抗炎内酯的制作方法
专利名称：抗炎内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗炎内酯。
本发明一方面提供了式I化合物， 例如式I′化合物， 其中R是羟基或氨基。
式I化合物包括式I′化合物。优选在式I化合物中，R是羟基；R是氨基。
另一方面，本发明提供了选自下组的本发明化合物乙酸7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，例如包括乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，和乙酸7-乙酰氧基-1-[1-(3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，例如包括乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
本发明提供的化合物在下文中称作“本发明的化合物”。式I化合物包括式I′化合物。本发明的化合物包括任意形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式和盐的溶剂化物形式。
另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。这类盐优选包括可药用盐，尽管也包括非可药用盐，例如对于制备/分离/纯化的目的而言。本发明化合物的盐包括金属盐，或例如酌情为酸加成盐。金属盐包括例如碱金属或碱土金属盐，优选碱金属盐，例如锂、钾、钠，优选钠。游离形式的本发明化合物可以转化为相应的盐形式的化合物；反之亦然。溶剂化物形式的游离或盐形式的本发明化合物可以转化为相应的非溶剂化形式的游离或盐形式的化合物；反之亦然。
本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体。本发明的化合物可例如含有不对称碳原子，因此可以以对映异构体或非对映异构体及其混合物(例如外消旋物)的形式存在。与不对称碳原子连接的任意取代基可以呈现(R)-或(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。例如，式I化合物中的四氢吡喃环和十九碳链烯基链含有不对称碳原子，与该不对称碳原子连接的取代基(例如磺酰氧基甲基、甲基碳酰氧基、甲基、吡喃基环)可以是(R)-或(S)-构型，例如如式I′化合物或本发明化合物所选自的组中所示。此外，式I化合物在十九碳链烯基链上含有双键，与该双键连接的取代基可以为顺式-或反式-构象异构。如果生产式I化合物的原料，即式II化合物(如下所示)，通过发酵获得(见下述生产方法)，优选与式I化合物的不对称碳原子连接的取代基的构型和式I化合物中的构象异构与式I化合物中的相同。
异构体混合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法来分离，以获得纯的异构体。本发明包括任意异构形式和任意异构混合物形式的本发明化合物。当存在互变异构体时，本发明还包括式I化合物的互变异构体。
另一方面，本发明提供了式I化合物的生产方法，该方法包括使式II化合物如式II′化合物硫酸化或氨磺酰化， 从反应混合物中分离所得式I化合物；以及任选将所得式I化合物转化为另一种式I化合物，例如-将所得式I化合物转化为其盐，或者-如果式I化合物以盐形式获得，则将所述的盐转化为式I化合物的游离碱。
式II化合物包括式II′化合物。
硫酸化或氨磺酰化可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行。
在本发明的优选方面-硫酸化如下进行式II化合物与SO3-吡啶复合物在有机溶剂(例如极性有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中反应，并从反应混合物中分离其中R是羟基的式I化合物；-氨磺酰化如下进行在有机溶剂(例如极性有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中用NaH、并进一步用ClSO2NH2(例如可通过异氰酸氯代磺酰基酯与甲酸反应获得)处理式II化合物，并从反应混合物中分离其中R是氨基的式I化合物。
盐的形成可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行，例如对于碱金属或碱土金属盐的形成，可以用式MET-OH或式MET′OH2的碱处理式I化合物，其中MET是碱金属离子，MET′是碱土金属离子。
另一方面，本发明提供了式II化合物，例如可用作生产本发明化合物的中间体，例如是游离形式或盐形式，包括如上文本发明化合物中所述的盐。
本文中式II化合物还被称为“本发明(的)中间体”，以区别于式I化合物的“本发明(的)化合物”。式II化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法或如本文所述来获得。
另一方面，本发明提供了式II化合物的制备方法，该方法包括使式III化合物、例如式III′化合物酰化， 式III化合物包括式III′化合物。酰化可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行。在本发明的优选方面，酰化如下进行使式II化合物与乙酸酐在有机溶剂如吡啶中反应，并从反应混合物中分离所得式II化合物。任选并且如果期望的话，式II化合物的盐形成可酌情例如如上文式I化合物中所述来进行。
式III化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法获得，例如通过在培养基存在下培养生产式III化合物的菌株、如MicrosphaeropsisHohn属菌株、例如真菌菌株NRRL15684，并从培养基中回收(如通过色谱法，参见US4753959)式III化合物。
在式II中间体或式III化合物(原料)中，官能团(如果存在的话)任选以被保护的形式或者如果存在成盐基团的话以盐形式存在。任选存在的保护基团可以在适当的阶段例如按照、例如类似地按照常规方法除去。
本文所述的任意化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法或者如本文所述来制备。
本发明的化合物(例如包括式I和式I′化合物)呈现出药理活性，因此可用作药物。具体而言，我们已经出人意料地发现，本发明的化合物显示出抗炎活性，可用于例如治疗与炎症相关的疾病。
抗炎活性可以通过体内试验系统来检测，例如如下文实施例3中所述。
