苯乙烯基－吡咯类的氧化硫醚衍生物以及它们作为her酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法
专利名称：苯乙烯基－吡咯类的氧化硫醚衍生物以及它们作为her酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氧化硫醚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports在Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(如，结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、更高的代谢稳定性和改善的药物动力学性能，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及新的通式I的化合物及其药用盐， 式I其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢，氟或氯；R3是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或卤素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接键；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；并且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且n是1，2或3；且x是0，1或2。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用。
本文使用的术语“(C1-C3)烷基”是指直链或支链的具有1，2或3个碳原子的饱和烃基。实例有甲基，乙基，丙基或异丙基。
本文使用的术语“(C1-C3)烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的(C1-C3)烷基。
本文使用的术语“烷基”表示直链或支链的具有1-6个、优选1-4个且更优选1或2个碳原子的饱和烃基。所述“烷基”任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x，-，-S(O)2NH2-，-NH2S(O)2-，或-P(O)(CH3)-，并且是未取代的或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH或-P(O)(CH3)2。优选的“烷基”基团有甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基等。优选的取代的“烷基”例如有2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基(phosphinoyl)甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基等。
本文所用的咪唑，吡唑，三唑或四唑可以通过任何适当的碳-或氮原子与式I的基团-W-X-Y-连接。它们可以进一步是未取代的，被-C(O)OH取代一次和/或被“烷基”取代一、二或三次。实例有1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，3]三唑-5-基；1H-咪唑-1-基；1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-乙氧基乙基-1H-咪唑-1-基；2-[2-(二甲基-膦酰基)-乙基]-1H-咪唑-1-基等。
本文使用的术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘，优选氟或氯。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“APCI+”和“APCI-”是指正和负气压化学电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，苯磺酸，萘磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。样品碱加成盐包括衍生于铵，钾，钠和季铵氢氧化物如例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
基团-W-X-Y-的优选实例有-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-。
本发明的优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明另一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢；且R3是氢；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明另一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢或甲基；G是-O-；V是-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
这些化合物例如是4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；
(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺；或1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
该化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-24-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
该化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中a)将式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有关于式I给出的含义并且E表示适当的离去基，与式IV的化合物反应， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有关于式I给出的含义；b)将保护基裂解以获得式I的化合物，所述保护基如果存在用于保护“B”的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑环防止不希望有的副反应；c)从反应混合物中分离所述式I的化合物；和d)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的化合物或其药用盐。当用于制备式I化合物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。或者，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
具体地，本发明的化合物的制备可以根据基团-W-X-Y-的性质而变化。因此，本发明另外的实施方案是如下所述的制备式I的化合物的方法。
在一个实施方案中，将式II的化合物， (式II)，其中R2，R3，G，V，W，X，Y和B具有关于式I提供的含义，并且R表示-S-烷基，与适当的氧化剂如例如以下所述的过酸反应，将R转化为R1。
在另一个实施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-或-O-或-S(O)x-，本发明的相应化合物也可以通过如下制备将式V的化合物， (式V)，其中R1，R2，R3，G，V和W具有关于式I提供的含义，并且E表示以下定义的适当的离去基，优选碘，溴或氯，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基，与式VI的化合物反应，X’-Y-B(式VI)，其中Y和B具有关于式I给出的含义，并且X’表示-NH2，-OH或-S(O)xH，其中x是0，1或2。
在另一个实施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-，本发明的相应化合物也可以如下制备将式VII的化合物，
(式VII)，其中R1，R2，R3，G和V具有关于式I给出的含义，与式VIII的化合物在还原性胺化条件下反应，X”-Y-B(式VIII)，其中Y和B具有以上提供的含义并且X”表示-NH2。
在还有另一个实施方案中，如果式I中的W和X表示-CH2-，本发明相应的化合物也可以如下制备将式IX的化合物， (式IX)，其中R1，R2，R3，G和V具有关于式I给出的含义，并且L表示卤素或三氟甲磺酸酯，与式X的化合物反应， (式X)，其中Y和B具有本文以上给出的含义，并且其中所述式X的化合物在它与所述式IX的化合物反应之前，使用9-硼双环[3.3.1]壬烷和钯催化剂硼氢化，所述钯催化剂优选[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)。
具体地，式II化合物的氧化优选在惰性溶剂中与诸如过酸的试剂进行以获得相应的亚砜，所述试剂例如二氯甲烷中的3-氯-过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，或氯仿中的2-碘酰基苯甲酸，或甲苯中的碘氧基苯。式II化合物氧化为相应的亚砜要求更严格的条件，例如在乙腈中的高碘酸，在氧化铬(VI)的催化下，或在甲醇水溶液中的过硫酸氢钾制剂或过量的3-氯-过氧苯甲酸，并且延长反应时间。
式III化合物与式IV化合物的反应，或式V化合物与式VI化合物的反应，是烷基化反应，其对于本领域技术人员是众所周知的。典型地，烷基化可以在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇，乙醇和异丙醇中进行。用于该反应的典型碱是碱性碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以在从20℃至150℃的范围内变化。优选的烷基化步骤在溶剂如酮中使用碱性碳酸盐作为碱，例如在回流温度下在丁酮中的碳酸铯，或室温下在DMF中的氢化钠。适当的离去基“E”是典型的用于烷基化反应中的本领域技术人员公知的那些。这些离去基的实例其中有卤素阴离子，特别是碘，溴或氯，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
式VII化合物与式VIII化合物在还原性胺化条件下的反应典型地在溶剂如乙睛、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中和在20℃和150℃之间的温度下实现。典型使用的还原剂有例如，氰基氢硼化钠(NaCNBH3)，氢硼化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)。
式IX化合物与式X化合物的反应典型地在溶剂如四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或其混合物中和在0℃和150℃之间的温度下实现。在第一步中，式X的烯烃被硼氢化，例如使用9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。然后获得的硼衍生物在碱的存在下通过使用钯催化剂被偶联到式IX的化合物上，所述钯催化剂例如[1，1′双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))，所述碱如碳酸铯水溶液或碳酸钠或乙酸钠水溶液。
上述反应可能要求保护杂原子，如基团“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑环中的氮，以避免不需要的副反应。因此，接着上述任何反应步骤，去除保护基，所述保护基如果存在用于保护“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑基团中的杂原子。
去除基团B中的杂原子上的保护基取决于该基团的性质。然而，使用保护基以便防止基团“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑中的杂原子发生不希望有的反应是在有机化学家的普通技术范围内。典型的实例是在酸性条件下，例如在回流条件下在THF中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室温下在THF水溶液中用氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明生物学数据Calu3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与抗兔抗体温育后，该抗体与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。
检测到所有化合物显著抑制HER2-磷酸化，来自实施例1，4，5，7和15的化合物显示比参照化合物更高的磷酸化抑制百分比，所述参照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
表1
为了进一步评估本发明化合物的活性，可以使用以下关于肿瘤抑制的体内测定肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
优选的药物组合物包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种式I的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，式I的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗增殖性疾病和病症如炎性疾病，例如，类风湿性关节炎，并且特别是，肿瘤学疾病如人或动物的癌症，包括但不限于，乳腺癌，白血病，卵巢癌，支气管或肺癌，胰腺癌，和胃肠癌如结肠癌，直肠癌，和胃癌，并且所述化合物进一步用于生产相应的药物。其剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
因此，本发明还提供下列优选实施方案(1)制备式I的化合物或其盐的方法(2)药物组合物，含有一种或多种式I化合物以及药用赋形剂；(3)如上定义的药物组合物，用于抑制肿瘤生长；(4)一种或多种式I化合物在治疗癌症中的应用；(5)一种或多种式I化合物在制备药物中的应用；(6)一种或多种式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例14-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑i)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯在通过将5.00ml 4-溴茴香醚加入4.86g(0.20mol)镁切屑和100mlTHF的混合物起始格利雅反应后，将20.00ml 4-溴茴香醚(总共25.0ml(37.4g；0.20mol)以足以保持回流温度的步调加入。将反应混合物加热至回流另外3小时，冷却至室温并在1小时内在0℃下滴入搅拌溶液，所述搅拌溶液是通过将在200ml THF中的129.6g(71.6ml，0.60mol)1，4-二溴-丁烷与新鲜制备的0.17g(4.0mmol)LiCl和0.267g(2.0mmol)Cu(II)Cl2在20ml THF中的溶液混合来制备。室温下持续搅拌12小时，接着加入100ml20％的氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯。用50ml乙酸乙酯萃取水相两次，合并所有的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过真空蒸馏将获得的油分馏。产率27.7g(57％)，b.p.112-115℃/0.15毫巴。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.65(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.77(五重峰，2H，CH2-CH2-Br)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，3.53(t，2H，CH2-Br)，3.71(s，3H，OCH3)，6.84(d，2H，3-H/5-H)，7.10(d，2H，2-H/6-H)。
ii)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑将3.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，1.02g(15.0mmol)咪唑，2.74g(16.5mmol)碘化钾，0.60g(15.0mmol)氢氧化钠和20ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加热回流7小时。将溶剂蒸馏掉，残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。通过Na2SO4干燥并且真空去除溶剂，获得2.0g(58％)轻微有色的油。
MSM＝231.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.45(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.51(t，2H，CH2-Ar)，3.71(s，3H，OCH3)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，6.86(s，1H，咪唑)，7.07(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(s，1H，咪唑)，7.59(s，1H，2-H，咪唑)。
iii)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚将1.90g(8.25mmol)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑和28ml(247mmol)48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌10小时。将混合物冷却至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取，通过加入6N HCl将水相调节至pH＝6.3。分离获得的沉淀，用乙酸乙酯/正-庚烷2∶1洗涤并干燥。1.2g(67％)浅黄色粉末。
MSM＝217.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.42(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.50(t，2H，CH2-Ar)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.90(s，1H，咪唑)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，咪唑)，7.66(s，1H，2-H，咪唑)，9.12(br，1H，OH)。
iv)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸.
