Vegf受体酪氨酸激酶抑制剂涂布的支架的制作方法
专利名称：Vegf受体酪氨酸激酶抑制剂涂布的支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗增生性疾病，特别是血管疾病的药物递送系统。
许多人遭受由遍布心脏和其它主要器官的血管的进行性阻塞引起的循环系统疾病的痛苦。此类人中血管的严重阻塞常常导致局部缺血损伤、高血压、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠状动脉血流或外周血流的动脉粥样硬化损伤是局部缺血性疾病包括冠心病和中风相关的发病和死亡的主要原因。为了停止损害心肌或其它器官的疾病过程和预防更严重的疾病状态，使用了医学血管再生成术操作，诸如经皮腔内冠状动脉血管成形术(PCTA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉粥样斑块切除术、旁路移植术或其它类型的血管移植操作。
取决于使用的操作和动脉位置，在经受这种治疗的10-80％的患者中发生多种血管再生成操作后的动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄。除了打开由动脉粥样硬化阻塞的动脉外，血管再生成术也损伤血管壁内的内皮细胞和平滑肌细胞，因此引起血栓形成和炎症反应。细胞衍生的生长因子诸如血小板衍生生长因子、浸润性巨噬细胞、淋巴细胞或平滑肌细胞自身刺激平滑肌细胞中的增生和迁移反应。与局部增生和迁移的同时，炎症细胞也侵入血管损伤部位并且可以迁移到血管壁的更深层。增生/迁移通常在损伤后一至两天内开始并且，取决于使用的血管再生成术操作，持续几天到几周。
动脉粥样硬化损伤中的细胞和基质中的细胞均迁移、增生和/或分泌大量的细胞外基质蛋白。增生、迁移和细胞外基质合成持续到损伤的内皮层得到修复，这时增生在内膜中减慢。新形成的组织称为新内膜、内膜增厚或再狭窄损伤并通常导致血管腔狭窄。由于构成性重建，例如血管重建，可以发生进一步的内膜狭窄，导致内膜进一步增厚或超常增生。
因此，需要有效的治疗和药物递送系统用于预防和治疗损伤后，例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如，血管再生成术诱导的损伤，也例如心脏或其它移植物中的损伤后发生的内膜增厚或再狭窄。
例如，在此引入作为参考的美国专利号6,258,812中描述了VEGF(血管内皮生长因子)受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂4-吡啶基甲基-2，3-二氮杂萘衍生物。已经报道此类化合物用于治疗与下调的血管发生相关的疾病，特别是肿瘤性疾病(实体瘤)，诸如乳腺癌、结肠癌、肺癌，特别是小细胞肺癌，和前列腺癌。
令人惊奇地，现在发现当局部用于损伤部位时，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，特别是如文中定义的式I的化合物和，特别是PTK787，任选与其它活性化合物，例如抗增生化合物结合具有有利作用。
因此，本发明涉及预防性和治疗性治疗损伤例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再生成术诱导的损伤，例如包括心脏或其它移植物中的损伤后发生的内膜增厚或再狭窄的方法，其包括向需要其的温血动物施用治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
本发明中所用的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以，特别是选自抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合VEGF的VEGF受体或化合物，例如蛋白质、小分子或单克隆抗体，特别是WO 98/35958中公开的蛋白质、小分子或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)2，3-二氮杂萘或其可药用盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0 769 947，M.Prewett等人Cancer Research59(1999)5209-5218，F.Yuan等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月，Z.Zhu等人Cancer Res.58，1998，3209-3214，J.Mordenti等人ToxicologicPathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999描述的那些，M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328描述的AngiostatinTM，M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285描述的EndostatinTM。
