作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2...的制作方法
专利名称：作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用新的双阳离子化合物对抗微生物感染的方法，合成新的双阳离子化合物的方法，以及所述新的双阳离子化合物本身。更具体地，本发明涉及用双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物对抗微生物感染的方法，合成双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物的方法，以及所述新的双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物本身。
缩写δ ＝化学位移Ac＝乙酰基AcO ＝乙酰氧基AcOH ＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am＝脒AmOH ＝偕胺肟Bu＝丁基℃＝摄氏度calcd ＝计算值cm＝厘米
Cs2CO3＝碳酸铯dec ＝分解点DIBAL ＝氢化二异丁基铝DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜D2O ＝氧化氘EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克h ＝小时HAT ＝人非洲锥虫病HCl ＝氯化氢或盐酸HPLC ＝高压液相色谱Hz＝赫兹ip＝腹膜内kg＝千克KO-t-Bu ＝叔丁醇钾L.d. ＝杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)M ＝摩尔Me＝甲基MeO ＝甲氧基MHz ＝兆赫mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔m.p. ＝熔点
MS＝质谱Na2CO3＝碳酸钠Na2SO4＝硫酸钠NBS ＝N--溴代琥珀酰亚胺NH2OH·HCl ＝盐酸羟胺NMR ＝核磁共振p ＝对位Pd-C ＝10％炭载钯Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯P.f. ＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)po＝口服psi ＝磅/平方英寸spp. ＝种T.br. ＝布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)T.cruzi ＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)THF ＝四氢呋喃TLC ＝薄层色谱TMS ＝三甲基甲硅烷基UV＝紫外背景技术过去一些年内，免疫功能破坏的群体中微生物感染(例如分枝菌、真菌和原生动物感染)的发生率显著增加。特别地，念珠菌种(Candidaspecies)，尤其是白色念珠菌(Candida albicans)通常是人免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的重要病原体。另一种病原体——卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)引起一种类型的肺炎(PCP)，认为该种类型的肺炎是引起患有AIDS的患者死亡的主要原因之一。
另外，人非洲锥虫病(HAT)再度出现，威胁着6000万人以上。目前估计有350000-450000人感染HAT。其它严重的、威胁生命的微生物感染由疟原虫种(Plasmodium spp.)结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、曲霉种(Aspergillus spp.)、微小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、茄镰孢菌(Fusarium solani)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起。
从二十世纪三十年代开始，已经对双阳离子分子的抗微生物特性进行了研究。这一类型的化合物通常利用脒基团作为阳离子基团，已经报道了它们针对多种病原体的活性，所述病原体包括锥虫种(Trypanosoma spp.)、疟原虫种、微小隐孢子虫、贾第鞭毛虫、利什曼原虫种(Leishmania spp.)、卡氏肺囊虫、刚地弓形虫、白色念珠菌、曲霉种和新型隐球菌。参见例如King，H.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，32，177-192(1938)；Blagburn，B.L.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1520-1523(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1099-1107(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，34，1381-1386(1990)；Kirk，R.等，Ann.Trop.Med.Parastiol.，34，181-197(1940)；Fulton，J.D.，Ann.Trop.Med.Parasitol.，34，53-66(1940)；Ivady，V.G.等，Monatschr.Kinderheilkd.，106，10-14(1958)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Lindsay，D.S.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1914-1916(1991)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，289-304(1939)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，305-312(1939)；Das，B.P.等，J.Med.Chem.，20，531-536(1976)；Del Poeta，M.等，J.Antimicrob.Chemother.，44，223-228(1999)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2495-2502(1998)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2503-2510(1998)。
尽管芳族二脒表现广谱的抗微生物活性，但是这一化学类型中仅有一种化合物——喷他脒具有重要的人临床应用价值。参见Tidwell R.R.和Boykin D.W.，Dicaionic DNA Minor Groove Binders asAntimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNA BindersFromSynthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.andWilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。临床上喷他脒已用于对抗非洲锥虫病、锑耐药的利什曼病和肺孢子虫病。参见例如Apted，F.I.C.，Pharmacol.Ther.，11，391-413(1980)；Bryceson，A.D.M.等，Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.，79，705-714(1985)；Hughes，W.T.等，Antimicrob.Agents Chemother.，5，289-293(1974)。因此，本领域中仍需要改进，以获得针对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；L选自
其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地选自 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在一些实施方案中，本发明提供包含于药学可接受的载体中的式(I)的化合物的药物制剂。
在一些实施方案中，本发明提供治疗有此需要的个体中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生动物病原体，例如布氏锥虫罗德西亚亚种和恶性疟原虫感染。在一些实施方案中，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的活性化合物即式(I)的化合物用于制备治疗微生物感染的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的制备方法。
因此，本发明一方面提供治疗微生物感染有用的化合物。本发明另一方面提供用于治疗微生物感染的药物制剂。本发明另一方面提供治疗微生物感染的方法。本发明另一方面提供治疗微生物感染有用的化合物的合成方法。
本文上述的、本发明全部或部分阐述的本发明的某些方面以及其它方面将随着进一步的描述以及与本文下面详述的实施例的结合而变得清楚。
具体实施例方式
现将参考所给出的实施例更加充分地描述本发明，在实施例中显示了代表性的实施方案。但是，本发明也可以以其它的形式实施，而不应理解为限于本文所述的实施方案。实际上，提供这些实施方案是为了使本发明的公开全面、完整，并向本领域技术人员充分传达这些除非另外定义，本文使用的所有科技术语均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义具有相同的含义。本文提及的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引入作为参考。
在说明书和权利要求书的全文中，如果给定的化学式或名称存在旋光异构体、立体异构体和外消旋混合物，则该化学式或名称将包括全部的这些异构体和混合物。
现参照路线1，2，5-双[4-(甲氧基脒基)苯基]呋喃(化合物IIIa)，其为furamidine[2，5-双(4-脒基苯基)呋喃](化合物IIa)的前药，是作为口服抗人非洲锥虫病药物目前进入临床II试验的有效的抗锥虫化合物。参见Tidwell R.R.and Boykin D.W.，Dicationic DNA Minor GrooveBinders as Antimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNABindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.and Wilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。近来，Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)用吡啶基基团替代苯基基团(例如路线1的化合物IIb和IIIb)研究了furamidine的2，5-苯基基团的改变。这些氮杂-类似物的几种前药显示优于相应母体furamidine的口服在体活性。
路线1.代表性的具有生物活性的芳族二脒这些具有生物活性的芳族二脒在富含AT的部位与DNA的小沟结合。Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Czarny，A.等，J.Am.Chem.Soc.，117，4716-4717(1995)；Laughton，C.A.等，Biochemistry，35，5655-5661(1996)；Trent，J.O.等，J.Med.Chem.，39，4554-4562(1996)；Wilson，W.D.等J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。不希望被束缚于任何一种特定的理论，认为小沟结合导致一种或多种DNA依赖性酶的抑制，其产生抗微生物作用。Bailly，C.等，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.等，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Dykstra，C.C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)。
另外，许多有效的芳族二脒包含一个或多个苯并咪唑单元作为芳香骨架的一部分。Tidwell，R.R.等，J.Med.Chem.，21，613-23(1978)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2495-2502(1998)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2503-2509(1998)；Lombardy，R.等，J.Med.Chem.，39，1442-1462(1996)。已经发现这些苯并咪唑类似物之一，即路线1的化合物IV以不寻常的堆积二聚体阵列与DNA结合，这提供了开发新的基因调节分子的可能性。Wang，L.等，Proc.Natl.Acad.USA，97，12-16(2000)；Hopkins，K.等，J.Med.Chem.，41，3872-3878(1998)；Wang，L.等，Biochemistry，40，2511-2521(2001)；Bailly，C.等，Biochemistry，40，9770-9779(2001)。
在一些实施方案中，本发明提供其中芳族二脒中的苯并咪唑基团被咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶替代的化合物。不希望被束缚于任何一种特定的理论，结构中的这些改变提供了改变对DNA结合的碱基对识别以及获得不同的吸收和分布特征(profile)的可能性。
在一些实施方案中，本发明还提供新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物的合成，它们是这一系列中有潜能的前药。另外，在一些实施方案中，本发明证明了本发明的新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶以及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物对布氏锥虫罗得西亚亚种(T.b.r.)和恶性疟原虫(P.f.)的生物活性。
I.定义本文使用的术语“烷基”是指线性(即“直链”)、支链或环状饱和或至少部分不饱和、某些情况下完全不饱和的(即烯基和炔基)C1-20烃链，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在其它实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。可以沿烷基链任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文也称之为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，本文使用的术语“取代的烷基”包括本文定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个原子或官能团被另一个或多个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
本文使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环、共价连接的多个芳环或与同一基团例如但不限于亚甲基或亚乙基连接的多个芳环。所述同一连接基团还可以是羰基，例如在二苯甲酮中的羰基，或氧，例如在二苯醚中的氧，或氮，例如在二苯胺中的氮。术语“芳基”特别包括杂环芳族化合物。所述芳环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特别的实施方案中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳族基团，并且包括5元和6元烃环和杂环芳环。
所述芳基可以任选被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基。
因此，本文使用的术语“取代的芳基”包括本文定义的芳基，其中所述芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚和咔唑等。
本文使用的通常由式 代表的结构是指环结构，例如但不限于含有取代基R基团的3碳、4碳、5碳、6碳等脂族和/或芳族环状化合物，包括本文定义的饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构，其中所述R基团可以存在或不存在，且当存在时，一个或多个R基团可以各自取代在该环结构的一个或多个可用碳原子上。所述R基团的存在与否以及R基团的数目由整数n的值确定。如果多于一个R基团，则每个R基团取代在所述环结构的可用碳原子上，而不是取代在另一个R基团上。例如，其中n是0-2的整数的上述结构将包含包括但不限于以下基团的化合物基团
等。
环状环结构中代表键的虚线表示该键在环中可以存在也可以不存在。也就是说，环状环结构中代表键的虚线表示该环结构选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物含有连接基团。本文使用的术语“连接基团”包括化学基团如呋喃基、亚苯基、噻吩基和吡咯基，其与两个或多个其它化学基团特别是芳基连接以形成稳定结构。
当芳环或杂芳环中的指定原子被定义为“不存在”时，该指定的原子被直接键替代。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，该连接基团或间隔基团被直接键替代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。所述亚烷基可以是直链、支链或环状的。所述亚烷基也可以是任选不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着所述亚烷基可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子(本文也称之为“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前所述的烷基。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子，还可以具有6-20个碳原子。
本文使用的术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基替代的有机酸基团(即由RCO-代表的基团，其中R是本文定义的烷基或芳基)。因此，术语“酰基”特别包括芳基酰基基团如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基基团。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。所述环烷基可以任选是部分不饱和的。所述环烷基也可以任选被本文定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。沿该环状烷基链可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中所述氮取代基是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢化萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。本文使用的术语“烷氧基”可以指线性、支链或环状饱和或不饱和C1-20氧-烃链，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如前所述。芳烷氧基的实例是苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。烷基氨基的实例包括乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′中一个是氢，而另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。
“酰氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
本文使用的术语“卤代(halo)”、“卤化物”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。
术语“硫酸根”是指-SO4基团。
当使用术语“独立地选自”时，所指的取代基(例如R基团如R1和R2，或X和Y基团)可以相同或不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氢而R2可以是取代的烷基等。
除非本文另外说明，命名的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基团通常具有本领域认可的与该名称相应的结构。为举例说明，下面定义了如上所述的某些代表性的“R”、“X”、“Y”和“A”基团。这些定义旨在补充和例证，而不是排除在阅读本发明时对于本领域普通技术人员而言清楚的定义。
术语“回流”及其语法上的变化形式是指在连有冷凝器的容器如反应瓶中使液体如溶剂沸腾，从而由于在冷凝器的内壁上的蒸汽冷凝而有利于持续沸腾而不丢失液体。
术语“非质子溶剂”是指既不能接受质子也不能提供质子的溶剂分子。典型的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)和甲苯。某些非质子溶剂是极性溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。某些非质子溶剂是非极性溶剂。非极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙醚、脂族烃如己烷、芳烃如苯和甲苯以及对称卤代烃如四氯化碳。
术语“质子溶剂”是指含有与电负性原子如氧原子或氮原子键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“烷基金属”是指具有通式MRn的化合物，其中M是金属原子，包括但不限于铝、硼、镁、锌、镓、铟、锑和相关金属，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的烷基金属是三甲基铝，缩写为Al(CH3)3或AlMe3。
术语“碱金属醇盐”指通式MaORn的醇的碱金属衍生物，其中Ma为碱金属如锂、钠或钾，O是氧，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的碱金属醇盐包括但不限于缩写为NaOCH3或NaOMe的甲醇钠和缩写为KOC(CH3)3的丁醇钾。
术语“酸酐”是指有机酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物II.A.式(I)的化合物本文所述的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在一些实施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，3-亚苯基。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，4-亚苯基。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，B是饱和环结构。在一些实施方案中，B是部分饱和环结构。在一些实施方案中，B是不饱和环结构.