将5.42g(26.3mmol)4-五氟硫烷基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止产生(5h)。将反应混合物倒入50ml冰和15ml 6N HCl的溶液中。分离沉淀，用水洗涤，然后用正-庚烷洗涤并且在50℃下干燥。产率5.9g(85％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
MSM＝247.2(API-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH)。
v)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20min内滴加2.75ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃下持续30分钟，并且之后在室温下持续3小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入100ml 25％氨水溶液。蒸发有机溶剂后，加入200ml水并冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正-庚烷洗涤并在40℃下真空干燥。产率4.62g(86％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(mc，4H，Ar-H)。
vi)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.79g(22.0mmol)二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流温度下30小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在冰浴中冷却反应混合物30分钟，通过过滤去除沉淀的酰胺(1.2g)并丢弃。在真空去除溶剂后，残余物(5.92g)通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯1∶1)。浓缩所有含有产物的级分至10ml体积，加入正庚烷并且通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
vii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑将17.6g(55mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和14.93g(60mmol)3-氯-过氧苯甲酸在200ml二氯甲烷中的混合物室温下搅拌过夜。过滤后，用氢氧化钠溶液，然后用水洗涤滤液三次，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上纯化，在用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱后，获得5.78g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为灰白色固体，熔点102-104℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.72(s，2H，ClCH2)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，Ar-H)，8.07(d，2H，Ar-H)，8.23(s，1H，噁唑)。
viii)4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给108mg(0.50mmol)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持续搅拌过夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和二乙醚洗涤获得的沉淀。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)获得167mg无色粉末，其进一步通过HPLC-MS纯化以获得75mg(29％)无色粉末。
MSM＝516.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.59(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.80(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.58(t，2H，CH2-Ar)，3.93(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.92(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.07(m，4H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H；1H，咪唑)，7.47(s，1H，2-H，咪唑)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，ArSOCF3)，7.82(d，2H，ArSOCF3)。
实施例22-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇i)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇将3.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，2.52g(22.5mmol)2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇，2.74g(16.5mmol)碘化钾，0.90g(22.5mmol)氢氧化钠和15ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加热至回流12小时。蒸馏掉溶剂，残余物溶解在甲苯中并且用水洗涤。在通过Na2SO4干燥后，真空去除溶剂，用7ml乙酸乙酯搅拌残余物，通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤并干燥。产率2.41g(59％)。
MSM＝275.4(ESI+)。
ii)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚将2.40g(8.75mmol)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇和9ml(81mmol)48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取并且通过加入1N HCl将水相调节至pH＝6.3。分离获得的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤两次并且干燥。1.71g(75％)黄色晶体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.47(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.64(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.73(t，2H，CH2-CH2OH)，3.68(q，2H，CH2OH)，3.88(t，2H，CH2-咪唑)，4.76(t，1H，CH2OH)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.74(s，1H，咪唑)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.00(s，1H，咪唑)，9.12(br，1H，PhOH)。
iii)2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给130mg(0.50mmol)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下搅拌过夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗涤获得的沉淀两次。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)获得99mg无色粉末，其进一步通过HPLC-MS纯化。
MSM＝560.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.73(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.61(t，2H，CH2-Ar)，2.82(t，2H，CH2-CH2OH)，3.84(q，2H，CH2OH)，4.03(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.80(s，1H，咪唑)，6.95(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.08(m，3H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H)，7.60(d，1H，乙烯基-H)，7.77(s，1H，噁唑)，7.78(d，2H，ArSOCF3)，7.87(d，2H，ArSOCF3)。
实施例3(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺i)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛将250mg(0.74mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，90mg(0.74mmol)4-羟基-苯甲醛，147mg(0.45mmol)碳酸铯和123mg(0.74mmol)碘化钾在25ml丁酮中的悬浮液在60℃下搅拌过夜。在蒸发后，用水淬灭残余物并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液和水洗涤萃取液，干燥，浓缩并在硅胶上纯化。用含有1％乙酸的庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，获得245mg(78％)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，为白色晶体，熔点144-147℃。
MSM＝422.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.19(s，2H，CH2)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.91(2d，4H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.32(s，1H，噁唑)，9.89(s，1H，甲酰基)。
ii)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺将120mg(0.28mmol)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，31mg(0.28mmol)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺和5mg甲苯-4-磺酸在10ml甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入18mg(0.28mmol)氰基氢硼化钠，搅拌混合物过夜。在蒸发和硅胶色谱分离(乙酸乙酯/甲醇氨85∶15)后，分离标题化合物，为淡黄色固体，熔点111-113℃；产率89mg(60％)。
MSM＝518.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.18(br，1H，NH)，2.90(t，2H，CH2)，3.62(s，2H，NCH2)，4.44(t，2H，CH2)，5.01(s，2H，OCH2)，6.97(d，2H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，7.38(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，噁唑)。
实施例41-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将0.815g(3.75mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.815g(2.50mmol)碳酸铯在15ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入1.40g(4.17mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.692g(4.17mmol)碘化钾，在60℃下持续搅拌40小时。在蒸发后，加入50ml水并用两份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，获得2.20g粗产物。硅胶色谱分离后，洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1，获得1.40g(72％)纯的标题化合物，为棕褐色晶体，熔点122-123℃。
MSM＝517.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(q，2H，CH2)，1.94(q，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，6.91(d，2H，Ar-H)，7.05(d，2H，Ar-H)，7.06(d，1H，乙烯基)，7.50(s，1H，三唑)，7.57(d，1H，乙烯基)，7.69(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.82(d，2H，Ar-H)。
1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑的备选制备向200mg(0.4mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在15ml二氯甲烷中的溶液加入99mg(0.44mmol)3-氯-过氧苯甲酸，混合物在室温下搅拌两天。加入另外的50mg(0.22mmol)3-氯-过氧苯甲酸并且持续搅拌过夜。加入20ml二氯甲烷，用碳酸钠溶液和水洗涤溶液，干燥，蒸发并且在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷3∶1洗脱，获得63mg(30％)标题化合物，熔点120-122℃。
实施例51-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑向100mg(0.2mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml氯仿中的溶液加入134mg (0.60mmol)3-氯-过氧苯甲酸并且混合物在室温下搅拌两天。加入另外67mg(0.30mmol)3-氯-过氧苯甲酸，持续搅拌三天。加入30ml二氯甲烷，溶液用碳酸钠溶液和水洗涤，干燥，蒸发，反相(C4)纯化。用甲醇/水，20-80％，含有0.1％甲酸，洗脱，获得50mg(47％)标题化合物，熔点133-135℃。
MSM＝533.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(q，2H，CH2)，1.81(q，2H，CH2)，3.32(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.09(d，2H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.68(s，1H，三唑)，7.71(s，1H，三唑)，8.13(d，1H，乙烯基)，8.16(m，4H，Ar-H)，8.29(s，1H，噁唑)。
实施例64-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯将30.2g(124mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，19.2g(128mmol)碘化钠和508ml丙酮组成的混合物加热至回流温度1小时。将获得的悬浮液冷却至室温并且通过过滤去除沉淀的溴化钠。通过真空蒸馏从滤液中去除溶剂并且将残余物在水和二乙醚之间分配。在通过硫酸钠干燥有机相后，真空蒸馏，获得34.9g(97％)标题化合物，为淡黄色液体。
MSM＝290.0(EI)。
ii)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷将12.4ml(19.8mmol)在正己烷中的1.6M丁基锂在-78℃下滴加到1.94g(2.80ml，19.8mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和2.39ml(19.8mmol)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在30ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下加入28.7g(9.89mmol)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯在30ml THF中的溶液，持续搅拌30分钟。使得反应混合物升温至室温过夜，然后通过饱和氯化铵溶液水解。用乙醚萃取水相，通过硫酸钠干燥合并的有机相。真空去除溶剂，获得3.20g黄色液体，其仍含有溶剂并且在不进一步纯化下使用。
MSM＝260.1(EI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.15(s，9H，Si(CH3)3)，1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，2.19(t，2H，CH2-C≡C)，2.59(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-H/6’-H)。
iii)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯将3.20g(12.3mmol)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷，50ml甲醇和12.3ml(24.6mmol)2N NaOH的混合物在室温下搅拌2小时。在用13ml 2N HCl中和后，蒸馏掉甲醇，用二乙醚萃取水相。干燥(Na2SO4)和真空去除溶剂，获得1.80g(78％)标题化合物。
MSM＝188.1(ESI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.55(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.69(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.94(t，1H，C≡CH)，2.26(dt，2H，CH2-C≡CH)，2.60(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.09(d，2H，2’-H/6’-H)。
iv)4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑将1.80g(9.56mmol)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯，1.86g(28.6mmol)叠氮化钠，1.53g(28.6mmol)氯化铵和80ml DMF的混合物保持在125℃7天，每日另外加入1.80g叠氮化钠和1.53g氯化铵。在冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配深色反应混合物。通过硫酸钠干燥有机相并且蒸馏掉溶剂。在RP18柱(PurospherSTAR RP-18，末端封闭，可获自Merck KGaA，Darmstadt，德国)上通过HPLC(甲醇/水)分离残余物，获得450mg 5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑。
5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑MSM＝233.3(APCI+)，231.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.87(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.56(t，2H，CH2-Ar)，3.08(t，2H，CH2-四唑)，3.74(s，3H，OCH3)，6.76(d，2H，3’-/5’-H)，6.97(d，2H，2’-/6’-H)，11.5-12.5(br，1H，NH)。
4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑MSM＝232.2(APCI+)，230.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.50-1.65(m，4H)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，3.71(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-/6’-H)，7.5(br，1H，5-H-三唑)，14-15(br，1H，NH)。
v)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚将500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑和1.5ml 48％氢溴酸的混合物在80℃下搅拌9小时。在通过加入浓氢氧化钠溶液调节至pH＝6，丢弃水层并且通过HPLC-MS(RP18，甲醇/水7∶3，pH＝2.3)纯化剩余的粘性残余物。产率170mg(36％)。
MSM＝218.2(APCI+)，216.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.55(mc，4H，CH2)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.64(t，2H，CH2-三唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.58(br，1H，5-H-三唑)，9.08(br，1H，NH)。
vi)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚将706mg(5.06mmol)三苯基氯甲烷在5.0ml DMF中的溶液在0℃下加入500mg(2.30mmol)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚和512mg(5.06mmol)三乙基胺在5.0ml DMF中的溶液。使得混合物达到室温过夜，真空去除溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物后，干燥(硫酸钠)有机相，蒸馏掉溶剂并且在硅胶上通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化残余物。产率610mg(58％)。
MSM＝460.2(ESI+)，482.2(ESI+，M+Na+)，458.2(ESI-)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ＝1.59(mc，2H，CH2-CH2-Ar)，1.67(mc，2H，CH2-CH2-三唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.71(t，2H，CH2-三唑)，5.10(s，1H，OH)，6.72(d，2H，2’-/6’-H)，6.97(d，2H，3’-/5’-H)，7.05-7.40(m，15H，三苯甲基)。
vii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑将8.1mg(0.20mmol)95％氢化钠在0℃下提供给90mg(0.20mmol)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚在3.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并且搅拌15分钟。加入66mg(0.20mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在25℃下持续搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥有机相，真空蒸发掉溶剂。产率146mg。
MSM＝781.41(APCI+，M+Na+)。
viii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将146mg(0.192mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑，300μl甲酸，10μl水和6ml四氢呋喃的混合物在60℃下搅拌24小时。在真空去除溶剂后，通过HPLC-MS-纯化获得4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲-亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝517.0(APCI+)，515.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)主要互变异构体，δ＝1.58(m，4H)，2.54(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，4.99(s，2H，OCH2)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(d，2H，2’-/6’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.5(br，1H，三唑)，7.67(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.04(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，14-15(br，1H，NH)。
实施例75-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑i)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚将450mg(1.94mmol)5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和1.5ml48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌17小时。通过加入浓NaOH将反应混合物调节至pH＝4，丢弃水相。通过HPLC-MS(甲醇/水7∶3，pH＝2.3)纯化未溶解的残余物，获得220mg(52％)标题化合物。
MSM＝219.3(APCI+)，217.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.53(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.96(d，2H，3’-/5’-H)，9.1(br，1H，OH)，16(br，1H，NH)。
ii)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑将47.5mg(1.88mmol)95％氢化钠在0℃下提供给200mg(0.916mmol)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并且搅拌15分钟。加入308mg(0.916mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且搅拌在25℃下持续2小时。用HCl中和反应混合物，倒入水中，用少量甲醇和二乙醚洗涤获得的沉淀。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇100∶4)纯化获得的物质(180mg)，获得80mg标题化合物。