优选地，本发明涉及预防性和治疗性治疗损伤，例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再生成术诱导的损伤，例如包括心脏或其它移植物中损伤后发生的内膜增厚或再狭窄的方法，其包括向需要其的温血动物，优选人施用治疗有效量的式I的化合物 其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低级烷基或(ii)一起形成亚式I*中的桥 通过两个末端碳原子实现结合，或(iii)一起形成亚式I**中的桥 其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，并且每种情况下其它环成员是CH，且通过T1和T4实现结合；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中至多2个基团是N；G是低级亚烷基，由酰氧基或羟基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)取代的低级亚烷基；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代或取代的芳基、吡啶基，或未取代或取代的环烷基；和Z为氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚硫酰基或烷基苯基亚硫酰基，如果存在一个以上的Z基，那么取代基Z相同或互不相同；且其中如果存在键，那么键的特征是单键或双键的波形线；或所确定化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子，或具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐，特别是琥珀酸盐。
式I的化合物的定义中所用的基团和符号具有在美国专利号6,258,812中公开的含义。
优选的式I的化合物为PTK787。
文中所用的术语“PTK787”表示式I的化合物，其中r、n和m每个为0，R1和R2一起形成亚式I*的桥；A、B、D和E每个为CH，G为亚甲基，X为亚氨基，Y为4-氯苯基，且以波形线为特征的键为双键。
根据本发明，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以作为唯一的活性成分使用或与免疫抑制剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素，例如孢菌素A，或FK506，EDG-受体激动剂，例如FTY720，抗炎剂，例如类固醇，例如皮质类固醇，例如地塞米松或强的松，NSAID，例如环加氧酶抑制剂，例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔或伐地考昔，或子囊霉素，例如ASM981，抗血栓形成或抗凝血剂，例如肝素、IIb/IIIa抑制剂等，抗增生剂，例如微管稳定剂或去稳定剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛或多西他赛、长春花生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱特别是硫酸长春新碱，和长春烯碱、discodermolides或埃坡霉素或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物，不是VEGF抑制剂的酪氨酸激酶抑制剂，例如星形胞菌素和相关小分子，例如UCN-01、BAY43-9006、Bryostatin 1、哌立福辛、Limofosine、米哚妥林、RO318220、RO320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296等，抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合PDGF或降低PDGF受体表达的化合物，例如STI571、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮，等，抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合EGF或降低EGF受体表达的化合物，例如在WO97/02266中公开的化合物，例如实施例39的化合物、视黄酸、ZD1839(Iressa)、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酸或影响GRB2、IMC-C225、抑制素的化合物，例如具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或nivastatin，化合物、蛋白质、生长因子或刺激增强腔内皮组织的内皮再生的生长因子产生的化合物，例如FGF、IGF、基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimistat)、马马司他(marimistat)、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340，激酶的调节剂(例如，拮抗剂或激动剂)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT，或刺激(NO)释放的化合物或NO供体，例如二醇二氮烯(diazeniumdiolate)、S-亚硝基硫醇、介离子三唑、异山梨醇组合物结合使用。