在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基基团。
在一些实施方案中，A1和A2都是 其中R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1包括
且A2包括 其中Ar选自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，所述芳基包括亚苯基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1基团在C环的4-位。在一些实施方案中，A2基团在B环的6-位。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-双[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐在一些实施方案中，式I的化合物包括药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
II.B.前药在代表性的实施方案中，本文公开的化合物是前药。前药是指给予受者后能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或其抑制活性代谢产物或残余物的化合物。例如，与代谢产物种类相比，当将前药给予个体时，这些化合物(例如通过使口服给予的化合物更容易被吸收入血)而能够提高本发明的化合物的生物利用度，或者能够增加母体化合物向生物房室(例如脑或淋巴系统)的递送。本文公开的许多化合物(例如化合物5a、5b、6、11a、11b、11c、12和17)是前药。
II.C.药学可接受的盐此外，本文描述的活性化合物可以作为药学可接受的盐给予。这些药学可接受的盐包括葡糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐和盐酸盐。本文描述的化合物的盐可以通过例如使两当量的碱性化合物与期望的酸在溶液中反应来制备。反应结束后，通过加入适量该盐在其中不溶的溶剂来使所述盐从溶液中结晶。在一些实施方案中，如下文中详细描述的，通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中来制备偕胺肟化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，如下文中详细描述，从适当的N-羟基类似物直接制备本发明公开的二脒化合物和/或相应的N-甲氧基类似物的乙酸盐。因此，在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是乙酸盐。
III.药物制剂式(I)的化合物、其药学可接受的盐、式(I)的化合物相应的前药及相应的前药的药学可接受的盐在本文中全部称为“活性化合物”。本文还提供包含上述活性化合物的药物制剂。这些药物制剂包含于药学可接受的载体中的本文所述的活性化合物。可以制备药物制剂，用于以下更详细讨论的口服、静脉内或气雾剂给药。另外，本发明提供这样的活性化合物，其已冻干且可复制形成药学可接受的制剂，所述制剂用于例如通过静脉内注射或肌内注射给药。
在本文描述的实施方案的范围内使用的任何具体活性化合物的治疗有效剂量将随化合物的不同以及患者的不同而有些变化，并将取决于患者的状况和给药途径。一般的建议是剂量在约0.1至约50mg/kg时具有疗效，所有的重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性化合物的重量计算。考虑到高剂量水平的毒性，可以将静脉内剂量限制至较低水平，例如达到约10mg/kg，所有重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性碱的重量计算。对于口服给药，可以采用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。通常对于肌内注射，可以采用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。对于静脉内给药或口服给药，优选的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选22μmol/kg至33μmol/kg的所述化合物。治疗的持续时间通常是2-3个星期或直至症状基本上得到控制时，每天一次。可以预防性使用较低频率给予较低剂量，以预防感染复发或降低感染复发的发生率。
根据本发明的方法，本文描述的药学活性化合物可以作为固体或液体口服给药，或作为溶液、悬浮液或乳液肌内或静脉内给药。或者，这些化合物或盐也可以作为脂质体悬浮液吸入、静脉内或肌内给药。当经吸入给药时，所述活性化合物或盐应该是粒径约0.5至约5微米，优选约1至约2微米的大量固体颗粒或微滴的形式。
本文提供的其它实施方案是适于静脉内或肌内注射的药物制剂。所述药物制剂包含在任何药学可接受的载体中的本文所述的式(I)的化合物、本文所述的前药或其药学可接受的盐。如果期望使用溶液，则对于水溶性化合物或盐而言，水是所选的载体。对于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物可能是合适的。在后一情况中，所述有机载体可以含有大量的水。然后将两种情况的任一种情况中的溶液以本领域技术人员已知的合适方式灭菌，通常用0.22微米滤膜过滤。灭菌后，将所述溶液分装入合适的容器如无热原玻璃小瓶中。所述分装优选通过无菌方法进行。然后在所述小瓶上盖上无菌瓶盖，如果期望，可以将所述小瓶中的内容物冻干。
除式(I)的化合物或它们的盐或前药外，所述药物制剂还可以含有其它添加剂，如pH调节剂。具体而言，有用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，所述制剂可以含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。当所述制剂装在供多次给药使用的小瓶中时，通常使用抗微生物防腐剂。可以使用本领域熟知的技术将本文所述的药物制剂冻干。
在本文所述的本发明的另一个实施方案中，提供于密封容器中的单元剂型中包含式(I)的化合物或其盐的稳定无菌可注射用制剂。所述化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学可接受的载体复制形成适于将其注射入个体中的液体制剂。所述单元剂型通常包含约10mg至约10g所述化合物或盐。当所述化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学可接受的乳化剂以将所述化合物或盐乳化在含水载体中。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
可以从本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它的药物制剂，如水基乳剂。在这种情况下，所述制剂将含有足量的药学可接受的乳化剂以将期望量的所述化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
本文提供的另外的实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体悬浮液的技术在本领域中是熟知的。当所述化合物是水溶性盐时，可以使用常规脂质体技术将其引入脂质囊泡中。在这种情况下，由于所述活性化合物的水溶性，所述活性化合物将基本上处于所述脂质体的亲水中心或核心内。所采用的脂质层可以具有任何常规组成，并且可以含有胆固醇或不含胆固醇。当感兴趣的活性化合物不溶于水时，同样可以采用常规脂质体形成技术使所述盐基本上处于形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在两种情况的任一种情况下，均可以通过例如使用标准超声法和均化技术来减小所制备的脂质体的大小。
可以将包含本文公开的活性化合物的脂质体制剂冻干制成冻干物，其可以用药学可接受的载体如水复制，以再产生脂质体悬浮液。
本发明还提供适合于作为气雾剂经吸入给药的药物制剂。这些制剂包含本文所述的期望的化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者所述化合物或盐的大量固体颗粒。可将期望的制剂装入小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量形成大量的包含所述化合物或盐的液体微滴或固体颗粒来进行。所述液体微滴或固体颗粒的粒径应在约0.5至约10微米的范围内，更优选约0.5至约5微米。可以通过以本领域已知的任何适当的方式如微粉化来加工所述固体化合物或其盐，以获得所述固体颗粒。所述固体颗粒或液体微滴的粒径最优选为约1至约2微米。在这方面，雾化器可商购获得，以实现这一目的。所述化合物可以使用美国专利5,628,984中所述的方式经可吸入颗粒的气雾剂悬浮液给药，该专利全文引入本文作为参考。
当适合于作为气雾剂给药的药物制剂是液体形式时，所述制剂将包含于含水载体中的水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂，其使所述制剂的表面张力降至足够低，以使当进行雾化时形成粒径在期望范围内的微滴。
如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的术语“水溶性”用于定义在水中溶解的量为约50mg/mL或以上的任何成分。此外，本文使用的术语“水不溶性”用于定义在水中的溶解度低于约20mg/mL的任何成分。在一些实施方案中，可能期望水溶性化合物或盐，而在另一些实施方案中则可能期望水不溶性化合物或盐。
IV.治疗微生物感染的方法可以通过本文描述的方法治疗患有微生物感染的个体。这些感染可能由多种微生物引起，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。可以通过本发明公开的方法治疗的微生物感染的实例包括但不限于由锥虫种(例如布氏锥虫罗得西亚亚种)、疟原虫种(例如恶性疟原虫)、结核分枝杆菌、卡氏肺囊虫、贾第鞭毛虫、微小隐孢子虫、新型隐球菌、白色念珠菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。本发明的方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制所述病症的发病、发展或传播，使所述病症消退、治愈所述病症或者改善患病个体或存在接触该病症风险的个体的一般健康状况。
治疗微生物感染的方法包括给予有此治疗需要的个体本文所述的活性化合物。如上所述，这些活性化合物包括式(I)的化合物、它们的相应前药以及所述化合物和前药的药学可接受的盐。
关于本发明描述的方法实施方案，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以定义为具有如下结构 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在本发明的一些实施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，3-亚苯基。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，4-亚苯基。在一些实施方案中，n是0，且L不存在。
在一些实施方案中，B是饱和环结构。在一些实施方案中，B是部分饱和环结构。在一些实施方案中，B是不饱和环结构。
在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基基团。
在一些实施方案中，A1和A2是 其中R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1包括 且A2包括 其中Ar选自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，所述芳基包括亚苯基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1基团在C环的4-位。在一些实施方案中，A2基团在B环的6-位。
在一些实施方案中，所述方法包括给予有治疗需要的个体选自以下的化合物N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-双[4-脒基苯基]]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-双[脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-双[4-脒基苯基]]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物以药学可接受的盐的形式给予。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些实施方案中，所述微生物感染是布氏锥虫罗德西亚亚种感染。在一些实施方案中，所述微生物感染是恶性疟原虫感染。
在本发明的许多实施方案中所治疗的个体期望是人个体，但是应理解，本文描述的方法对所有脊椎动物物种都有效，它们也包括在术语“个体”中。本文描述的方法在治疗和/或预防温血脊椎动物的感染性疾病中特别有用。因此，所述方法可以用作哺乳动物和鸟类的治疗。
更具体而言，本文提供的是哺乳动物的治疗，所述哺乳动物如人以及由于濒临灭绝而对人重要的动物(如西伯利亚虎)、对人具有经济价值的动物(农场中饲养的供人消费的动物)和/或对人具有社会价值的动物(宠物或动物园中的动物)，例如除人以外的肉食动物(如猫和狗)、猪类(猪(pig)、大猪(hog)和野猪)、反刍动物(如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)以及马。本文还提供鸟类的治疗，所述鸟类包括濒临灭绝的鸟类、动物园中的鸟类以及禽类，更特别是家养的禽类即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们对人也具有经济价值。因此，本文描述的方法的实施方案包括家畜的治疗，所述家畜包括但不限于家猪(猪和大猪)、反刍动物、马、家禽等。
V.式(I)的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括本发明化合物的新制备方法的代表性实施方案。本文下面所示的路线2-5概述了这些方法，代表性的非限制性的细节在实施例中描述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐的方法，所述方法包括(a)使芳基取代的卤代烷酮(alkylketone halide)与氨基吡啶反应，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)将上述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化剂在碱存在下混合，形成第一反应混合物；(c)将氰基苯基硼酸加入所述第一反应混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)将碱金属醇盐和还原剂混合，形成第二反应混合物；和(e)将所述第二反应混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟。
在一些实施方案中，所述芳基取代的卤代烷酮选自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。在一些实施方案中，所述氨基吡啶选自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基卤代吡啶。在一些实施方案中，所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。在一些实施方案中，所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。在一些实施方案中，所述氨基卤代吡啶包括2-氨基-5-溴吡啶。在一些实施方案中，所述卤代吡啶包括2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
在一些实施方案中，所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶选自2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)；2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)；2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)；2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)；2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)；4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)；和4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括四(三苯基膦)钯。在一些实施方案中，所述碱包括碳酸盐。在一些实施方案中，所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸铯。在一些实施方案中，所述氰基苯基硼酸包括4-氰基苯基硼酸。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)中形成的芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物选自2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)；2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)；2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)；2-(4′氰基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)；2-(4′氰基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)；2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)；和2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)。
在一些实施方案中，所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述还原剂包括盐酸羟胺。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；和2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)。
在一些实施方案中，所述方法还包括使以上刚提及的步骤(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与烷基化剂反应，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟。在一些实施方案中，所述烷基化剂包括硫酸二烷基酯。在一些实施方案中，硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯。在一些实施方案中，所述咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟选自N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；和N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)。
在一些实施方案中，所述方法还包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与酰化剂在第一质子溶剂中反应，形成酰化产物；(b)将第二催化剂加入于第二质子溶剂中的所述酰化产物中，形成第三反应混合物；和(c)使所述第三反应混合物在压力下与氢接触一段时间，形成以下之一(i)式(I)的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
在一些实施方案中，所述酰化剂包括乙酸酐。在一些实施方案中，所述第二催化剂包括炭载钯催化剂。在一些实施方案中，所述第一质子溶剂包括乙酸。在一些实施方案中，所述第二质子溶剂选自乙酸和烷基醇。在一些实施方案中，所述方法包括使第三反应混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在压力下与氢接触一段时间，形成式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。在一些实施方案中，所述烷基酯包括乙酸乙酯。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)(i)中形成的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒选自2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-(4’-脒基-联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13b)；和2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)(ii)中形成的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒选自2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8b)；2-(4’-脒基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14c)；2，6-双[4-脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐。
V.A.式(I)的含有呋喃基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有呋喃基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法包括(a)使2-乙酰基呋喃与N-溴丁二酰亚胺反应，形成1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)；(b)将溴加入1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)中，形成2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)；(c)将2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)与6-氨基-烟腈或6-氨基-5-甲基-烟腈之一的混合物回流一段时间，形成2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一；(d)将2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；然后将4-氰基苯基硼酸加入所述第二反应混合物中，形成2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一；(e)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物，然后将所述第三反应混合物加入2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一中，形成N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一；(f)使N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一与以下之一反应(i)与在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反应，形成N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在压力下与氢接触，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；或(iii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中，得到酰化产物；然后使混合物在压力下与氢接触，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)或2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)之一。
V.B.式(I)的含有亚苯基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有亚苯基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法包括(a)将3-溴苯甲酰甲基溴或4-溴苯甲酰甲基溴之一与6-氨基-烟腈或6-氨基-5-甲基-烟腈之一的混合物回流一段时间，形成2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一。
(b)将2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；然后将4-氰基苯基硼酸溶液加入所述第二反应混合物中，形成2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一；(c)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物；将所述第三反应混合物加入2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一中，形成N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；(d)使N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)之一与以下之一反应(i)与在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反应，形成N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在氢气压和室温下与氢气接触一段时间，形成2-(4’-脒基-联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)或2-(4’-脒基-联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)之一，或者(iii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的压力下与氢接触一段时间，形成2-(4’-脒基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)、2-(4’-脒基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)或2-(4’-脒基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)之一。
V.C.式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶作为连接基团或间隔基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶之一作为连接基团或间隔基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物或其药学可接受的盐的制备方法包括(a)将4-氰基苯甲酰甲基溴与2-氨基-5-溴吡啶或2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶之一的混合物回流一段时间，形成4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)之一；(b)将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；将4-氰基苯基硼酸加入所述第二反应混合物中，形成2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一；(c)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物；(d)将所述第三反应混合物加入2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一中，形成2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)之一；(e)使2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)与以下之一反应(i)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在压力和室温下与氢接触一段时间，形成2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；或(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的压力下与氢接触一段时间，，形成2，6-双[脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)或2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)之一。
实施例引入以下实施例为本领域普通技术人员实施本发明的代表性实施方案提供指导。根据本发明的公开内容和本领域的一般技术水平，本领域技术人员能够理解，以下实施例仅仅是用于例证，在不偏离本发明范围的前提下可以采用多种改变、修改和替代。
实施例1-4的方法和材料使用Thomas-Hoover(Uni-Melt)毛细管熔点仪(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，United States of America)记录熔点，熔点未校正。在硅胶60 F254预涂布的三氧化二铝板上进行TLC分析，并在紫外光下检测。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300波谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)记录1H和13C NMR，化学位移(δ)以相对于作为内标的TMS的ppm表示。用VG analytical 70-SE波谱仪(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UnitedKingdom)记录质谱。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，United States of America)，在理论值的±0.4之内。作为盐报告的化合物通常通过水和/或乙醇溶剂化分析摩尔分数fractionalmole)。在每种情况下，质子NMR表明所指示的溶剂的存在。所有的化学试剂和溶剂均购自Aldrich Chemical Co.(St.Louis，Missouri，United States of America)、Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，United States of America)、Frontier Scientific(Logan，Utah，UnitedStates of America)或Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NewHampshire，United States of America)。