本发明的化合物显示出治疗活性，因此可用于治疗与炎症相关的疾病，例如用作抗炎剂，例如用于治疗炎性紊乱，如在瘤形成疾病的遏制中，例如炎性皮肤疾病和自身免疫疾病，例如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎及相关的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、光毒性和光敏性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、cutaneous easinophilias、红斑狼疮、斑秃和痤疮。
另一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物，例如用于治疗与炎症相关的疾病。
对于药物用途而言，本发明的化合物包含一种或多种、优选一种本发明的化合物，例如两种或两种以上本发明化合物的组合。
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗与炎症相关的疾病的药物、例如药物组合物中的用途。
实施例1和2的化合物是本发明的优选化合物。
本发明的化合物可以采用与类似于已知标准的方式施用，用于治疗与炎症相关的疾病。
在另一方面，本发明还提供了治疗与炎症相关的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量、例如抗炎有效量的本发明化合物；例如以药物组合物的形式施用。
治疗包括治疗和预防。对于这种治疗，适宜剂量当然将根据例如所用的本发明化合物的化学性质和药物动力学数据、个体宿主、给药模式和所治疗病症的性质和严重度而不同。然而通常，对于在较大型哺乳动物如人中获得令人满意的结果而言，指示日剂量是约5mg至约1500mg(约0.06mg/kg体重至约20mg/kg体重)，例如约50至约1200mg(约4mg/kg体重至约15mg/kg体重)的本发明化合物；方便地例如以至多每日4次的分开剂量施用。本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，例如经肠内(例如包括经鼻、口腔、直肠、口服)施用、胃肠道外(例如包括静脉内、肌内、皮下)施用或者局部(例如包括经皮肤表面、鼻内、气管内)施用；例如以包衣或未包衣片剂、胶囊、(注射用)溶液、固体溶液、混悬液、分散剂、固体分散体的形式；例如以安瓿、小瓶的形式，以乳膏剂、凝胶剂、糊剂、可吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、栓剂的形式。
本发明的化合物可以以可药用盐如金属盐的形式施用；或以游离形式施用；任选以溶剂化物的形式施用。盐形式的本发明化合物表现出与游离形式的本发明化合物相同级别的活性；任选以溶剂化物的形式。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种其它药物活性剂组合用于本发明的药物治疗。所述的其它药物活性剂包括例如在治疗与炎症相关的疾病中具有活性的其它药物活性化合物，如抗菌剂。
组合包括固定组合，其中两种或两种以上的药物活性剂在同一制剂中；药盒，其中在单独制剂中的两种或两种以上的药物活性剂在同一包装中出售，例如带有共同给药的说明；自由的组合，其中药物活性剂被分别包装，但是给出了同时或依次给药的说明。
另一方面，本发明提供了如下定义的药物组合物，其包含本发明的化合物和至少一种药用赋形剂，例如适宜的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
另一方面，本发明提供了本发明的药物组合物，其还包含其它药物活性剂。
组合物可按照、例如类似地按照常规方法来生产，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法。单位剂量形式可以包含例如约50mg至约1000mg，如100mg至500mg。
在下列实施例中，所有温度均是摄氏温度且未校准。
使用下列缩写DMF N，N-二甲基甲酰胺实施例1乙酸7-乙酰氧基-1-[1-(3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯1A.乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将5g(2R，3S，4R，6R)-6′-((3E，5E，11E，13E)-2，8-二羟基-1，1，5，7，9，13，15，17-八甲基-十九碳-3，5，11，13-四烯基)-3，4，4′-三羟基-6-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.-[2，3′]联吡喃基-2′-酮溶于25ml吡啶和25ml乙酸酐中，搅拌18小时，蒸发溶剂，将所得蒸发残余物溶于甲苯中，滤除吡啶鎓盐。将所得滤液蒸发溶剂，所得蒸发残余物溶于100ml CH3OH中。向所得混合物中加入4ml33％氨水，将所得混合物搅拌18小时，蒸发溶剂并将所得蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)6.30(d，1H，H3，J＝15Hz)；6.20(d，1H，H11，J＝15.5Hz)；5.91(s，1H，H5′)；5.37-5.58(m，4H，H1，2，5，10)；5.08-5.20(m，3H，H3-吡喃基，4-吡喃基，13)；4.82(d，1H，H2-吡喃基，J＝9.4Hz)；4.75(dd，1H，H-7，J＝4.4，7.8Hz)；3.70-3.85(m，2H，Ha-乙酰氧基甲基，Hb- 乙酰氧基甲基)；3.61(m，1H，H6-吡喃基)；2.88(m，1H，H-6)；2.58(m，1H，H-14)；2.24(m，1H，H-5a- 吡喃基)；2.20(m，1H，H9a)；2.08(s，3H，COCH3)，2.04(s，3H，COCH3)；2.01(s，3H，COCH3)，2.00(s，3H，COCH3)；1.83(m，1H，H9b)；1.73-1.77(m，2H，H5b-吡喃基，H8)；1.73(2xs，6H，CH3-4，12)；1.17-1.30(m，3H，H15a，16，17a)；1.24(s，3H，gem-CH3)；1.21(s，3H，gem-CH3)；1.05-1.18(m，2H，H15b，17b)；0.98(d，3H，CH3-6，J＝7Hz)；0.93(d，3H，CH3-14，J＝7Hz)；0.80-0.88(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 829(MH+，100).
