过滤除去不溶性固体。合并二氯甲烷滤液，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下浓缩有机相。残余物用硅胶色谱纯化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色油性残余物，进一步用制备型TLC和HPLC纯化(5至100％乙腈的水溶液，含0.1％TFA)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2，4-二胺，M+H365。
实施例115-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步骤14-环丙基-1，2-二甲氧基-苯 在-78℃下，向二氯化二茂锆(1.76g，6.02mmole)的无水THF(25mL)溶液缓慢加入乙基溴化镁(12mL，1M THF溶液，12mmol)。将绿色溶液在-78℃搅拌15分钟，然后升温至2℃，直至反应颜色变为红色(15分钟)。加入3，4-二甲氧基-苯甲醛(1.00g，6.02mmol)的无水THF(20mL)溶液，历经1.5小时使反应升温至RT。在减压下除去溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。将反应混合物冷却至0℃，加入氯化钛(IV)(6mL，1M二氯甲烷溶液，6mmol)。历经30分钟使反应升温至RT，用饱和氯化铵溶液猝灭。使混合物通过硅藻土，在二氯甲烷与水之间分配。合并二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(梯度8％至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯，为黄色油性残余物(0.2g，19％)。RefVincent Gandon等Eur.J.Org.Chem.2000，3713.1H NMR(CDCl3)d0.60-0.66(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.62-6.79(m，3H)。
步骤25-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
遵循上述实施例2步骤1和步骤3-7的工艺，从4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯制备5-(2-环丙基-4，5-二甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
实施例125-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 步骤11-氯-4-环丙基-2-甲氧基-苯 在RT下，向4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(1.45g，6.55mmol)的无水THF(10mL)溶液加入{1，3-双(二苯膦基)-丙烷}二氯化镍(II)和环丙基溴化镁(46mL，0.5M THF溶液，23mmole)。将溶液在RT搅拌2小时，然后在65℃加热48小时。加入盐酸水溶液(1N，20mL)，然后将混合物冷却至RT，搅拌30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(2％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-氯-4-环丙基-2-甲氧基-苯，为黄色油性残余物(0.81g，67％)。1H NMR(CDCl3)d0.65-0.70(m，2H)，0.94-1.00(m，2H)，1.85-1.89(m，1H)，3.89(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.1Hz，2.0Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)。
步骤25-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
遵循上述实施例2步骤1和步骤3-7的工艺，从4-环丙基-1，2-二甲氧基-苯制备5-(5-氯-2-环丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
实施例135-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向按照实施例2制备的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.32g，1.17mmol)与甲磺酸酐(0.81g，4.67mmole)的混合物加入三氟甲磺酸(0.45g，3.00mmol)，将混合物在80℃加热16小时。将反应混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3溶液碱化，萃取到二氯甲烷中，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经由硅胶快速色谱纯化(3％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色固体(0.248g，90％；0.107g)，MS(M+H)353。
实施例145-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺步骤15-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向RT下的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.40g，1.44mmol)的冰乙酸(4mL)溶液加入一氯化碘(0.28g，1.76mmol)的冰乙酸(4mL)溶液。也加入水(6mL)，将反应搅拌16小时，然后加入另一批一氯化碘(0.4g，2.47mmol)的冰乙酸(4mL)溶液。将反应混合物在RT搅拌另外1小时。将酸性混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，萃取到二氯甲烷中。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经由快速色谱纯化(5％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为米色固体(0.536g，92％)。M+H 400。
步骤25-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈 将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.37g，0.925mmol)与CuCN(0.12g，1.39mmole)在DMF(5mL)中的混合物在120℃加热3小时。加入水(100mL)，收集沉淀。将残余物用甲醇的二氯甲烷溶液(10％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)研磨，以从其铜配合物中释放产物，过滤。浓缩滤液，经由快速色谱纯化(3％CH3OH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈，为白色固体(0.12g，44％)M+H 300。
步骤35-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向120℃热的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.2g，0.67mmol)的二甲苯(15mL)溶液加入叠氮基三丁基锡(1.10g，0.67mmol)，将反应混合物加热2小时。加入另一批叠氮基三丁基锡(1.10g，3.34mmol)，将混合物加热另外5小时。将反应混合物冷却至0℃，通入HCl气体达5分钟。过滤收集所生成的固体，用CH2Cl2洗涤(3×5mL)。固体经过制备型HPLC纯化(15-95％CH3CN的水溶液，10分钟梯度)，得到5-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺HCl盐，为白色固体(62mg，25％)。M+H 343。
实施例155-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺步骤15-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向冷却(0℃)的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.138g，0.461mmol)的无水甲醇(15mL)悬液通入HCl气体达10分钟，冷冻过夜。在减压下蒸发溶剂，得到黄色固体，重新溶于无水甲醇(10mL)。加入乙二胺(0.034mL，0.509mmol)，使反应混合物回流20小时，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(梯度7-50％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓氢氧化铵)，得到5-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺，从甲醇/乙酸乙酯/醚中结晶，为白色固体(0.053g，33％)。1HNMR(DMSO)δ1.26(d，6H，J＝6.9Hz)，3.33-3.48(m，5H)，3.85(s，3H)，5.83(b，2H)，6.30(b，2H)，6.56(b，1H)，6.97(s，1H)，7.19(s，1H)，7.33(s，1H).M+H343。
步骤25-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
向5-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.033g，0,096mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液加入锰酸钡(0.4g，1.56mmol)。使反应混合物回流过夜，然后加入更多的锰酸钡(0.1g)，使混合物回流另外6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。残余物用制备型TLC纯化(8％甲醇的二氯甲烷溶液/0.1％浓氢氧化铵)，得到5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺，为淡黄色固体(0.026g，41％)。1H NMR(DMSO)δ1.29(d，6H，J＝6.9Hz)，3.3-3.39(m，1H)，3.94(s，3H)，5.53(b，2H)，6.00(b，2H)，7.01(b，3H)，7.36(b，1H)，7.45(s，1H).M+H341，M-H339。
实施例161-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮和1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮 将5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺的无水二氯乙烷溶液(20mL)加入到TFA(0.06mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.31mL，4.37mmol)和三氯化铝(583mg，4.37mmol)中。在RT搅拌22小时后，在0℃向反应加入水(1.2mL)。将混合物用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。向残余物加入氢氧化钠水溶液(0.2M，10mL)，将混合物在100℃加热1小时。冷却后用二氯甲烷萃取反应。将二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用96/4/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(72mg，31％)，为灰白色固体，MS(M+H)＝317，1H NMR(盐酸盐)-(DMSO-d6)δ1.24(d，6H，J＝6.9Hz)，2.51(s，3H)，3.19(m，1H，J＝6.9Hz)，3.93(s，3H)，7.13(s，1H)，7.18(s，1H)，7.29(s，1H)，7.62(s，2H)，8.30(s，1H)，8.60(s，1H)，12.01(s，1H)。也回收到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-羟基-4-异丙基-苯基]-乙酮(43mg，20％)，为淡黄色固体，MS(M+H)＝303，1H NMR(盐酸盐)-(DMSO-d6)δ1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，2.59(s，3H)，3.10(m，1H，J＝6.9H)，7.00(s，1H)，7.26(s，1H)，7.54(s，1H)，7.60(s，2H)，8.32(s，1H)，8.62(s，1H)，11.75(s，1H)，12.05(s，1H)。
实施例175-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(50mg，0.17mmol，来自实施例15)的乙醇(1mL)悬液加入氢氧化钠(174mg，4.34mmol，溶于1mL水)。回流过夜后在冰浴中冷却反应。加入盐酸水溶液(3M)，直至反应的pH为7。收集白色固体沉淀，用少量水和二氯甲烷洗涤，干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸(51mg，96％，MS(M+H)＝319)，转化为盐酸盐1H NMR-(DMSO-d6)δ1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，3.17(m，1H，J＝6.9Hz)，3.85(s，3H)，7.08(s，1H)，7.26(s，2H)，7.53(s，2H)，8.33(s，1H)，8.60(s，1H)，11.65(s，1H)。
实施例185-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(49mg，0.16mmol，来自实施例15)的乙醇(1mL)悬液加入氢氧化钠(64mg，1.60mmol，溶于1mL水)。将反应在110℃加热5小时，冷却，用二氯甲烷(25mL)洗涤。将二氯甲烷层浓缩，经过制备型TLC平板纯化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺，为白色固体(9mg，17％，MS(M+H)＝318)，转化为盐酸盐1H NMR-(DMSO-d6)δ1.05(d，6H，J＝6.9Hz)，3.00(m，1H，J＝6.9Hz)，3.75(s，3H)，6.91(s，1H)，7.07(s，1H)，7.21(s，1H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，7.47(s，1H)，8.15(s，1H)，8.43(s，1H)，11.52(s，1H)。
实施例19[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲步骤15-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 在Parr贮罐中，向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.1g，6.58mmol)的乙醇(150mL)悬液加入10％披钯木炭(210mg)。在Parr氢化器中于35psi下氢化过夜后，通过硅藻土过滤反应。将硅藻土垫用乙醇和乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化(92/8/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为淡橙色固体(468mg，25％，(M+H)+＝290)转化为盐酸盐。1H NMR-(DMSO-d6)δ0.99(d，6H，J＝6.9Hz)，2.92(m，1H，J＝6.9Hz)，3.66(s，3H)，6.64(s，1H)，6.82(s，1H)，7.05(s，1H)，7.40(s，2H)，8.10(s，1H)，8.42(s，1H).