MSM＝518.0(APCI+)，516.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，4.99(s，2H，OCH3)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.11(d，2H，3’-/5’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，16(br，1H，NH)。
实施例81-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯将7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯在0℃下提供给10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙基胺在35ml二氯甲烷中的溶液并且在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，有机相通过Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/n-庚烷1∶5)获得3.12g(28％)淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在-50℃下将197mg 8.21mmol)95％氢化钠提供给1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相。
真空去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化残余物，获得1.10g(78％)黄色油。
MSM＝260.3(APCI+)，258.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚将500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下搅拌4.5小时。用3×20ml饱和NaHCO3-溶液和8ml水萃取混合物并且合并的水相用2×10ml二氯甲烷再萃取。合并有机萃取物，通过MgSO4干燥。蒸馏掉溶剂并且残余物通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)以获得248mg(59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.77(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH)。
iv)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给110mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，用10ml水，2×10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗涤获得的沉淀两次。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/n-庚烷3∶1)获得80mg(31％)无色粉末。
MSM＝519.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，噁唑)。
实施例91-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇将2.00g(10.9mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和917mg(12.1mmol)硫脲在3.0ml乙醇中的混合物加热回流7小时。蒸馏掉溶剂并且用冷乙醇洗涤结晶残余物，通过过滤分离。在加入2.5ml乙醇，1.0ml水和0.7ml 25％氨水溶液后，将混合物加热回流1小时。蒸馏掉乙醇，然后用0.5ml半浓缩HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。通过MgSO4干燥溶液，真空去除溶剂以获得1.59g(81％)无色油，将其立即使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(m，2H，OCH2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.24(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯将12.9g(66.3mmol)对甲苯磺酰氯，2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和11.2ml(80.2mmol)三乙基胺在150ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃。滴加7.50g(66.3mmol)2-(1H-[1，2，3]三唑-1-基)-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液并且在-4℃下搅拌混合物过夜。加入170ml冰和170ml二氯甲烷并且持续搅拌10分钟，接着加入3.9ml浓HCl。分离有机相，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并且蒸馏掉溶剂。产率15.3g(86％)橙色晶体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,41(s，3H，CH3)，4.41(t，2H，CH2-OTos)，4.67(t，2H，CH2-三唑)，7.44(d，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，Ar-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.03(s，1H，三唑)。
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将1.58g(6.14mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和1.64g(6.14mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯溶解在15ml DMF中并且冷却至-30℃。加入294mg(12.3mmol)95％氢化钠，使得混合物升温至室温并且搅拌12小时。加入10ml水，残余物溶解在二氯甲烷中。通过Na2SO4干燥有机相，去除溶剂并且剩余物质通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)以获得1.33g(79％)黄色油。
MSM＝298.0(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，OCH2Ph)，4.55(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.90(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将1.86g(8.29mmol)77％3-氯过苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液在-30℃下在20分钟内加入1.90g(6.90mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml二氯甲烷中的溶液，并且搅拌1小时。使得混合物升温至室温，用饱和NaHCO3-溶液，水洗涤并蒸发。通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/甲醇5∶1)残余物，获得1.25g标题化合物，为白色粉末。
MSM＝(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.32(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.94.1(d，1H，SO2CH2Ph)，4.12(d，1H，SO2CH2Ph)，4.56(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
v)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚将1.00g(3.43mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在60ml二氯甲烷中的溶液加入1.61g(10.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和102mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液并且在50℃下搅拌5小时。用3×50ml饱和NaHCO3-溶液和20ml水萃取混合物。丢弃有机相，用2M HCl将水相酸化至pH＝4，浓缩至50ml的体积并且调节至pH＝1。在用乙酸乙酯五次萃取后，合并有机萃取物并且通过MgSO4干燥。在蒸发后，残余物通过硅胶色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇100∶2)以获得0.84g(97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.29(dt1H，CH2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SO2CH2Ph)，4.06(d，1H，SO2CH2Ph)，4.77(m，2H，CH2-三唑)，6.74(d，2H，2’-/6’-H)，7.10(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)，9.49(s，1H，OH)。
vi)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入6ml水后，收集获得的沉淀，并与另外的物质合并，所述物质是通过在pH＝3下用乙酸乙酯萃取水相，干燥(硫酸钠)和蒸发而获得。通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)，获得130mg(77％)粉末。
MSM＝551.0(ESI+)，573.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.36(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，5.04(s，2H，OCH2)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.27(s，1H，三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例101-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.3g(21.6mmol)过硫酸氢钾制剂在80ml水中的溶液在20分钟内加入到2.00g(7.20mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml甲醇中的溶液，并且搅拌24小时。将形成的沉淀溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3-溶液洗涤并且通过Na2SO4干燥。去除溶剂，残余物通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)，获得作为白色粉末的标题化合物。(2.39g，90％纯，其在不进一步纯化下用于下一步骤)。
MSM＝308.3(APCI+)，330.3(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.68(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，SO2CH2Ph)，4.57(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.80(t，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.98(d，2H，2’-/6’-H)，7.29(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
ii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯酚将2.39g(7.78mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml二氯甲烷中的溶液加入3.64g(23.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和220mg(0.19mmol)Pd(PPh3)4在90ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下搅拌7小时。用3×80ml饱和NaHCO3-溶液，2×30ml水洗涤反应混合物并且水相用2×80ml二氯甲烷(丢弃)萃取。收集剩余的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤并且干燥，获得0.86g产物。来自上述的水相用乙酸酸化至pH＝5并且用乙酸乙酯萃取。在用水洗涤和通过硫酸钠干燥后，蒸发乙酸乙酯萃取液以获得1.45g橙色粉末，其通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯)以获得附加量的0.47g产物。联合产率1.33g(58％)。
MSM＝268.3(ESI+)，290.3(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.66(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.34(s，2H，SO2CH2Ph)，4.79(t，2H，CH2-三唑)，6.77(d，2H，2’-/6’-H)，7.17(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)，9.62(br，1H，OH)。
iii)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给134mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，获得的沉淀通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂二氯甲烷/丙酮20∶1)以获得11mg产物。
MSM＝567.0(ESI+)，589.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.42(s，2H，SO2CH2-Ph)，4.82(t，2H，CH2-三唑)，5.06(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.31(d，2H；2H，2’-/6’H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.84(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSO2)，8.06(m，3H，ArSO2，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
实施例111-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑将1H-[1，2，3]三唑(10.36g，0.15mol)，氢氧化钠(6g，0.15mol)和碘化钾(2.49g，0.015mol)溶解在2-甲基-2-丁醇(50ml)中并且加热至回流1小时。在该温度下滴加在2-甲基-2-丁醇(20ml)中的4-溴-丁-1-烯(20.25g，0.15mol)，将获得的混合物在回流温度下加热4小时。在去除溶剂后，将残余物置于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过蒸馏纯化粗产物，产生0.65g 2-丁-3-烯基-2H-[1，2，3]三唑(b.p.90-100℃，10毫巴)，1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.62(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.48(t，2H，，CH2-三唑)，4.97-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.75(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.75(s，2H，三唑)和6.36g(34％)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(b.p.106-108℃，10毫巴)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.59(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.45(t，2H，CH2-三唑)，5.00-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.76(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.70(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
ii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚将3.00g(24.4mmol)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑，6.79g(20.3mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，1.07g(4.06mmol)三苯基膦，0.685g(3.05mmol)乙酸钯(II)和56ml三乙基胺的混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发，用冰搅拌并且通过加入浓HCl调节至pH＝1。用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2收集有机物质，通过硫酸钠干燥有机相并蒸发。用20.3ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液在28℃下搅拌残余物3小时。在去除THF后，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，蒸发和通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/正-庚烷5∶1)。收集含有产物的级分，蒸发并且用少量乙酸乙酯/正-庚烷3∶1搅拌，获得1.53g(29％)。
MSM＝216.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.69(q，2H，CH2-CH＝CH-Ar)，4.49(t，2H，CH2-三唑)，5.97(dt，1H，CH＝CH-Ar)，6.28(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.68(d，2H，2’-/6’-H)，7.14(d，2H，3’-/5’-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)，9.42(s，1H，OH)。
iii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑将13mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给108mg(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且搅拌在室温下搅拌过夜。在加入10ml水后收集获得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗涤并且真空干燥，以获得116mg(45％)产物。
MSM＝515.1(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.71(dt，2H，CH2-C＝CH)，4.51(t，2H，，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.07(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.34(dt，1H，，CH＝CH-Ar)，6.98(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.29(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.13(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，噁唑)。
实施例121-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑
i)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在氮气气氛下将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙基胺(107.7mL，777mmol，通过KOH干燥)溶解在无水二氯甲烷(500mL)中并且冷却至0℃。在90分钟内加入溶解在500mL无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)，同时保持温度低于5℃。室温下搅拌混合物3.5小时，然后倒在2.5L冰水上。分离有机相，用2×500mL水和1×250mL盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。去除挥发物以获得94.18g甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
将NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的悬浮液在惰性气氛下回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后将获得的悬浮液加热至回流3小时，冷却至室温并且在旋转蒸发仪上在45℃下浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)并且分离有机相，通过硫酸钠干燥并且在30℃下去除挥发物。在1.5毫巴下蒸馏残余物。在20-70℃下收集初馏物。在123-129℃下蒸馏主馏分作为无色、混浊液体。通过硅藻土过滤后获得1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.8g，40％)。
根据GC/FID的含量是＞98％。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05(t，1H，C≡CH)，2.75(dt，2H，CH2-C≡CH)，4.5(t，2H，CH2-三唑)，7.65(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)。
ii)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑将1.94g(16.1mmol)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在14ml THF中的溶液在0℃下滴加到3.35g(10.0mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，190mg(1.00mmol)Cu(I)I和562mg(0.80mmol)Pd(PPh3)4在16ml THF中的悬浮液中，接着加入7.1ml(50mmol)二异丙基胺。室温下搅拌混合物20小时，加入30ml水，用二氯甲烷萃取两次，通过硫酸钠干燥有机相。在蒸发和通过硅胶上色谱分离(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)纯化后，获得2.80g(85％)。
MSM＝328.3(APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝0.18(s，6H，SiCH3)，0.94(s，9H，C(CH3)3)，2.99(t，2H，CH2-C≡C)，4.59(t，2H，，CH2-三唑)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.21(d，2H，2’-/6’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，三唑)。
iii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚将1.00g(3.05mmol)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑和3.05ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液的混合物搅拌3小时。蒸发后将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水洗涤，通过乙酸酸化。干燥有机相，蒸发和通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)，以获得612mg(94％)标题化合物。
MSM＝214.1(ESI+)，212.0(ESI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.97(t，2H，CH2-C≡C)，4.58(t，2H，，CH2-三唑)，7(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.19(s，1H，三唑)，9.76(s，1H，OH)。
iv)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.00mmol)95％氢化钠提供给214mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15min。加入336mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，收集获得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗涤并且真空干燥以获得246mg(48％)产物。
MSM＝513.0(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.00(t，2H，CH2-C≡C)，4.60(t，2H，，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2-噁唑)，7.02(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.27(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.74(s，1H，三唑)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.05(d，2H，ArSOCF3)，8.21(s，1H，三唑)，8.27(s，1H，噁唑)。