1B.乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将953mg SO3-吡啶复合物加至含有1g乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯的90ml DMF中，将所得溶液搅拌12小时。将所得混合物蒸发溶剂，所得蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1，330K)6.28(d，1H，H3，J＝15.5Hz)；6.03(d，1H，H11，J＝15.4Hz)；5.75(s，1H，H5′)；5.56(d，1H，H1，J＝7.6Hz)；5.50(d，1H，H5，J＝7.5Hz)；5.44-5.48(m，3H，H3-吡喃基，2，10)；5.14(m，1H，H4-吡喃基)；5.12(d，1H，H13，J＝9.6Hz)；4.87(d，1H，H2-吡喃基，J＝11.1Hz)；4.77(dd，1H，H7，J＝5.3，6.9Hz)；ABX-系统(μA＝4.37，Ha-乙酰氧基甲基，μB＝4.08，Hb-乙酰氧基甲基，μX＝4.02，H6-吡喃基，JAB＝10.9，JAX＝3.0，JBX＝1.9Hz)；2.89(m，1H，H6)；2.55(m，1H，H14)；2.24(m，1H，H9a)；2.20(m，1H，H5a-吡喃基)；2.12(m，1H，H5b-吡喃基)；2.05(s，3H，COCH3)，2.02(2xs，6H，COCH3)；1.90(m，1H，H9b)；1.87(s，3H，COCH3)；1.80(m，1H，H8)；1.72(2xs，6H，CH3-4，12)；1.22-1.30(m，3H，H15a，16，17a)；1.23(s，3H，gem-CH3)；1.18(s，3H，gem-CH3)；1.13(m，1H，H17b)；1.08(m，1H，H15b)；0.95(d，3H，CH3-6，J＝6.9Hz)；0.93(d，3H，CH3-15，J＝6.7Hz)；0.82-0.87(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 947(MK+，100).
实施例2乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将36mg NaH加至含有600mg乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯的18ml DMF中，将所得混合物搅拌45分钟。向所得混合物中加入432mg ClSO2NH2，将所得溶液另外搅拌2小时。将所得混合物蒸发溶剂，用乙酸乙酯处理蒸发残余物，并将所得有机层用饱和碳酸氢钠和盐水萃取。将所得有机层干燥，蒸发溶剂，蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)6.26(d，1H，H3，J＝15.5Hz)；6.03(d，1H，H11，J＝15.5Hz)；5.77(s，1H，H5′)；5.74(m，1H，H3-吡喃基)5.57(d，1H，H1，J＝7.5Hz)；5.43-5.50(m，2H，H2，10)；5.47(d，1H，H5，J＝7.8Hz)；5.10(d，1H，H13，J＝9.3Hz)；5.09(m，1H，H4-吡喃基)；4.80(m，1H，H2-吡喃基)；4.76(dd，1H，H7，J＝4.6，7.6Hz)；ABX-系统(μA＝4.37，Ha-乙酰氧基甲基，μB＝4.20，Hb-乙酰氧基甲基，μX＝3.90，H6-吡喃基，JAB＝11.9，JAX＝2.5，JBX＝4.6Hz)；2.90(m，1H，H6)；2.58(m，1H，H14)；2.23(m，1H，H9a)；2.14(m，1H，H5a-吡喃基)；2.07(s，3H，COCH3)，2.03(s，3H，COCH3)；2.02(s，3H，COCH3)；1.93(m，1H，H5b-吡喃基)；1.89(s，3H，COCH3)；1.87(m，1H，H9b)；1.79(m，1H，H8)；1.74(2xs，6H，CH3-4，12)；1.22-1.32(m，3H，H15a，16，17a)；1.23(s，3H，gem-CH3)；1.19(s，3H，gem-CH3)；1.13(m，1H，H17b)；1.08(m，1H，H15b)；0.96(d，3H，CH3-6，J＝7Hz)；0.93(d，3H，CH3-15，J＝6.9Hz)；0.82-0.87(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 908(MH+，50).