步骤2[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲 向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(314mg，1.09mmol)的水(3mL)悬液加入乙酸(0.25mL，4.34mmol)。一旦全部固体溶解，滴加氰酸钠(71mg，1.09mmol，溶于1.5mL水)。30分钟后，将反应浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用92/8/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-脲，为灰白色固体(244mg，68％，M+H)+＝333)，转化为盐酸盐1H NMR-(DMSO-d6)δ1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，3.02(m，1H，J＝6.9Hz)，3.89(s，3H)，6.94(s，1H)，7.00(s，1H)，7.54(s，2H)，7.85(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.63(s，1H)，11.61(s，1H)。
实施例20N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺 向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(100mg，0.35mmol，来自实施例17)的无水二氯甲烷(10mL)溶液加入无水吡啶(0.03mL，0.38mmol)。在0℃向该反应混合物加入乙酰氯(0.03mL，0.38mmol)。在RT搅拌1小时后，将反应浓缩，用制备型TLC纯化(93/7/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到灰白色固体(74mg双-与三-乙酰化产物的混合物)。向该固体加入氢氧化钠水溶液(0.2M，2mL)，将混合物回流1小时，冷却，用二氯甲烷(10mL)洗涤。将二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺，为白色固体(53mg，46％，M+H)+＝332)，转化为盐酸盐1H NMR-(DMSO-d6)δ1.21(d，6H，J＝6.9Hz)，2.08(s，3H)，3.09(m，1H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)，7.57(s，2H)，7.74(s，1H)，8.36(s，1H)，8.63(s，1H)，9.26(s，1H)，11.75(s，1H)。
实施例215-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程K所述。
流程K步骤12-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚历经30min分批向0℃下的甲基溴化镁(221mL，665mmol)的800mLTHF溶液加入1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(20.21g，302mmol)。使混合物升温至RT。16h后缓慢加入10％NH4Cl猝灭混合物，小心地用浓HCl酸化至pH＝1(缓慢加入)，用Et2O萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，100％)，为黄褐色固体。
步骤22-异丙基-4-甲氧基-苯酚向2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(50.57g，278mmol)的550mLAcOH溶液加入10％Pd/C(在20mL H2O中的浆液)。分批加入甲酸铵(87.52g，1388mmol)。将混合物升温至100℃达1小时，冷却，通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将母液与H2O混合，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(44.74，97％)，为淡黄色油。
步骤3甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯将2-异丙基-4-甲氧基-苯酚(56.91g，342mmol)、三乙胺(57.3.0mL，411mmol)的750mL CH2Cl2溶液冷却至0℃。滴加对甲苯磺酰氯(68.54g，360mmol)的250mL CH2Cl2溶液，加入的速率以便维持内部温度＜10℃。使混合物升温至RT。16h后加入H2O，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗固体。从己烷中重结晶，得到甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(81.67g，74％)，为白色针晶。
步骤4甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯历经20min向甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-苯基酯(19.00g，59mmol)的118mL AcOH溶液加入236mL发烟HNO3。16h后，将溶液倒入迅速搅拌着的2L冰/H2O浆液中。15min后，将沉淀过滤，用H2O洗涤，在真空(50℃)下干燥，得到甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯(21.27g，98％)和甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯，为淡黄色固体(7∶1不可分离的混合物)。
步骤52-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酚将甲苯-4-磺酸2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯基酯与2-异丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(21.20g，58mmol)以及175mL 2M KOH的350mL EtOH溶液升温至100℃。45分钟后，将混合物冷却，蒸发，溶于1L水。将溶液用12M HCl酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗油经由快速色谱纯化(梯度95∶5至4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3-氨基-2-异丙基-5-硝基-苯酚(10.03g，81％)，为黄色固体，和3-氨基-2-异丙基-3-硝基-苯酚(1.32g，11％)，为黄色的油。
步骤6(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈将3-氨基-2-异丙基-5-硝基苯酚(9.94g，47mmol)、K2CO3(13.00g，94mmol)与苯磺酸氰甲基酯(10.93g，52mmol)在500mL DMF中的混合物升温至50℃。16h后，将混合物冷却，倒入500mL H2O中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，过滤，在真空中浓缩。使粗固体从EtOH中重结晶，得到(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.95g，76％)，为黄色结晶性固体。
步骤75-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺将(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙腈(8.785g，35.5mmol)与Brederick试剂(14.6mL，70.9mmol)的混合物升温至100℃。45min后在减压下(50℃，50mtorr)蒸发混合物，得到橙色固体。将该固体加入到盐酸苯胺(9.19g，70.9mmol)的150mL EtOH溶液中。使混合物升温至回流。16hr后加入另外的盐酸苯胺(4.596g，35.5mmol)，混合物继续回流4h。将溶液在真空中浓缩，倒入H2O中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到黄-绿色固体。将该粗产物加入到200mL NMP与碳酸胍(17.70g，98mmol)的混合物中，升温至130℃。5小时后，将混合物冷却，然后倒在2L冰/H2O混合物上。将所得沉淀过滤，用H2O洗涤，在真空(50℃)下干燥。使粗固体从EtOH中重结晶，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8.14g，63％，3步)，为黄色结晶性固体(1∶1 EtOH溶剂化物)。(M+H)+＝320。
实施例221-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲步骤15-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.953g，9.2mmol)在250mL EtOH与25mL AcOH中的溶液中加入10％Pd/C。将混合物经由Parr氢化器置于50psi H2下。2.5h后通过硅藻土垫过滤混合物。将滤垫用乙酸乙酯洗涤，在真空中部分浓缩溶液。将残余物溶于500mLH2O，冷却至0℃。将该溶液用50％NaOH缓慢酸化至pH＝12，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(2.156g，82％)，为暗橙色固体。
步骤21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲 在密封的试管中，将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.117g，0.4mmol)与异氰酸乙酯(0.034g，0.5mmol)的4mL甲苯溶液加热至100℃。5h后，将溶液冷却，在真空中浓缩，得到褐色固体。经由快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲(0.120g，83％)，为白色固体；(M+H)＝361。
实施例231-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲 如上述工艺所述，将5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.309g，1.1mmol)转化为1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-苯基-脲(0.122g，28％)，为白色固体；[MH]+＝408。
实施例245-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.303g，1.0mmol)的15mL AcOH溶液加入2，5-二甲氧基吡喃(0.152g，1.2mmol)。使溶液升温至回流。2h后，将溶液冷却，倒在冰/H2O上。将溶液用50％NaOH转化为pH＝8，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到褐色固体。经由快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶3)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.244g，72％)，为淡黄色固体。(M+H)＝340。
与之相似，从5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.313g，1.1mmol)和2，5-己二酮(0.14mL，1.2mmol)制备5-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.259g，64％)。(M+H)＝368。
实施例255-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 遵循Harada等，Heterocycles 48695-702(1998)的工艺，向0℃下的5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.8mmol)的5mL甲醇溶液加入三甲胺(0.308g，3.0mmol)和肼X1(0.388g，1.4mmol)。使溶液升温至50℃。4h后，将混合物在真空中浓缩，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，3]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.145g，31％)，为白色固体；[MH]+＝342。
实施例261-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮步骤14-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺 向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.400g，1.4mmol)在15mL CHCl3与Na2HPO4(0.392g，2.8mmol)中的溶液中滴加4-氯丁酰氯(0.194g，1.4mmol)。4.5h后加入H2O和CH2Cl2，将混合物搅拌15min。将混合物用2N Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到4-氯-N-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丁酰胺(0.495g，91％)，为褐色泡沫；[MH]+＝394。
步骤21-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮 向5mL 1.9M NaOMe的MeOH溶液加入4-氯酰胺X(0.495g，1.3mmol)。6小时后在真空中浓缩溶液。将残余物置于乙酸乙酯中，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1-[5-(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-吡咯烷-2-酮(0.230g，47％)，为白色固体；[MH]+＝358；mp(HCl盐)＞300℃。
实施例271-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇步骤15-(2-异丙基-5-异硫氰酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向5-(5-氨基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.100g，0.4mmol)在1mL H2O与TFA(0.040g，0.4mmol)中的溶液中加入硫光气(0.040g，0.4mmol)。1h后，将混合物用2M NaOH中和，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到5-(2-异丙基-5-异硫氰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.042g，36％)，为褐色泡沫；[MH]+＝334。
步骤21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇 向氨基缩醛(0.173g，1.3mmol)的10mL EtOH溶液加入硫代异氰酸酯(0.430g，1.3mmol)的2mL EtOH溶液。使混合物升温至回流。30min后，将混合物冷却，在真空中浓缩，悬浮在1M HCl中，再次回流另外30min。将反应用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇(0.298g，50％)，为白色固体[MH]+＝373。
实施例285-(5-咪唑-1-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将5-碘-二氨基嘧啶(0.294g，0.74mmol)、咪唑(0.120g，1.8mmol)、CuI(0.070g，0.4mmol)、Cs2CO3(0.616g，1.9mmol)的4mL DMF悬液加热至100℃。72h后，将混合物冷却，用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由制备例TLC纯化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(5-咪唑-1-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.020g，8％)，为白色固体；[MH]+＝341。
实施例292-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇 向0℃下的甲基溴化镁(83.4mmol，27.8mL，3.0M Et2O溶液)的83mLTHF溶液分批加入1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.523g，8.3mmol，来自实施例16)。16h后，将混合物冷却至0℃，加入10％NH4Cl猝灭。加入H2O，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经NaHCO3干燥，过滤，在真空中浓缩。粗固体经由快速色谱纯化(94∶6 CH2Cl2/MeOH)，得到苯乙酮X(1.00g，40％回收率)，为白色固体，和醇X(1.00g，为甲基化/去甲基化的1∶1混合物)。将醇的混合物置于31mL DMF中。加入K2CO3(0.65g，4.7mmol)和碘代甲烷(0.098mL，1.6mmol)，使混合物升温至50℃。在1、2和3小时加入另外的碘代甲烷(0.019mL，0.6mmol)。16h后，将混合物冷却，加入10％NH4Cl，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.711g收率)，为白色固体。[MH]+＝333。
实施例305-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向2-[5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(0.350g，1.1mmol)的10mL CH2Cl2溶液加入TFA(4.0mL，52.6mmol)和三乙基硅烷(1.7mL，10.5mmol)。30min后加入饱和NaHCO3，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗油。经由快速色谱纯化(96∶4 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2，5-二异丙基-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.225g，68％)，为白色固体。[MH]+＝317。