实施例13N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺i)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈将40g(0.58mol)1H-[1，2，3]三唑和94.34g(0.29mol)碳酸铯在500ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入69.5g(0.58mol)溴乙腈并且在60℃持续搅拌另外5小时。蒸发溶剂，用水混合残余物，用150ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有机相，蒸发，真空蒸馏残余物。收集在108℃(0.03毫巴)下蒸馏的级分，以获得28.15g(45％)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈，为红色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.82(s，2H，CH2)，7.85(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，三唑)。
ii)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺将7.5g(69mmol)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈在含有THF的液氨中的溶液在5g阮内镍上在120巴和90℃下氢化。滤去催化剂，浓缩溶剂并且蒸馏掉残余物。收集在91℃(0.03毫巴)下蒸馏的级分以获得4.3g(55％)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺，为无色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.96(t，2H，CH2)，3.07(br，2H，NH2)，4.33(t，2H，CH2)，7.71(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
iii)4-羟基-苯磺酰氯将5g(21.5mmol)4-羟基-苯磺酸钠二水合物悬浮在50ml甲苯中并且使用迪安-斯达克榻分水器回流2小时。蒸发溶剂，用12.8g(108mmol)亚硫酰(二)氯和160mg DMF置换并且混合物在60℃下搅拌4小时和在室温下搅拌过夜。在蒸发后，用冰水淬灭残余物，用二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液并蒸发。产率4.78g(quant.)粗产物，为白色树胶。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.71(d，2H，Ar-H)，7.43(d，2H，Ar-H)，12.9(br，1H，OH)。
iv)4-羟基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺在室温下向9.31g(83.1mmol)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺和13.96g(166mmol)碳酸氢钠在320ml THF中的混合物滴加16.0g(83.1mmol)4-羟基-苯磺酰氯在160ml THF中的溶液。在80℃下持续搅拌4小时，然后蒸发溶剂并且残余物用100ml水研磨，留下16.05g(72％)标题化合物，为白色固体，熔点220-223℃(dec)。
MSM＝269.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.15(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，6.90(d，2H，Ar-H)，7.60(d，2H，Ar-H)，7.64(br’1H，NH)，7.68(s，1H，三唑)，8.06(s，1H，三唑)，10.3(br，1H，OH)。
v)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺将145mg(0.54mmol)4-羟基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺和117mg(0.36mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入201mg(0.6mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和100mg(0.6mmol)碘化钾，并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，将残余物与15ml水混合并且用15ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的萃取液，蒸发并且在硅胶上纯化产物。用庚烷/乙酸乙酯1∶5洗脱，获得92mg(27％)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺，为白色固体，熔点172-174℃。
MSM＝568.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.19(t，2H，CH2)，4.43(t，2H，CH2)，5.15(s，2H，OCH2)，7.23(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基)，7.65(d，1H，乙烯基)，7.71(m，3H，2Ar-H+三唑)，7.77(t，1H，NH)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(s，3H，2Ar-H+三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例141-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给110mg(0.50mmol)4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入8ml水后，收集获得的沉淀，通过硅胶上色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/n-庚烷4∶1)纯化，获得70mg(27％)无色粉末。
MSM＝518.8(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.26(五重峰，2H，CH2-CH2-三唑)，3.90(t，2H，OCH2CH2-CH2-三唑)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，6.87(d，2H，Ar-H)，6.97(d，2H，Ar-H)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.63(d，1H，乙烯基-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.15(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，噁唑)。
实施例151-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺将4.60g(18.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺和0.92g(4.1mmol)五硫化磷在140ml二噁烷中的混合物在回流下加热90分钟。在蒸发后，在硅胶上纯化残余物。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱获得2.0g(41％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，为黄色晶体，熔点143-144℃。
MSM＝262.0(ESI-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.09(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(m，4H，Ar-H)，9.34(s，1H，NH)，9.67(s，1H，NH)。
ii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑将2.00g(7.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，2.90g(22.8mmol)1，3-二氯丙酮和60ml丙酮在室温下搅拌4天，然后回流4小时。通过加入水沉淀产物，分离并干燥，在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱获得1.80g(71％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑，为黄色固体，熔点133-134℃。
MSM＝336.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.85(s，2H，CH2)，7.56(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.78(s，1H，噻唑)，7.87(d，2H，Ar-H)。
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑将0.50g(1.5mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑在20ml二氯甲烷中的溶液与0.31g(1.8mmol)3-氯-过氧苯甲酸在室温下搅拌2天。用稀氢氧化钠洗涤溶液，干燥，蒸发并在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷1∶6洗脱，获得270mg(52％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑，为灰白色固体，熔点98-99℃。
MSM＝351.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.86(s，2H，CH2)，7.62(d，1H，＝CH)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.05(d，2H，Ar-H)。
iv)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
将0.11g(0.49mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃搅拌30分钟，然后加入0.15g(0.49mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑和0.08g(0.49mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌3天。蒸发后，加入15ml水并且混合物用两份15ml乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，在硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶1，then乙酸乙酯)纯化后获得90mg(34％)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色晶体，熔点118-119℃。
MSM＝532.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H，CH2)，1.81(五重峰，2H，CH2)，2.51(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，5.16(s，2H，CH2O)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.10(d，2H，Ar-H)，7.62(d，1H，＝CH)，7.71(s，1H，三唑)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.04(d，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)。
实施例161-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.5g，1.5mmol)和4-溴苯亚磺酸钠(0.72g，3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在60℃下搅拌3小时。在冷却后混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩，从乙醚中结晶，获得4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色晶体产物。产率0.6g(77％)MSM＝521.8(API+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.37(s，2H)，6.96(d，1H)，7.48(d，1H)，7.69-7.73(m，7H)，7.82(d，2H)ii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(0.14g，1.14mmol)在无水THF(10ml)中的溶液用9-BBN(0.5M在THF中，5ml，2.5mmol)在0℃下处理并且在室温下搅拌2小时。将该混合物加入4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.6g，1.15mmol)，[Pd(dppf)Cl2](98mg，0.12mmol)和碳酸铯水溶液(3M，1.15ml，3.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液并且在70℃搅拌3小时。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并且用水(2×50ml)洗涤溶液。浓缩有机层，通过快速柱色谱法(乙酸乙酯)纯化粗产物，从二乙醚中结晶，获得1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体(0.36g，55％)。
MSM＝565.0(API+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H)，1.95(五重峰，2H)，2.73(t，2H)，4.36(s，2H)，4.40(t，2H)，6.98(d，1H)，7.31(d，2H)，7.50(d，1H)，7.50(s，1H)，7.71-7.76(m，6H)，7.82(d，2H)。
实施例171-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚在3.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。加入6ml水之后通过硅胶色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化。
MSM＝566.8(ESI+)，588.8(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H，2’-/6’-H-Ar)，7.51(d，1H，乙烯基-H)，7.70(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.13(s，1H，三唑)，8.15(m，4H，ArSO2CF3)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例181-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将199mg(0.86mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入289mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入10ml N，N-二甲基甲酰胺和20ml水并且用水、甲醇和乙醚洗涤沉淀。硅胶色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯)后，获得132mg(29％)纯的标题化合物，为淡黄色晶体，熔点113-114℃。
MSM＝531.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.86(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.41(t，2H，CH2)，4.97(s，2H，OCH2)，6.91(m，2H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，乙烯基)，7.63(d，1H，乙烯基)，7.71(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑)。
实施例191-[4-(4-{2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑
i)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸将50.70g(0.33mol)4-甲硫基-苯甲醛，39.65g(0.38mol)丙二酸3.25g(0.04mmol)哌啶和150ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止产生(5h)。将反应混合物倒入750ml冰水和190ml 6N HCl的溶液中。分离沉淀，用水洗涤，然后用正庚烷洗涤，并在50℃干燥。产率60.0g(93％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸，为淡棕色固体，熔点163-165℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，6.48(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.55(d，16.2Hz，1H)，7.62(d，2H)，12.34(宽，1H)ii)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.00g(25.7mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20分钟内滴加4.90ml(38.6mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃下持续30分钟，并且之后在室温下持续3小时。再次将获得的溶液冷却至0-5℃，然后在15分钟内加至100ml 25％氨水溶液。在蒸发有机溶剂后，加入200ml水并且冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正庚烷洗涤并在40℃真空干燥。产率4.46g(90％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，为灰白色固体，熔点193℃。
MSM＝194.2(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.50(s，3H)，6.57(d，16.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.28(d，2H)，7.38(d，16.2Hz，1H)，7.50(d，2H)iii)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑将2.00g(10.3mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.63g(22.0mmol)二氯丙酮和60.0ml二甲苯保持在回流温度下3小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除水。在真空去除溶剂后，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。干燥有机萃取物，蒸馏掉溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯1∶3)纯化剩余的残余物。产率1.50g(55％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为淡黄色固体，熔点126-128℃。
MSM＝266.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.49(d，16.2Hz，1H)，7.65(d，2H)，8.15(s，1H)
iv)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑向500mg(1.9mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑在20ml二氯甲烷中的溶液加入392mg(2.3mmol)3-氯-过氧苯甲酸，将混合物在室温下搅拌过夜。在用NaOH(1N)水溶液洗涤三次后，干燥有机相并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱剂乙酸乙酯)纯化剩余的残余物。产率370mg(70％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲基亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑，为淡黄色固体，熔点104-106℃。
MSM＝282.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.77(s，3H)，4.71(s，2H)，7.29(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.72(d，2H)，7.93(d，2H)，8.20(s，1H)v)1-[4-(4-{2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑将154mg(0.71mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和140mg(0.43mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入200mg(0.71mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和118g(0.71mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入50ml水，用两份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯/甲醇1∶0至9∶1，获得160mg(49％)纯标题化合物，为淡黄色晶体，熔点149-150℃。
MSM＝463.3(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H)，1.81(五重峰，2H)，2.54(t，2H)，2.77(s，3H)，4.40(t，2H)，4.99(s，2H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.30(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，7.93(d，2H)，8.11(s，1H)8.22(s，1H)实施例201-[4-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将132mg(0.57mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和186mg(0.57mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入200mg(0.57mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和95mg(0.57mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入50ml水并且混合物用两份50ml乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯，获得150mg(49％)纯标题化合物，为淡黄色晶体，熔点140-142℃。
MSM＝547.6(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.87(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，4.99(s，2H，OCH2)，6.79(d，1H，Ar-H)，6.82(s，1H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.69(d，1H，乙烯基)，7.72(s，1H，三唑)，8.05-8.24(m，5H，Ar-H，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
参考文献列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 98/03505WO 03/031442WO 03/059907Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式I的化合物， 式I，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢，氟或氯；R3是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或卤素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接键；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和n是1，2或3；和x是0，1或2；及其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；且G是-S-或-O-。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；且G是-S-或-O-。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢或甲基；G是-O-；和V是-O-。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2。
6.按照权利要求5的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2；及其药用盐。
8.按照权利要求7的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
9.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B为未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其药用盐。
10.按照权利要求9的化合物4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑4-基甲氧基}-苯磺酰胺；和1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
11.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其药用盐。
12.权利要求11的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
13.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其药用盐。
14.按照权利要求13的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
15.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其药用盐。
16.按照权利要求15的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