实施例3抗炎活性抗炎活性可通过体内测试系统进行检测，即在IL-8诱导的白细胞迁移模型、Topical ICD-TPA小鼠模型和在ACD小鼠模型中进行，例如如下所述，其中使用下列缩写ACD过敏性接触性皮炎DAE乙酰乙酰胺、乙醇和丙酮的混合物ICD异柠檬酸脱氢酶IL-8 白细介素-8PBS磷酸盐缓冲盐水TPA12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯)供试化合物包含本发明的式I、即式I′化合物。
试验系统a.IL-8诱导的白细胞迁移模型包括24至36只雌性Balb/c小鼠，18-20g；IL-8对照组；参比组；缓冲剂对照组及3至6个供试组。人重组IL-8以1μg/100μl PBS浓度腹膜内注射。
将5mg供试化合物或参比化合物分别溶于1ml PBS中。腹膜内注射IL-8后立即静脉内注射100μl供试化合物(＝500μg/小鼠)。IL-8注射4小时后，将小鼠麻醉并眼眶取血。将小鼠处死并如下收集腹膜腔渗出细胞腹膜内注射5ml PBS，1分钟后尽可能多地将其回收。在Toa-计数仪(Coulter)上进行血液和腹膜腔渗出细胞的总细胞计数。
细胞离心涂片标本在Shandon Cytocentrifuge“Cytospin”2上制备。血涂片和细胞离心涂片标本用Hemacolor(Merck)染色。血涂片和腹膜腔渗出细胞的分类细胞计数在显微镜下进行。对结果进行统计学评价(t-检验)。
本发明的化合物在IL-8诱导的白细胞迁移模型中显示出活性。
b.Topical ICD-TPA小鼠模型(TPA-诱导的刺激性接触性皮炎)将10μl 0.01％TPA溶液在皮肤表面应用于NMRI小鼠的右耳内表面以引致炎性耳廓肿胀，每组8只。在应用TPA之前，供试动物用10μl供试化合物(溶于DAE中)局部处理30分钟；对照动物类似地仅用溶媒DAE处理。TPA-处理后6小时时，处死动物，从根部切下两耳耳垂并称重。耳重量的差异作为炎性肿胀的量度[右耳(经处理、经刺激)对比左耳(未经处理、未经刺激)，以％表示]。
本发明的化合物在ICD-TPA模型中显示出活性。
c.Topical ACD-模型(唑酮致敏小鼠)将10μl 2％唑酮在皮肤表面应用于NMRI小鼠的右耳内表面，每组8只，所述小鼠用唑酮致敏。30分钟后将供试动物用10μl供试化合物(溶于DAE中)局部处理。24小时后处死动物。如上文“b.Topical ICD-TPA小鼠模型”中所示测量炎性肿胀。
本发明的化合物在Topical ACD-模型中显示出活性。
权利要求
1.式I化合物， 其中R是羟基或氨基。
2.权利要求1的化合物，其中R是羟基。
3.权利要求1的化合物，其中R是氨基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，为盐形式。
5.权利要求4的化合物，为碱金属盐形式。
6.权利要求5的化合物，其为钠盐。
7.权利要求6的化合物，其中R是氨基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，用作药物。
9.药物组合物，包含权利要求1至7中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
10.权利要求1至7中任一项的化合物在制造用于治疗与炎症相关的疾病的药物中的用途。
11.与炎症相关的疾病的治疗方法，该治疗方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的权利要求1至7中任一项的化合物。
全文摘要
对与炎症相关的疾病具有药物活性的式(I)内酯。
文档编号A61K31/366GK1930142SQ200580007386
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月1日
发明者J·G·迈因加斯内, K·蒂林 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及抗炎内酯。
本发明一方面提供了式I化合物， 例如式I′化合物， 其中R是羟基或氨基。
式I化合物包括式I′化合物。优选在式I化合物中，R是羟基；R是氨基。
另一方面，本发明提供了选自下组的本发明化合物乙酸7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，例如包括乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，和乙酸7-乙酰氧基-1-[1-(3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯，例如包括乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
本发明提供的化合物在下文中称作“本发明的化合物”。式I化合物包括式I′化合物。本发明的化合物包括任意形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式和盐的溶剂化物形式。
另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。这类盐优选包括可药用盐，尽管也包括非可药用盐，例如对于制备/分离/纯化的目的而言。本发明化合物的盐包括金属盐，或例如酌情为酸加成盐。金属盐包括例如碱金属或碱土金属盐，优选碱金属盐，例如锂、钾、钠，优选钠。游离形式的本发明化合物可以转化为相应的盐形式的化合物；反之亦然。溶剂化物形式的游离或盐形式的本发明化合物可以转化为相应的非溶剂化形式的游离或盐形式的化合物；反之亦然。