实施例311-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇 在0℃下，向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(2.500g，8.3mmol)的100mL MeOH溶液缓慢加入NaBH4(1.566g，41.4mmol)。使溶液升温至RT。20小时后加入饱和NH4Cl，将混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经由硅胶柱色谱纯化(9∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，60％)，为白色泡沫；[MH]+＝301。
实施例325-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向-78℃下的1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙醇(1.613g，5.3mmol)的30mL CH2Cl2溶液加入(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(0.935g，5.8mmol)。搅拌1.5h后加入饱和NaHCO3，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由硅胶色谱纯化(95∶5 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，3％)，为泡沫([MH]+＝301)，和5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲氧基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.075g，4％)，为泡沫([MH]+＝303)。
实施例335-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程M所述。
步骤1环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺如实施例3步骤1所述将3-甲氧基苯甲醛(10.105g，74.2mmol)转化为环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺(15.08g，94％)，为澄清的油。
步骤22-乙基-3-甲氧基苯甲醛向-15℃下的2，2，6，6-四甲基哌啶(4.67g，33mmol)的75mL THF溶液滴加正丁基锂(12.6mL，32mmol，2.5M己烷溶液)，同时维持内部温度低于-10℃。15min后加入环己基-(3-甲氧基-亚苄基)-胺(3.259g，15.0mmol)的5.0mL THF溶液，在-15℃搅拌溶液。1h后冷却溶液至-78℃。一次性加入碘代乙烷(11.9mL，150mmol)，使溶液历经45min升温至RT，倒入10％NH4Cl中，用Et2O萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗的亚胺，为油。将该油置于90mL THF和HCl(22mL，89mmol，4.0M)中，升温至回流。2h后冷却溶液。加入H2O，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗油。经由快速色谱纯化(98∶2己烷/乙酸乙酯)，得到2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.543g，63％，2步)，为澄清的油。
步骤35-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺遵循实施例3步骤4-8的工艺，从2-乙基-3-甲氧基苯甲醛(1.025g，6.24mmol)得到5-(2-乙基-3-甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺(0.154g，10％，2步)，为淡黄色固体。[MH+]＝259。
实施例345-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程M所述。
流程M步骤15-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺向25mL饱和NH3的EtOH溶液加入4-氯-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.580g，1.6mmol)。在密封的反应容器中使溶液升温至85℃。3天后，将溶液冷却，在真空中浓缩，悬浮在CH2Cl2中。过滤沉淀，在真空中浓缩母液。经由快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(0.504g，92％)，为白色固体。
步骤25-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺向4-氯-5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲硫基-嘧啶(0.320g，0.9mmol)在15mL THF与15mL H2O中的溶液中分批加入Oxone(1.227g，2mmol)。16h后，将溶液在真空中浓缩，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化，得到5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.333，96％)，为白色固体。
步骤35-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺向5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.050g，0.1mmol)的3mL乙二醇二甲醚(DME)溶液加入0.5mL 2，2，2-三氟乙基胺。在微波中加热混合物(130℃，10巴)。22h后在真空中浓缩混合物。经由反相制备型HPLC纯化，得到5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-2，4-二胺的TFA盐(0.010g，19％)，为白色固体；[MH]+＝389。
与之相似，从5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基胺(0.100g，0.3mmol)但是使用2-甲氧基乙基胺，制备5-(5-氯-2-异丙基-4-甲氧基-苄基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺(0.068g，63％)，为白色固体；[MH]+＝365。
实施例355-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程N所述。
流程N步骤11-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮向-10℃下的AlCl3(8.89g，59mmol)在CH2Cl2中的混合物滴加乙酰氯(4.1mL，58mmol)，同时维持内部温度低于0℃。20min后，将2-氯-1，4-二甲氧基苯(10.0g，8.3mmol)溶于8mL CH2Cl2，滴加到上述溶液中，同时维持内部温度低于0℃。20min后，使混合物升温至RT达1h，然后升温至回流。21h后，将溶液冷却，倒在冰与浓HCl的混合物上，用二氯甲烷萃取。合并有机层，在真空中浓缩，从H2O/EtOH中重结晶，得到1-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(8.78g，85％)，为固体。
步骤25-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚向0℃下的1-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(9.80g，49mmol)的90mL THF溶液加入甲基溴化镁(37mL，112mmol，3.0M Et2O溶液)。2h后加入10％NH4Cl猝灭反应。将混合物用2M HCl调至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用H2O、再用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。得到粗固体。经由快速色谱纯化，得到醇5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(11.85g，超过100％)，为黄色固体。
步骤3[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺向5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(2.00g，9mmol)与K2CO3(2.55g，19mmol)在50mL DMF中的混合物加入甲苯磺酰化试剂(2.34g，11mmol)。在RT搅拌混合物。16h后，将混合物倒入200mL水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗固体。经由快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.62g，69％)，为白色固体。
步骤45-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈向-78℃下的[5-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(1.432g，5.6mmol)的50mL CH2Cl2溶液滴加DAST(0.77mL，5.9mmol)。1.5h后，使溶液升温至RT，加入饱和NaHCO3溶液猝灭，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.543g)与(5-氯-2-异丙烯基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈的不可分离混合物(9∶1)，为淡褐色油。
步骤55-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺如实施例2步骤6和7所述，将5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-乙腈(1.447g，4.2mmol)转化为5-[5-氯-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.263g，10％三步)，为黄色固体；mp＝220.1-220.6℃(HCl盐)；[MH]+＝328。
与之相似，但是始于3-氟-1，4-二甲氧基苯，并且在步骤4中利用Pd/C氢化代替DAST，制备5-(5-氟-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.778g，42％)；mp(HCl盐)＝239-241℃；[MH]+＝293。
实施例365-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程O所述。

流程O步骤13-溴-4，5-二羟基-苯甲醛历经10min向3，4-二羟基苯甲醛(15.48g，112mmol)的500mL AcOH溶液滴加溴(6.1mL，118mmol)的50mL AcOH溶液。4h后，将混合物倒入冷H2O中。将沉淀过滤，用冷H2O洗涤，在真空中干燥，得到3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(11.64g，48％)，为灰色固体。
步骤28-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛向3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(20.78g，95mmol)的480mL DMF溶液加入K2CO3(52.95g，383mmol)，继之以1，2-二溴乙烷(8.7mL，101mmol)。使混合物升温至100℃。18h后加入另外的1，2-二溴乙烷(1.0mL)。2h后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗固体经由快速色谱纯化(9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.82g，99％)，为白色固体。
步骤3(8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺按照实施例3(步骤1)的工艺，从8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(15.63g，64mmol)和环己胺(7.02g，71mmol)得到8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺(24.2g)，为粘性的油，无需纯化即可用于下一步。
步骤48-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛按照实施例33步骤2的工艺，从8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基亚甲基)-环己基-胺(23.09g，71mmol)得到8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.67g，24％)。
步骤58-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇利用实施例2(步骤4)所述工艺，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(3.674g，13.5mmol)转化为8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，91％)，为白色固体。
步骤6(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈如实施例21步骤6的工艺所述，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(3.182g，12.3mmol)转化为氰甲基醚8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，63％)。
步骤75-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用实施例2步骤6和7的工艺，将8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-乙腈(2.30g，8.7mmol)转化为5-(8-溴-5-乙基-2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.951g，32％)，为黄色固体；mp＝291-293℃；[MH]+＝368。
实施例375-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程P所述。

流程P步骤12，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇向2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲醛(30.0g，183mmol)的500mL CH2Cl2溶液加入mCPBA(37.85g，219mmol)。将悬液加热至50℃。16h后加入饱和NaHCO3，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，在真空中浓缩，置于MeOH中，加入200mL 4M NaOH。2h后，将混合物用4M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3、再用盐水洗涤，在真空中浓缩，置于CH2Cl2中。过滤该溶液，以除去沉淀。将所得溶液与饱和NaHCO3搅拌1h，分离，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(26.92g，94％)。
步骤26-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯向K2CO3(47.54g，344mmol)与Bu4NI(1.256g，3.4mmol)在DMF中的混合物加入2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-醇(26.2g，172mmol)，继之以碘代甲烷(16.1mL，258mmol)。16小时后过滤混合物。将溶液与H2O混合，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到甲基6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(24.23g，85％)，为澄清的油。
步骤36-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸向-78℃下的甲基醚X(10.0g，60mmol)的50mL THF溶液滴加正丁基锂(36mL，90mmol，2.5M己烷溶液)。1h后使溶液升温至RT。1h后，将溶液冷却至-78℃，加入硼酸三甲酯(13.6mL，120mmol)。使溶液升温至RT。16h后加入水猝灭混合物，将所得混合物用AcOH酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使所得油与甲苯共沸，得到6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸(13.72g，98％)，为油。