17.制备按照权利要求1的化合物的方法，其中a)式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有在权利要求1中给出的含义，并且E表示适当的离去基团，与式IV的化合物反应， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有在权利要求1中给出的含义；b)如果存在用于防止所述“B”中的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑环发生不希望有的副反应的保护基，将该保护基裂解以获得按照权利要求1的式I的化合物；c)从反应混合物中分离所述式I的化合物；并且d)如果需要转化为药用盐。
18.一种药物组合物，其含有如权利要求1-16中任何一项所要求保护的一种或多种化合物以及药用赋形剂。
19.按照权利要求18的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
20.权利要求1-16中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
21.权利要求1-16中任何一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应的药物中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/427GK1930156SQ200580007085
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月5日
发明者B·博森梅尔, W-G·弗里贝, T·弗里斯, L·克林, M·吕特, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及新的氧化硫醚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports在Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(如，结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、更高的代谢稳定性和改善的药物动力学性能，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及新的通式I的化合物及其药用盐， 式I其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢，氟或氯；R3是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或卤素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接键；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；并且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且n是1，2或3；且x是0，1或2。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用。
本文使用的术语“(C1-C3)烷基”是指直链或支链的具有1，2或3个碳原子的饱和烃基。实例有甲基，乙基，丙基或异丙基。
本文使用的术语“(C1-C3)烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的(C1-C3)烷基。
本文使用的术语“烷基”表示直链或支链的具有1-6个、优选1-4个且更优选1或2个碳原子的饱和烃基。所述“烷基”任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x，-，-S(O)2NH2-，-NH2S(O)2-，或-P(O)(CH3)-，并且是未取代的或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH或-P(O)(CH3)2。优选的“烷基”基团有甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基等。优选的取代的“烷基”例如有2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基(phosphinoyl)甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧基乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基等。
本文所用的咪唑，吡唑，三唑或四唑可以通过任何适当的碳-或氮原子与式I的基团-W-X-Y-连接。它们可以进一步是未取代的，被-C(O)OH取代一次和/或被“烷基”取代一、二或三次。实例有1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，3]三唑-5-基；1H-咪唑-1-基；1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-1-基；2-乙氧基乙基-1H-咪唑-1-基；2-[2-(二甲基-膦酰基)-乙基]-1H-咪唑-1-基等。
本文使用的术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘，优选氟或氯。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“APCI+”和“APCI-”是指正和负气压化学电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，苯磺酸，萘磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。样品碱加成盐包括衍生于铵，钾，钠和季铵氢氧化物如例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
基团-W-X-Y-的优选实例有-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-。
本发明的优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明另一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢；且R3是氢；G是-S-或-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明另一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢或甲基；G是-O-；V是-O-；并且其余取代基具有以上提供的含义。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；且x是0，1或2。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
这些化合物例如是4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；
(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺；或1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
这些化合物例如是1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基。
该化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-24-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有一个优选实施方案是式I的化合物及其药用盐，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基。
该化合物例如是1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中a)将式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有关于式I给出的含义并且E表示适当的离去基，与式IV的化合物反应， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有关于式I给出的含义；b)将保护基裂解以获得式I的化合物，所述保护基如果存在用于保护“B”的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑环防止不希望有的副反应；c)从反应混合物中分离所述式I的化合物；和d)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的化合物或其药用盐。当用于制备式I化合物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。或者，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
具体地，本发明的化合物的制备可以根据基团-W-X-Y-的性质而变化。因此，本发明另外的实施方案是如下所述的制备式I的化合物的方法。
在一个实施方案中，将式II的化合物， (式II)，其中R2，R3，G，V，W，X，Y和B具有关于式I提供的含义，并且R表示-S-烷基，与适当的氧化剂如例如以下所述的过酸反应，将R转化为R1。
在另一个实施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-或-O-或-S(O)x-，本发明的相应化合物也可以通过如下制备将式V的化合物， (式V)，其中R1，R2，R3，G，V和W具有关于式I提供的含义，并且E表示以下定义的适当的离去基，优选碘，溴或氯，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基，与式VI的化合物反应，X’-Y-B(式VI)，其中Y和B具有关于式I给出的含义，并且X’表示-NH2，-OH或-S(O)xH，其中x是0，1或2。
在另一个实施方案中，如果式I中的W表示-CH2-并且X是-NH-，本发明的相应化合物也可以如下制备将式VII的化合物，
(式VII)，其中R1，R2，R3，G和V具有关于式I给出的含义，与式VIII的化合物在还原性胺化条件下反应，X”-Y-B(式VIII)，其中Y和B具有以上提供的含义并且X”表示-NH2。
在还有另一个实施方案中，如果式I中的W和X表示-CH2-，本发明相应的化合物也可以如下制备将式IX的化合物， (式IX)，其中R1，R2，R3，G和V具有关于式I给出的含义，并且L表示卤素或三氟甲磺酸酯，与式X的化合物反应， (式X)，其中Y和B具有本文以上给出的含义，并且其中所述式X的化合物在它与所述式IX的化合物反应之前，使用9-硼双环[3.3.1]壬烷和钯催化剂硼氢化，所述钯催化剂优选[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)。
具体地，式II化合物的氧化优选在惰性溶剂中与诸如过酸的试剂进行以获得相应的亚砜，所述试剂例如二氯甲烷中的3-氯-过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，或氯仿中的2-碘酰基苯甲酸，或甲苯中的碘氧基苯。式II化合物氧化为相应的亚砜要求更严格的条件，例如在乙腈中的高碘酸，在氧化铬(VI)的催化下，或在甲醇水溶液中的过硫酸氢钾制剂或过量的3-氯-过氧苯甲酸，并且延长反应时间。
式III化合物与式IV化合物的反应，或式V化合物与式VI化合物的反应，是烷基化反应，其对于本领域技术人员是众所周知的。典型地，烷基化可以在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲醇，乙醇和异丙醇中进行。用于该反应的典型碱是碱性碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以在从20℃至150℃的范围内变化。优选的烷基化步骤在溶剂如酮中使用碱性碳酸盐作为碱，例如在回流温度下在丁酮中的碳酸铯，或室温下在DMF中的氢化钠。适当的离去基“E”是典型的用于烷基化反应中的本领域技术人员公知的那些。这些离去基的实例其中有卤素阴离子，特别是碘，溴或氯，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
式VII化合物与式VIII化合物在还原性胺化条件下的反应典型地在溶剂如乙睛、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中和在20℃和150℃之间的温度下实现。典型使用的还原剂有例如，氰基氢硼化钠(NaCNBH3)，氢硼化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)。
式IX化合物与式X化合物的反应典型地在溶剂如四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或其混合物中和在0℃和150℃之间的温度下实现。在第一步中，式X的烯烃被硼氢化，例如使用9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。然后获得的硼衍生物在碱的存在下通过使用钯催化剂被偶联到式IX的化合物上，所述钯催化剂例如[1，1′双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf))，所述碱如碳酸铯水溶液或碳酸钠或乙酸钠水溶液。
上述反应可能要求保护杂原子，如基团“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑环中的氮，以避免不需要的副反应。因此，接着上述任何反应步骤，去除保护基，所述保护基如果存在用于保护“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑基团中的杂原子。
去除基团B中的杂原子上的保护基取决于该基团的性质。然而，使用保护基以便防止基团“B”的咪唑、吡唑、三唑或四唑中的杂原子发生不希望有的反应是在有机化学家的普通技术范围内。典型的实例是在酸性条件下，例如在回流条件下在THF中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室温下在THF水溶液中用氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明生物学数据Calu3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与抗兔抗体温育后，该抗体与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。
检测到所有化合物显著抑制HER2-磷酸化，来自实施例1，4，5，7和15的化合物显示比参照化合物更高的磷酸化抑制百分比，所述参照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
表1
为了进一步评估本发明化合物的活性，可以使用以下关于肿瘤抑制的体内测定肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
优选的药物组合物包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种式I的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，式I的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗增殖性疾病和病症如炎性疾病，例如，类风湿性关节炎，并且特别是，肿瘤学疾病如人或动物的癌症，包括但不限于，乳腺癌，白血病，卵巢癌，支气管或肺癌，胰腺癌，和胃肠癌如结肠癌，直肠癌，和胃癌，并且所述化合物进一步用于生产相应的药物。其剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
因此，本发明还提供下列优选实施方案(1)制备式I的化合物或其盐的方法(2)药物组合物，含有一种或多种式I化合物以及药用赋形剂；(3)如上定义的药物组合物，用于抑制肿瘤生长；(4)一种或多种式I化合物在治疗癌症中的应用；(5)一种或多种式I化合物在制备药物中的应用；(6)一种或多种式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例14-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑i)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯在通过将5.00ml 4-溴茴香醚加入4.86g(0.20mol)镁切屑和100mlTHF的混合物起始格利雅反应后，将20.00ml 4-溴茴香醚(总共25.0ml(37.4g；0.20mol)以足以保持回流温度的步调加入。将反应混合物加热至回流另外3小时，冷却至室温并在1小时内在0℃下滴入搅拌溶液，所述搅拌溶液是通过将在200ml THF中的129.6g(71.6ml，0.60mol)1，4-二溴-丁烷与新鲜制备的0.17g(4.0mmol)LiCl和0.267g(2.0mmol)Cu(II)Cl2在20ml THF中的溶液混合来制备。室温下持续搅拌12小时，接着加入100ml20％的氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯。用50ml乙酸乙酯萃取水相两次，合并所有的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过真空蒸馏将获得的油分馏。产率27.7g(57％)，b.p.112-115℃/0.15毫巴。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.65(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.77(五重峰，2H，CH2-CH2-Br)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，3.53(t，2H，CH2-Br)，3.71(s，3H，OCH3)，6.84(d，2H，3-H/5-H)，7.10(d，2H，2-H/6-H)。
ii)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑将3.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，1.02g(15.0mmol)咪唑，2.74g(16.5mmol)碘化钾，0.60g(15.0mmol)氢氧化钠和20ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加热回流7小时。将溶剂蒸馏掉，残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。通过Na2SO4干燥并且真空去除溶剂，获得2.0g(58％)轻微有色的油。
MSM＝231.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.45(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.51(t，2H，CH2-Ar)，3.71(s，3H，OCH3)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，6.86(s，1H，咪唑)，7.07(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(s，1H，咪唑)，7.59(s，1H，2-H，咪唑)。
iii)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚将1.90g(8.25mmol)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑和28ml(247mmol)48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌10小时。将混合物冷却至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取，通过加入6N HCl将水相调节至pH＝6.3。分离获得的沉淀，用乙酸乙酯/正-庚烷2∶1洗涤并干燥。1.2g(67％)浅黄色粉末。
MSM＝217.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.42(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.50(t，2H，CH2-Ar)，3.96(t，2H，CH2-咪唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.90(s，1H，咪唑)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，咪唑)，7.66(s，1H，2-H，咪唑)，9.12(br，1H，OH)。
iv)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸.
将5.42g(26.3mmol)4-五氟硫烷基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止产生(5h)。将反应混合物倒入50ml冰和15ml 6N HCl的溶液中。分离沉淀，用水洗涤，然后用正-庚烷洗涤并且在50℃下干燥。产率5.9g(85％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
MSM＝247.2(API-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH)。
v)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20min内滴加2.75ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃下持续30分钟，并且之后在室温下持续3小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入100ml 25％氨水溶液。蒸发有机溶剂后，加入200ml水并冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正-庚烷洗涤并在40℃下真空干燥。产率4.62g(86％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(mc，4H，Ar-H)。
vi)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.79g(22.0mmol)二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流温度下30小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在冰浴中冷却反应混合物30分钟，通过过滤去除沉淀的酰胺(1.2g)并丢弃。在真空去除溶剂后，残余物(5.92g)通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯1∶1)。浓缩所有含有产物的级分至10ml体积，加入正庚烷并且通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
vii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑将17.6g(55mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和14.93g(60mmol)3-氯-过氧苯甲酸在200ml二氯甲烷中的混合物室温下搅拌过夜。过滤后，用氢氧化钠溶液，然后用水洗涤滤液三次，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在硅胶上纯化，在用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱后，获得5.78g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为灰白色固体，熔点102-104℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.72(s，2H，ClCH2)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，Ar-H)，8.07(d，2H，Ar-H)，8.23(s，1H，噁唑)。
viii)4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给108mg(0.50mmol)4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持续搅拌过夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和二乙醚洗涤获得的沉淀。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)获得167mg无色粉末，其进一步通过HPLC-MS纯化以获得75mg(29％)无色粉末。
MSM＝516.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.59(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.80(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.58(t，2H，CH2-Ar)，3.93(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.92(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.07(m，4H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H；1H，咪唑)，7.47(s，1H，2-H，咪唑)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，ArSOCF3)，7.82(d，2H，ArSOCF3)。
实施例22-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇i)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇将3.65g(15.0mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，2.52g(22.5mmol)2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇，2.74g(16.5mmol)碘化钾，0.90g(22.5mmol)氢氧化钠和15ml 2-甲基-2-丁醇的混合物加热至回流12小时。蒸馏掉溶剂，残余物溶解在甲苯中并且用水洗涤。在通过Na2SO4干燥后，真空去除溶剂，用7ml乙酸乙酯搅拌残余物，通过过滤分离，用乙酸乙酯洗涤并干燥。产率2.41g(59％)。
MSM＝275.4(ESI+)。
ii)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚将2.40g(8.75mmol)2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇和9ml(81mmol)48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，加入23ml 4N NaOH，用甲苯萃取并且通过加入1N HCl将水相调节至pH＝6.3。分离获得的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤两次并且干燥。1.71g(75％)黄色晶体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.47(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.64(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.73(t，2H，CH2-CH2OH)，3.68(q，2H，CH2OH)，3.88(t，2H，CH2-咪唑)，4.76(t，1H，CH2OH)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.74(s，1H，咪唑)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.00(s，1H，咪唑)，9.12(br，1H，PhOH)。