实施例1现参照路线2，通过双-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于冰乙酸中氢化从2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)合成2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)的乙酸盐。化合物4a经四步获得，从第一步用N-溴丁二酰亚胺，第二步用溴对2-乙酰基呋喃进行两步连续的溴化形成2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)开始，中等收率。6-氨基-烟腈和化合物2之间缩合反应得到2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)。之后用4-氰基苯基硼酸对3a进行Suzuki偶联，得到高收率的4a。令人感兴趣的是，通过双-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于乙醇/乙酸乙酯混合物中氢化，从4a获得2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a)。因此，通过选择氢化溶剂，可以获得饱和或不饱和的咪唑并[1，2-a]吡啶。
从4b开始制备二脒8b，4b通过与对4a所述的类似的方法利用2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)代替3a来获得。不过，在该情况下，二脒8b的四氢-类似物不通过使用乙酸作为如对二脒7所述的氢化溶剂来获得。这一结果可能是由于甲基基团的位阻效应导致的。有潜能的前药N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)通过在0℃下在氢氧化钠水溶液中用硫酸二甲酯对相应的二偕胺肟5a进行甲基化以适当的收率制备(参见路线2)。
路线2 3.4.5.8a.R＝Hb.R＝Me试剂和条件(i)NBS，DMF；(ii)Br2；(iii)Cu(I)CN，DMF；(iv)EtOH，回流；(v)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(vi)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(vii)(Me)2SO4；(viii)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(ix)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH实施例2还制备了含有1，4-苯基环和1，3-苯基环代替呋喃环作为间隔基或连接基团的二脒。现参照路线3，2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13a)的合成采用与对7所用的类似的合成方法，从相应的双-O-乙酰氧基偕胺肟开始。使用与对4a所用的类似的合成方法，从4-溴苯甲酰甲基溴开始代替在制备2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)中的2获得所需的二腈10a。另一方面，2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)的合成采用如用于8a的类似的合成方法。二脒14a的有潜能的前药N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)，以与6类似的方法从相应的二偕胺肟11a开始制备。通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中制备偕胺肟5a、6、11a和12的盐酸盐。
路线3 9a，10a，11a，13a，14a；R＝H；对位连接9b，10b，11b，13b，14b；R＝H；间位连接9c，10c，11c，14c；R＝Me；间位连接试剂和条件(i)EtOH，回流；(ii)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(iii)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(iv)(Me)2SO4；(v)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(vi)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH
实施例3现参照路线4，用类似于路线2和3中所示的多步方法使用咪唑并[1，2-a]吡啶及其四氢-形式作为新的间隔基或连接基团制备2，6-双(4-脒基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(18)和2，6-双(4-脒基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(19)。
路线4
实施例4现参照路线5，用类似于路线4中所示的多步方法描述2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(23)的制备。
路线5 合成方法和支持分析数据1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1).搅拌下向在DMF(20mL)中的2-乙酰基呋喃(20mmol)溶液中逐滴加入N-溴丁二酰亚胺(22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倾倒在冰上。用乙醚(200mL，3次)萃取产物。收率61％，mp 92-93℃(己烷/乙醚，Lit.mp 94-95℃；参见Gilman H.等，J.Am.Chem.Soc.，53，4192-4196(1931)。1H NMR(CDCl3)；δ2.45(s，3H)，6.49(d，J＝3.9Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ185.4，154.4，128.2，118.9，114.3，25.7。
2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2).向在0-5℃下冷却且搅拌的于12mL二噁烷/乙醚(1∶2)中的1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1.88g，10mmol)溶液中于一小时内逐滴加入溴(0.52mL，10mmol)。进一步将反应混合物在冷却下搅拌。TLC指示溴化完全后，用乙醚(50mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离乙醚层，用1M碳酸氢钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。将乙醚萃取液蒸馏，得到2，收率65％，mp 96-97℃(己烷/乙醚，Lit.mp 98.5-99.5℃；参见Brown E.，Iowa State Coll.J.Sci.，11，221-225(1937))。1H NMR(CDCl3)；δ4.24(s，2H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ179.0，151.9，129.4，121.1，115.0，29.5。
2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a).将在乙醇(50mL)中的6-氨基-烟腈(1.19g，10mmol)和2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2.66g，10mmol)混合物回流24h。过滤沉淀，并用NaHCO3水溶液中和。过滤沉淀并干燥，得到3a，收率74％，mp 212-214℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.30(s，1H)。13CNMR；δ150.5，144.2，137.3，134.3，125.4，121.9，117.2，116.9，113.9，110.4，109.8，97.2。MS(m/z，rel.int.)；288(M+，100)，161(8).3a(C12H6BrN3O)分析计算值C％50.03，H％2.10。实测值C％49.97，H％2.17。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a).在氮气氛下向3a(10mmol)和四(三苯基膦)钯(350mg)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入10mL 2M Na2CO3水溶液，然后加入在10mL甲醇中的4-氰基苯基硼酸(12mmol)。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，保持24h，然后冷却，并过滤沉淀。将沉淀在二氯甲烷(500mL)和含有6mL浓氨水的2M Na2CO3水溶液(50mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，然后减压下浓缩至干，得到4a。收率82％，mp 298-300℃(DMF)。1HNMR(DMSO-d6)；δ7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.32(s，1H)。13C NMR；δ152.0，150.4，145.1，138.6，135.0，134.4，133.6，126.1，124.6，119.5，118.0，117.6，112.2，111.3，110.2，98.1。MS(m/z，rel.int.)；310(M+，100)，281(10)，208(5)，180(10).C19H10N4O高分辨质谱计算值310.08546.实测值310.07852.4a(C19H10N4O)分析计算值C％73.54，H％3.25，N％18.06.实测值C％73.28，H％3.26，N％17.75。
N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(5a).将在无水DMSO(40mL)中的盐酸羟胺(5.2g，75mmol，10eq.)混合物在氮气下冷却至5℃，并分批加入叔丁醇钾(8.4g，75mmol，10eq.)。将混合物搅拌30min。将该混合物加入双氰基衍生物4a(7.5mmol，1eq.)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢倾倒入冰水(200mL)上。过滤沉淀，用水洗涤，得到5a(游离碱)，收率96％，mp 207-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.85(s，2H)，5.97(s，2H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.80(s，1H)，9.70(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.3，149.2，148.5，144.7，136.9，132.1，130.2，125.8，124.1，123.7，123.0，119.2，115.6，109.5，109.1，108.5.(5a，盐酸盐)，mp 289-291℃.5a(C19H16N6O3-3.0HCl-1.9H2O)分析计算值C％43.88，H％4.41，N％16.16，Cl％20.45.实测值C％44.25，H％4.18，N％15.89，Cl％20.10。
N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(6).向0-5℃的5a(3mmol)在二噁烷(5mL)和2NNaOH(24mL)中的溶液中缓慢加入在二噁烷(5mL)中的硫酸二甲酯(9mmol)。再将反应混合物搅拌2h，然后用乙酸乙酯(200mL，3次)萃取。蒸发溶剂，纯化残余物(SiO2，己烷/EtOAc，2∶8)，得到6(游离碱)，收率43％，mp 126-127℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，6H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.84(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.6，149.2，148.9，144.8，137.0，131.3，130.7，126.2，124.7，123.8，123.0，118.4，115.7，109.6，109.2，108.7，60.7，60.6.MS(m/z，rel.int.)；404(M+，100)，373(10)，357(50)，326(20)，310(25).C21H20N6O3高分辨质谱计算值404.15969.实测值404.15957.(6，盐酸盐)，mp 208-209℃.6(C21H20N6O3-3.0HCl-1.5H2O)分析计算值C％46.63，H％4.85，N％15.53.实测值C％46.64，H％5.09，N％15.17。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(7).向5a(1mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌过夜后，TLC指示原料完全酰化，然后减压下蒸发溶剂。向在冰乙酸(20mL)中的酰化产物中加入10％炭载钯(80mg)，然后将混合物置于Parr氢化仪器中，在50psi和室温下6h。通过hyflo过滤反应混合物，并将滤垫用水洗涤。减压下蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到7，收率86％，mp 195-197℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.80-2.10(br s，2.8xCH3+3H)，2.80(br s，1H)，3.07(br s，1H)，4.10(br s，1H)，4.37(br s，1H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.81-7.90(m，4H).MS(m/z，rel.int.)；348(M+，5)，314(100)，300(5)，261(8).7(C19H20N6O-2.8AcOH-2.0H2O)分析计算值C％53.46；H％6.42，N％15.20.实测值C％53.23，H％6.19，N％15.40。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a).向在冰乙酸(10mL)中的5a(1mmol)溶液中缓慢加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌过夜后，TLC指示原料酰化完全，然后减压下蒸发滤液。向在乙醇/EtOAc(50mL，1∶1)混合物中的酰化产物中加入10％炭载钯(80mg)，然后将混合物置于Parr氢化仪器中，在50psi和室温下4h。通过hyflo过滤反应混合物，并将滤垫用水洗涤。减压下蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到8a，收率71％，mp 257-259℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.76(s，2.7xCH3)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.52(s，1H)，9.13(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；344(M+，5)，327(20)，310(100)，290(55).8a(C19H16N6O-2.7AcOH-2.0H2O)分析计算值C％54.02，H％5.72，N％15.49.实测值C％54.06，H％5.45，N％15.81。
6-氨基-5-甲基烟腈.将2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(15.49g，82.8mmol)和Cu(I)CN(9.27g，103.5mmol)在DMF(160mL)中的混合物在150℃下加热24h。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯(600mL，3次)从NH4OH水溶液中萃取形成的固体。蒸发溶剂，通过色谱法(SiO2，己烷/EtOAc 4∶6)纯化沉淀。收率70％，mp 198-200℃，(Lit.mp 203-205℃；参见Dunn A.D.and Norrie R.J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg，338(7)，663-666(1996)。经钯催化的氰化的Lit.熔点没有报告；参见Maligres，P.等，Tetrahedron Lett.，40，8193-8195(1999)。
2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b).使用对3a所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基烟腈代替6-氨基-烟腈。收率72％，mp 204.5-205℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.52(s，3H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，8.26(s，1H)，9.16(s，1H).13C NMR；δ150.6，144.8，136.7，131.9，127.4，123.3，121.6，117.0，113.8，110.4，110.1，97.1，16.3.3b(C13H8BrN3O)分析计算值C％51.68，H％2.67.实测值C％52.00，H％2.73。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b).使用对4a所述相同的方法，从3b开始。收率77％，mp 276-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.19(s，1H).13C NMR；δ151.1，149.7，144.9，137.2，133.6，132.8，132.0，127.4，123.8，123.3，118.8，117.0，111.4，111.0，110.3，109.3，97.1，16.3.MS(m/z，rel.int.)；324(M+，100)，295(7)，222(8)，194(15)，162(15).C20H12N4O高分辨质谱计算值324.10111.实测值324.10070。
N-羟基-2-{5-[4-N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b).使用对5a所述相同的方法，从4b开始。收率92％，mp 255-258℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，5.91(br s，4H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.68(s，1H)，9.73(s，1H)，9.79(s，1H).13C NMR；δ152.0，150.4，149.4，148.7，145.2，136.4，132.0，130.3，125.8，125.1，123.0，121.9，119.1，110.1，108.9，108.4，16.7.5b(C20H18N6O3-0.5H2O)分析计算值C％60.12，H％4.77.实测值C％60.18，H％5.03。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8b).使用对8a所述相同的方法，从5b开始。收率68％，mp229-231℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.84(s，3xCH3)，2.58(s，3H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.82-7.92(m，4H)，8.40(s，1H)，8.89(s，1H).8b(C20H18N6O-3.0AcOH-1.35H2O)分析计算值C％55.47，H％5.85，N％14.94.实测值C％55.10，H％5.91，N％15.27。
2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a).使用对3a所述相同的方法，采用4-溴苯甲酰甲基溴代替2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)。收率67％，mp 262-264℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.69(s，1H)，9.48(s，1H).9a(C14H8BrN3)分析计算值C％56.40，H％2.70.实测值C％56.31，H％2.65。
2-(4′-氰基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a).使用对4a所述相同的方法，从9a开始。收率78％，mp 276-278℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-7.98(m，4H)，8.14(d，J＝7.8Hz，2H)，8.58(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ145.6，144.2，143.9，137.9，134.3，133.2，132.8，127.5，127.4，126.6，125.0，118.8，117.4，117.1，110.9，110.0，97.1.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，217(8)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10275.10a(C21H12N4-0.25H2O)分析计算值C％77.64，H％3.87，N％17.24.实测值C％77.56，H％3.84，N％16.91。
N-羟基-2-[4′-N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(11a).使用对5a所述相同的方法，从10a开始。游离碱收率97％，mp 300-302℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.86(s，2H)，5.94(s，2H)，7.55(s，2H)，7.72-7.80(m，6H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.80(s，1H)，9.69(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.5，144.6，144.4，139.9，138.7，133.0，132.3，126.8，126.16，126.11，125.9，124.0，123.2，119.0，115.8，110.0.(11a，盐酸盐)，mp 291-293℃.11a(C21H18N6O2-3.0HCl-1.9H2O-0.25EtOH)分析计算值C％47.68，H％4.89，N％15.51.实测值C％47.89，H％4.85，N％15.25。
N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(12).使用对6所述相同的方法，从11a开始。游离碱收率48％，mp 224-226℃(SiO2己烷/EtOAc；2∶8)。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.77(s，4H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.83(s，1H).13C NMR；δ150.6，148.8，144.6，144.5，140.3，138.5，133.0，131.4，126.8，126.2，126.1，126.0，124.5，123.2，118.1，115.8，110.0，60.6，60.5.MS(m/z，rel.int.；414(M+，60)，384(10)，367(50)，320(100)，294(10).C23H22N6O2高分辨质谱计算值414.18042.实测值414.18122.(12，盐酸盐)，mp 234-236℃.12(C23H22N6O2-3.0HCl-1.4H2O-0.25EtOH)分析计算值C％50.35，H％5.26，N％14.99.实测值C％50.57，H％5.21，N％14.69。
2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13a).使用对7所述相同的方法，从11a开始。收率85％，mp 240-242℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.03(br s，3xCH3+3H)，2.86(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.16(br s，1H)，4.36(br s，1H)，7.57(s，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.85-7.91(m，6H).13a(C21H22N6-3.0AcOH-1.5H2O)分析计算值C％57.31，H％6.59，N％14.86.实测值C％57.27，H％6.44，N％14.77。
2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14a).使用对8a所述相同的方法，从11a开始。收率81％，mp 243-246℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90(s，3xCH3)，7.61-7.69(m，2H)，7.89-7.94(m，6H)，8.13(s，2H)，8.62(s，1H)，9.12(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；354(M+，10)，321(100)，311(90)，296(35).14a(C21H18N6-3.0AcOH-2.5H2O)分析计算值C％55.95，H％6.08，N％14.50.实测值C％55.76，H％6.08，N％14.71。
2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b).使用对9a所述相同的方法，采用3-溴苯甲酰甲基溴代替4-溴苯甲酰甲基溴。收率64％，mp205-206.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.43-7.47(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.75-7.78(m，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H)，8.61-8.65(m，1H)，9.37(s，1H).13C NMR；δ144.6，144.1，135.2，134.3，130.9，128.3，125.1，124.7，122.2，117.5，116.9，111.2，97.2.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100)，161(10).9b(C14H8BrN3)分析计算值C％56.40，H％2.70.实测值C％56.47，H％2.73。
2-(4′-氰基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b).使用对4a所述相同的方法，从9b开始。收率61％，mp 290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.48-7.63(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.92-7.99(m，4H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.64(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ146.7，145.0，144.9，139.6，135.0，134.5，133.6，130.5，128.4，127.8，126.9，125.7，125.2，119.5，118.2，117.8，111.7，110.9，97.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，297(3)，217(5)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10619.10b(C21H12N4)分析计算值C％78.73，H％3.78.实测值C％78.48，H％3.69。
N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b).使用对5a所述相同的方法，从10b开始。收率94％，mp252-254℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.89(s，2H)，5.98(s，2H)，7.52-7.58(m，3H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)，8.81(s，1H)，9.72(s，1H)，9.86(s，1H).13C NMR；δ150.5，148.5，144.6，144.5，140.3，139.9，134.3，132.4，129.3，126.3，125.9，124.8，123.9，123.6，123.2，119.0，115.8，110.1.11b(C21H18N6O2-2.0H2O)分析计算值C％59.69，H％5.21.实测值C％59.90，H％5.32。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13b).使用对7所述相同的方法，从11b开始。收率65％，mp 236-238℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90-2.17(br s，3xCH3+3H)，2.79(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.11(br s，1H)，4.33(br s，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90-7.96(m，4H)，8.09(s，1H).13b(C21H22N6-3.0AcOH-2.85H2O-0.25EtOH)分析计算值C％54.92，H％6.85，N％13.98.实测值C％54.91，H％6.66，N％13.64。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14b).使用对8a所述相同的方法，从11b开始。收率57％，mp 233-235℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6；δ1.87(s，3xCH3)，7.55-7.69(m，4H)，7.72-7.92(m，4H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，9.03(s，1H).14b(C21H18N6-3.0AcOH-0.9H2O)分析计算值C％58.87，H％5.81，N％15.26.实测值C％58.60，H％5.81，N％15.60。
2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c).使用对9b所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基烟腈代替6-氨基-烟腈。收率70％，mp168-169.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.55(s，3H)，7.36(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.57(s，1H)，9.20(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；312(M+，60)，175(100)，135(10).9c(C15H10BrN3)分析计算值C％57.71，H％3.23.