步骤45-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯向2-溴丙烯(5.4mL，59mmol)的200mL DME溶液加入Pd(Ph3P)4(3.116，2.8mmol)。30min后加入6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基-代硼酸(13.320g，58.6mmol)和K2CO3(8.099g，58.6mmol)。使混合物升温至回流。16小时后，将混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于H2O，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩.经由快速色谱纯化，得到异戊二烯5-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(5.542g，为产物/sm 1∶1的不可分离混合物)，为油。
步骤55-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯向5-异丙烯基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(5.00g，xmmol)的80mL MeOH溶液加入10％Pd/C(0.18g)。将混合物置于50psi H2下。16小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩溶液。经由快速色谱纯化(97∶3己烷/乙酸乙酯)，得到异丙基5-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(2.458g，21％，从代硼酸计)，为澄清的油。
步骤65-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯向-78℃下的5-异丙基-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(1.011g，4.9mmol)的15mL CH2Cl2溶液加入BBr3(7.3mL，7.3mmol)。使溶液升温至RT。16小时后，将溶液冷却至-78℃，用H2O猝灭，升温至RT，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩.经由快速色谱纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到5-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，63％)，为淡黄色油。
步骤75-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈如实施例2(步骤5)所述，将5-异丙基-6-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(0.622g，3.2mmol)转化为5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，72％)，为澄清的油。
步骤85-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺如实施例21步骤6所述，将5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)乙腈(0.544g，2.3mmol)转化为5-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.560g，86％)，为黄色泡沫。
步骤95-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺和5-(7，8-二碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺向5-(5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(250mg，0.83mmol)的乙酸(2mL)溶液加入含ICl(0.670g，4.13mmol)的3mLAcOH与2mL H2O中。20h后，将反应用Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用10％NaHSO3、再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(97∶3 CH2Cl2/MeOH)，得到5-(7，8-二碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.049g，10％)，为黄色固体([MH]+＝555)，和5-(7-碘-5-异丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.050g，14％)，为泡沫([MH]+＝429)。
实施例382-[2-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇用在本实施例中的合成工艺如流程Q所述。
流程Q步骤11-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮向氢化钠(0.044g，1.1mmol，60％矿物油分散体)的0.5mL DMF悬液加入5-碘-2-乙酰基-4-甲氧基苯酚钠(0.292g，1mmol，如实施例35所述制备)的1.5mL DMF溶液。10分钟后加入氯甲氧基甲烷(0.079g，1.0mmol)。30分钟后，将混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(88∶12＝己烷/乙酸乙酯)，得到1-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.314g，85％)，为黄色固体；[MH]+＝337。
步骤21-碘-4-异戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯向甲基三苯基溴化鏻(0.457g，1.3mmol)的8mL THF悬液加入六甲基二硅氮化钠(1.3mL，1.29mmol，1.0M THF溶液)。1.5h后滴加1-(2-羟基-4-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酮(0.288g，0.9mmol)的8mL THF溶液。20h后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经由快速色谱纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到1-碘-4-异戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，78％)，为无色液体；[MH]+＝335。
步骤32-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚向NaBH4(0.051g，1.3mmol)在4mL DME中的混合物加入TiCl4(0.67mL，0.67mmol，1.0M CH2Cl2溶液)。1h后加入2-甲基-1-碘-4-异戊二烯基-2-甲氧基-5-甲氧基甲氧基-苯(0.224g，0.7mmol)的4mL DME溶液。20h后，将混合物用H2O猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油。向该油的3mL异丙醇溶液加入3mL 6M HCl。3h后，将混合物用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到油。经由制备型TLC纯化(70∶30己烷/乙酸乙酯)，得到2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，30％)，为澄清的油；[MH]+＝309。
步骤4[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈如实施例21步骤6所述，将2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯酚(0.080g，0.3mmol)转化为[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.076g，84％)，为白色固体；[MH]+＝348。
步骤52-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇利用实施例21步骤7的工艺，将[2-(2-羟基-甲基-乙基)-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈(0.488g，1.4mmol)转化为2-[2-(2，4-二氨基嘧啶-5-基氧基)-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇(0.459g，79％)，为白色固体；mp(HCl盐)＝290.1-292.2℃；[MH]+＝417。
实施例395-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺步骤15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯 将嘧啶(0.400g，1.5mmol)在2mL氯磺酸中的混合物搅拌20min。将混合物倒在冰上。将沉淀过滤，用冷H2O洗涤，在真空下干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.515g，95％)，为白色固体；[MH]+＝373。
步骤25-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺 在螺帽试管中，向-78℃的10mL甲胺加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.300g，0.8mmol)。使混合物升温至RT。20小时后，将混合物蒸发，用H2O洗涤，在真空下干燥，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺酰胺(0.170g，57％)，为白色固体；mp(HCl盐)＝252.3-252.9℃；[MH]+＝367。
与之相似，用乙胺代替甲胺，制备5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(0.186g，61％)，为白色固体；mp(HCl盐)＝260-265℃；[MH]+＝382。
实施例405-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺 向5-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺(0.044g，0.129mmole)与碘代甲烷(9μl，0.145mmole)的丙酮(5mL)溶液加入KOH(0.055g，0.98mmole)，将混合物在30℃加热20min，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤，合并有机溶液，在真空中浓缩。残余物经过两块二氧化硅制备型TLC平板纯化，用5％MeOH/CH2Cl2/NH4OH洗脱四次，得到5-[2-异丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-3，4-二氢-嘧啶-2，4-二胺(0.024g，52％)。质谱M+H355。
实施例415-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酸(180mg，0.57mmol，来自实施例17)的无水二氯甲烷(5.6mL)悬液加入TFA(0.08mL，1.14mmol)，再加入亚硫酰氯(0.36mL，5.65mmol)。1小时后浓缩反应。向残余物加入无水二氯甲烷(4.5mL)和二甲胺(2.84mL 2M THF溶液，5.65mmol)。在RT搅拌2小时后，将反应过滤，浓缩。经过硅胶柱色谱纯化，用95/5/0.1至93/7/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)4-异丙基-2-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40mg，20％)，为淡黄色固体，MS(M+H)＝346。
与之相似，使用甲胺代替二甲胺，制备5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，15％)，为淡黄色固体，MS(M+H)＝332。
实施例424-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚 向0℃下冷的1(0.21g，0.52mmole)的二氯甲烷(15mL)悬液加入BBr3(0.26g，1.05mmole)。将反应混合物在RT搅拌16hr，用水猝灭，用饱和NaHCO3碱化。过滤收集不溶性固体。将滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。合并残余物，固体经过硅胶快速色谱处理(3至5％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到所需产物(0.174g，86％)，M+1387。
实施例435-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(200mg，0.43mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入无水碳酸钾(414mg，3.00mmol)和炔丙基氯(0.03mL，0.43mmol)。在RT搅拌过夜后，将反应用二氯甲烷、水和盐水萃取。将二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到5-(5-碘-2-异丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色固体(131mg，71％)，MS(M+H)＝425。
实施例44N-[2-乙酰基氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺 向5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺(30mg，0.10mmol)的无水吡啶(1mL)溶液加入乙酰氯(0.04mL，0.44mmol)。在RT搅拌30分钟后，浓缩反应。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。浓缩二氯甲烷层，用制备型TLC平板纯化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到N-[2-乙酰基氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-甲基-苄基)-嘧啶-4-基]-乙酰胺(7mg，18％)，MS(M+H)＝371。
实施例455-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程Q所述。
流程Q
步骤1N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮(100mg，0.32mmol，来自实施例16)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.17mL，1.26mmol)，将反应在114℃加热过夜。浓缩反应混合物，得到N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒。
步骤21-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮将来自步骤1的N′-[5-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]-N，N-二甲基-甲脒溶于甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)。在RT搅拌5天后，浓缩反应，经过制备型TLC平板纯化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(34mg，29％)，为白色固体。
步骤35-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(30mg，0.08mmol)在甲醇(1.5mL)与水(0.4mL)中的溶液加入盐酸羟胺(14mg，0.20mmol)，使反应回流1小时。经过制备型TLC平板纯化(92/8/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到5-(2-异丙基-5-异噁唑-5-基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(8mg，29％)，为白色固体，MS(M+H)＝342。
实施例465-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(600mg，1.5mmol，来自实施例14，步骤1)的N，N-二甲基乙酰胺(4.8mL)溶液加入乙酸钾(221mg，2.24mmol)、噻唑(0.53mL，7.5mmol)和四(三苯膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)。在115℃加热过夜后冷却反应，用二氯甲烷(100mL)和水(2×100mL)萃取。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-5-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(49mg，9％)，为淡黄色固体，MS(M+H)＝358。
实施例475-(2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程R所述。
流程R步骤12-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚向0℃下的甲基溴化镁(24mL 3M二乙醚溶液，72.2mmol)的无水THF(20mL)溶液加入2’-羟基-6’-甲氧基苯乙酮(4g，24.1mmol)的无水THF(40mL)溶液，在加入期间维持温度低于11℃。在RT搅拌1.5小时后，缓慢加入10％氯化铵溶液(30mL)，利用冰浴维持温度低于22℃。缓慢加入水(300mL)，反应用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯酚(4.52g)，为淡黄色固体。
步骤22-异丙基-3-甲氧基-苯酚向1(来自步骤1产物)的乙酸(50mL)溶液加入10％披钯木炭(500mg)、水(6mL)和甲酸铵(7.82g，124mmol)。回流1小时后，将反应冷却，通过硅藻土过滤。硅藻土垫用乙酸乙酯(500mL)洗涤。向滤液加入水(300mL)，混合物用固体碳酸氢钠碱化(pH＝8)。收集乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-异丙基-3-甲氧基-苯酚(3.68g，92％)，为淡黄色固体。
步骤3.