iii)2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给130mg(0.50mmol)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-咪唑-1-基]-丁基}-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下搅拌过夜。加入10ml水后用水，10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗涤获得的沉淀两次。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)获得99mg无色粉末，其进一步通过HPLC-MS纯化。
MSM＝560.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.73(五重峰，2H，CH2-CH2-咪唑)，2.61(t，2H，CH2-Ar)，2.82(t，2H，CH2-CH2OH)，3.84(q，2H，CH2OH)，4.03(t，2H，CH2-咪唑)，5.03(s，2H，OCH2)，6.80(s，1H，咪唑)，6.95(d，3H，3’-/5’-H-Ar；1H，咪唑)，7.08(m，3H；2H，2’-/6’-H-Ar；1H，乙烯基-H)，7.60(d，1H，乙烯基-H)，7.77(s，1H，噁唑)，7.78(d，2H，ArSOCF3)，7.87(d，2H，ArSOCF3)。
实施例3(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺i)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛将250mg(0.74mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，90mg(0.74mmol)4-羟基-苯甲醛，147mg(0.45mmol)碳酸铯和123mg(0.74mmol)碘化钾在25ml丁酮中的悬浮液在60℃下搅拌过夜。在蒸发后，用水淬灭残余物并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液和水洗涤萃取液，干燥，浓缩并在硅胶上纯化。用含有1％乙酸的庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，获得245mg(78％)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，为白色晶体，熔点144-147℃。
MSM＝422.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.19(s，2H，CH2)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.65(d，1H，乙烯基-H)，7.91(2d，4H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.32(s，1H，噁唑)，9.89(s，1H，甲酰基)。
ii)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺将120mg(0.28mmol)4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯甲醛，31mg(0.28mmol)(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-胺和5mg甲苯-4-磺酸在10ml甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入18mg(0.28mmol)氰基氢硼化钠，搅拌混合物过夜。在蒸发和硅胶色谱分离(乙酸乙酯/甲醇氨85∶15)后，分离标题化合物，为淡黄色固体，熔点111-113℃；产率89mg(60％)。
MSM＝518.3(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.18(br，1H，NH)，2.90(t，2H，CH2)，3.62(s，2H，NCH2)，4.44(t，2H，CH2)，5.01(s，2H，OCH2)，6.97(d，2H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，7.38(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，噁唑)。
实施例41-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将0.815g(3.75mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.815g(2.50mmol)碳酸铯在15ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入1.40g(4.17mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.692g(4.17mmol)碘化钾，在60℃下持续搅拌40小时。在蒸发后，加入50ml水并用两份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，获得2.20g粗产物。硅胶色谱分离后，洗脱剂二氯甲烷/甲醇20∶1，获得1.40g(72％)纯的标题化合物，为棕褐色晶体，熔点122-123℃。
MSM＝517.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.61(q，2H，CH2)，1.94(q，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，6.91(d，2H，Ar-H)，7.05(d，2H，Ar-H)，7.06(d，1H，乙烯基)，7.50(s，1H，三唑)，7.57(d，1H，乙烯基)，7.69(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.82(d，2H，Ar-H)。
1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑的备选制备向200mg(0.4mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在15ml二氯甲烷中的溶液加入99mg(0.44mmol)3-氯-过氧苯甲酸，混合物在室温下搅拌两天。加入另外的50mg(0.22mmol)3-氯-过氧苯甲酸并且持续搅拌过夜。加入20ml二氯甲烷，用碳酸钠溶液和水洗涤溶液，干燥，蒸发并且在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷3∶1洗脱，获得63mg(30％)标题化合物，熔点120-122℃。
实施例51-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑向100mg(0.2mmol)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml氯仿中的溶液加入134mg (0.60mmol)3-氯-过氧苯甲酸并且混合物在室温下搅拌两天。加入另外67mg(0.30mmol)3-氯-过氧苯甲酸，持续搅拌三天。加入30ml二氯甲烷，溶液用碳酸钠溶液和水洗涤，干燥，蒸发，反相(C4)纯化。用甲醇/水，20-80％，含有0.1％甲酸，洗脱，获得50mg(47％)标题化合物，熔点133-135℃。
MSM＝533.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.24(q，2H，CH2)，1.81(q，2H，CH2)，3.32(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.09(d，2H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.68(s，1H，三唑)，7.71(s，1H，三唑)，8.13(d，1H，乙烯基)，8.16(m，4H，Ar-H)，8.29(s，1H，噁唑)。
实施例64-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯将30.2g(124mmol)1-(4-溴-丁基)-4-甲氧基-苯，19.2g(128mmol)碘化钠和508ml丙酮组成的混合物加热至回流温度1小时。将获得的悬浮液冷却至室温并且通过过滤去除沉淀的溴化钠。通过真空蒸馏从滤液中去除溶剂并且将残余物在水和二乙醚之间分配。在通过硫酸钠干燥有机相后，真空蒸馏，获得34.9g(97％)标题化合物，为淡黄色液体。
MSM＝290.0(EI)。
ii)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷将12.4ml(19.8mmol)在正己烷中的1.6M丁基锂在-78℃下滴加到1.94g(2.80ml，19.8mmol)三甲基甲硅烷基乙炔和2.39ml(19.8mmol)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在30ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，在-78℃下加入28.7g(9.89mmol)1-(4-碘-丁基)-4-甲氧基-苯在30ml THF中的溶液，持续搅拌30分钟。使得反应混合物升温至室温过夜，然后通过饱和氯化铵溶液水解。用乙醚萃取水相，通过硫酸钠干燥合并的有机相。真空去除溶剂，获得3.20g黄色液体，其仍含有溶剂并且在不进一步纯化下使用。
MSM＝260.1(EI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.15(s，9H，Si(CH3)3)，1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，2.19(t，2H，CH2-C≡C)，2.59(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-H/6’-H)。
iii)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯将3.20g(12.3mmol)[6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔基]-三甲基-硅烷，50ml甲醇和12.3ml(24.6mmol)2N NaOH的混合物在室温下搅拌2小时。在用13ml 2N HCl中和后，蒸馏掉甲醇，用二乙醚萃取水相。干燥(Na2SO4)和真空去除溶剂，获得1.80g(78％)标题化合物。
MSM＝188.1(ESI)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.55(五重峰，2H，CH2-CH2-C≡C)，1.69(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.94(t，1H，C≡CH)，2.26(dt，2H，CH2-C≡CH)，2.60(t，2H，CH2-Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.09(d，2H，2’-H/6’-H)。
iv)4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑将1.80g(9.56mmol)1-己-5-炔基-4-甲氧基-苯，1.86g(28.6mmol)叠氮化钠，1.53g(28.6mmol)氯化铵和80ml DMF的混合物保持在125℃7天，每日另外加入1.80g叠氮化钠和1.53g氯化铵。在冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配深色反应混合物。通过硫酸钠干燥有机相并且蒸馏掉溶剂。在RP18柱(PurospherSTAR RP-18，末端封闭，可获自Merck KGaA，Darmstadt，德国)上通过HPLC(甲醇/水)分离残余物，获得450mg 5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑。
5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑MSM＝233.3(APCI+)，231.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.87(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.56(t，2H，CH2-Ar)，3.08(t，2H，CH2-四唑)，3.74(s，3H，OCH3)，6.76(d，2H，3’-/5’-H)，6.97(d，2H，2’-/6’-H)，11.5-12.5(br，1H，NH)。
4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑MSM＝232.2(APCI+)，230.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.50-1.65(m，4H)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，3.71(s，3H，OCH3)，6.83(d，2H，3’-/5’-H)，7.08(d，2H，2’-/6’-H)，7.5(br，1H，5-H-三唑)，14-15(br，1H，NH)。
v)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚将500mg 4-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-1H-[1，2，3]三唑和1.5ml 48％氢溴酸的混合物在80℃下搅拌9小时。在通过加入浓氢氧化钠溶液调节至pH＝6，丢弃水层并且通过HPLC-MS(RP18，甲醇/水7∶3，pH＝2.3)纯化剩余的粘性残余物。产率170mg(36％)。
MSM＝218.2(APCI+)，216.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.55(mc，4H，CH2)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.64(t，2H，CH2-三唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.95(d，2H，3’-/5’-H)，7.58(br，1H，5-H-三唑)，9.08(br，1H，NH)。
vi)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚将706mg(5.06mmol)三苯基氯甲烷在5.0ml DMF中的溶液在0℃下加入500mg(2.30mmol)4-(4-1H-[1，2，3]三唑-4-基-丁基)-苯酚和512mg(5.06mmol)三乙基胺在5.0ml DMF中的溶液。使得混合物达到室温过夜，真空去除溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物后，干燥(硫酸钠)有机相，蒸馏掉溶剂并且在硅胶上通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化残余物。产率610mg(58％)。
MSM＝460.2(ESI+)，482.2(ESI+，M+Na+)，458.2(ESI-)。
1H-NMR(400MHz CDCl3)δ＝1.59(mc，2H，CH2-CH2-Ar)，1.67(mc，2H，CH2-CH2-三唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.71(t，2H，CH2-三唑)，5.10(s，1H，OH)，6.72(d，2H，2’-/6’-H)，6.97(d，2H，3’-/5’-H)，7.05-7.40(m，15H，三苯甲基)。
vii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑将8.1mg(0.20mmol)95％氢化钠在0℃下提供给90mg(0.20mmol)4-[4-(1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-丁基]-苯酚在3.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并且搅拌15分钟。加入66mg(0.20mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在25℃下持续搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。通过硫酸钠干燥有机相，真空蒸发掉溶剂。产率146mg。
MSM＝781.41(APCI+，M+Na+)。
viii)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将146mg(0.192mmol)4-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1-三苯甲基-1H-[1，2，3]三唑，300μl甲酸，10μl水和6ml四氢呋喃的混合物在60℃下搅拌24小时。在真空去除溶剂后，通过HPLC-MS-纯化获得4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲-亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝517.0(APCI+)，515.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)主要互变异构体，δ＝1.58(m，4H)，2.54(t，2H，CH2-Ar)，2.65(t，2H，CH2-三唑)，4.99(s，2H，OCH2)，6.94(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(d，2H，2’-/6’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.5(br，1H，三唑)，7.67(d，1H，乙烯基-H)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.04(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，14-15(br，1H，NH)。
实施例75-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑i)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚将450mg(1.94mmol)5-(4-(4-甲氧基-苯基)-丁基)-2H-四唑和1.5ml48％氢溴酸水溶液在80℃下搅拌17小时。通过加入浓NaOH将反应混合物调节至pH＝4，丢弃水相。通过HPLC-MS(甲醇/水7∶3，pH＝2.3)纯化未溶解的残余物，获得220mg(52％)标题化合物。
MSM＝219.3(APCI+)，217.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.53(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.68(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.48(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，6.65(d，2H，2’-/6’-H)，6.96(d，2H，3’-/5’-H)，9.1(br，1H，OH)，16(br，1H，NH)。
ii)5-[4-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑将47.5mg(1.88mmol)95％氢化钠在0℃下提供给200mg(0.916mmol)4-(4-2H-四唑-5-基-丁基)-苯酚在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并且搅拌15分钟。加入308mg(0.916mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且搅拌在25℃下持续2小时。用HCl中和反应混合物，倒入水中，用少量甲醇和二乙醚洗涤获得的沉淀。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇100∶4)纯化获得的物质(180mg)，获得80mg标题化合物。
MSM＝518.0(APCI+)，516.0(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.57(五重峰，2H，CH2-CH2-Ar)，1.70(五重峰，2H，CH2-CH2-四唑)，2.53(t，2H，CH2-Ar)，2.89(t，2H，CH2-四唑)，4.99(s，2H，OCH3)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.11(d，2H，3’-/5’-H)，7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.25(s，1H，噁唑)，16(br，1H，NH)。
实施例81-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯将7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯在0℃下提供给10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙基胺在35ml二氯甲烷中的溶液并且在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，有机相通过Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/n-庚烷1∶5)获得3.12g(28％)淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在-50℃下将197mg 8.21mmol)95％氢化钠提供给1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相。
真空去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化残余物，获得1.10g(78％)黄色油。
MSM＝260.3(APCI+)，258.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚将500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下搅拌4.5小时。用3×20ml饱和NaHCO3-溶液和8ml水萃取混合物并且合并的水相用2×10ml二氯甲烷再萃取。合并有机萃取物，通过MgSO4干燥。蒸馏掉溶剂并且残余物通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)以获得248mg(59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.77(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH)。
iv)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给110mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，用10ml水，2×10ml甲醇/水1∶1和用二乙醚洗涤获得的沉淀两次。残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/n-庚烷3∶1)获得80mg(31％)无色粉末。
MSM＝519.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，噁唑)。
实施例91-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇将2.00g(10.9mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和917mg(12.1mmol)硫脲在3.0ml乙醇中的混合物加热回流7小时。蒸馏掉溶剂并且用冷乙醇洗涤结晶残余物，通过过滤分离。在加入2.5ml乙醇，1.0ml水和0.7ml 25％氨水溶液后，将混合物加热回流1小时。蒸馏掉乙醇，然后用0.5ml半浓缩HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。通过MgSO4干燥溶液，真空去除溶剂以获得1.59g(81％)无色油，将其立即使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(m，2H，OCH2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.24(d，2H，3’-/5’-H)。
ii)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯将12.9g(66.3mmol)对甲苯磺酰氯，2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和11.2ml(80.2mmol)三乙基胺在150ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃。滴加7.50g(66.3mmol)2-(1H-[1，2，3]三唑-1-基)-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液并且在-4℃下搅拌混合物过夜。加入170ml冰和170ml二氯甲烷并且持续搅拌10分钟，接着加入3.9ml浓HCl。分离有机相，用饱和NaHCO3-溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并且蒸馏掉溶剂。产率15.3g(86％)橙色晶体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2,41(s，3H，CH3)，4.41(t，2H，CH2-OTos)，4.67(t，2H，CH2-三唑)，7.44(d，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，Ar-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.03(s，1H，三唑)。
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将1.58g(6.14mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和1.64g(6.14mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯溶解在15ml DMF中并且冷却至-30℃。加入294mg(12.3mmol)95％氢化钠，使得混合物升温至室温并且搅拌12小时。加入10ml水，残余物溶解在二氯甲烷中。通过Na2SO4干燥有机相，去除溶剂并且剩余物质通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)以获得1.33g(79％)黄色油。