本发明也提供了与例如以上公开的钙依赖磷酸酶抑制剂，例如以上公开的EDG-受体激动剂，例如以上公开的微管稳定剂或去稳定剂，例如以上公开的抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合PDGF或降低PDGF受体表达的化合物，例如以上公开的抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合EGF或降低EGF受体表达的化合物，例如以上公开的抑制素，例如以上公开的化合物、蛋白质、生长因子或刺激增强腔内皮组织的内皮再生的生长因子产生的化合物，例如以上公开的基质金属蛋白酶抑制剂，例如以上公开的激酶调节剂(例如，拮抗剂或激动剂)的抑制剂，或例如以上公开的刺激(NO)释放的化合物或NO供体结合局部施用或递送VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
根据本发明的具体发现，提供了1.在需要其的哺乳动物中预防或治疗中空管中平滑肌细胞增殖和迁移，或增强细胞增殖或降低编程性细胞死亡或增加基质沉积的方法，其包括局部施用任选与例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合的治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.用于治疗血管壁中内膜增厚的方法，其包括从任意基于导管的装置或腔内医疗装置受控地递送任选与例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合的治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
优选地，待治疗的疾病为例如血管再生成术或新血管形成后的狭窄、再狭窄，和/或炎症和/或血栓形成。
3.药物递送装置或系统，其包含a)适合用于中空管内局部应用或施用的医学装置，例如基于导管的递送装置或腔内医学装置，和b)治疗剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，任选与治疗剂量的例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合，每种可释放地固定到基于导管的递送装置或医学装置。
此种局部递送装置或系统可以作为在任意血管位置，包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、脑动脉或任意其它动脉或静脉位置进行的血管再生成术、旁路或移植操作的附件用于减小狭窄或再狭窄，以减小诸如在有或无聚四氟乙烯移植和有或无支架的动脉-静脉透析通路中的汇合(anastomic)再狭窄，或与任意其它心脏或移植操作，或先天性血管介入结合。
VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂将在下文中称为“药物”。可以与例如以上公开的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂结合使用的其它活性成分将在下文中总称为“辅助剂”。药物表示药物或药物加上辅助剂。
局部施用优选发生在血管损伤部位或血管损伤部位附近。
施用可以通过一种或多种以下途径进行通过导管或其它静脉内递送系统、鼻内、支气管内、腹膜内(interperitoneal)或经食管(eosophagal)。中空管包括循环系统管诸如血管(动脉或静脉)、组织腔、淋巴通路、消化道，包括消化管、呼吸道、排泄系统管、生殖系统导管和导管、体腔导管等等。药物的局部施用或应用提供了所述药物的浓缩递送，在靶组织中达到通过其它施用途径不能获得的组织水平。
用于向中空管局部药物递送的方法可以是向中空管内部或外部物理递送药物。局部药物递送包括导管递送系统、局部注射装置或系统或内在装置。此种装置或系统包括但不限于，支架、涂布的支架、腔内套管、支架-移植物、脂质体、控释基质、聚合物腔内涂膜(paving)或其它血管内装置、栓子递送颗粒、细胞靶定，诸如基于亲和力的递送、中空管周围的内部贴剂、中空管周围的外部贴剂、中空管套囊、外部涂膜、外部支架套管等等。参见，文中引用作为本文参考的Eccleston等人(1995)InterventionalCardiology Monitor 133-40-41和Slepian，N.J.(1996)Intervente.Cardiol.1103-116，或Regar E，Sianos G，Serruys PW.Stent development and localdrug delivery.Br Med Bull 2001，59227-48。
“生物相容的”表示不引起或引起最小的不利组织反应，包括例如血栓形成和/或炎症的材料。
用支架或套管或鞘(sheathes)可以递送或应用药物。可以使用腔内支架，其由聚合物或其它生物相容性材料组成或涂布有聚合物或其它相容性材料，例如，多孔陶瓷，例如纳米多孔陶瓷，所述聚合物或其它相容性材料已经浸透或掺入药物。此类支架可以是生物降解的或当意用于长期使用时可以用金属或合金例如Ni和Ti，或其它稳定材料制造。药物也可以陷入到改进的含有微孔或通道的支架或移植物体内的金属中。也可以用例如由以上公开的含有药物的聚合物或其它生物相容性材料制备的腔和/或ablumenal涂层或外部套用于局部递送。
支架通常用作留在导管腔内以缓解阻塞的管状结构。可以将它们以非展开的形式插入到导管腔中并且然后自动展开(自展开支架)或在第二种装置的帮助下原位展开，例如安装导管的血管成形术气囊，其在狭窄的脉管或身体通道中膨胀以剪切和破坏与血管的壁组分相关的阻塞并且获得增大的腔。