使用上述步骤3的2-异丙基-3-甲氧基-苯酚，并且遵循实施例2步骤5-7的工艺，制备5-(2-异丙基-3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
与之相似，制备5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。MS(M+H)＝275。
实施例485-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向亚硫酸钠(541mg，4.29mmol)的水(20mL)溶液加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯(400mg，1.07mmol)，将反应在80℃加热1小时。加入碳酸氢钠(361mg，4.29mmol，溶于5mL水)、二噁烷(20mL)和乙基碘(0.10mL，1.29mmol)，将反应在80℃加热2小时。将反应浓缩，用二氯甲烷(150mL)和水(20mL)萃取。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用95/5/0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到5-(5-乙磺酰基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(77mg，20％)，为白色固体，MS(M+H)＝367。
实施例495-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程S所述。
流程S步骤11-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯向2-异丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(10g，31.25mmole)的HOAc(10mL)溶液加入ICl(9.6g，59.26mmole)在HOAc(10mL)与H2O(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌16hr，用饱和NaHCO3溶液碱化。将水溶液萃取到EtOAc中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(12.35g，89％)。
步骤2.1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯历经30min向120℃油浴温度下的1-碘-4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯(0.5g，1.12mmole)、CuI、KF在无水DMF(10mL)中的热混合物分批加入三氟甲基碘(0.64g，4.48mmole)。将反应混合物加热4hr，倒入H2O(100mL)中。过滤收集不溶性固体，用二氯甲烷研制，过滤，浓缩，得到1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.45g，100％)，为固体。
步骤32-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚将1-异丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯(0.40g，1.03mmole)与NaOH(0.5g，12.5mmole)在MeOH(5mL)与H2O(5mL)中的溶液在90℃加热2hr。冷却反应混合物，用3N HCl酸化，萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需的2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚(0.194g，81％)，为油。
步骤45-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺遵循实施例2步骤5-7的工艺，将2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯酚转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。M+H343。
实施例505-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程T所述。
流程T步骤11-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮在RT下，向澄清的2-异丙基-4-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-苯(5.3g，16.56mmole)的DCE(50mL)溶液加入乙酰氯(2.0g，24.84mmole)和AlCl3(3.3g，24.84mmole)。将反应混合物在RT搅拌16hr，用H2O(10mL)猝灭。猝灭后10分钟，将水溶液萃取到CH2Cl2中。合并萃取液，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过硅胶快速色谱处理(0至30％EtOAc的己烷溶液)，得到1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(4.7g，79％)，为白色固体。
步骤22-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮向热的CuBr2(0.25g，1.10mmole)在EtOAc(1mL)中的混合物加入1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.2g，0.55mmole)的CH3Cl(1mL)溶液。将反应混合物回流16hr，过滤，浓缩，得到2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.23g，95％)，为油。
步骤34-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑向2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.23g，0.51mmole)的无水二噁烷(5mL)溶液加入Na2CO3(1.1g，10.12mmole)和硫代酰胺(5mL，0.31g，5.06mmole)。使反应混合物回流3hr，在H2O与二氯甲烷之间分配。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(30％EtOAc的己烷溶液)，得到4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑(0.19g，95％)，为油。
步骤42-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚将4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噻唑(1.0g，2.27mmole)与K2CO3(1.6g，11.34mmole)在无水MeOH(10mL)中的混合物回流8hr。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚。
步骤5(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈将来自步骤4的粗制2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯酚和溴乙腈(0.33g，2.72mmole)以及K2CO3(0.94g，6.81mmole)在无水乙腈(30mL)中的混合物在60℃加热3hr。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(10至20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.47g，72％)，为油。
步骤65-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺将(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-乙腈(0.27g，0.94mmole)与Brederick试剂(0.35g，2.01mmole)的混合物在100℃加热2hr。在减压下除去过量Brederick试剂。将残余物溶于无水EtOH(10mL)，加入苯胺HCl(0.38g，2.93mmol)。将反应混合物在80℃加热18hr，在EtOAc与水之间分配。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。加入碳酸胍(0.27g，1.49mmol)和NMP(10mL)，加热至120℃达10hr。将反应混合物倒入水中，萃取到EtOAc中。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.15g，68％)，为固体。M+H 358。
实施例515-[5-(N′-亚烯丙基-肼基甲基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 向1-[5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯基]-3-二甲基氨基-丙烯酮(0.25g，0.67mmole)的EtOH(6mL)溶液加入水合肼(0.076g，1.2mmole)。将反应混合物在RT搅拌16hr，浓缩。使粗残余物在EtOH/EtOAc中重结晶，得到5-[5-(N′-亚烯丙基-肼基甲基)-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.228g，100％)。M+H 341。
实施例522-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇步骤15-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺
将4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(0.3g，0.78mmole)、(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(0.28g，1.17mmole)与K2CO3(0.22g，1.56mmole)在无水DMF(5mL)中的混合物在50℃加热16hr。在真空中除去溶剂。使残余物在二氯甲烷与水之间分配。合并有机萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，90％)，为固体。
步骤22-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇 将5-[5-碘-2-异丙基-4-(2-三甲基甲硅烷氧基-乙氧基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺(0.38g，0.69mmole)的HOAc/THF/H2O(3∶1∶1，95mL)溶液在65℃加热16hr。将反应混合物的pH调至pH＝9，萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到2-[4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯氧基]-乙醇(0.25g，86％)，为白色固体。M+H 431。
实施例535-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺步骤15-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈
向N*2*-乙基-5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.65g，4.12mmole)的无水DMF(10mL)溶液加入CuCN，将反应混合物加热至120℃达3hr。将反应混合物倒入水(200mL)中，过滤收集不溶性部分。将固体用10％MeOH/二氯甲烷/0.1％NH4OH溶液(100mL)研磨，再次过滤。浓缩滤液，经过二氧化硅快速色谱处理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.87g，71％)，为白色固体。
步骤25-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺 向5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.3g，0.92mmole)的EtOH/H2O(1∶1，10mL)溶液加入NaOH(0.37g，9.17mmole)的H2O(1mL)溶液。将反应混合物在100℃加热24hr，用3N HCl中和。在真空中除去乙醇，剩余水溶液萃取到二氯甲烷中。合并萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过硅胶快速色谱处理(3至8％EtOAc的己烷溶液)，得到5-(4-氨基-2-乙基氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.086g，27％)，为白色固体。M+H 346。
实施例54N*2*-乙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将N*2*-乙基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.30g，0.99mmole)、甲磺酸酐(1.0g，5.96mmole)与三氟甲磺酸(0.37g，2.48mmole)的混合物在70℃加热2hr。将热的反应混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3溶液碱化。然后将水溶液萃取到二氯甲烷中。合并有机萃取液，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(1％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到N*2*-乙基-5-(2-异丙基-5-甲磺酰基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(87mg，23％)，为固体。M+H 381。
实施例555-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步骤12-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮 将2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮(0.2g，0.45mmole)与甲酸钠(0.040g，0.60mmole)在无水DMF(3mL)中的混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物倒入H2O中，萃取至EtOAc中。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮。
步骤24-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑
将上述粗制2-溴-1-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-乙酮与乙酸铵(0.17g，2.25mmole)的HOAc(5mL)溶液在100℃加热2hr。使反应混合物在二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液之间分配。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(30至50％EtOAc的己烷溶液)，得到4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑(25mg，14％)，为白色固体。
步骤3.5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 利用实施例49步骤4-6的工艺，将4-[4-异丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺酰基)-苯基]-噁唑转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。M+H＝342。
实施例565-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺步骤15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺 将5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.25g，0.79mmole，按照实施例52的工艺制备)与Lawesson试剂(0.96g，2.37mmole)在无水THF(20mL)中的混合物在RT搅拌16hr，在真空中浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(5％CH3OH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.201g，76％)，为黄色固体。
步骤25-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
向5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-硫代苯甲酰胺(0.23g，0.69mmole)的HOAc(5mL)溶液加入溴乙醛缩二乙醇(0.18g，0.9mmol)和TsOH(5mg)作为催化剂。将反应混合物在110℃加热16hr，用饱和NaHCO3溶液碱化。将水溶液萃取到二氯甲烷中。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.070g，28％)，为黄色固体。M+H＝358。