MSM＝298.0(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，OCH2Ph)，4.55(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.90(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将1.86g(8.29mmol)77％3-氯过苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液在-30℃下在20分钟内加入1.90g(6.90mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml二氯甲烷中的溶液，并且搅拌1小时。使得混合物升温至室温，用饱和NaHCO3-溶液，水洗涤并蒸发。通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/甲醇5∶1)残余物，获得1.25g标题化合物，为白色粉末。
MSM＝(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.32(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.94.1(d，1H，SO2CH2Ph)，4.12(d，1H，SO2CH2Ph)，4.56(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.22(d，2H，3’-/5’-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
v)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚将1.00g(3.43mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在60ml二氯甲烷中的溶液加入1.61g(10.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和102mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液并且在50℃下搅拌5小时。用3×50ml饱和NaHCO3-溶液和20ml水萃取混合物。丢弃有机相，用2M HCl将水相酸化至pH＝4，浓缩至50ml的体积并且调节至pH＝1。在用乙酸乙酯五次萃取后，合并有机萃取物并且通过MgSO4干燥。在蒸发后，残余物通过硅胶色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇100∶2)以获得0.84g(97％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.29(dt1H，CH2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SO2CH2Ph)，4.06(d，1H，SO2CH2Ph)，4.77(m，2H，CH2-三唑)，6.74(d，2H，2’-/6’-H)，7.10(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)，9.49(s，1H，OH)。
vi)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入6ml水后，收集获得的沉淀，并与另外的物质合并，所述物质是通过在pH＝3下用乙酸乙酯萃取水相，干燥(硫酸钠)和蒸发而获得。通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)，获得130mg(77％)粉末。
MSM＝551.0(ESI+)，573.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.36(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，5.04(s，2H，OCH2)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.27(s，1H，三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例101-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.3g(21.6mmol)过硫酸氢钾制剂在80ml水中的溶液在20分钟内加入到2.00g(7.20mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在160ml甲醇中的溶液，并且搅拌24小时。将形成的沉淀溶解在二氯甲烷中，用NaHCO3-溶液洗涤并且通过Na2SO4干燥。去除溶剂，残余物通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)，获得作为白色粉末的标题化合物。(2.39g，90％纯，其在不进一步纯化下用于下一步骤)。
MSM＝308.3(APCI+)，330.3(M+Na+，APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.68(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，SO2CH2Ph)，4.57(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.80(t，2H，CH2-三唑)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.98(d，2H，2’-/6’-H)，7.29(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
ii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯酚将2.39g(7.78mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在50ml二氯甲烷中的溶液加入3.64g(23.3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和220mg(0.19mmol)Pd(PPh3)4在90ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下搅拌7小时。用3×80ml饱和NaHCO3-溶液，2×30ml水洗涤反应混合物并且水相用2×80ml二氯甲烷(丢弃)萃取。收集剩余的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤并且干燥，获得0.86g产物。来自上述的水相用乙酸酸化至pH＝5并且用乙酸乙酯萃取。在用水洗涤和通过硫酸钠干燥后，蒸发乙酸乙酯萃取液以获得1.45g橙色粉末，其通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯)以获得附加量的0.47g产物。联合产率1.33g(58％)。
MSM＝268.3(ESI+)，290.3(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.66(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.34(s，2H，SO2CH2Ph)，4.79(t，2H，CH2-三唑)，6.77(d，2H，2’-/6’-H)，7.17(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)，9.62(br，1H，OH)。
iii)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将13.0mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给134mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基甲基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，获得的沉淀通过硅胶色谱分离纯化(洗脱剂二氯甲烷/丙酮20∶1)以获得11mg产物。
MSM＝567.0(ESI+)，589.0(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.42(s，2H，SO2CH2-Ph)，4.82(t，2H，CH2-三唑)，5.06(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.31(d，2H；2H，2’-/6’H-Ar)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.84(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSO2)，8.06(m，3H，ArSO2，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
实施例111-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑将1H-[1，2，3]三唑(10.36g，0.15mol)，氢氧化钠(6g，0.15mol)和碘化钾(2.49g，0.015mol)溶解在2-甲基-2-丁醇(50ml)中并且加热至回流1小时。在该温度下滴加在2-甲基-2-丁醇(20ml)中的4-溴-丁-1-烯(20.25g，0.15mol)，将获得的混合物在回流温度下加热4小时。在去除溶剂后，将残余物置于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过蒸馏纯化粗产物，产生0.65g 2-丁-3-烯基-2H-[1，2，3]三唑(b.p.90-100℃，10毫巴)，1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.62(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.48(t，2H，，CH2-三唑)，4.97-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.75(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.75(s，2H，三唑)和6.36g(34％)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(b.p.106-108℃，10毫巴)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝2.59(q，2H，CH2-CH＝CH2)，4.45(t，2H，CH2-三唑)，5.00-5.06(m，2H，CH2-CH＝CH2)，5.76(m，1H，CH2-CH＝CH2)，7.70(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
ii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚将3.00g(24.4mmol)1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑，6.79g(20.3mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，1.07g(4.06mmol)三苯基膦，0.685g(3.05mmol)乙酸钯(II)和56ml三乙基胺的混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发，用冰搅拌并且通过加入浓HCl调节至pH＝1。用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2收集有机物质，通过硫酸钠干燥有机相并蒸发。用20.3ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液在28℃下搅拌残余物3小时。在去除THF后，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，蒸发和通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/正-庚烷5∶1)。收集含有产物的级分，蒸发并且用少量乙酸乙酯/正-庚烷3∶1搅拌，获得1.53g(29％)。
MSM＝216.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.69(q，2H，CH2-CH＝CH-Ar)，4.49(t，2H，CH2-三唑)，5.97(dt，1H，CH＝CH-Ar)，6.28(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.68(d，2H，2’-/6’-H)，7.14(d，2H，3’-/5’-H)，7.69(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)，9.42(s，1H，OH)。
iii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑将13mg(0.50mmol)95％氢化钠提供给108mg(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液，并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且搅拌在室温下搅拌过夜。在加入10ml水后收集获得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗涤并且真空干燥，以获得116mg(45％)产物。
MSM＝515.1(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.71(dt，2H，CH2-C＝CH)，4.51(t，2H，，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.07(d，1H，CH＝CH-Ar)，6.34(dt，1H，，CH＝CH-Ar)，6.98(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.29(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.70(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.13(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，噁唑)。
实施例121-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑
i)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在氮气气氛下将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙基胺(107.7mL，777mmol，通过KOH干燥)溶解在无水二氯甲烷(500mL)中并且冷却至0℃。在90分钟内加入溶解在500mL无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)，同时保持温度低于5℃。室温下搅拌混合物3.5小时，然后倒在2.5L冰水上。分离有机相，用2×500mL水和1×250mL盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。去除挥发物以获得94.18g甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
将NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的悬浮液在惰性气氛下回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后将获得的悬浮液加热至回流3小时，冷却至室温并且在旋转蒸发仪上在45℃下浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)并且分离有机相，通过硫酸钠干燥并且在30℃下去除挥发物。在1.5毫巴下蒸馏残余物。在20-70℃下收集初馏物。在123-129℃下蒸馏主馏分作为无色、混浊液体。通过硅藻土过滤后获得1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.8g，40％)。
根据GC/FID的含量是＞98％。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.05(t，1H，C≡CH)，2.75(dt，2H，CH2-C≡CH)，4.5(t，2H，CH2-三唑)，7.65(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)。
ii)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑将1.94g(16.1mmol)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑在14ml THF中的溶液在0℃下滴加到3.35g(10.0mmol)叔-丁基-(4-碘-苯氧基)-二甲基-硅烷，190mg(1.00mmol)Cu(I)I和562mg(0.80mmol)Pd(PPh3)4在16ml THF中的悬浮液中，接着加入7.1ml(50mmol)二异丙基胺。室温下搅拌混合物20小时，加入30ml水，用二氯甲烷萃取两次，通过硫酸钠干燥有机相。在蒸发和通过硅胶上色谱分离(乙酸乙酯/正-庚烷1∶1)纯化后，获得2.80g(85％)。
MSM＝328.3(APCI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝0.18(s，6H，SiCH3)，0.94(s，9H，C(CH3)3)，2.99(t，2H，CH2-C≡C)，4.59(t，2H，，CH2-三唑)，6.81(d，2H，3’-/5’-H)，7.21(d，2H，2’-/6’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，三唑)。
iii)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚将1.00g(3.05mmol)1-{4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-1H-[1，2，3]三唑和3.05ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液的混合物搅拌3小时。蒸发后将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水洗涤，通过乙酸酸化。干燥有机相，蒸发和通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯)，以获得612mg(94％)标题化合物。
MSM＝214.1(ESI+)，212.0(ESI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.97(t，2H，CH2-C≡C)，4.58(t，2H，，CH2-三唑)，7(d，2H，2’-/6’-H)，7.13(d，2H，3’-/5’-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.19(s，1H，三唑)，9.76(s，1H，OH)。
iv)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.00mmol)95％氢化钠提供给214mg(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15min。加入336mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入10ml水后，收集获得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇(2×10ml)，二乙醚洗涤并且真空干燥以获得246mg(48％)产物。
MSM＝513.0(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.00(t，2H，CH2-C≡C)，4.60(t，2H，，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2-噁唑)，7.02(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.27(d，2H；2H，2’-/6’-H-Ar)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.74(s，1H，三唑)，7.92(d，2H，ArSOCF3)，8.05(d，2H，ArSOCF3)，8.21(s，1H，三唑)，8.27(s，1H，噁唑)。
实施例13N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺i)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈将40g(0.58mol)1H-[1，2，3]三唑和94.34g(0.29mol)碳酸铯在500ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入69.5g(0.58mol)溴乙腈并且在60℃持续搅拌另外5小时。蒸发溶剂，用水混合残余物，用150ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有机相，蒸发，真空蒸馏残余物。收集在108℃(0.03毫巴)下蒸馏的级分，以获得28.15g(45％)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈，为红色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.82(s，2H，CH2)，7.85(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，三唑)。
ii)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺将7.5g(69mmol)[1，2，3]三唑-1-基-乙腈在含有THF的液氨中的溶液在5g阮内镍上在120巴和90℃下氢化。滤去催化剂，浓缩溶剂并且蒸馏掉残余物。收集在91℃(0.03毫巴)下蒸馏的级分以获得4.3g(55％)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺，为无色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.96(t，2H，CH2)，3.07(br，2H，NH2)，4.33(t，2H，CH2)，7.71(s，1H，三唑)，8.10(s，1H，三唑)。
iii)4-羟基-苯磺酰氯将5g(21.5mmol)4-羟基-苯磺酸钠二水合物悬浮在50ml甲苯中并且使用迪安-斯达克榻分水器回流2小时。蒸发溶剂，用12.8g(108mmol)亚硫酰(二)氯和160mg DMF置换并且混合物在60℃下搅拌4小时和在室温下搅拌过夜。在蒸发后，用冰水淬灭残余物，用二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液并蒸发。产率4.78g(quant.)粗产物，为白色树胶。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.71(d，2H，Ar-H)，7.43(d，2H，Ar-H)，12.9(br，1H，OH)。
iv)4-羟基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺在室温下向9.31g(83.1mmol)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基胺和13.96g(166mmol)碳酸氢钠在320ml THF中的混合物滴加16.0g(83.1mmol)4-羟基-苯磺酰氯在160ml THF中的溶液。在80℃下持续搅拌4小时，然后蒸发溶剂并且残余物用100ml水研磨，留下16.05g(72％)标题化合物，为白色固体，熔点220-223℃(dec)。
MSM＝269.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.15(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，6.90(d，2H，Ar-H)，7.60(d，2H，Ar-H)，7.64(br’1H，NH)，7.68(s，1H，三唑)，8.06(s，1H，三唑)，10.3(br，1H，OH)。
v)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺将145mg(0.54mmol)4-羟基-N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯磺酰胺和117mg(0.36mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入201mg(0.6mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和100mg(0.6mmol)碘化钾，并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，将残余物与15ml水混合并且用15ml乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的萃取液，蒸发并且在硅胶上纯化产物。用庚烷/乙酸乙酯1∶5洗脱，获得92mg(27％)N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯磺酰胺，为白色固体，熔点172-174℃。
MSM＝568.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.19(t，2H，CH2)，4.43(t，2H，CH2)，5.15(s，2H，OCH2)，7.23(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，乙烯基)，7.65(d，1H，乙烯基)，7.71(m，3H，2Ar-H+三唑)，7.77(t，1H，NH)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(s，3H，2Ar-H+三唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例141-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给110mg(0.50mmol)4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-苯酚在4.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入8ml水后，收集获得的沉淀，通过硅胶上色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/n-庚烷4∶1)纯化，获得70mg(27％)无色粉末。
MSM＝518.8(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.26(五重峰，2H，CH2-CH2-三唑)，3.90(t，2H，OCH2CH2-CH2-三唑)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，6.87(d，2H，Ar-H)，6.97(d，2H，Ar-H)7.38(d，1H，乙烯基-H)，7.63(d，1H，乙烯基-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，ArSOCF3)，8.06(d，2H，ArSOCF3)，8.15(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，噁唑)。