实测值C％57.56，H％3.15。
2-(4′-氰基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c).使用对4a所述相同的方法，从9c开始。收率78％，mp 236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.34(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，4H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.64(s，1H)，9.21(s，1H).13C NMR；δ145.2，144.7，144.3，138.7，133.8，132.8，131.9，129.6，127.6，127.5，126.9，126.1，124.3，122.8，118.8，117.1，111.4，110.1，96.9，16.3.10c(C22H14N4)分析计算值C％79.02，H％4.22.实测值C％78.81，H％4.13。
N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c).使用对5a所述相同的方法，从10c开始。收率97％，mp193-195℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，5.89(s，2H)，5.93(s，2H)，7.39(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.72(s，1H)，9.78(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.6，145.1，144.0，140.3，139.9，134.5，132.4，129.3，126.4，125.8，125.2，124.8，123.6，121.8，121.5，118.9，110.6，16.7。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14c).使用对8所述相同的方法，从11c开始。收率81％，mp 237-239.5℃。
1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.54(s，3H)，7.43(s，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.99(m，4H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.72(s，1H)，9.01(s，1H).14c(C22H20N6-3.0AcOH-0.5H2O)分析计算值C％60.31，H％5.96，N％15.07.实测值C％60.33，H％5.95，N％15.12。
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15).使用对3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴吡啶。收率62％，mp218-219℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.92(s，1H).13C NMR；δ143.5，143.0，137.9，132.7，128.5，127.1，126.1，118.8，117.9，111.3，110.0，106.4.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100).分析(C14H8BrN3)C，H。
2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16).使用对4a所述相同的方法，从15开始。收率69％，mp 292-294℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.70(s，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.94(s，4H)，8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，8.55(s，1H)，9.02(s，1H).13C NMR；δ144.4，143.2，140.9，138.0，132.8，132.6，127.2，126.1，125.4，125.0，123.7，118.8，118.5，117.0，111.6，110.2，109.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，191(3)，179(10)，160(15).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10640.分析(C21H12N4)C，H。
2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17).使用对5a所述相同的方法，从16开始。收率95％，mp 251-253℃dec。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.88(s，2H)，5.91(s，2H)，7.67(s，2H)，7.75-7.83(m，6H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，9.70(s，1H)，9.73(s，1H).13C NMR；δ150.6，150.3，144.4，144.2，136.8，134.1，132.55，132.50，126.0，125.9，125.7，125.2，124.8，124.6，124.0，116.6，109.8。
2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(18).使用对7所述相同的方法，从17开始。收率84％，mp 234-236℃dec。1HNMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.15(br s，3H)，2.95(br s，2H)，4.09(br s，1H)，4.27(br，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).分析(C21H22N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。(18的游离碱)mp 254-255℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.13-2.20(m，3H)，2.91(m，1H)，3.34(br s，1H)，4.03(m，1H)，4.27(m，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).13C NMR；δ162.3，144.2，143.6，138.7，136.2，126.8，126.7，123.4，115.4，99.4，49.7，27.6，23.7.MS(m/z，rel.int.，Fab./硫甘油)；359(M++1，75)，324(100)，291(5)，273(15)，237(20).C21H23N6高分辨质谱计算值359.19842.实测值359.19800。
2，6-双[4-脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(19).使用对8a所述相同的方法，从17开始。收率76％，mp 259-261℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.97(s，3xCH3)，7.67(s，2H)，7.77-7.88(m，6H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.94(s，1H).分析(C21H18N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。
4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)使用对3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。收率71％，mp 209-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.53(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.88(s，1H).13C NMR；δ143.3，140.4，133.3，133.0，128.1，127.4，127.0，125.9，119.2，112.8，111.2，108.2，16.7.MS(m/z，rel.int.)；312(M+，10)，230(100)，217(60)，205(50)。
2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)使用对4a所述相同的方法，从20开始。收率73％，mp 283-285℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，7.53(s，1H)，7.85-7.93(m，6H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.87(s，1H).13C NMR；δ144.9，142.5，141.1，138.1，132.6，132.4，127.0，126.6，126.0，123.6，123.3，122.9，118.6，118.4，111.9，110.0，109.7，16.3.MS(m/z，rel.int.)；335(M++1，100)，310(30)，279(20)，234(40)。
2，6-双[4-N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22).使用对5a所述相同的方法，从21开始。收率92％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，6.22(s，2H)，6.40(s，2H)，7.51(s，1H)，7.76-7.90(m，6H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.80(s，1H)，9.93(s，2H).13C NMR；δ152.0，151.2，144.7，143.5，137.5，134.8，131.6，131.1，126.2，126.1，125.3，124.6，123.5，121.9，110.5，16.8.MS(m/z，rel.int.)；401(M++1，75)，339(20)，266(10)，201(100)。
2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(23).使用对8a所述相同的方法，从22开始。收率81％，mp 241-243℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.88(s，3xCH3)，2.63(s，3H)，7.53(s，1H)，7.89-8.00(m，5H)，8.07-8.18(m，3H)，8.53(s，1H)，8.86(s，1H).23(C22H20N6-3.0AcOH-1.7H2O)分析计算值C％58.06，H％6.16，N％14.51.实测值C％57.90，H％5.93，N％14.76。
生物学结果如Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)等所述进行DNA结合研究以及体外和体内抗原生动物研究，该文献以其全部内容引入本文作为参考。
表1包含新的二脒的DNA结合研究的结果以及测试这些化合物针对T.b.r.和P.f.的体外结果。二脒8a、8b、14a、14b和14c都含有不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶单元，与该平面芳香体系的存在相一致，显示出高的DNA亲和力，高的DNA亲和力由大的ΔTm值(例如约24至＞27)反映。将中心环从呋喃基变为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基没有导致测得的DNA亲和力有太大的不同。二脒基四氢咪唑并[1，2-a]吡啶类似物7、13a和13b，都表现出比它们的不饱和类似物低些的ΔTm值(例如约15至约21)。DNA亲和力的这一减小与部分饱和环的存在相一致，该部分饱和环偏离平面，因此不与小沟的壁形成有效的堆积配偶体。尽管饱和类似物表现出比它们的不饱和对应物更低的测得的DNA亲合力，但是当与喷他眯(ΔTm＝12)相比时，该亲和力是相对强的。由于pK值较低，这些脒的N-羟基和N-甲氧基潜能前药与DNA的结合不是很好。作为这一类化合物的代表性实例，评价了化合物12，ΔTm值仅为0.3。
这些化合物的体外评价(表1)显示了针对T.b.r.和P.f.的有前景的结果。针对T.b.r.，八个二脒中的六个获得63nM或更小的IC50值。针对T.b.r.，两个不饱和类似物8b和14a获得非常低的C50值，分别为6和1nM。针对P.f.，八个二脒中的六个获得88nM或更小的IC50值。体外针对P.f.最有活性的活性化合物是8a和13a。这两个化合物获得14nM的IC50值。其中之一是饱和类似物(13a)，而另一个是不饱和类似物(8a)。如预料的那样，由于缺乏生物转化成活性二脒所需要的酶，前药分子(5a、6、11a、12)基本上未显示出体外活性。
表2显示这些化合物在STIB900模型中对急性T.b.r.感染的体内活性。在该模型中，当腹膜内给药时，五个二脒(8a、8b、7、14b、14a)获得4/4治愈，而两个二脒13a和14c获得3/4治愈。当口服给药时，四个前药(5a、6、11a、12)没有显示出高的体内效果。没有试图对制剂进行优化。因此，这些结果可能反映该前药的非最适吸收，而没有反映它们针对T.b.r.的体内活性。本领域技术人员会理解，制剂优化可能改善前药的生物利用度。最有效的前药化合物6在100mg/kg时仅获得2/4治愈。这一结果与获得4/4治愈的前药IIIa及许多azafuramidine前药类似物相反。
总之，这些生物学结果表明已经制备了一类新的二芳基二脒，其显示强的DNA亲合力以及针对T.b.r.和P.f的高的体外活性。当腹膜内给药时该二脒类显示出针对T.b.r.优异的体内活性。该有潜能的前药的口服活性是中等的。
a)参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)重复测定的平均值，参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；na＝不适用；sat’d＝饱和环结构；unsat’d＝不饱和环结构；K＝1,000；IC50＝产生50％生长抑制的浓度；Am＝(C＝NH)NH2；AmOH＝(C＝NOH)NH2；以及AmOMe＝(C＝NOMe)NH2；BzAm＝苄脒，例如(苯基-(C＝NH)NH2)。
a)关于STIB900模型的详细描述参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)13b的IC50值不满足进入动物研究的标准；c)ip＝腹膜内；po＝口服；d)存活且60日无寄生虫的小鼠的数目；e)平均存活天数；未治疗的对照动物在感染后第7-8天死亡。
应理解，本发明的各细节在不偏离本发明范围的前提下可以改变。此外，上述实施方式仅是为例证的目的，而不是限制的目的。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
3.权利要求1的化合物，其中n是1；L选自 A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
4.权利要求1的化合物，其中n是0；A1在C环的4-位，且包括 且A2在B环的6-位，且包括
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
6.权利要求1的化合物的药学可接受的盐。
7.权利要求6的药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
8.一种药物制剂，其包含(a)权利要求1的化合物；和(b)药学可接受的载体。
9.一种治疗有此治疗需要的个体中微生物感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基或烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
10.权利要求9的方法，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
11.权利要求9的方法，其中n是1；L选自 A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
12.权利要求9的方法，其中n是0；A1在C环的4-位，且包括 且A2在B环的6-位，且包括
13.权利要求9的方法，其中式(I)的化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-双[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或其药学可接受的盐。
14.权利要求9的方法，其中所述微生物感染选自布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染之一。
15.权利要求9的方法，其中所述式I的化合物以药学可接受的盐的形式给予。
16.权利要求15的方法，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
17.式(I)的化合物或其药学可接受的盐的制备方法 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基；所述方法包括(a)使芳基取代的卤代烷酮与氨基吡啶反应，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)将所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化剂在碱存在下混合，形成第一反应混合物；(c)将氰基苯基硼酸加入所述第一反应混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)将碱金属醇盐和还原剂混合，形成第二反应混合物；和(e)将所述第二反应混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟。
18.权利要求17的方法，其中所述芳基取代的卤代烷酮选自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。
19.权利要求17的方法，其中所述氨基吡啶选自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基卤代吡啶。
20.权利要求19的方法，其中所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。
21.权利要求19的方法，其中所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。
22.权利要求19的方法，其中所述氨基卤代吡啶选自2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
23.权利要求17的方法，其中所述第一催化剂包括四(三苯基膦)钯。
24.权利要求17的方法，其中所述碱包括碳酸盐。
25.权利要求17的方法，其中所述氰基苯基硼酸选自4-氰基苯基硼酸和3-氰基苯基硼酸。
26.权利要求17的方法，其中所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾。
27.权利要求17的方法，其中所述还原剂包括盐酸羟胺。
28.权利要求17的方法，所述方法包括使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟和烷基化剂反应，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟。
29.权利要求28的方法，其中所述烷基化剂包括硫酸二烷基酯。
30.权利要求17的方法，其包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与酰化剂在第一质子溶剂中反应，形成酰化产物；(b)将第二催化剂加入于第二质子溶剂中的所述酰化产物中，形成第三反应混合物；和(c)使所述第三反应混合物在压力下与氢接触一段时间，形成以下之一(i)式(I)的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
31.权利要求30的方法，其中所述酰化剂包括乙酸酐。
32.权利要求30的方法，其中所述第二催化剂包括炭载钯催化剂。
33.权利要求30的方法，其中所述第一质子溶剂包括乙酸。
34.权利要求30的方法，其中所述第二质子溶剂选自乙酸和烷基醇。
35.权利要求30的方法，其包括使所述第三反应混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在压力下与氢接触一段时间，形成式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
36.权利要求35的方法，其中所述烷基酯包括乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及通过给予个体有效量的双阳离子咪唑并吡啶化合物或双阳离子四氢－咪唑并吡啶化合物治疗有此需要的个体中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生动物病原体，例如布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染。本发明还涉及双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢－咪唑并吡啶的合成方法，以及所述新的双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢－咪唑并吡啶化合物本身。
文档编号A61K31/44GK1930159SQ200580007324
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月8日
发明者戴维·W.·博伊金, 理查德·R.·蒂德韦尔, W.·戴维·威尔逊, 穆罕默德·A.·伊斯梅尔 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校, 佐治亚州立大学研究基金会公司
技术领域：
本发明涉及用新的双阳离子化合物对抗微生物感染的方法，合成新的双阳离子化合物的方法，以及所述新的双阳离子化合物本身。更具体地，本发明涉及用双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物对抗微生物感染的方法，合成双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物的方法，以及所述新的双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢-咪唑并吡啶化合物本身。