实施例575-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向4-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-2-碘-5-异丙基-苯酚(0.2g，0.52mmole)的无水DMF(2mL)溶液分批加入EtBr(57mg，0.52mmole)。使反应混合物在EtOAc与H2O之间分配。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经过二氧化硅快速色谱处理(3％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％NH4OH)，得到5-(4-乙氧基-5-碘-2-异丙基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(0.17g，28％)，为黄色固体。M+H＝415。
实施例585-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程U所述。
流程U用在本实施例步骤1中的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈如流程1所述制备。
步骤15-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苄脒在该步骤中进行的苄脒化遵循Meyer等，Synthesis 6899-905(2003)所报道的工艺。向搅拌着的盐酸羟胺(0.099g，1.43mmol)与碳酸氢钠(0.119g，1.42mmol)在乙醇(1.4mL)与水(0.3mL)中的混合物加入5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苄腈(0.385g，1.29mmol)，将混合物在回流下加热5小时。加入第二批盐酸羟胺(0.049g，0.71mmol)和碳酸氢钠(0.060g，0.71mmol)。另外2小时后，将混合物冷却，在真空中浓缩，然后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苄脒(355mg)，为黄色泡沫。该产物无需进一步纯化即可直接使用。
步骤2N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺和N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺在该步骤中进行的甲酰化遵循Kitamura等，Chem.Pharm.Bull.49268-277(2001)所报道的工艺。因而，向RT和氮下的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-N-羟基-4-异丙基-2-甲氧基-苄脒(0.350g，1.05mmol)的原甲酸三甲酯(1.12g，10.5mmol)悬液加入三氟化硼二乙醚合物(1滴)，然后将混合物在回流下加热1.5小时。将所得混合物冷却，用二氯甲烷(60mL)稀释，然后用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺与N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺的混合物，为黄色固体(260mg)。该产物无需进一步纯化即可直接使用。
步骤35-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺将N-[2-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-4-基]甲酰胺、N-[4-氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]甲酰胺与N-[4-甲酰氨基-5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-甲酰胺(0.164g)在TFA(10mL)中的混合物在回流下加热24h。然后将混合物冷却，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到76mg 5-(2-异丙基-4-甲氧基-5-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为其三氟乙酸盐。M+H+＝343；MP 135-138.5℃；1H NMR-(CDCl3)δ1.27(app d，6H，J＝7.0Hz)，3.11(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，4.04(s，3H)，6.02-6.24(br.D，2H)，6.93(s，1H)，7.02(s，1H)，7.68(s，1H)，8.74(s，1H)。
实施例595-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程V所述。
流程V步骤12-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺将2，4-二甲氧基苯胺(30.6g，0.2mol)、三乙胺(27.9mL，0.2mol)在600mL二氯甲烷中的混合物在0℃氮下搅拌。滴加氯乙酰氯(16mL，0.2mol)，将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后搅拌另外2小时，在此期间使反应混合物升温至RT。加入1N HCl、继之以饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。将含水混合物用EtOAc分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到45.58g粗制2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝230。
步骤22-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺将2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(45.8g，0.2mol)溶于1000mL二氯甲烷，将反应混合物在0℃氮下搅拌。历经30分钟分批加入三氯化铝(78.9g，0.6mol)，将反应混合物在RT搅拌17小时。将反应混合物在减压下浓缩至200mL体积，然后倒在冰上。过滤除去固体，将液体置于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到39.67g 2-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。MS(M+H)＝216。
步骤37-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮向1000mL丙酮加入2-氯-N-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(390.0g，0.18mol)和粉状碳酸钾(27.6g，0.2mol)，使反应混合物在氮下回流8小时。冷却反应混合物，过滤除去固体，在减压下浓缩液体，得到32.56g粗制7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝180。
步骤47-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮将7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(11.61g，0.065mol)的100mL无水DMF溶液在0℃氮下搅拌。历经30分钟分批加入氢化钠(60％，2.85g，0.0713mol)，然后滴加甲基碘(4.44mL，0.071mol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后倒入1400mL水中。将所得含水混合物用400mL EtOAc萃取四次，合并有机层，用水、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到13.07g 7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。(M+H)＝194。
步骤57-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪向100mL无水THF加入7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(13.07g，0.68mol)，使反应混合物在氮下回流。历经1小时滴加硼烷-二甲基硫(13.6mL，0.136mol)，使反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却，然后加入50mL 10％HCl水溶液猝灭。过滤除去沉淀，在减压下浓缩液体，得到11.17g 7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。(M+H)＝180。
步骤61-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮将含7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(11.17g，0.625mol)的400mL 1，2-二氯乙烷在0℃氮下搅拌。分批加入三氯化铝(8.3g，0.625mol)，继之以滴加乙酰氯(4.9mL，0.678mol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时。加入三氯化铝(3g)，将反应混合物在RT搅拌24小时。将反应混合物倒入冰中，加入550mL 3N HCl。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到10.48g 1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮。(M+H)＝222。
步骤7. 6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪将1-(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酮(10.48g，0.473mol)溶于25mL无水THF，将反应混合物在0℃氮下搅拌。滴加甲基溴化镁(22mL 3M Et2O溶液，0.15mol)，将反应混合物在0℃搅拌2小时。滴加50mL 10％氯化铵水溶液、继之以水猝灭反应。含水混合物用EtOAc萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。将残余物置于95mL乙酸中，将反应混合物在RT氮下搅拌。加入甲酸铵(14.92g)和10％披钯活性碳(1.0g)，将反应混合物加热至120℃达3小时。冷却反应混合物，过滤除去固体，将滤液用水稀释，加入固体碳酸氢钠至中性。所得水溶液用EtOAc萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到9.97g 6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
步骤85-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺将6-异丙基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(2.21g，0.01mol)溶于20mL二氯甲烷，将反应混合物冷却至-65℃。历经15分钟滴加三溴化硼(12mL 1M二氯甲烷溶液，0.012mol)，将反应混合物搅拌5.5小时，在此期间使反应混合物升温至0℃。然后将反应混合物在RT搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入甲醇，直至放热停止。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到1.38g 5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝208。
步骤95-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺利用实施例49步骤4-6的工艺，将5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺转化为5-(6-异丙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝316.Mp＝167.3-170.1℃。
实施例605-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 在螺帽压力烧瓶中，将5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1mmol)、呋喃2-代硼酸(285mg，1.5mmol)和Pd(Ph3)2Cl2(50mg)溶于13mL脱气二噁烷中。加入碳酸氢钠(2mL 2M水溶液)，将反应混合物加热至105℃达40小时。将反应混合物冷却，在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。残余物经过快速色谱纯化(3％至5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氢氧化铵)，得到53mg5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝339.Mp＝253.7-254.6℃。
实施例615-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺 向螺帽压力瓶加入5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(400mg，1.0mmol)、乙酸钾(147mg)、Pd(Ph3)2Cl2(含40mg的2mL二甲基乙酰胺)和噻唑，加热至155℃达40小时。将反应混合物冷却，在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。残余物经过快速色谱纯化(3％至5％MeOH的二氯甲烷溶液，含1％氢氧化铵)，得到61mg 5-(5-呋喃-2-基-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝356.Mp＝199.1-203.3℃。
实施例625-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 流程W步骤11-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮向1-(2-苄氧基-4-氟-5-甲氧基-苯基)-乙酮(4.25g，15.5mmol)的3mLDMF溶液加入1-苄基-哌嗪(5.4g，30.9mmol)和碳酸钾(4.28g，30.9mmol)。将反应混合物在氮下加热至130-140℃达18小时。将反应混合物冷却至RT，倒入冰水中，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。所得残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯8.5∶1.5)，得到4.5g(73％)1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮，为固体。Mp＝90-92℃。
步骤22-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇将1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-5-甲氧基-苯基]-乙酮(4.25g，11.3mmol)溶于100mL无水THF，将所得溶液冷却至0℃，在氮下搅拌。滴加甲基溴化镁(5.6mL，16.9mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在RT搅拌另外12小时，然后倒入冰水中，用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。所得残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到4.73g(94％)2-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇，为固体。Mp＝94-96℃。
步骤32-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚将2-[2-苄氧基-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-2-醇(2.01g，4.5mmol)、10％Pd/C(0.28g)在EtOH(60mL)中的混合物在50psi和RT氢化12小时。将反应混合物过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到1.1g(92％)2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚。
步骤42-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚向RT氮下搅拌着的2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.5g，1.9mmol)的二氯甲烷悬液加入TFA(7.2mL，93.86mmol)，继之以三乙基硅烷(3.0mL，18.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后在减压下蒸发。使残余物在二氯甲烷与饱和碳酸钾水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到0.47g(99％)2-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚，为油。
步骤52-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚向0℃氮下搅拌着的2-异丙基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯酚(0.47g，1.88mmol)的二氯甲烷溶液加入三乙胺(0.26mL，1.89mmol)，继之以甲磺酰氯(0.15mL，1.89mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后升温至RT。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配，分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发。残余物经由快速色谱纯化(己烷∶EtOAc3∶2)，得到0.1g(16％)2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚，为油。