本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体。本发明的化合物可例如含有不对称碳原子，因此可以以对映异构体或非对映异构体及其混合物(例如外消旋物)的形式存在。与不对称碳原子连接的任意取代基可以呈现(R)-或(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。例如，式I化合物中的四氢吡喃环和十九碳链烯基链含有不对称碳原子，与该不对称碳原子连接的取代基(例如磺酰氧基甲基、甲基碳酰氧基、甲基、吡喃基环)可以是(R)-或(S)-构型，例如如式I′化合物或本发明化合物所选自的组中所示。此外，式I化合物在十九碳链烯基链上含有双键，与该双键连接的取代基可以为顺式-或反式-构象异构。如果生产式I化合物的原料，即式II化合物(如下所示)，通过发酵获得(见下述生产方法)，优选与式I化合物的不对称碳原子连接的取代基的构型和式I化合物中的构象异构与式I化合物中的相同。
异构体混合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法来分离，以获得纯的异构体。本发明包括任意异构形式和任意异构混合物形式的本发明化合物。当存在互变异构体时，本发明还包括式I化合物的互变异构体。
另一方面，本发明提供了式I化合物的生产方法，该方法包括使式II化合物如式II′化合物硫酸化或氨磺酰化， 从反应混合物中分离所得式I化合物；以及任选将所得式I化合物转化为另一种式I化合物，例如-将所得式I化合物转化为其盐，或者-如果式I化合物以盐形式获得，则将所述的盐转化为式I化合物的游离碱。
式II化合物包括式II′化合物。
硫酸化或氨磺酰化可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行。
在本发明的优选方面-硫酸化如下进行式II化合物与SO3-吡啶复合物在有机溶剂(例如极性有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中反应，并从反应混合物中分离其中R是羟基的式I化合物；-氨磺酰化如下进行在有机溶剂(例如极性有机溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺)中用NaH、并进一步用ClSO2NH2(例如可通过异氰酸氯代磺酰基酯与甲酸反应获得)处理式II化合物，并从反应混合物中分离其中R是氨基的式I化合物。
盐的形成可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行，例如对于碱金属或碱土金属盐的形成，可以用式MET-OH或式MET′OH2的碱处理式I化合物，其中MET是碱金属离子，MET′是碱土金属离子。
另一方面，本发明提供了式II化合物，例如可用作生产本发明化合物的中间体，例如是游离形式或盐形式，包括如上文本发明化合物中所述的盐。
本文中式II化合物还被称为“本发明(的)中间体”，以区别于式I化合物的“本发明(的)化合物”。式II化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法或如本文所述来获得。
另一方面，本发明提供了式II化合物的制备方法，该方法包括使式III化合物、例如式III′化合物酰化， 式III化合物包括式III′化合物。酰化可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法进行。在本发明的优选方面，酰化如下进行使式II化合物与乙酸酐在有机溶剂如吡啶中反应，并从反应混合物中分离所得式II化合物。任选并且如果期望的话，式II化合物的盐形成可酌情例如如上文式I化合物中所述来进行。
式III化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法获得，例如通过在培养基存在下培养生产式III化合物的菌株、如MicrosphaeropsisHohn属菌株、例如真菌菌株NRRL15684，并从培养基中回收(如通过色谱法，参见US4753959)式III化合物。
在式II中间体或式III化合物(原料)中，官能团(如果存在的话)任选以被保护的形式或者如果存在成盐基团的话以盐形式存在。任选存在的保护基团可以在适当的阶段例如按照、例如类似地按照常规方法除去。
本文所述的任意化合物可酌情例如按照、例如类似地按照常规方法或者如本文所述来制备。
本发明的化合物(例如包括式I和式I′化合物)呈现出药理活性，因此可用作药物。具体而言，我们已经出人意料地发现，本发明的化合物显示出抗炎活性，可用于例如治疗与炎症相关的疾病。
抗炎活性可以通过体内试验系统来检测，例如如下文实施例3中所述。
本发明的化合物显示出治疗活性，因此可用于治疗与炎症相关的疾病，例如用作抗炎剂，例如用于治疗炎性紊乱，如在瘤形成疾病的遏制中，例如炎性皮肤疾病和自身免疫疾病，例如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎及相关的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、光毒性和光敏性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、cutaneous easinophilias、红斑狼疮、斑秃和痤疮。
另一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物，例如用于治疗与炎症相关的疾病。
对于药物用途而言，本发明的化合物包含一种或多种、优选一种本发明的化合物，例如两种或两种以上本发明化合物的组合。