缩写δ ＝化学位移Ac＝乙酰基AcO ＝乙酰氧基AcOH ＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am＝脒AmOH ＝偕胺肟Bu＝丁基℃＝摄氏度calcd ＝计算值cm＝厘米
Cs2CO3＝碳酸铯dec ＝分解点DIBAL ＝氢化二异丁基铝DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜D2O ＝氧化氘EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克h ＝小时HAT ＝人非洲锥虫病HCl ＝氯化氢或盐酸HPLC ＝高压液相色谱Hz＝赫兹ip＝腹膜内kg＝千克KO-t-Bu ＝叔丁醇钾L.d. ＝杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)M ＝摩尔Me＝甲基MeO ＝甲氧基MHz ＝兆赫mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔m.p. ＝熔点
MS＝质谱Na2CO3＝碳酸钠Na2SO4＝硫酸钠NBS ＝N--溴代琥珀酰亚胺NH2OH·HCl ＝盐酸羟胺NMR ＝核磁共振p ＝对位Pd-C ＝10％炭载钯Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯P.f. ＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)po＝口服psi ＝磅/平方英寸spp. ＝种T.br. ＝布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)T.cruzi ＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)THF ＝四氢呋喃TLC ＝薄层色谱TMS ＝三甲基甲硅烷基UV＝紫外背景技术过去一些年内，免疫功能破坏的群体中微生物感染(例如分枝菌、真菌和原生动物感染)的发生率显著增加。特别地，念珠菌种(Candidaspecies)，尤其是白色念珠菌(Candida albicans)通常是人免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的重要病原体。另一种病原体——卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)引起一种类型的肺炎(PCP)，认为该种类型的肺炎是引起患有AIDS的患者死亡的主要原因之一。
另外，人非洲锥虫病(HAT)再度出现，威胁着6000万人以上。目前估计有350000-450000人感染HAT。其它严重的、威胁生命的微生物感染由疟原虫种(Plasmodium spp.)结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、曲霉种(Aspergillus spp.)、微小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、茄镰孢菌(Fusarium solani)和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起。
从二十世纪三十年代开始，已经对双阳离子分子的抗微生物特性进行了研究。这一类型的化合物通常利用脒基团作为阳离子基团，已经报道了它们针对多种病原体的活性，所述病原体包括锥虫种(Trypanosoma spp.)、疟原虫种、微小隐孢子虫、贾第鞭毛虫、利什曼原虫种(Leishmania spp.)、卡氏肺囊虫、刚地弓形虫、白色念珠菌、曲霉种和新型隐球菌。参见例如King，H.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，32，177-192(1938)；Blagburn，B.L.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1520-1523(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1099-1107(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，34，1381-1386(1990)；Kirk，R.等，Ann.Trop.Med.Parastiol.，34，181-197(1940)；Fulton，J.D.，Ann.Trop.Med.Parasitol.，34，53-66(1940)；Ivady，V.G.等，Monatschr.Kinderheilkd.，106，10-14(1958)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Lindsay，D.S.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1914-1916(1991)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，289-304(1939)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，305-312(1939)；Das，B.P.等，J.Med.Chem.，20，531-536(1976)；Del Poeta，M.等，J.Antimicrob.Chemother.，44，223-228(1999)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2495-2502(1998)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2503-2510(1998)。
尽管芳族二脒表现广谱的抗微生物活性，但是这一化学类型中仅有一种化合物——喷他脒具有重要的人临床应用价值。参见Tidwell R.R.和Boykin D.W.，Dicaionic DNA Minor Groove Binders asAntimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNA BindersFromSynthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.andWilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。临床上喷他脒已用于对抗非洲锥虫病、锑耐药的利什曼病和肺孢子虫病。参见例如Apted，F.I.C.，Pharmacol.Ther.，11，391-413(1980)；Bryceson，A.D.M.等，Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.，79，705-714(1985)；Hughes，W.T.等，Antimicrob.Agents Chemother.，5，289-293(1974)。因此，本领域中仍需要改进，以获得针对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；L选自
其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地选自 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在一些实施方案中，本发明提供包含于药学可接受的载体中的式(I)的化合物的药物制剂。
在一些实施方案中，本发明提供治疗有此需要的个体中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生动物病原体，例如布氏锥虫罗德西亚亚种和恶性疟原虫感染。在一些实施方案中，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供上文所述的活性化合物即式(I)的化合物用于制备治疗微生物感染的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的制备方法。
因此，本发明一方面提供治疗微生物感染有用的化合物。本发明另一方面提供用于治疗微生物感染的药物制剂。本发明另一方面提供治疗微生物感染的方法。本发明另一方面提供治疗微生物感染有用的化合物的合成方法。
本文上述的、本发明全部或部分阐述的本发明的某些方面以及其它方面将随着进一步的描述以及与本文下面详述的实施例的结合而变得清楚。
具体实施例方式
现将参考所给出的实施例更加充分地描述本发明，在实施例中显示了代表性的实施方案。但是，本发明也可以以其它的形式实施，而不应理解为限于本文所述的实施方案。实际上，提供这些实施方案是为了使本发明的公开全面、完整，并向本领域技术人员充分传达这些除非另外定义，本文使用的所有科技术语均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义具有相同的含义。本文提及的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引入作为参考。
在说明书和权利要求书的全文中，如果给定的化学式或名称存在旋光异构体、立体异构体和外消旋混合物，则该化学式或名称将包括全部的这些异构体和混合物。
现参照路线1，2，5-双[4-(甲氧基脒基)苯基]呋喃(化合物IIIa)，其为furamidine[2，5-双(4-脒基苯基)呋喃](化合物IIa)的前药，是作为口服抗人非洲锥虫病药物目前进入临床II试验的有效的抗锥虫化合物。参见Tidwell R.R.and Boykin D.W.，Dicationic DNA Minor GrooveBinders as Antimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNABindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.and Wilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。近来，Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)用吡啶基基团替代苯基基团(例如路线1的化合物IIb和IIIb)研究了furamidine的2，5-苯基基团的改变。这些氮杂-类似物的几种前药显示优于相应母体furamidine的口服在体活性。
路线1.代表性的具有生物活性的芳族二脒这些具有生物活性的芳族二脒在富含AT的部位与DNA的小沟结合。Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Czarny，A.等，J.Am.Chem.Soc.，117，4716-4717(1995)；Laughton，C.A.等，Biochemistry，35，5655-5661(1996)；Trent，J.O.等，J.Med.Chem.，39，4554-4562(1996)；Wilson，W.D.等J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。不希望被束缚于任何一种特定的理论，认为小沟结合导致一种或多种DNA依赖性酶的抑制，其产生抗微生物作用。Bailly，C.等，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.等，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Dykstra，C.C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)。
另外，许多有效的芳族二脒包含一个或多个苯并咪唑单元作为芳香骨架的一部分。Tidwell，R.R.等，J.Med.Chem.，21，613-23(1978)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2495-2502(1998)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2503-2509(1998)；Lombardy，R.等，J.Med.Chem.，39，1442-1462(1996)。已经发现这些苯并咪唑类似物之一，即路线1的化合物IV以不寻常的堆积二聚体阵列与DNA结合，这提供了开发新的基因调节分子的可能性。Wang，L.等，Proc.Natl.Acad.USA，97，12-16(2000)；Hopkins，K.等，J.Med.Chem.，41，3872-3878(1998)；Wang，L.等，Biochemistry，40，2511-2521(2001)；Bailly，C.等，Biochemistry，40，9770-9779(2001)。
在一些实施方案中，本发明提供其中芳族二脒中的苯并咪唑基团被咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶替代的化合物。不希望被束缚于任何一种特定的理论，结构中的这些改变提供了改变对DNA结合的碱基对识别以及获得不同的吸收和分布特征(profile)的可能性。
在一些实施方案中，本发明还提供新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物的合成，它们是这一系列中有潜能的前药。另外，在一些实施方案中，本发明证明了本发明的新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶以及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物对布氏锥虫罗得西亚亚种(T.b.r.)和恶性疟原虫(P.f.)的生物活性。
I.定义本文使用的术语“烷基”是指线性(即“直链”)、支链或环状饱和或至少部分不饱和、某些情况下完全不饱和的(即烯基和炔基)C1-20烃链，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在其它实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。可以沿烷基链任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文也称之为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，本文使用的术语“取代的烷基”包括本文定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个原子或官能团被另一个或多个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
本文使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环、共价连接的多个芳环或与同一基团例如但不限于亚甲基或亚乙基连接的多个芳环。所述同一连接基团还可以是羰基，例如在二苯甲酮中的羰基，或氧，例如在二苯醚中的氧，或氮，例如在二苯胺中的氮。术语“芳基”特别包括杂环芳族化合物。所述芳环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特别的实施方案中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳族基团，并且包括5元和6元烃环和杂环芳环。
所述芳基可以任选被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基。
因此，本文使用的术语“取代的芳基”包括本文定义的芳基，其中所述芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚和咔唑等。
本文使用的通常由式 代表的结构是指环结构，例如但不限于含有取代基R基团的3碳、4碳、5碳、6碳等脂族和/或芳族环状化合物，包括本文定义的饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构，其中所述R基团可以存在或不存在，且当存在时，一个或多个R基团可以各自取代在该环结构的一个或多个可用碳原子上。所述R基团的存在与否以及R基团的数目由整数n的值确定。如果多于一个R基团，则每个R基团取代在所述环结构的可用碳原子上，而不是取代在另一个R基团上。例如，其中n是0-2的整数的上述结构将包含包括但不限于以下基团的化合物基团
等。
环状环结构中代表键的虚线表示该键在环中可以存在也可以不存在。也就是说，环状环结构中代表键的虚线表示该环结构选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物含有连接基团。本文使用的术语“连接基团”包括化学基团如呋喃基、亚苯基、噻吩基和吡咯基，其与两个或多个其它化学基团特别是芳基连接以形成稳定结构。
当芳环或杂芳环中的指定原子被定义为“不存在”时，该指定的原子被直接键替代。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，该连接基团或间隔基团被直接键替代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。所述亚烷基可以是直链、支链或环状的。所述亚烷基也可以是任选不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着所述亚烷基可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子(本文也称之为“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前所述的烷基。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子，还可以具有6-20个碳原子。
本文使用的术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基替代的有机酸基团(即由RCO-代表的基团，其中R是本文定义的烷基或芳基)。因此，术语“酰基”特别包括芳基酰基基团如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基基团。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。所述环烷基可以任选是部分不饱和的。所述环烷基也可以任选被本文定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。沿该环状烷基链可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中所述氮取代基是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢化萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。本文使用的术语“烷氧基”可以指线性、支链或环状饱和或不饱和C1-20氧-烃链，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如前所述。芳烷氧基的实例是苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。烷基氨基的实例包括乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′中一个是氢，而另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。
“酰氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
本文使用的术语“卤代(halo)”、“卤化物”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。
术语“硫酸根”是指-SO4基团。
当使用术语“独立地选自”时，所指的取代基(例如R基团如R1和R2，或X和Y基团)可以相同或不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氢而R2可以是取代的烷基等。
除非本文另外说明，命名的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基团通常具有本领域认可的与该名称相应的结构。为举例说明，下面定义了如上所述的某些代表性的“R”、“X”、“Y”和“A”基团。这些定义旨在补充和例证，而不是排除在阅读本发明时对于本领域普通技术人员而言清楚的定义。
术语“回流”及其语法上的变化形式是指在连有冷凝器的容器如反应瓶中使液体如溶剂沸腾，从而由于在冷凝器的内壁上的蒸汽冷凝而有利于持续沸腾而不丢失液体。
术语“非质子溶剂”是指既不能接受质子也不能提供质子的溶剂分子。典型的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)和甲苯。某些非质子溶剂是极性溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。某些非质子溶剂是非极性溶剂。非极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙醚、脂族烃如己烷、芳烃如苯和甲苯以及对称卤代烃如四氯化碳。
术语“质子溶剂”是指含有与电负性原子如氧原子或氮原子键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“烷基金属”是指具有通式MRn的化合物，其中M是金属原子，包括但不限于铝、硼、镁、锌、镓、铟、锑和相关金属，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的烷基金属是三甲基铝，缩写为Al(CH3)3或AlMe3。
术语“碱金属醇盐”指通式MaORn的醇的碱金属衍生物，其中Ma为碱金属如锂、钠或钾，O是氧，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的碱金属醇盐包括但不限于缩写为NaOCH3或NaOMe的甲醇钠和缩写为KOC(CH3)3的丁醇钾。
术语“酸酐”是指有机酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物II.A.式(I)的化合物本文所述的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在一些实施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，3-亚苯基。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，4-亚苯基。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，B是饱和环结构。在一些实施方案中，B是部分饱和环结构。在一些实施方案中，B是不饱和环结构.