步骤65-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺利用实施例49步骤4-6的工艺，将2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯酚转化为5-[2-异丙基-5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺。(M+H)＝437。Mp＝115-117℃。
实施例635-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程X所述。
流程X步骤1N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺将吡啶(100mL)冷却至0℃，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(20.14g，206mmol)，同时搅拌。将该溶液搅拌10分钟，然后历经30分钟经由加液漏斗加入丁酰氯(19.5mL，20g，188mmol)的50mL二氯甲烷溶液。5分钟后生成沉淀。搅拌该悬液，升温至RT。继续搅拌2.0小时，将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，用1N HCl洗涤两次，用盐水洗涤一次。加入二乙醚(100mL)以促进乳液分离，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤溶液，在真空中除去溶剂，得到N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺，为油(22.1g，89％)。
步骤21-噻吩-3-基-丁-1-酮将3-溴噻吩(11g，67mmol)的己烷(110mL)溶液在丙酮/水浴中冷却至-20℃，历经10min缓慢加入n-BuLi(28mL，71mmol，2.5N己烷溶液)，然后在-20℃搅拌10min。历经5min加入THF(10mL)，同时迅速搅拌。加入约2/3后生成沉淀。加入全部THF后，将反应混合物在-20℃搅拌20min，然后加入20mL己烷，使反应混合物升温至0℃。历经5分钟经由套管加入N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(9.29g，71mmol)的20mL己烷溶液，将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物用水、再用1N HCl(75mL)猝灭，用醚萃取两次，用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到油，经过快速色谱处理(5％EtOAc/己烷)，得到6.7g(64％)1-噻吩-3-基-丁-1-酮，为油。
步骤32-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮将含1-噻吩-3-基-丁-1-酮(6.7g，43mmol)的210mL二乙醚冷却至0℃，滴加0.6mL冰乙酸，继之以滴加溴(2.26mL，46mmol)。使反应混合物历经数小时升温至RT。将反应混合物用水、1N硫代硫酸钠、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到油，经过色谱处理(5％ EtOAc/己烷)，得到6.1g 2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮79％，为油。
步骤45-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮将含EtMgBr(6.69mL，13mmol，2M乙醚溶液)的苯(10mL)冷却至0℃，缓慢加入tBuOH(1.28mL，13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后加入丙酮(530μl，7mmol)，继之以经由套管加入2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮(1.3g，6mmol)的3mL苯溶液。将反应混合物加热至回流达1小时，加入丙酮(250μl)。将反应混合物在回流下加热另外2小时。将反应冷却，用1NHCl(10mL)猝灭，用二乙醚萃取三次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱处理(5％乙酸乙酯/己烷)，得到247mg 2-溴-1-噻吩-3-基-丁-1-酮原料和520mg 5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮，44％。
步骤54-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇将5-噻吩-3-基-庚烷-2，4-二酮(410mg，2mmol)溶于15mL苯，加入对甲苯磺酸一水合物(408mg，2mmol)。将反应混合物加热至回流达30min，冷却，用二乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。旋转蒸发，得到370mg 4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇，98％，为白色固体。
步骤6(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈将4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-醇(438mg，2mmol)溶于10mL DMF，将反应混合物冷却至0℃。加入氢化钠(66mg，3mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入溴乙腈(170μl，3mmol)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后升温至RT。在RT下1小时后将反应用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱处理(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到422mg(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-乙腈，为油，80％。
步骤73，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈将3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(422mg，2mmol)溶于2.5mL叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷，将反应混合物加热至100℃达1小时。将反应冷却至RT，在1mm真空下减少体积，同时在60℃加热。然后将残余物置于高真空泵上达1小时，得到3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈595mg，98％，为油。
步骤82-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈将3，3-双-二甲基氨基-2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-丙腈(590mg，2mmol)与苯胺HCl(1.1g，9mmol)在5mL无水乙醇中的混合物在回流下加热2.0小时。在单独的烧瓶中，将HCl胍(0.850mg，9mmol)和甲醇钠溶液(1.83mL，9mmol，4.9摩尔甲醇溶液)混合在1mL乙醇中。经由吸移管向反应混合物加入胍溶液，将反应混合物加热至回流达5小时，然后冷却。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱处理(5％MeOH/二氯甲烷/1％NH4OH)，得到368mg 2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈，61％。还有50mg 5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，9％。
步骤9将2-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈(360mg，1mmol)、HCl胍(411mg，4mmol)与甲醇钠(880μl，4mmol，4.9M甲醇溶液)在5mL无水乙醇中加热至回流达2小时。经由吸移管加入在1mL EtOH中预混合的HCl胍(411mg，4mmol)和甲醇钠(880μl，4mmol，4.9M甲醇溶液)，将反应混合物加热至回流达2小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到241mg 5-(4-乙基-7-甲基-苯并[b]噻吩-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺，为白色固体(74％)。质谱M+H＝301，M.P.＝181℃。使175mg该产物从MeOH和HCl/二乙醚中重结晶，得到98mg对应的HCl盐，49％。质谱M+H＝301，M.P.＞300℃。
实施例645-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺用在本实施例中的合成工艺如流程Y所述。
流程Y步骤14-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺在Paar设备中，将1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(10g，45mmol)用1g10wt％Pd/C在50psi下氢化4小时，同时振荡。将反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中蒸发滤液，得到8.6g 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺，99％，为固体。
步骤25-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯将含4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺(5g，26mmol)的12mL水冷却至-5℃(冰/甲醇浴)。滴加浓HCl(7mL)，将反应混合物搅拌5分钟。历经10分钟滴加NaNO2(2.0g，29mmol)的3mL水溶液，将反应混合物搅拌30min。然后加入乙酸钠(1.8g，22mmol)，继续在-5℃搅拌。在单独的烧瓶中，搅拌α-乙酰乙酸乙酯(4.55g，29mmol)的20mL无水乙醇溶液，加入KOH(1.6g，29mmol)的3mL水溶液，继之以冰(30g)。将所得重氮鎓盐快速加入到反应混合物中，用5mL EtOH冲洗，将反应混合物在0℃搅拌3.5小时，然后在-10℃贮存16小时。将反应混合物升温至RT，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，留下液体残余物。在单独的烧瓶中，混合100mL EtOH和21mL乙酰氯，同时在冰浴中冷却，然后加热至70℃。历经15分钟将液体残余物经由吸移管加入到乙酰氯溶液中。将该反应混合物加热至回流达2.5小时，冷却，在减压下蒸发。残余物经过柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3.0g 5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，38％，为白色固体。用二乙醚研磨，得到5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.0g)，为白色固体，和5-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(13.9％)，为白色固体。
步骤35-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸将5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(3.0g，10mmol)溶于10mL无水乙醇，加入KOH(1.7g，30mmol)的7mL水溶液。将反应混合物加热至回流达2.5小时，然后冷却，用6N HCl缓慢酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2.0g(73％)5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸。
步骤45-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚向5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.0g，7mmol)的5mL喹啉溶液加入铜粉(50mg)，将反应混合物加热至回流达1.5小时，加入铜粉(50mg)，使反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，倒入50mL 6N HCl中，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过色谱处理(10％EtOAc/己烷)，得到5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(850mg，51％)，为固体。
步骤55-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚将5-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(900mg，4mmol)的7mL DMF溶液冷却至0℃，加入氢化钠(104mg，4mmol，95％粉末)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入碘代甲烷(270μl，4mmol)。将反应混合物搅拌1小时，升温至RT。然后将反应混合物冷却至0℃，加入1N NH4Cl猝灭，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，75％)，为固体。
步骤6将含5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚(725mg，3mmol)的二氯甲烷(15mL)冷却至0℃，经由注射器缓慢加入BBr3(14.9mL 1N二氯甲烷溶液)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至RT，同时搅拌1小时。用75mL 1N NaOH缓慢猝灭反应混合物。将混合物用1N HCl酸化至pH约5，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过色谱处理(20％EtOAc/己烷)，得到235mg(75％)1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇。
步骤7利用实施例62步骤6-9的工艺，将1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-醇转化为5-(1，3-二甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使对应的盐酸盐从MeOH/二乙醚中重结晶。质谱M+H＝338，M.P.256℃。
实施例656-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸用在本实施例中的合成工艺如流程Z所述。
流程Z步骤1N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺将含N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(17.7g，107mmol)的二氯甲烷冷却至0℃，缓慢加入乙酰氯(19.0mL，268mmol)，继之以历经15min分小批加入氯化铝(35.7g，268mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至RT，同时搅拌。将反应混合物倒在冰上，搅拌35分钟，过滤。固体用水洗涤。滤液用EtOAc萃取，在减压下除去溶剂。合并固体，得到N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(16.5g，74％)，为固体。
步骤2N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺将含甲基氯化镁(49.9mL，150mmol，3M THF溶液)的100mL THF冷却至0℃，历经25分钟经由套管加入N-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.1g，68mmol)的200mL THF溶液。搅拌反应混合物，历经2.5小时升温至RT。加入1N NH4Cl猝灭反应，用EtOAc萃取。合并有机层，用1N氯化铵、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g，100％)。
步骤3N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺将N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(16.4g)的100mL冰乙酸溶液在室温N2下搅拌。加入披钯活性碳(3g，10wt％)，继之以5g甲酸铵。将反应混合物加热至回流。30分钟后加入5g甲酸铵，45分钟后加入另外8.5g甲酸铵。继续回流另外1小时，然后将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤。将滤液用水稀释，用EtOAc萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下蒸发，得到N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(15.1g，99％)。