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗与炎症相关的疾病的药物、例如药物组合物中的用途。
实施例1和2的化合物是本发明的优选化合物。
本发明的化合物可以采用与类似于已知标准的方式施用，用于治疗与炎症相关的疾病。
在另一方面，本发明还提供了治疗与炎症相关的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量、例如抗炎有效量的本发明化合物；例如以药物组合物的形式施用。
治疗包括治疗和预防。对于这种治疗，适宜剂量当然将根据例如所用的本发明化合物的化学性质和药物动力学数据、个体宿主、给药模式和所治疗病症的性质和严重度而不同。然而通常，对于在较大型哺乳动物如人中获得令人满意的结果而言，指示日剂量是约5mg至约1500mg(约0.06mg/kg体重至约20mg/kg体重)，例如约50至约1200mg(约4mg/kg体重至约15mg/kg体重)的本发明化合物；方便地例如以至多每日4次的分开剂量施用。本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，例如经肠内(例如包括经鼻、口腔、直肠、口服)施用、胃肠道外(例如包括静脉内、肌内、皮下)施用或者局部(例如包括经皮肤表面、鼻内、气管内)施用；例如以包衣或未包衣片剂、胶囊、(注射用)溶液、固体溶液、混悬液、分散剂、固体分散体的形式；例如以安瓿、小瓶的形式，以乳膏剂、凝胶剂、糊剂、可吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、栓剂的形式。
本发明的化合物可以以可药用盐如金属盐的形式施用；或以游离形式施用；任选以溶剂化物的形式施用。盐形式的本发明化合物表现出与游离形式的本发明化合物相同级别的活性；任选以溶剂化物的形式。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种其它药物活性剂组合用于本发明的药物治疗。所述的其它药物活性剂包括例如在治疗与炎症相关的疾病中具有活性的其它药物活性化合物，如抗菌剂。
组合包括固定组合，其中两种或两种以上的药物活性剂在同一制剂中；药盒，其中在单独制剂中的两种或两种以上的药物活性剂在同一包装中出售，例如带有共同给药的说明；自由的组合，其中药物活性剂被分别包装，但是给出了同时或依次给药的说明。
另一方面，本发明提供了如下定义的药物组合物，其包含本发明的化合物和至少一种药用赋形剂，例如适宜的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
另一方面，本发明提供了本发明的药物组合物，其还包含其它药物活性剂。
组合物可按照、例如类似地按照常规方法来生产，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法。单位剂量形式可以包含例如约50mg至约1000mg，如100mg至500mg。
在下列实施例中，所有温度均是摄氏温度且未校准。
使用下列缩写DMF N，N-二甲基甲酰胺实施例1乙酸7-乙酰氧基-1-[1-(3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯1A.乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将5g(2R，3S，4R，6R)-6′-((3E，5E，11E，13E)-2，8-二羟基-1，1，5，7，9，13，15，17-八甲基-十九碳-3，5，11，13-四烯基)-3，4，4′-三羟基-6-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.-[2，3′]联吡喃基-2′-酮溶于25ml吡啶和25ml乙酸酐中，搅拌18小时，蒸发溶剂，将所得蒸发残余物溶于甲苯中，滤除吡啶鎓盐。将所得滤液蒸发溶剂，所得蒸发残余物溶于100ml CH3OH中。向所得混合物中加入4ml33％氨水，将所得混合物搅拌18小时，蒸发溶剂并将所得蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)6.30(d，1H，H3，J＝15Hz)；6.20(d，1H，H11，J＝15.5Hz)；5.91(s，1H，H5′)；5.37-5.58(m，4H，H1，2，5，10)；5.08-5.20(m，3H，H3-吡喃基，4-吡喃基，13)；4.82(d，1H，H2-吡喃基，J＝9.4Hz)；4.75(dd，1H，H-7，J＝4.4，7.8Hz)；3.70-3.85(m，2H，Ha-乙酰氧基甲基，Hb- 乙酰氧基甲基)；3.61(m，1H，H6-吡喃基)；2.88(m，1H，H-6)；2.58(m，1H，H-14)；2.24(m，1H，H-5a- 吡喃基)；2.20(m，1H，H9a)；2.08(s，3H，COCH3)，2.04(s，3H，COCH3)；2.01(s，3H，COCH3)，2.00(s，3H，COCH3)；1.83(m，1H，H9b)；1.73-1.77(m，2H，H5b-吡喃基，H8)；1.73(2xs，6H，CH3-4，12)；1.17-1.30(m，3H，H15a，16，17a)；1.24(s，3H，gem-CH3)；1.21(s，3H，gem-CH3)；1.05-1.18(m，2H，H15b，17b)；0.98(d，3H，CH3-6，J＝7Hz)；0.93(d，3H，CH3-14，J＝7Hz)；0.80-0.88(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 829(MH+，100).