在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基基团。
在一些实施方案中，A1和A2都是 其中R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1包括
且A2包括 其中Ar选自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，所述芳基包括亚苯基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1基团在C环的4-位。在一些实施方案中，A2基团在B环的6-位。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-双[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐在一些实施方案中，式I的化合物包括药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
II.B.前药在代表性的实施方案中，本文公开的化合物是前药。前药是指给予受者后能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或其抑制活性代谢产物或残余物的化合物。例如，与代谢产物种类相比，当将前药给予个体时，这些化合物(例如通过使口服给予的化合物更容易被吸收入血)而能够提高本发明的化合物的生物利用度，或者能够增加母体化合物向生物房室(例如脑或淋巴系统)的递送。本文公开的许多化合物(例如化合物5a、5b、6、11a、11b、11c、12和17)是前药。
II.C.药学可接受的盐此外，本文描述的活性化合物可以作为药学可接受的盐给予。这些药学可接受的盐包括葡糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐和盐酸盐。本文描述的化合物的盐可以通过例如使两当量的碱性化合物与期望的酸在溶液中反应来制备。反应结束后，通过加入适量该盐在其中不溶的溶剂来使所述盐从溶液中结晶。在一些实施方案中，如下文中详细描述的，通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中来制备偕胺肟化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，如下文中详细描述，从适当的N-羟基类似物直接制备本发明公开的二脒化合物和/或相应的N-甲氧基类似物的乙酸盐。因此，在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是乙酸盐。
III.药物制剂式(I)的化合物、其药学可接受的盐、式(I)的化合物相应的前药及相应的前药的药学可接受的盐在本文中全部称为“活性化合物”。本文还提供包含上述活性化合物的药物制剂。这些药物制剂包含于药学可接受的载体中的本文所述的活性化合物。可以制备药物制剂，用于以下更详细讨论的口服、静脉内或气雾剂给药。另外，本发明提供这样的活性化合物，其已冻干且可复制形成药学可接受的制剂，所述制剂用于例如通过静脉内注射或肌内注射给药。
在本文描述的实施方案的范围内使用的任何具体活性化合物的治疗有效剂量将随化合物的不同以及患者的不同而有些变化，并将取决于患者的状况和给药途径。一般的建议是剂量在约0.1至约50mg/kg时具有疗效，所有的重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性化合物的重量计算。考虑到高剂量水平的毒性，可以将静脉内剂量限制至较低水平，例如达到约10mg/kg，所有重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性碱的重量计算。对于口服给药，可以采用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。通常对于肌内注射，可以采用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。对于静脉内给药或口服给药，优选的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选22μmol/kg至33μmol/kg的所述化合物。治疗的持续时间通常是2-3个星期或直至症状基本上得到控制时，每天一次。可以预防性使用较低频率给予较低剂量，以预防感染复发或降低感染复发的发生率。
根据本发明的方法，本文描述的药学活性化合物可以作为固体或液体口服给药，或作为溶液、悬浮液或乳液肌内或静脉内给药。或者，这些化合物或盐也可以作为脂质体悬浮液吸入、静脉内或肌内给药。当经吸入给药时，所述活性化合物或盐应该是粒径约0.5至约5微米，优选约1至约2微米的大量固体颗粒或微滴的形式。
本文提供的其它实施方案是适于静脉内或肌内注射的药物制剂。所述药物制剂包含在任何药学可接受的载体中的本文所述的式(I)的化合物、本文所述的前药或其药学可接受的盐。如果期望使用溶液，则对于水溶性化合物或盐而言，水是所选的载体。对于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物可能是合适的。在后一情况中，所述有机载体可以含有大量的水。然后将两种情况的任一种情况中的溶液以本领域技术人员已知的合适方式灭菌，通常用0.22微米滤膜过滤。灭菌后，将所述溶液分装入合适的容器如无热原玻璃小瓶中。所述分装优选通过无菌方法进行。然后在所述小瓶上盖上无菌瓶盖，如果期望，可以将所述小瓶中的内容物冻干。
除式(I)的化合物或它们的盐或前药外，所述药物制剂还可以含有其它添加剂，如pH调节剂。具体而言，有用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，所述制剂可以含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。当所述制剂装在供多次给药使用的小瓶中时，通常使用抗微生物防腐剂。可以使用本领域熟知的技术将本文所述的药物制剂冻干。
在本文所述的本发明的另一个实施方案中，提供于密封容器中的单元剂型中包含式(I)的化合物或其盐的稳定无菌可注射用制剂。所述化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学可接受的载体复制形成适于将其注射入个体中的液体制剂。所述单元剂型通常包含约10mg至约10g所述化合物或盐。当所述化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学可接受的乳化剂以将所述化合物或盐乳化在含水载体中。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
可以从本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它的药物制剂，如水基乳剂。在这种情况下，所述制剂将含有足量的药学可接受的乳化剂以将期望量的所述化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
本文提供的另外的实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体悬浮液的技术在本领域中是熟知的。当所述化合物是水溶性盐时，可以使用常规脂质体技术将其引入脂质囊泡中。在这种情况下，由于所述活性化合物的水溶性，所述活性化合物将基本上处于所述脂质体的亲水中心或核心内。所采用的脂质层可以具有任何常规组成，并且可以含有胆固醇或不含胆固醇。当感兴趣的活性化合物不溶于水时，同样可以采用常规脂质体形成技术使所述盐基本上处于形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在两种情况的任一种情况下，均可以通过例如使用标准超声法和均化技术来减小所制备的脂质体的大小。
可以将包含本文公开的活性化合物的脂质体制剂冻干制成冻干物，其可以用药学可接受的载体如水复制，以再产生脂质体悬浮液。
本发明还提供适合于作为气雾剂经吸入给药的药物制剂。这些制剂包含本文所述的期望的化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者所述化合物或盐的大量固体颗粒。可将期望的制剂装入小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量形成大量的包含所述化合物或盐的液体微滴或固体颗粒来进行。所述液体微滴或固体颗粒的粒径应在约0.5至约10微米的范围内，更优选约0.5至约5微米。可以通过以本领域已知的任何适当的方式如微粉化来加工所述固体化合物或其盐，以获得所述固体颗粒。所述固体颗粒或液体微滴的粒径最优选为约1至约2微米。在这方面，雾化器可商购获得，以实现这一目的。所述化合物可以使用美国专利5,628,984中所述的方式经可吸入颗粒的气雾剂悬浮液给药，该专利全文引入本文作为参考。
当适合于作为气雾剂给药的药物制剂是液体形式时，所述制剂将包含于含水载体中的水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂，其使所述制剂的表面张力降至足够低，以使当进行雾化时形成粒径在期望范围内的微滴。
如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的术语“水溶性”用于定义在水中溶解的量为约50mg/mL或以上的任何成分。此外，本文使用的术语“水不溶性”用于定义在水中的溶解度低于约20mg/mL的任何成分。在一些实施方案中，可能期望水溶性化合物或盐，而在另一些实施方案中则可能期望水不溶性化合物或盐。
IV.治疗微生物感染的方法可以通过本文描述的方法治疗患有微生物感染的个体。这些感染可能由多种微生物引起，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。可以通过本发明公开的方法治疗的微生物感染的实例包括但不限于由锥虫种(例如布氏锥虫罗得西亚亚种)、疟原虫种(例如恶性疟原虫)、结核分枝杆菌、卡氏肺囊虫、贾第鞭毛虫、微小隐孢子虫、新型隐球菌、白色念珠菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。本发明的方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制所述病症的发病、发展或传播，使所述病症消退、治愈所述病症或者改善患病个体或存在接触该病症风险的个体的一般健康状况。
治疗微生物感染的方法包括给予有此治疗需要的个体本文所述的活性化合物。如上所述，这些活性化合物包括式(I)的化合物、它们的相应前药以及所述化合物和前药的药学可接受的盐。
关于本发明描述的方法实施方案，式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以定义为具有如下结构 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
在本发明的一些实施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，3-亚苯基。在一些实施方案中，n是1，且L包括1，4-亚苯基。在一些实施方案中，n是0，且L不存在。
在一些实施方案中，B是饱和环结构。在一些实施方案中，B是部分饱和环结构。在一些实施方案中，B是不饱和环结构。
在一些实施方案中，R2是烷基。在一些实施方案中，R2是甲基基团。
在一些实施方案中，A1和A2是 其中R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1包括 且A2包括 其中Ar选自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4选自H、羟基和烷氧基。在一些实施方案中，所述芳基包括亚苯基。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是羟基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。在一些实施方案中，R4是甲氧基。
在一些实施方案中，A1基团在C环的4-位。在一些实施方案中，A2基团在B环的6-位。
在一些实施方案中，所述方法包括给予有治疗需要的个体选自以下的化合物N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-双[4-脒基苯基]]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-双[脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-双[4-脒基苯基]]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物以药学可接受的盐的形式给予。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些实施方案中，所述微生物感染是布氏锥虫罗德西亚亚种感染。在一些实施方案中，所述微生物感染是恶性疟原虫感染。
在本发明的许多实施方案中所治疗的个体期望是人个体，但是应理解，本文描述的方法对所有脊椎动物物种都有效，它们也包括在术语“个体”中。本文描述的方法在治疗和/或预防温血脊椎动物的感染性疾病中特别有用。因此，所述方法可以用作哺乳动物和鸟类的治疗。
更具体而言，本文提供的是哺乳动物的治疗，所述哺乳动物如人以及由于濒临灭绝而对人重要的动物(如西伯利亚虎)、对人具有经济价值的动物(农场中饲养的供人消费的动物)和/或对人具有社会价值的动物(宠物或动物园中的动物)，例如除人以外的肉食动物(如猫和狗)、猪类(猪(pig)、大猪(hog)和野猪)、反刍动物(如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)以及马。本文还提供鸟类的治疗，所述鸟类包括濒临灭绝的鸟类、动物园中的鸟类以及禽类，更特别是家养的禽类即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们对人也具有经济价值。因此，本文描述的方法的实施方案包括家畜的治疗，所述家畜包括但不限于家猪(猪和大猪)、反刍动物、马、家禽等。
V.式(I)的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物及它们相应的N-羟基和N-甲氧基类似物的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括本发明化合物的新制备方法的代表性实施方案。本文下面所示的路线2-5概述了这些方法，代表性的非限制性的细节在实施例中描述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐的方法，所述方法包括(a)使芳基取代的卤代烷酮(alkylketone halide)与氨基吡啶反应，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)将上述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化剂在碱存在下混合，形成第一反应混合物；(c)将氰基苯基硼酸加入所述第一反应混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)将碱金属醇盐和还原剂混合，形成第二反应混合物；和(e)将所述第二反应混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟。
在一些实施方案中，所述芳基取代的卤代烷酮选自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。在一些实施方案中，所述氨基吡啶选自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基卤代吡啶。在一些实施方案中，所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。在一些实施方案中，所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。在一些实施方案中，所述氨基卤代吡啶包括2-氨基-5-溴吡啶。在一些实施方案中，所述卤代吡啶包括2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
在一些实施方案中，所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶选自2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)；2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)；2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)；2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)；2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)；4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)；和4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)。
在一些实施方案中，所述第一催化剂包括四(三苯基膦)钯。在一些实施方案中，所述碱包括碳酸盐。在一些实施方案中，所述碳酸盐选自碳酸钠和碳酸铯。在一些实施方案中，所述氰基苯基硼酸包括4-氰基苯基硼酸。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)中形成的芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物选自2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)；2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)；2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)；2-(4′氰基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)；2-(4′氰基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)；2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)；和2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)。
在一些实施方案中，所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述还原剂包括盐酸羟胺。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；和2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)。
在一些实施方案中，所述方法还包括使以上刚提及的步骤(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与烷基化剂反应，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟。在一些实施方案中，所述烷基化剂包括硫酸二烷基酯。在一些实施方案中，硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯。在一些实施方案中，所述咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟选自N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；和N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)。
在一些实施方案中，所述方法还包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与酰化剂在第一质子溶剂中反应，形成酰化产物；(b)将第二催化剂加入于第二质子溶剂中的所述酰化产物中，形成第三反应混合物；和(c)使所述第三反应混合物在压力下与氢接触一段时间，形成以下之一(i)式(I)的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
在一些实施方案中，所述酰化剂包括乙酸酐。在一些实施方案中，所述第二催化剂包括炭载钯催化剂。在一些实施方案中，所述第一质子溶剂包括乙酸。在一些实施方案中，所述第二质子溶剂选自乙酸和烷基醇。在一些实施方案中，所述方法包括使第三反应混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在压力下与氢接触一段时间，形成式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。在一些实施方案中，所述烷基酯包括乙酸乙酯。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)(i)中形成的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒选自2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-(4’-脒基-联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13b)；和2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)。
在一些实施方案中，以上刚提及的步骤(c)(ii)中形成的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒选自2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8b)；2-(4’-脒基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14b)；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14c)；2，6-双[4-脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其药学可接受的盐。
V.A.式(I)的含有呋喃基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有呋喃基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法包括(a)使2-乙酰基呋喃与N-溴丁二酰亚胺反应，形成1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)；(b)将溴加入1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)中，形成2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)；(c)将2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)与6-氨基-烟腈或6-氨基-5-甲基-烟腈之一的混合物回流一段时间，形成2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一；(d)将2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；然后将4-氰基苯基硼酸加入所述第二反应混合物中，形成2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一；(e)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物，然后将所述第三反应混合物加入2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一中，形成N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一；(f)使N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一与以下之一反应(i)与在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反应，形成N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在压力下与氢接触，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；或(iii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中，得到酰化产物；然后使混合物在压力下与氢接触，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)或2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)之一。
V.B.式(I)的含有亚苯基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有亚苯基连接基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法包括(a)将3-溴苯甲酰甲基溴或4-溴苯甲酰甲基溴之一与6-氨基-烟腈或6-氨基-5-甲基-烟腈之一的混合物回流一段时间，形成2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一。
(b)将2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；然后将4-氰基苯基硼酸溶液加入所述第二反应混合物中，形成2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一；(c)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物；将所述第三反应混合物加入2-(4’-氰基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一中，形成N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；(d)使N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羟基-2-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)之一与以下之一反应(i)与在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反应，形成N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在氢气压和室温下与氢气接触一段时间，形成2-(4’-脒基-联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)或2-(4’-脒基-联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)之一，或者(iii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的压力下与氢接触一段时间，形成2-(4’-脒基-联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)、2-(4’-脒基-联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)或2-(4’-脒基-联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)之一。
V.C.式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶作为连接基团或间隔基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些实施方案中，式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶之一作为连接基团或间隔基团的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物或其药学可接受的盐的制备方法包括(a)将4-氰基苯甲酰甲基溴与2-氨基-5-溴吡啶或2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶之一的混合物回流一段时间，形成4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)之一；(b)将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)之一与四(三苯基膦)钯混合，形成第一反应混合物；将Na2CO3溶液加入所述第一反应混合物中，形成第二反应混合物；将4-氰基苯基硼酸加入所述第二反应混合物中，形成2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一；(c)将叔丁醇钾加入盐酸羟胺在无水DMSO中的混合物中，形成第三反应混合物；(d)将所述第三反应混合物加入2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一中，形成2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)之一；(e)使2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)与以下之一反应(i)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入酰化产物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在压力和室温下与氢接触一段时间，形成2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；或(ii)与在冰乙酸中的乙酸酐反应，形成酰化产物；将10％炭载钯加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的压力下与氢接触一段时间，，形成2，6-双[脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)或2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)之一。
实施例引入以下实施例为本领域普通技术人员实施本发明的代表性实施方案提供指导。根据本发明的公开内容和本领域的一般技术水平，本领域技术人员能够理解，以下实施例仅仅是用于例证，在不偏离本发明范围的前提下可以采用多种改变、修改和替代。
实施例1-4的方法和材料使用Thomas-Hoover(Uni-Melt)毛细管熔点仪(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，United States of America)记录熔点，熔点未校正。在硅胶60 F254预涂布的三氧化二铝板上进行TLC分析，并在紫外光下检测。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300波谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)记录1H和13C NMR，化学位移(δ)以相对于作为内标的TMS的ppm表示。用VG analytical 70-SE波谱仪(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UnitedKingdom)记录质谱。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，United States of America)，在理论值的±0.4之内。作为盐报告的化合物通常通过水和/或乙醇溶剂化分析摩尔分数fractionalmole)。在每种情况下，质子NMR表明所指示的溶剂的存在。所有的化学试剂和溶剂均购自Aldrich Chemical Co.(St.Louis，Missouri，United States of America)、Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，United States of America)、Frontier Scientific(Logan，Utah，UnitedStates of America)或Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NewHampshire，United States of America)。