步骤44-异丙基-3-甲氧基-苯基胺将含N-(4-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(14.5g，69.9mmol)的200mL6N HCl加热至95℃达3.0小时。将反应混合物冷却至RT，在RT搅拌72小时，在此期间生成晶体。将反应混合物过滤，晶体用1N HCl洗涤，在真空下干燥，得到4-异丙基-3-甲氧基-苯基胺，为HCl盐(7.6g，60％)。
步骤55-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯将4-异丙基-3-甲氧基-苯基胺HCl盐(3.1g，19mmol)冷却至-5℃(冰/甲醇浴)，滴加8mL水与5mL浓HCl的混合物。将反应混合物搅拌5分钟，历经10分钟滴加亚硝酸钠(1.42g，21mmol)的3mL水溶液。将反应混合物搅拌45min，然后加入乙酸钠(1.3g，16mmol)。在单独的烧瓶中，向搅拌着的α-乙酰乙酸乙酯(3.26g，21mmol)在15mL无水乙醇中的混合物加入KOH(1.2g，21mmol)的3mL水溶液，然后加入冰(10g)。将该混合物加入至重氮鎓盐，将反应混合物在0℃搅拌3.5小时。将反应混合物在-10℃贮存16小时，然后用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩至液体残余物。在单独的烧瓶中，缓慢混合100mL EtOH与22mL乙酰氯，同时在冰浴中冷却。将EtOH/乙酰氯溶液加热至70℃，历经10min经由吸移管加入液体残余物。将反应混合物加热至回流达2.5小时，冷却，在减压下蒸发，得到浆液，用水(100mL)稀释，过滤。固体用水洗涤。固体用己烷研制，得到5-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.7g，34％)，为固体。
步骤66-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯利用实施例62步骤5-9的工艺，将5-异丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯转化为6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯。质谱M+H＝370，M.P.188.2℃。
用氢氧化钾的乙醇溶液处理，将6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯转化为6-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-5-异丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(91mg，76％)。质谱M+H＝342 M.P.＞300℃。
实施例665-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺步骤17-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇 向烧瓶装入4-氨基-2-异丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(450mg，2.5mmol)(Treibs和Albrecht，Journal fuer Praktische Chemie(1961)，13，291-305)，用氩净化，冷却至0℃，先后加入原甲酸三乙酯(0.7mL，4.2mmol)、EtOH(4mL)和10％v/v H2SO4的EtOH溶液(40μL)。使反应缓慢升温至RT，搅拌过夜，用饱和NaHCO3猝灭，浓缩。使残余物在水与二氯甲烷之间分配。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到510mg 7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇。
步骤25-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺 利用实施例2步骤5-7的工艺，将7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-醇转化为5-(7-异丙基-4-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使盐酸盐从EtOH/二乙醚中重结晶。MS(M+H)300。
实施例675-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺步骤17-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇 向烧瓶装入4-氨基-2-异丙基-5-甲基-苯-1，3-二醇(250mg，1.4mmol)[Treibs和Albrecht，Journal fuer Praktische Chemie 13291-305(1961)]，用氩净化，冷却至0℃，先后加入原甲酸三乙酯(0.53mL，4.2mmol)、MeOH(2.5mL)和10％v/v H2SO4的MeOH溶液(25μL)。将反应缓慢升温至RT，搅拌过夜，用饱和NaHCO3猝灭，浓缩。使残余物在水与二氯甲烷之间分配。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。经由快速色谱纯化，得到175mg7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇。
步骤25-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺
利用实施例2步骤5-7的工艺，将7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-醇转化为5-(7-异丙基-2，4-二甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-嘧啶-2，4-二胺。使盐酸盐从EtOH/二乙醚中重结晶。MS(M+H)314，MP＞300℃。
实施例685-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧基-嘧啶-2，4-二胺
向化合物5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(1.6g，4.0mmole)的DMF/MeOH(30mL/10mL)溶液加入HF(48％水溶液，0.3mL，8.3mmole)。3分钟后，加入间氯过苯甲酸(80％，2.16g，10.0mmole)，将混合物在RT搅拌1小时。加入冷的1N NaOH水溶液，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(2％、5％、6％、8％MeOH的CH2Cl2溶液，含0.1％NH4OH)，得到5-(5-碘-2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-1-氧基-嘧啶-2，4-二胺(0.2g，12％)，为黄色固体。M+H417。
实施例69制剂如下表所示配制由各种途径递送的药物制备物。表格所用的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。
口服给药组合物
混合各成分，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊将大约是全天剂量。
口服给药组合物
合并各成分，使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机压制成片(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物
将各成分混合成口服给药悬液。
肠胃外制剂
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，搅拌使溶液等渗。将溶液用其余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂
将各成分一起熔化，在蒸汽浴上混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂
将除水以外的全部成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾剂将含有约0.025-0.5％活性化合物的若干水悬液制成鼻喷雾剂。除了活性成分以外，制剂可选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每揿递送约50-100微升制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例70P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像平板读数器)测定法将CHO-K1细胞用所克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染，在烧瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，从烧瓶中释放细胞，离心，再以2.5×105细胞/mL悬浮在营养基中。将细胞等量分配至黑壁96孔平板中，密度50,000细胞/孔，在5％CO2和37℃温育过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(无钙与无镁Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗涤细胞。每孔接受100μl FB和100μl荧光染剂Fluo-3AM [最终浓度2μM]。在37℃加载染剂温育1小时后，将细胞用FB洗涤4次，最后每孔留下75μl/孔FB。
向每孔加入供试化合物(溶于DMSO，浓度10mM，用FB系列稀释)或载体(25μl的4X溶液)，在RT平衡20分钟。然后将平板置于FLIPR中，基线荧光测量10秒钟(激发波长488nm，发射波长510-570nm)，然后加入100μl/孔激动剂或载体。激动剂为α，β-meATP的2X溶液，最终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。在激动剂加入后测量另外2分钟的荧光，间隔1秒钟。最后向FLIPR试验平板的每孔加入离子霉素(最终浓度5μM)，以确立细胞活力和与染剂结合的胞质钙的最大荧光。测量响应于α，β-meATP加入的峰荧光(在有和没有供试化合物的存在下)，利用非线性回归生成抑制曲线。使用标准的P2X拮抗剂PPADS作为阳性对照。
利用上述工艺，本发明化合物表现P2X3受体活性。例如，利用上述测定法，化合物N*2*-异丙基-5-(2-异丙基-4，5-二甲氧基-苄基)-嘧啶-2，4-二胺表现大约7.54的pIC50。
惊人地与意外地，其中R1是异丙基的式(I-IV)化合物比其中R1是任意其他烷基或其他取代基的化合物表现更好的P2X3亲和性。下表3提供不同R1取代基的各种化合物的pIC50数据对比。
表3
从表3可以看到，其中R1是异丙基的本发明化合物比具有其他烷基取代基作为R1的类似化合物表现更好的P2X3亲和性。
尽管已经参照具体实施方式
描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修改，使特定的情形、材料、物质组成、过程或过程步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类修改都打算落入随附权利要求书的范围。
权利要求
1.式(I)化合物 或其药学上可接受的盐，其中X是-CH2-；-O-；-CHOH-；-S(O)n-；或者-NRc-，其中n是0至2，Rc是氢或烷基；Y是氢；或者-NRdRe，其中Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；D是可选的氧；R1是烷基；链烯基；环烷基；环烯基；卤代基；卤代烷基；羟基烷基；或者烷氧基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；氨基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；或者R2和R3可以一起构成亚烷二氧基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R6是氢；烷基；卤代基；卤代烷基；氨基；或者烷氧基；且R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；其条件是当X是-CH2-和R7、R8、Rd和Re是氢时，R1是异丙基、异丙烯基、环丙基或碘。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(a)式(II)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R3和R4各自独立地是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；或者R3和R4可以一起构成亚烷二氧基；或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以构成五或六元环，该环可选地包括一个或两个选自O、S和N的杂原子；R7和R8之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；且Rd和Re之一是氢，另一个是氢；烷基；环烷基；环烷基烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；乙酰基；烷基磺酰基；烷基磺酰基烷基；氨基羰基氧基烷基；羟基羰基烷基；羟基烷氧基羰基烷基；芳基；芳烷基；芳基磺酰基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基磺酰基；杂环基；或者杂环基烷基；或者(b)式(III)化合物 其中R1是异丙基；异丙烯基；环丙基；或者碘；R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；或者(c)式(IV)化合物 其中R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；或者(d)式(V)化合物 其中R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；或者(e)式(VI)化合物 其中R3、R4、R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；或者(f)式(VII)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R2是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一个是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一个是CR9；每一R9独立地是氢、烷基、卤代基或烷氧基；且R10是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf；或者(g)式(VIII)化合物 其中X是-CH2-；或者-O-；R1是烷基；链烯基；环烷基；或者环烯基；或者卤代基；R4是氢；烷基；链烯基；氨基；卤代基；酰氨基；卤代烷基；烷氧基；羟基；卤代烷氧基；硝基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基烷氧基；炔基烷氧基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；氰基；芳基；杂芳基；杂环基；杂环基烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；可选被取代的苯氧基；或者-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf，其中m和n各自独立地是0或1，Z是O或NRg，Rf是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、羟基烷基或烷氧基烷基，每一Rg独立地是氢或烷基；R7、R8、Rd和Re如(a)所定义；Q是CR9，A和E之一是O、S或NR10，另一个是CR9或N；或者Q是N，A和E之一是NR10，另一个是CR9；每一R9独立地是氢、烷基、卤代基或烷氧基；且R10是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf。
3.药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1的式(I)化合物。
4.治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的对象给予有效量的根据权利要求1的式(I)化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述疾病是泌尿生殖疾病或者与疼痛有关的疾病。
6.权利要求5的方法，其中所述泌尿生殖疾病是膀胱容量减少；频繁排尿；急迫性失禁；应激性失禁；膀胱过高反应性；良性前列腺肥大；前列腺炎；逼肌反射过强；尿频；夜尿；尿急；活动过度型膀胱；骨盆超敏感性；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎；或者特发性膀胱超敏感性；与疼痛有关的疾病炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前期疼痛；中枢性疼痛；由灼伤所致疼痛；偏头痛或簇性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或者与肠易激综合征有关的疼痛。
7.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗由P2X3或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的药物中的用途。
8.如上所述的发明。
全文摘要
本发明公开了用于治疗由P2X
文档编号A61P13/00GK1930135SQ200580007098
公开日2007年3月14日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年3月5日
发明者D·S·卡特, M·P·狄龙, R·C·海利, C·J·J·林, D·W·帕里什, C·A·布洛卡, A·加韩吉 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司