例如，可以将药物以多种方式和用任意生物相容性材料掺入到或附着在支架；可以将它掺入到例如聚合物或聚合基质上并喷射在支架的外表面上。可以将药物和聚合材料的混合物在溶剂中或溶剂混合物中制备并且也通过浸渍涂布、刷子涂布和/或浸渍/旋转涂布应用于支架表面，让溶剂挥发以留下包裹药物的膜。对于从微孔、小连接体或通道递送药物的支架，可以将聚合物溶液额外地用作外层以控制药物释放；备选地，可以将药物包含在微孔、小连接体或通道中并且可以将辅助剂掺入到外层中，或反之亦然。也可以将药物附着在支架的内层并且将辅助剂附着在外层，或反之亦然。也可以将药物通过共价键，例如酯、酰胺或酐，包括化学衍生作用附着到支架表面。也可以将药物掺入到生物相容性多孔陶瓷涂层，例如纳米多孔陶瓷涂层中。
聚合材料的实例包括生物相容的可降解材料，例如基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己内酯-乙交酯；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA，或其混合物；和生物相容性非降解材料，例如聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羟乙基甲基丙烯酸甲酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，诸如聚四氟乙烯；纤维素酯。
当使用聚合物基质时，它可以包含2层，例如掺入药物的基底层，例如乙烯/乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和无药物并用于控制药物扩散的顶层，例如聚甲基丙烯酸丁酯。备选地，药物可以包含在基底层中并且辅助剂可以掺入到外层中，或反之亦然。聚合物基质的总厚度可以为大约1至20μm或更大。
根据本发明的方法或在本发明的装置或系统中，药物可以被动、主动或活化下，例如光活化下洗脱。
药物随时间从聚合材料洗脱并进入周围组织，例如高达大约1个月至1年。根据本发明的局部递送允许在疾病部位有高浓度药物而具有低浓度的循环化合物。用于局部递送应用的药物的量取决于所用的化合物、待治疗的状态和需要的效果而变化。对于本发明的目的，将施用治疗有效量。治疗有效量为足够抑制细胞增殖和导致疾病状态的预防和治疗的量。特别地，对于例如血管再生成术、或抗肿瘤治疗后的再狭窄的预防或治疗，局部递送需要少于全身施用的化合物。
例如根据下文描述的方法，药物的效用可以在动物试验方法以及临床中证实。以下实施例是本发明的示例而不限制本发明。
A1.28天大鼠颈动脉气囊损伤模型中晚期新内膜损伤的抑制显示多种化合物在2周时抑制大鼠气囊颈动脉模型中内膜损伤形成，而仅仅几种化合物在4周时证明有效。在以下大鼠模型中检测了式I的化合物。
大鼠经口施用安慰剂或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如式I的化合物，例如PTK787。在手术前3天开始施用日剂量并持续31天。用通过Clowes等人，Lab.Invest.1983；49；208-215描述的方法将大鼠颈动脉进行气囊损伤。气囊损伤后28天将大鼠处死，将颈动脉除去并处理用于组织学和形态测定评估。在这个测定中式I的化合物显著降低气囊损伤后新内膜损伤形成的能力可以得到证实。
A.2兔髂动脉支架模型中28日时再狭窄的抑制在新西兰白兔动脉中进行组合血管成形术和支架操作。通过在髂动脉中部膨胀3.0×9.0mm血管成形气囊接着通过“拉回”导管1个气囊长度进行髂动脉气囊损伤。将气囊损伤重复2次，并且在髂动脉中3.0×12mm的支架以6个大气压展开30秒。然后以相同方式在对侧的髂动脉进行气囊损伤和支架放置。进行支架展开后的血管造影。所有动物每天经口接受40毫克/天的阿斯匹林作为抗血小板治疗并喂食标准低胆固醇兔饲料。支架放置后28天，将动物麻醉并安乐死并且将动脉树用100mmHg的含乳酸盐的林格液灌注几分钟，然后用10％的100mmHg的福尔马林灌注15分钟。将远主动脉和近股动脉之间的血管节段切下并清洁外膜周组织。将动脉的支架段包埋在塑料中并取每个支架的近端、中间和远侧部的切片。所有切片用苏木精-伊红染色和Movat pentachrome染料染色。进行计算机化的求积法以确定内弹性膜(IEL)、外弹性膜(EEL)和腔的面积。测定支架小连接体处和支架小连接体之间的新内膜和新内膜厚度。血管面积测定为EEL内的面积。数据表示为平均数±SEM。由于每只动物测定了两个支架动脉，产生了每只动物的平均数，所以用方差分析(ANOVA)完成组织学数据的统计学分析。认为P＜0.05具有统计学显著性。
在放置支架前一天，PTK787以起始剂量通过强饲法经口施用，然后以放置支架那天起始剂量的50％施用直到放置支架后27天。在这个模型中可以表明在存在PTK787时再狭窄损伤形成的程度显著降低，而在28天，安慰剂处理的动物中有广泛的新内膜形成，损伤由蛋白聚糖/胶原基质中丰富的平滑肌细胞和明显全部内皮愈合组成。
A.3支架的制备将支架称重然后固定用于涂布。当支架旋转时，将在甲醇和四氢呋喃混合物中溶解的聚丙交酯乙交酯、0.75mg/ml的PTK787和0.0015mg/ml2，6-二-叔丁基-4-甲酚溶液喷在支架上面。将涂布的支架自喷雾器上取下并风干。最后称重后确定涂布在支架上的量。