实施例1现参照路线2，通过双-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于冰乙酸中氢化从2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)合成2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)的乙酸盐。化合物4a经四步获得，从第一步用N-溴丁二酰亚胺，第二步用溴对2-乙酰基呋喃进行两步连续的溴化形成2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)开始，中等收率。6-氨基-烟腈和化合物2之间缩合反应得到2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)。之后用4-氰基苯基硼酸对3a进行Suzuki偶联，得到高收率的4a。令人感兴趣的是，通过双-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于乙醇/乙酸乙酯混合物中氢化，从4a获得2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a)。因此，通过选择氢化溶剂，可以获得饱和或不饱和的咪唑并[1，2-a]吡啶。
从4b开始制备二脒8b，4b通过与对4a所述的类似的方法利用2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)代替3a来获得。不过，在该情况下，二脒8b的四氢-类似物不通过使用乙酸作为如对二脒7所述的氢化溶剂来获得。这一结果可能是由于甲基基团的位阻效应导致的。有潜能的前药N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)通过在0℃下在氢氧化钠水溶液中用硫酸二甲酯对相应的二偕胺肟5a进行甲基化以适当的收率制备(参见路线2)。
路线2 3.4.5.8a.R＝Hb.R＝Me试剂和条件(i)NBS，DMF；(ii)Br2；(iii)Cu(I)CN，DMF；(iv)EtOH，回流；(v)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(vi)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(vii)(Me)2SO4；(viii)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(ix)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH实施例2还制备了含有1，4-苯基环和1，3-苯基环代替呋喃环作为间隔基或连接基团的二脒。现参照路线3，2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13a)的合成采用与对7所用的类似的合成方法，从相应的双-O-乙酰氧基偕胺肟开始。使用与对4a所用的类似的合成方法，从4-溴苯甲酰甲基溴开始代替在制备2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)中的2获得所需的二腈10a。另一方面，2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)的合成采用如用于8a的类似的合成方法。二脒14a的有潜能的前药N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)，以与6类似的方法从相应的二偕胺肟11a开始制备。通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中制备偕胺肟5a、6、11a和12的盐酸盐。
路线3 9a，10a，11a，13a，14a；R＝H；对位连接9b，10b，11b，13b，14b；R＝H；间位连接9c，10c，11c，14c；R＝Me；间位连接试剂和条件(i)EtOH，回流；(ii)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(iii)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(iv)(Me)2SO4；(v)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(vi)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH
实施例3现参照路线4，用类似于路线2和3中所示的多步方法使用咪唑并[1，2-a]吡啶及其四氢-形式作为新的间隔基或连接基团制备2，6-双(4-脒基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(18)和2，6-双(4-脒基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(19)。
路线4
实施例4现参照路线5，用类似于路线4中所示的多步方法描述2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(23)的制备。
路线5 合成方法和支持分析数据1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1).搅拌下向在DMF(20mL)中的2-乙酰基呋喃(20mmol)溶液中逐滴加入N-溴丁二酰亚胺(22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倾倒在冰上。用乙醚(200mL，3次)萃取产物。收率61％，mp 92-93℃(己烷/乙醚，Lit.mp 94-95℃；参见Gilman H.等，J.Am.Chem.Soc.，53，4192-4196(1931)。1H NMR(CDCl3)；δ2.45(s，3H)，6.49(d，J＝3.9Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ185.4，154.4，128.2，118.9，114.3，25.7。
2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2).向在0-5℃下冷却且搅拌的于12mL二噁烷/乙醚(1∶2)中的1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1.88g，10mmol)溶液中于一小时内逐滴加入溴(0.52mL，10mmol)。进一步将反应混合物在冷却下搅拌。TLC指示溴化完全后，用乙醚(50mL)和水(100mL)稀释反应混合物。分离乙醚层，用1M碳酸氢钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。将乙醚萃取液蒸馏，得到2，收率65％，mp 96-97℃(己烷/乙醚，Lit.mp 98.5-99.5℃；参见Brown E.，Iowa State Coll.J.Sci.，11，221-225(1937))。1H NMR(CDCl3)；δ4.24(s，2H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ179.0，151.9，129.4，121.1，115.0，29.5。
2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a).将在乙醇(50mL)中的6-氨基-烟腈(1.19g，10mmol)和2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2.66g，10mmol)混合物回流24h。过滤沉淀，并用NaHCO3水溶液中和。过滤沉淀并干燥，得到3a，收率74％，mp 212-214℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.30(s，1H)。13CNMR；δ150.5，144.2，137.3，134.3，125.4，121.9，117.2，116.9，113.9，110.4，109.8，97.2。MS(m/z，rel.int.)；288(M+，100)，161(8).3a(C12H6BrN3O)分析计算值C％50.03，H％2.10。实测值C％49.97，H％2.17。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a).在氮气氛下向3a(10mmol)和四(三苯基膦)钯(350mg)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入10mL 2M Na2CO3水溶液，然后加入在10mL甲醇中的4-氰基苯基硼酸(12mmol)。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，保持24h，然后冷却，并过滤沉淀。将沉淀在二氯甲烷(500mL)和含有6mL浓氨水的2M Na2CO3水溶液(50mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，然后减压下浓缩至干，得到4a。收率82％，mp 298-300℃(DMF)。1HNMR(DMSO-d6)；δ7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.32(s，1H)。13C NMR；δ152.0，150.4，145.1，138.6，135.0，134.4，133.6，126.1，124.6，119.5，118.0，117.6，112.2，111.3，110.2，98.1。MS(m/z，rel.int.)；310(M+，100)，281(10)，208(5)，180(10).C19H10N4O高分辨质谱计算值310.08546.实测值310.07852.4a(C19H10N4O)分析计算值C％73.54，H％3.25，N％18.06.实测值C％73.28，H％3.26，N％17.75。
N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(5a).将在无水DMSO(40mL)中的盐酸羟胺(5.2g，75mmol，10eq.)混合物在氮气下冷却至5℃，并分批加入叔丁醇钾(8.4g，75mmol，10eq.)。将混合物搅拌30min。将该混合物加入双氰基衍生物4a(7.5mmol，1eq.)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物缓慢倾倒入冰水(200mL)上。过滤沉淀，用水洗涤，得到5a(游离碱)，收率96％，mp 207-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.85(s，2H)，5.97(s，2H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.80(s，1H)，9.70(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.3，149.2，148.5，144.7，136.9，132.1，130.2，125.8，124.1，123.7，123.0，119.2，115.6，109.5，109.1，108.5.(5a，盐酸盐)，mp 289-291℃.5a(C19H16N6O3-3.0HCl-1.9H2O)分析计算值C％43.88，H％4.41，N％16.16，Cl％20.45.实测值C％44.25，H％4.18，N％15.89，Cl％20.10。
N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(6).向0-5℃的5a(3mmol)在二噁烷(5mL)和2NNaOH(24mL)中的溶液中缓慢加入在二噁烷(5mL)中的硫酸二甲酯(9mmol)。再将反应混合物搅拌2h，然后用乙酸乙酯(200mL，3次)萃取。蒸发溶剂，纯化残余物(SiO2，己烷/EtOAc，2∶8)，得到6(游离碱)，收率43％，mp 126-127℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，6H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.84(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.6，149.2，148.9，144.8，137.0，131.3，130.7，126.2，124.7，123.8，123.0，118.4，115.7，109.6，109.2，108.7，60.7，60.6.MS(m/z，rel.int.)；404(M+，100)，373(10)，357(50)，326(20)，310(25).C21H20N6O3高分辨质谱计算值404.15969.实测值404.15957.(6，盐酸盐)，mp 208-209℃.6(C21H20N6O3-3.0HCl-1.5H2O)分析计算值C％46.63，H％4.85，N％15.53.实测值C％46.64，H％5.09，N％15.17。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(7).向5a(1mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌过夜后，TLC指示原料完全酰化，然后减压下蒸发溶剂。向在冰乙酸(20mL)中的酰化产物中加入10％炭载钯(80mg)，然后将混合物置于Parr氢化仪器中，在50psi和室温下6h。通过hyflo过滤反应混合物，并将滤垫用水洗涤。减压下蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到7，收率86％，mp 195-197℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.80-2.10(br s，2.8xCH3+3H)，2.80(br s，1H)，3.07(br s，1H)，4.10(br s，1H)，4.37(br s，1H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.81-7.90(m，4H).MS(m/z，rel.int.)；348(M+，5)，314(100)，300(5)，261(8).7(C19H20N6O-2.8AcOH-2.0H2O)分析计算值C％53.46；H％6.42，N％15.20.实测值C％53.23，H％6.19，N％15.40。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8a).向在冰乙酸(10mL)中的5a(1mmol)溶液中缓慢加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌过夜后，TLC指示原料酰化完全，然后减压下蒸发滤液。向在乙醇/EtOAc(50mL，1∶1)混合物中的酰化产物中加入10％炭载钯(80mg)，然后将混合物置于Parr氢化仪器中，在50psi和室温下4h。通过hyflo过滤反应混合物，并将滤垫用水洗涤。减压下蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到8a，收率71％，mp 257-259℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.76(s，2.7xCH3)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.52(s，1H)，9.13(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；344(M+，5)，327(20)，310(100)，290(55).8a(C19H16N6O-2.7AcOH-2.0H2O)分析计算值C％54.02，H％5.72，N％15.49.实测值C％54.06，H％5.45，N％15.81。
6-氨基-5-甲基烟腈.将2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(15.49g，82.8mmol)和Cu(I)CN(9.27g，103.5mmol)在DMF(160mL)中的混合物在150℃下加热24h。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯(600mL，3次)从NH4OH水溶液中萃取形成的固体。蒸发溶剂，通过色谱法(SiO2，己烷/EtOAc 4∶6)纯化沉淀。收率70％，mp 198-200℃，(Lit.mp 203-205℃；参见Dunn A.D.and Norrie R.J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg，338(7)，663-666(1996)。经钯催化的氰化的Lit.熔点没有报告；参见Maligres，P.等，Tetrahedron Lett.，40，8193-8195(1999)。
2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b).使用对3a所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基烟腈代替6-氨基-烟腈。收率72％，mp 204.5-205℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.52(s，3H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，8.26(s，1H)，9.16(s，1H).13C NMR；δ150.6，144.8，136.7，131.9，127.4，123.3，121.6，117.0，113.8，110.4，110.1，97.1，16.3.3b(C13H8BrN3O)分析计算值C％51.68，H％2.67.实测值C％52.00，H％2.73。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b).使用对4a所述相同的方法，从3b开始。收率77％，mp 276-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.19(s，1H).13C NMR；δ151.1，149.7，144.9，137.2，133.6，132.8，132.0，127.4，123.8，123.3，118.8，117.0，111.4，111.0，110.3，109.3，97.1，16.3.MS(m/z，rel.int.)；324(M+，100)，295(7)，222(8)，194(15)，162(15).C20H12N4O高分辨质谱计算值324.10111.实测值324.10070。
N-羟基-2-{5-[4-N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b).使用对5a所述相同的方法，从4b开始。收率92％，mp 255-258℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，5.91(br s，4H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.68(s，1H)，9.73(s，1H)，9.79(s，1H).13C NMR；δ152.0，150.4，149.4，148.7，145.2，136.4，132.0，130.3，125.8，125.1，123.0，121.9，119.1，110.1，108.9，108.4，16.7.5b(C20H18N6O3-0.5H2O)分析计算值C％60.12，H％4.77.实测值C％60.18，H％5.03。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(8b).使用对8a所述相同的方法，从5b开始。收率68％，mp229-231℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.84(s，3xCH3)，2.58(s，3H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.82-7.92(m，4H)，8.40(s，1H)，8.89(s，1H).8b(C20H18N6O-3.0AcOH-1.35H2O)分析计算值C％55.47，H％5.85，N％14.94.实测值C％55.10，H％5.91，N％15.27。
2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a).使用对3a所述相同的方法，采用4-溴苯甲酰甲基溴代替2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)。收率67％，mp 262-264℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.69(s，1H)，9.48(s，1H).9a(C14H8BrN3)分析计算值C％56.40，H％2.70.实测值C％56.31，H％2.65。
2-(4′-氰基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a).使用对4a所述相同的方法，从9a开始。收率78％，mp 276-278℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-7.98(m，4H)，8.14(d，J＝7.8Hz，2H)，8.58(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ145.6，144.2，143.9，137.9，134.3，133.2，132.8，127.5，127.4，126.6，125.0，118.8，117.4，117.1，110.9，110.0，97.1.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，217(8)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10275.10a(C21H12N4-0.25H2O)分析计算值C％77.64，H％3.87，N％17.24.实测值C％77.56，H％3.84，N％16.91。
N-羟基-2-[4′-N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(11a).使用对5a所述相同的方法，从10a开始。游离碱收率97％，mp 300-302℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.86(s，2H)，5.94(s，2H)，7.55(s，2H)，7.72-7.80(m，6H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.80(s，1H)，9.69(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.5，144.6，144.4，139.9，138.7，133.0，132.3，126.8，126.16，126.11，125.9，124.0，123.2，119.0，115.8，110.0.(11a，盐酸盐)，mp 291-293℃.11a(C21H18N6O2-3.0HCl-1.9H2O-0.25EtOH)分析计算值C％47.68，H％4.89，N％15.51.实测值C％47.89，H％4.85，N％15.25。
N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒盐酸盐(12).使用对6所述相同的方法，从11a开始。游离碱收率48％，mp 224-226℃(SiO2己烷/EtOAc；2∶8)。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.77(s，4H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.83(s，1H).13C NMR；δ150.6，148.8，144.6，144.5，140.3，138.5，133.0，131.4，126.8，126.2，126.1，126.0，124.5，123.2，118.1，115.8，110.0，60.6，60.5.MS(m/z，rel.int.；414(M+，60)，384(10)，367(50)，320(100)，294(10).C23H22N6O2高分辨质谱计算值414.18042.实测值414.18122.(12，盐酸盐)，mp 234-236℃.12(C23H22N6O2-3.0HCl-1.4H2O-0.25EtOH)分析计算值C％50.35，H％5.26，N％14.99.实测值C％50.57，H％5.21，N％14.69。
2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13a).使用对7所述相同的方法，从11a开始。收率85％，mp 240-242℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.03(br s，3xCH3+3H)，2.86(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.16(br s，1H)，4.36(br s，1H)，7.57(s，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.85-7.91(m，6H).13a(C21H22N6-3.0AcOH-1.5H2O)分析计算值C％57.31，H％6.59，N％14.86.实测值C％57.27，H％6.44，N％14.77。
2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14a).使用对8a所述相同的方法，从11a开始。收率81％，mp 243-246℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90(s，3xCH3)，7.61-7.69(m，2H)，7.89-7.94(m，6H)，8.13(s，2H)，8.62(s，1H)，9.12(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；354(M+，10)，321(100)，311(90)，296(35).14a(C21H18N6-3.0AcOH-2.5H2O)分析计算值C％55.95，H％6.08，N％14.50.实测值C％55.76，H％6.08，N％14.71。
2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b).使用对9a所述相同的方法，采用3-溴苯甲酰甲基溴代替4-溴苯甲酰甲基溴。收率64％，mp205-206.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.43-7.47(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.75-7.78(m，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H)，8.61-8.65(m，1H)，9.37(s，1H).13C NMR；δ144.6，144.1，135.2，134.3，130.9，128.3，125.1，124.7，122.2，117.5，116.9，111.2，97.2.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100)，161(10).9b(C14H8BrN3)分析计算值C％56.40，H％2.70.实测值C％56.47，H％2.73。
2-(4′-氰基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b).使用对4a所述相同的方法，从9b开始。收率61％，mp 290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.48-7.63(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.92-7.99(m，4H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.64(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ146.7，145.0，144.9，139.6，135.0，134.5，133.6，130.5，128.4，127.8，126.9，125.7，125.2，119.5，118.2，117.8，111.7，110.9，97.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，297(3)，217(5)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10619.10b(C21H12N4)分析计算值C％78.73，H％3.78.实测值C％78.48，H％3.69。
N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b).使用对5a所述相同的方法，从10b开始。收率94％，mp252-254℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.89(s，2H)，5.98(s，2H)，7.52-7.58(m，3H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)，8.81(s，1H)，9.72(s，1H)，9.86(s，1H).13C NMR；δ150.5，148.5，144.6，144.5，140.3，139.9，134.3，132.4，129.3，126.3，125.9，124.8，123.9，123.6，123.2，119.0，115.8，110.1.11b(C21H18N6O2-2.0H2O)分析计算值C％59.69，H％5.21.实测值C％59.90，H％5.32。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(13b).使用对7所述相同的方法，从11b开始。收率65％，mp 236-238℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90-2.17(br s，3xCH3+3H)，2.79(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.11(br s，1H)，4.33(br s，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90-7.96(m，4H)，8.09(s，1H).13b(C21H22N6-3.0AcOH-2.85H2O-0.25EtOH)分析计算值C％54.92，H％6.85，N％13.98.实测值C％54.91，H％6.66，N％13.64。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14b).使用对8a所述相同的方法，从11b开始。收率57％，mp 233-235℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6；δ1.87(s，3xCH3)，7.55-7.69(m，4H)，7.72-7.92(m，4H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，9.03(s，1H).14b(C21H18N6-3.0AcOH-0.9H2O)分析计算值C％58.87，H％5.81，N％15.26.实测值C％58.60，H％5.81，N％15.60。
2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c).使用对9b所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基烟腈代替6-氨基-烟腈。收率70％，mp168-169.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.55(s，3H)，7.36(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.57(s，1H)，9.20(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；312(M+，60)，175(100)，135(10).9c(C15H10BrN3)分析计算值C％57.71，H％3.23.