1B.乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将953mg SO3-吡啶复合物加至含有1g乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯的90ml DMF中，将所得溶液搅拌12小时。将所得混合物蒸发溶剂，所得蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-羟基磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1，330K)6.28(d，1H，H3，J＝15.5Hz)；6.03(d，1H，H11，J＝15.4Hz)；5.75(s，1H，H5′)；5.56(d，1H，H1，J＝7.6Hz)；5.50(d，1H，H5，J＝7.5Hz)；5.44-5.48(m，3H，H3-吡喃基，2，10)；5.14(m，1H，H4-吡喃基)；5.12(d，1H，H13，J＝9.6Hz)；4.87(d，1H，H2-吡喃基，J＝11.1Hz)；4.77(dd，1H，H7，J＝5.3，6.9Hz)；ABX-系统(μA＝4.37，Ha-乙酰氧基甲基，μB＝4.08，Hb-乙酰氧基甲基，μX＝4.02，H6-吡喃基，JAB＝10.9，JAX＝3.0，JBX＝1.9Hz)；2.89(m，1H，H6)；2.55(m，1H，H14)；2.24(m，1H，H9a)；2.20(m，1H，H5a-吡喃基)；2.12(m，1H，H5b-吡喃基)；2.05(s，3H，COCH3)，2.02(2xs，6H，COCH3)；1.90(m，1H，H9b)；1.87(s，3H，COCH3)；1.80(m，1H，H8)；1.72(2xs，6H，CH3-4，12)；1.22-1.30(m，3H，H15a，16，17a)；1.23(s，3H，gem-CH3)；1.18(s，3H，gem-CH3)；1.13(m，1H，H17b)；1.08(m，1H，H15b)；0.95(d，3H，CH3-6，J＝6.9Hz)；0.93(d，3H，CH3-15，J＝6.7Hz)；0.82-0.87(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 947(MK+，100).
实施例2乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯将36mg NaH加至含有600mg乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-6-羟甲基-2′-氧代-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯的18ml DMF中，将所得混合物搅拌45分钟。向所得混合物中加入432mg ClSO2NH2，将所得溶液另外搅拌2小时。将所得混合物蒸发溶剂，用乙酸乙酯处理蒸发残余物，并将所得有机层用饱和碳酸氢钠和盐水萃取。将所得有机层干燥，蒸发溶剂，蒸发残余物进行色谱法。
获得乙酸(2E，4E，10E，12E)-7-乙酰氧基-1-[1-((2R，3R，4R，6R)-3，4-二乙酰氧基-4′-羟基-2′-氧代-6-氨磺酰氧基甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.，2′.H.-[2，3′]联吡喃基-6′-基)-1-甲基-乙基]-4，6，8，12，14，16-六甲基-十八碳-2，4，10，12-四烯基酯。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)6.26(d，1H，H3，J＝15.5Hz)；6.03(d，1H，H11，J＝15.5Hz)；5.77(s，1H，H5′)；5.74(m，1H，H3-吡喃基)5.57(d，1H，H1，J＝7.5Hz)；5.43-5.50(m，2H，H2，10)；5.47(d，1H，H5，J＝7.8Hz)；5.10(d，1H，H13，J＝9.3Hz)；5.09(m，1H，H4-吡喃基)；4.80(m，1H，H2-吡喃基)；4.76(dd，1H，H7，J＝4.6，7.6Hz)；ABX-系统(μA＝4.37，Ha-乙酰氧基甲基，μB＝4.20，Hb-乙酰氧基甲基，μX＝3.90，H6-吡喃基，JAB＝11.9，JAX＝2.5，JBX＝4.6Hz)；2.90(m，1H，H6)；2.58(m，1H，H14)；2.23(m，1H，H9a)；2.14(m，1H，H5a-吡喃基)；2.07(s，3H，COCH3)，2.03(s，3H，COCH3)；2.02(s，3H，COCH3)；1.93(m，1H，H5b-吡喃基)；1.89(s，3H，COCH3)；1.87(m，1H，H9b)；1.79(m，1H，H8)；1.74(2xs，6H，CH3-4，12)；1.22-1.32(m，3H，H15a，16，17a)；1.23(s，3H，gem-CH3)；1.19(s，3H，gem-CH3)；1.13(m，1H，H17b)；1.08(m，1H，H15b)；0.96(d，3H，CH3-6，J＝7Hz)；0.93(d，3H，CH3-15，J＝6.9Hz)；0.82-0.87(m，9H，CH3-8，16，18)；MS-ESI m/e 908(MH+，50).