实施例151-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺将4.60g(18.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺和0.92g(4.1mmol)五硫化磷在140ml二噁烷中的混合物在回流下加热90分钟。在蒸发后，在硅胶上纯化残余物。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱获得2.0g(41％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，为黄色晶体，熔点143-144℃。
MSM＝262.0(ESI-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.09(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(m，4H，Ar-H)，9.34(s，1H，NH)，9.67(s，1H，NH)。
ii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑将2.00g(7.6mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，2.90g(22.8mmol)1，3-二氯丙酮和60ml丙酮在室温下搅拌4天，然后回流4小时。通过加入水沉淀产物，分离并干燥，在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱获得1.80g(71％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑，为黄色固体，熔点133-134℃。
MSM＝336.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.85(s，2H，CH2)，7.56(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.78(s，1H，噻唑)，7.87(d，2H，Ar-H)。
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑将0.50g(1.5mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噻唑在20ml二氯甲烷中的溶液与0.31g(1.8mmol)3-氯-过氧苯甲酸在室温下搅拌2天。用稀氢氧化钠洗涤溶液，干燥，蒸发并在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷1∶6洗脱，获得270mg(52％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑，为灰白色固体，熔点98-99℃。
MSM＝351.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.86(s，2H，CH2)，7.62(d，1H，＝CH)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.05(d，2H，Ar-H)。
iv)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
将0.11g(0.49mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃搅拌30分钟，然后加入0.15g(0.49mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑和0.08g(0.49mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌3天。蒸发后，加入15ml水并且混合物用两份15ml乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，在硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶1，then乙酸乙酯)纯化后获得90mg(34％)1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色晶体，熔点118-119℃。
MSM＝532.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H，CH2)，1.81(五重峰，2H，CH2)，2.51(t，2H，CH2)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，5.16(s，2H，CH2O)，6.96(d，2H，Ar-H)，7.10(d，2H，Ar-H)，7.62(d，1H，＝CH)，7.71(s，1H，三唑)，7.73(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，噻唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.04(d，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)。
实施例161-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑i)4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.5g，1.5mmol)和4-溴苯亚磺酸钠(0.72g，3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在60℃下搅拌3小时。在冷却后混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩，从乙醚中结晶，获得4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色晶体产物。产率0.6g(77％)MSM＝521.8(API+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.37(s，2H)，6.96(d，1H)，7.48(d，1H)，7.69-7.73(m，7H)，7.82(d，2H)ii)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将1-丁-3-烯基-1H-[1，2，3]三唑(0.14g，1.14mmol)在无水THF(10ml)中的溶液用9-BBN(0.5M在THF中，5ml，2.5mmol)在0℃下处理并且在室温下搅拌2小时。将该混合物加入4-(4-溴-苯磺酰甲基)-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.6g，1.15mmol)，[Pd(dppf)Cl2](98mg，0.12mmol)和碳酸铯水溶液(3M，1.15ml，3.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液并且在70℃搅拌3小时。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)并且用水(2×50ml)洗涤溶液。浓缩有机层，通过快速柱色谱法(乙酸乙酯)纯化粗产物，从二乙醚中结晶，获得1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体(0.36g，55％)。
MSM＝565.0(API+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.67(五重峰，2H)，1.95(五重峰，2H)，2.73(t，2H)，4.36(s，2H)，4.40(t，2H)，6.98(d，1H)，7.31(d，2H)，7.50(d，1H)，7.50(s，1H)，7.71-7.76(m，6H)，7.82(d，2H)。
实施例171-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将14mg(0.55mmol)95％氢化钠提供给126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亚磺酰甲基)-苯酚在3.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入168mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。加入6ml水之后通过硅胶色谱法(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化。
MSM＝566.8(ESI+)，588.8(M+Na+，ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SOCH2Ph)，4.14(d，1H，SOCH2Ph)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2)，7.05(d，2H，3’-/5’H-Ar)，7.25(d，2H，2’-/6’-H-Ar)，7.51(d，1H，乙烯基-H)，7.70(d，1H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.13(s，1H，三唑)，8.15(m，4H，ArSO2CF3)，8.31(s，1H，噁唑)。
实施例181-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将199mg(0.86mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入289mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入10ml N，N-二甲基甲酰胺和20ml水并且用水、甲醇和乙醚洗涤沉淀。硅胶色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯)后，获得132mg(29％)纯的标题化合物，为淡黄色晶体，熔点113-114℃。
MSM＝531.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.86(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.41(t，2H，CH2)，4.97(s，2H，OCH2)，6.91(m，2H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，乙烯基)，7.63(d，1H，乙烯基)，7.71(s，1H，三唑)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑)。
实施例191-[4-(4-{2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑
i)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸将50.70g(0.33mol)4-甲硫基-苯甲醛，39.65g(0.38mol)丙二酸3.25g(0.04mmol)哌啶和150ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至二氧化碳停止产生(5h)。将反应混合物倒入750ml冰水和190ml 6N HCl的溶液中。分离沉淀，用水洗涤，然后用正庚烷洗涤，并在50℃干燥。产率60.0g(93％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸，为淡棕色固体，熔点163-165℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，6.48(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.55(d，16.2Hz，1H)，7.62(d，2H)，12.34(宽，1H)ii)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.00g(25.7mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20分钟内滴加4.90ml(38.6mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。搅拌在0-5℃下持续30分钟，并且之后在室温下持续3小时。再次将获得的溶液冷却至0-5℃，然后在15分钟内加至100ml 25％氨水溶液。在蒸发有机溶剂后，加入200ml水并且冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水和正庚烷洗涤并在40℃真空干燥。产率4.46g(90％)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，为灰白色固体，熔点193℃。
MSM＝194.2(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.50(s，3H)，6.57(d，16.2Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.28(d，2H)，7.38(d，16.2Hz，1H)，7.50(d，2H)iii)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑将2.00g(10.3mmol)3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.63g(22.0mmol)二氯丙酮和60.0ml二甲苯保持在回流温度下3小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除水。在真空去除溶剂后，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。干燥有机萃取物，蒸馏掉溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯1∶3)纯化剩余的残余物。产率1.50g(55％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为淡黄色固体，熔点126-128℃。
MSM＝266.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.51(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(d，16.2Hz，1H)，7.28(d，2H)，7.49(d，16.2Hz，1H)，7.65(d，2H)，8.15(s，1H)
iv)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑向500mg(1.9mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑在20ml二氯甲烷中的溶液加入392mg(2.3mmol)3-氯-过氧苯甲酸，将混合物在室温下搅拌过夜。在用NaOH(1N)水溶液洗涤三次后，干燥有机相并蒸发。通过硅胶色谱法(洗脱剂乙酸乙酯)纯化剩余的残余物。产率370mg(70％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲基亚磺酰-苯基)-乙烯基]-噁唑，为淡黄色固体，熔点104-106℃。
MSM＝282.4(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.77(s，3H)，4.71(s，2H)，7.29(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.72(d，2H)，7.93(d，2H)，8.20(s，1H)v)1-[4-(4-{2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-1，2，3]三唑将154mg(0.71mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和140mg(0.43mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入200mg(0.71mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和118g(0.71mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入50ml水，用两份50ml乙酸乙酯萃取混合物。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯/甲醇1∶0至9∶1，获得160mg(49％)纯标题化合物，为淡黄色晶体，熔点149-150℃。
MSM＝463.3(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.49(五重峰，2H)，1.81(五重峰，2H)，2.54(t，2H)，2.77(s，3H)，4.40(t，2H)，4.99(s，2H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.30(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.2Hz，1H)，7.66-7.79(m，3H)，7.93(d，2H)，8.11(s，1H)8.22(s，1H)实施例201-[4-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑将132mg(0.57mmol)3-甲基-4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚和186mg(0.57mmol)碳酸铯在10ml丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入200mg(0.57mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-噁唑和95mg(0.57mmol)碘化钾并且在60℃下持续搅拌过夜。在蒸发后，加入50ml水并且混合物用两份50ml乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯，获得150mg(49％)纯标题化合物，为淡黄色晶体，熔点140-142℃。
MSM＝547.6(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.43(五重峰，2H，CH2)，1.87(五重峰，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.51(t，2H，CH2)，4.42(t，2H，CH2)，4.99(s，2H，OCH2)，6.79(d，1H，Ar-H)，6.82(s，1H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，7.51(d，1H，乙烯基)，7.69(d，1H，乙烯基)，7.72(s，1H，三唑)，8.05-8.24(m，5H，Ar-H，三唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
参考文献列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 98/03505WO 03/031442WO 03/059907Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式I的化合物， 式I，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢，氟或氯；R3是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或卤素；G是-NH-，-S-，或-O-；V是-O-，或-S(O)x-；W是-CH2-；或直接键；X是-NH-，-O-，-S(O)x-，-C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2-；Y是-(CH2)n-；且B是咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基，其全部未被取代或被-C(O)OH取代一次；和/或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和n是1，2或3；和x是0，1或2；及其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；且G是-S-或-O-。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；S(O)2CH3或S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；且G是-S-或-O-。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)CH3；-S(O)CF3；-S(O)2CH3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢或甲基；G是-O-；和V是-O-。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3或-S(O)2CF3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2。
6.按照权利要求5的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲磺酰基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1是S(O)-CH3或-S(O)2CH3；R2是氢；R3是氢；G是-O-或-S-；V是-O-，或-S(O)x-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-C(O)-(CH2)3-；-S-(CH2)3-；-S(O)2-(CH2)3-；-S(O)-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-NH-C(O)-(CH2)2-；-C(O)-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-(CH2)2-；-CH2-CH＝CH-CH2-；或-C≡C-(CH2)2-；B是咪唑基，三唑基或四唑基，其未被取代或被烷基取代一、二或三次，该烷基任选地被以下各项中断一、二或三次-O-，-S(O)x-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-C(O)NH-，-NHC(O)-或-P(O)(CH3)-；且该烷基未被取代或被以下各项取代一、二或三次-OH，-NH2，-C(O)OH，或-P(O)(CH3)2；和x是0，1或2；及其药用盐。
8.按照权利要求7的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
9.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B为未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其药用盐。
10.按照权利要求9的化合物4-[4-(4-咪唑-1-基-丁基)-苯氧基甲基]-2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑；2-{1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇；(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苄基)-胺；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；4-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；5-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-2H-四唑；1-[2-(4-{2-[-4-(三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-烯基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-3-炔基]-1H-[1，2，3]三唑；N-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑4-基甲氧基}-苯磺酰胺；和1-[3-(4-{2-[2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑。
11.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2和R3两者都是氢；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其药用盐。
12.权利要求11的化合物1-[4-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
13.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是未取代的三唑基或四唑基；或咪唑基，其未被取代或被以下各项取代一次2-(2-羟基乙氧基)乙基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基，羟基甲基，2-甲亚磺酰基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，二甲基-膦酰基甲基，甲氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基；及其药用盐。
14.按照权利要求13的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲亚磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
15.按照权利要求1的化合物，其中R1是-S(O)2-CF3；R2是氢；R3是甲基；G和V两者都是-O-；-W-X-Y-是-(CH2)4-；-O-(CH2)3-；-S(O)2-NH-(CH2)2-；-CH2-NH-(CH2)2-；-CH2-O-(CH2)2-；-CH2-S(O)-(CH2)2-；-CH2-S(O)2-(CH2)2-；-CH＝CH-(CH2)2-或-C≡C-(CH2)2-；B是三唑基；及其药用盐。
16.按照权利要求15的化合物1-[4-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
17.制备按照权利要求1的化合物的方法，其中a)式III的化合物， (式III)，其中R1，R2和G具有在权利要求1中给出的含义，并且E表示适当的离去基团，与式IV的化合物反应， (式IV)，其中R3，V，W，X，Y和B具有在权利要求1中给出的含义；b)如果存在用于防止所述“B”中的咪唑-、吡唑-、三唑-或四唑环发生不希望有的副反应的保护基，将该保护基裂解以获得按照权利要求1的式I的化合物；c)从反应混合物中分离所述式I的化合物；并且d)如果需要转化为药用盐。
18.一种药物组合物，其含有如权利要求1-16中任何一项所要求保护的一种或多种化合物以及药用赋形剂。
19.按照权利要求18的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
20.权利要求1-16中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
21.权利要求1-16中任何一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应的药物中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/427GK1930156SQ200580007085
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月5日
发明者B·博森梅尔, W-G·弗里贝, T·弗里斯, L·克林, M·吕特, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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