实测值C％57.56，H％3.15。
2-(4′-氰基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c).使用对4a所述相同的方法，从9c开始。收率78％，mp 236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.34(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，4H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.64(s，1H)，9.21(s，1H).13C NMR；δ145.2，144.7，144.3，138.7，133.8，132.8，131.9，129.6，127.6，127.5，126.9，126.1，124.3，122.8，118.8，117.1，111.4，110.1，96.9，16.3.10c(C22H14N4)分析计算值C％79.02，H％4.22.实测值C％78.81，H％4.13。
N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c).使用对5a所述相同的方法，从10c开始。收率97％，mp193-195℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，5.89(s，2H)，5.93(s，2H)，7.39(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.72(s，1H)，9.78(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.6，145.1，144.0，140.3，139.9，134.5，132.4，129.3，126.4，125.8，125.2，124.8，123.6，121.8，121.5，118.9，110.6，16.7。
2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸盐(14c).使用对8所述相同的方法，从11c开始。收率81％，mp 237-239.5℃。
1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.54(s，3H)，7.43(s，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.99(m，4H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.72(s，1H)，9.01(s，1H).14c(C22H20N6-3.0AcOH-0.5H2O)分析计算值C％60.31，H％5.96，N％15.07.实测值C％60.33，H％5.95，N％15.12。
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(15).使用对3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴吡啶。收率62％，mp218-219℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.92(s，1H).13C NMR；δ143.5，143.0，137.9，132.7，128.5，127.1，126.1，118.8，117.9，111.3，110.0，106.4.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100).分析(C14H8BrN3)C，H。
2，6-双(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16).使用对4a所述相同的方法，从15开始。收率69％，mp 292-294℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.70(s，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.94(s，4H)，8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，8.55(s，1H)，9.02(s，1H).13C NMR；δ144.4，143.2，140.9，138.0，132.8，132.6，127.2，126.1，125.4，125.0，123.7，118.8，118.5，117.0，111.6，110.2，109.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，191(3)，179(10)，160(15).C21H12N4高分辨质谱计算值320.10620.实测值320.10640.分析(C21H12N4)C，H。
2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17).使用对5a所述相同的方法，从16开始。收率95％，mp 251-253℃dec。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.88(s，2H)，5.91(s，2H)，7.67(s，2H)，7.75-7.83(m，6H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，9.70(s，1H)，9.73(s，1H).13C NMR；δ150.6，150.3，144.4，144.2，136.8，134.1，132.55，132.50，126.0，125.9，125.7，125.2，124.8，124.6，124.0，116.6，109.8。
2，6-双[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(18).使用对7所述相同的方法，从17开始。收率84％，mp 234-236℃dec。1HNMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.15(br s，3H)，2.95(br s，2H)，4.09(br s，1H)，4.27(br，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).分析(C21H22N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。(18的游离碱)mp 254-255℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.13-2.20(m，3H)，2.91(m，1H)，3.34(br s，1H)，4.03(m，1H)，4.27(m，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).13C NMR；δ162.3，144.2，143.6，138.7，136.2，126.8，126.7，123.4，115.4，99.4，49.7，27.6，23.7.MS(m/z，rel.int.，Fab./硫甘油)；359(M++1，75)，324(100)，291(5)，273(15)，237(20).C21H23N6高分辨质谱计算值359.19842.实测值359.19800。
2，6-双[4-脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(19).使用对8a所述相同的方法，从17开始。收率76％，mp 259-261℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.97(s，3xCH3)，7.67(s，2H)，7.77-7.88(m，6H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.94(s，1H).分析(C21H18N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。
4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苄腈(20)使用对3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。收率71％，mp 209-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.53(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.88(s，1H).13C NMR；δ143.3，140.4，133.3，133.0，128.1，127.4，127.0，125.9，119.2，112.8，111.2，108.2，16.7.MS(m/z，rel.int.)；312(M+，10)，230(100)，217(60)，205(50)。
2，6-双(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)使用对4a所述相同的方法，从20开始。收率73％，mp 283-285℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，7.53(s，1H)，7.85-7.93(m，6H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.87(s，1H).13C NMR；δ144.9，142.5，141.1，138.1，132.6，132.4，127.0，126.6，126.0，123.6，123.3，122.9，118.6，118.4，111.9，110.0，109.7，16.3.MS(m/z，rel.int.)；335(M++1，100)，310(30)，279(20)，234(40)。
2，6-双[4-N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22).使用对5a所述相同的方法，从21开始。收率92％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，6.22(s，2H)，6.40(s，2H)，7.51(s，1H)，7.76-7.90(m，6H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.80(s，1H)，9.93(s，2H).13C NMR；δ152.0，151.2，144.7，143.5，137.5，134.8，131.6，131.1，126.2，126.1，125.3，124.6，123.5，121.9，110.5，16.8.MS(m/z，rel.int.)；401(M++1，75)，339(20)，266(10)，201(100)。
2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸盐(23).使用对8a所述相同的方法，从22开始。收率81％，mp 241-243℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.88(s，3xCH3)，2.63(s，3H)，7.53(s，1H)，7.89-8.00(m，5H)，8.07-8.18(m，3H)，8.53(s，1H)，8.86(s，1H).23(C22H20N6-3.0AcOH-1.7H2O)分析计算值C％58.06，H％6.16，N％14.51.实测值C％57.90，H％5.93，N％14.76。
生物学结果如Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)等所述进行DNA结合研究以及体外和体内抗原生动物研究，该文献以其全部内容引入本文作为参考。
表1包含新的二脒的DNA结合研究的结果以及测试这些化合物针对T.b.r.和P.f.的体外结果。二脒8a、8b、14a、14b和14c都含有不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶单元，与该平面芳香体系的存在相一致，显示出高的DNA亲和力，高的DNA亲和力由大的ΔTm值(例如约24至＞27)反映。将中心环从呋喃基变为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基没有导致测得的DNA亲和力有太大的不同。二脒基四氢咪唑并[1，2-a]吡啶类似物7、13a和13b，都表现出比它们的不饱和类似物低些的ΔTm值(例如约15至约21)。DNA亲和力的这一减小与部分饱和环的存在相一致，该部分饱和环偏离平面，因此不与小沟的壁形成有效的堆积配偶体。尽管饱和类似物表现出比它们的不饱和对应物更低的测得的DNA亲合力，但是当与喷他眯(ΔTm＝12)相比时，该亲和力是相对强的。由于pK值较低，这些脒的N-羟基和N-甲氧基潜能前药与DNA的结合不是很好。作为这一类化合物的代表性实例，评价了化合物12，ΔTm值仅为0.3。
这些化合物的体外评价(表1)显示了针对T.b.r.和P.f.的有前景的结果。针对T.b.r.，八个二脒中的六个获得63nM或更小的IC50值。针对T.b.r.，两个不饱和类似物8b和14a获得非常低的C50值，分别为6和1nM。针对P.f.，八个二脒中的六个获得88nM或更小的IC50值。体外针对P.f.最有活性的活性化合物是8a和13a。这两个化合物获得14nM的IC50值。其中之一是饱和类似物(13a)，而另一个是不饱和类似物(8a)。如预料的那样，由于缺乏生物转化成活性二脒所需要的酶，前药分子(5a、6、11a、12)基本上未显示出体外活性。
表2显示这些化合物在STIB900模型中对急性T.b.r.感染的体内活性。在该模型中，当腹膜内给药时，五个二脒(8a、8b、7、14b、14a)获得4/4治愈，而两个二脒13a和14c获得3/4治愈。当口服给药时，四个前药(5a、6、11a、12)没有显示出高的体内效果。没有试图对制剂进行优化。因此，这些结果可能反映该前药的非最适吸收，而没有反映它们针对T.b.r.的体内活性。本领域技术人员会理解，制剂优化可能改善前药的生物利用度。最有效的前药化合物6在100mg/kg时仅获得2/4治愈。这一结果与获得4/4治愈的前药IIIa及许多azafuramidine前药类似物相反。
总之，这些生物学结果表明已经制备了一类新的二芳基二脒，其显示强的DNA亲合力以及针对T.b.r.和P.f的高的体外活性。当腹膜内给药时该二脒类显示出针对T.b.r.优异的体内活性。该有潜能的前药的口服活性是中等的。
a)参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)重复测定的平均值，参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；na＝不适用；sat’d＝饱和环结构；unsat’d＝不饱和环结构；K＝1,000；IC50＝产生50％生长抑制的浓度；Am＝(C＝NH)NH2；AmOH＝(C＝NOH)NH2；以及AmOMe＝(C＝NOMe)NH2；BzAm＝苄脒，例如(苯基-(C＝NH)NH2)。
a)关于STIB900模型的详细描述参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)13b的IC50值不满足进入动物研究的标准；c)ip＝腹膜内；po＝口服；d)存活且60日无寄生虫的小鼠的数目；e)平均存活天数；未治疗的对照动物在感染后第7-8天死亡。
应理解，本发明的各细节在不偏离本发明范围的前提下可以改变。此外，上述实施方式仅是为例证的目的，而不是限制的目的。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
3.权利要求1的化合物，其中n是1；L选自 A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
4.权利要求1的化合物，其中n是0；A1在C环的4-位，且包括 且A2在B环的6-位，且包括
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-双[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
6.权利要求1的化合物的药学可接受的盐。
7.权利要求6的药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
8.一种药物制剂，其包含(a)权利要求1的化合物；和(b)药学可接受的载体。
9.一种治疗有此治疗需要的个体中微生物感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基或烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基。
10.权利要求9的方法，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
11.权利要求9的方法，其中n是1；L选自 A1和A2各自包括 其中A1在C环的4-位，且A2在B环的6-位。
12.权利要求9的方法，其中n是0；A1在C环的4-位，且包括 且A2在B环的6-位，且包括
13.权利要求9的方法，其中式(I)的化合物选自N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-{5-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羟基-2-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基联苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-双[4-(N-羟基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-双[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或其药学可接受的盐。
14.权利要求9的方法，其中所述微生物感染选自布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染之一。
15.权利要求9的方法，其中所述式I的化合物以药学可接受的盐的形式给予。
16.权利要求15的方法，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
17.式(I)的化合物或其药学可接受的盐的制备方法 其中n是0-1的整数；p是0-4的整数；q是0-3的整数；R1和R2各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L选自 其中X选自O、S和NR3，且其中R3选自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构；A1和A2各自独立地是 其中Ar选自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羟基烷基或亚烷基；所述方法包括(a)使芳基取代的卤代烷酮与氨基吡啶反应，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)将所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化剂在碱存在下混合，形成第一反应混合物；(c)将氰基苯基硼酸加入所述第一反应混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)将碱金属醇盐和还原剂混合，形成第二反应混合物；和(e)将所述第二反应混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟。
18.权利要求17的方法，其中所述芳基取代的卤代烷酮选自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。
19.权利要求17的方法，其中所述氨基吡啶选自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基卤代吡啶。
20.权利要求19的方法，其中所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。
21.权利要求19的方法，其中所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。
22.权利要求19的方法，其中所述氨基卤代吡啶选自2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
23.权利要求17的方法，其中所述第一催化剂包括四(三苯基膦)钯。
24.权利要求17的方法，其中所述碱包括碳酸盐。
25.权利要求17的方法，其中所述氰基苯基硼酸选自4-氰基苯基硼酸和3-氰基苯基硼酸。
26.权利要求17的方法，其中所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾。
27.权利要求17的方法，其中所述还原剂包括盐酸羟胺。
28.权利要求17的方法，所述方法包括使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟和烷基化剂反应，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶双-O-烷基偕胺肟。
29.权利要求28的方法，其中所述烷基化剂包括硫酸二烷基酯。
30.权利要求17的方法，其包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶双-偕胺肟与酰化剂在第一质子溶剂中反应，形成酰化产物；(b)将第二催化剂加入于第二质子溶剂中的所述酰化产物中，形成第三反应混合物；和(c)使所述第三反应混合物在压力下与氢接触一段时间，形成以下之一(i)式(I)的饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
31.权利要求30的方法，其中所述酰化剂包括乙酸酐。
32.权利要求30的方法，其中所述第二催化剂包括炭载钯催化剂。
33.权利要求30的方法，其中所述第一质子溶剂包括乙酸。
34.权利要求30的方法，其中所述第二质子溶剂选自乙酸和烷基醇。
35.权利要求30的方法，其包括使所述第三反应混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在压力下与氢接触一段时间，形成式(I)的不饱和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
36.权利要求35的方法，其中所述烷基酯包括乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及通过给予个体有效量的双阳离子咪唑并吡啶化合物或双阳离子四氢－咪唑并吡啶化合物治疗有此需要的个体中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生动物病原体，例如布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染。本发明还涉及双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢－咪唑并吡啶的合成方法，以及所述新的双阳离子咪唑并吡啶和双阳离子四氢－咪唑并吡啶化合物本身。
文档编号A61K31/44GK1930159SQ200580007324
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月8日 优先权日2004年3月8日
发明者戴维·W.·博伊金, 理查德·R.·蒂德韦尔, W.·戴维·威尔逊, 穆罕默德·A.·伊斯梅尔 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校, 佐治亚州立大学研究基金会公司
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