实施例3抗炎活性抗炎活性可通过体内测试系统进行检测，即在IL-8诱导的白细胞迁移模型、Topical ICD-TPA小鼠模型和在ACD小鼠模型中进行，例如如下所述，其中使用下列缩写ACD过敏性接触性皮炎DAE乙酰乙酰胺、乙醇和丙酮的混合物ICD异柠檬酸脱氢酶IL-8 白细介素-8PBS磷酸盐缓冲盐水TPA12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯)供试化合物包含本发明的式I、即式I′化合物。
试验系统a.IL-8诱导的白细胞迁移模型包括24至36只雌性Balb/c小鼠，18-20g；IL-8对照组；参比组；缓冲剂对照组及3至6个供试组。人重组IL-8以1μg/100μl PBS浓度腹膜内注射。
将5mg供试化合物或参比化合物分别溶于1ml PBS中。腹膜内注射IL-8后立即静脉内注射100μl供试化合物(＝500μg/小鼠)。IL-8注射4小时后，将小鼠麻醉并眼眶取血。将小鼠处死并如下收集腹膜腔渗出细胞腹膜内注射5ml PBS，1分钟后尽可能多地将其回收。在Toa-计数仪(Coulter)上进行血液和腹膜腔渗出细胞的总细胞计数。
细胞离心涂片标本在Shandon Cytocentrifuge“Cytospin”2上制备。血涂片和细胞离心涂片标本用Hemacolor(Merck)染色。血涂片和腹膜腔渗出细胞的分类细胞计数在显微镜下进行。对结果进行统计学评价(t-检验)。
本发明的化合物在IL-8诱导的白细胞迁移模型中显示出活性。
b.Topical ICD-TPA小鼠模型(TPA-诱导的刺激性接触性皮炎)将10μl 0.01％TPA溶液在皮肤表面应用于NMRI小鼠的右耳内表面以引致炎性耳廓肿胀，每组8只。在应用TPA之前，供试动物用10μl供试化合物(溶于DAE中)局部处理30分钟；对照动物类似地仅用溶媒DAE处理。TPA-处理后6小时时，处死动物，从根部切下两耳耳垂并称重。耳重量的差异作为炎性肿胀的量度[右耳(经处理、经刺激)对比左耳(未经处理、未经刺激)，以％表示]。
本发明的化合物在ICD-TPA模型中显示出活性。
c.Topical ACD-模型(唑酮致敏小鼠)将10μl 2％唑酮在皮肤表面应用于NMRI小鼠的右耳内表面，每组8只，所述小鼠用唑酮致敏。30分钟后将供试动物用10μl供试化合物(溶于DAE中)局部处理。24小时后处死动物。如上文“b.Topical ICD-TPA小鼠模型”中所示测量炎性肿胀。
本发明的化合物在Topical ACD-模型中显示出活性。
权利要求
1.式I化合物， 其中R是羟基或氨基。
2.权利要求1的化合物，其中R是羟基。
3.权利要求1的化合物，其中R是氨基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，为盐形式。
5.权利要求4的化合物，为碱金属盐形式。
6.权利要求5的化合物，其为钠盐。
7.权利要求6的化合物，其中R是氨基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，用作药物。
9.药物组合物，包含权利要求1至7中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
10.权利要求1至7中任一项的化合物在制造用于治疗与炎症相关的疾病的药物中的用途。
11.与炎症相关的疾病的治疗方法，该治疗方法包括给需要这种治疗的受治疗者施用有效量的权利要求1至7中任一项的化合物。
全文摘要
对与炎症相关的疾病具有药物活性的式(I)内酯。
文档编号A61K31/366GK1930142SQ200580007386
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月1日
发明者J·G·迈因加斯内, K·蒂林 申请人:诺瓦提斯公司
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