A.4水溶液中PTK787从聚合物涂层的释放将如以上描述的4个2cm的涂布支架置于pH为7.4的100mL磷酸盐缓冲液(PBS)中。将来自每个系列的另外4个支架置于100mL聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG的分子量＝400)中。将支架在振荡器上37℃孵育。每天更换缓冲液和PEG溶液并在溶液上进行不同测定以确定释放的PTK787浓度。通过此种方法可以显示从涂布的支架上稳定的PTK787释放。术语“稳定的PTK787释放”表示观察到药物释放速率变化低于10％。
A.5血浆中PTK787从聚合物涂层的释放也可以研究血浆中PTK787的释放。将1cm的涂布的支架置于冷冻干燥形式的1mL的含有柠檬酸盐的人血浆(来自Helena Labs)中并通过加入1mL无菌去离子水重构。将三组支架血浆溶液在37℃孵育并每天更换血浆。对溶液上进行不同测定以确定释放的PTK787浓度。通过此种方法可以证实血浆中从涂布的支架稳定的PTK787释放。术语“稳定的PTK787释放”表示观察到药物释放速率的变化低于10％。
A.6体温下可药用聚合物中PTK787的稳定性可以对每个样品的最后一个进行PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶测定法以确定PTK787的活性。可以用游离PTK787进行相似测试。通过E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research52，5353-5358(1992)中描述的相似的方法，可以用BALB/c 3T3细胞的PDGF受体免疫复合体测定体外PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶活性的抑制作用。通过此种方法可以比较游离PTK787和聚合物涂层中PTK787的稳定性。
权利要求
1.药物递送装置或系统，其包含a)适合在中空管中局部应用或施用的医学装置，例如基于导管的递送装置或腔内医学装置，和b)可释放地附着到医学装置的治疗剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.根据权利要求1的装置，其包含PTK787。
3.根据权利要求1或2的装置，其为导管递送系统、局部注射装置、内在装置、支架、支架-移植物或套管。
4.根据权利要求1或2的装置，其为涂布的支架。
5.用于预防或治疗在需要其的哺乳动物内中空管内平滑肌细胞增殖和迁移或增加的细胞增殖或降低的编程性细胞死亡或增加的基质沉积的方法，其包括局部施用治疗有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。
6.用于治疗血管壁内膜增厚的方法，其包括从基于导管的装置或腔内医学装置受控地递送治疗有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。
7.权利要求5或6的方法，其中VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物 其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低级烷基或(ii)一起形成亚式I*中的桥 通过两个末端碳原子实现结合，或(iii)一起形成亚式I**中的桥 其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，并且每种情况下其它环成员是CH，且通过T1和T4实现结合；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中至多2个基团是N；G是低级亚烷基，由酰氧基或羟基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)取代的低级亚烷基；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代或取代的芳基、吡啶基，或未取代或取代的环烷基；和Z为氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚硫酰基或烷基苯基亚硫酰基，如果存在一个以上的Z基，那么取代基Z相同或互不相同；且其中如果存在键，那么键的特征是单键或双键的波形线；或所确定化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子，或具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐。
8.根据权利要求5或6的方法，其中施用或递送是静脉内、鼻内、支气管内、腹膜内或经食管(eosophagal)施用或递送。
9.根据权利要求5或6的方法，其中用导管递送系统、局部注射装置、内在装置、支架、涂布的支架、套管、支架-移植物、聚合物腔内涂膜或控释基质进行施用或递送。
10.根据权利要求5的方法，其中从支架或从应用于支架的涂层施用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
11.根据权利要求6的方法，其中从支架或从应用于支架的涂层递送VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
12.根据权利要求5的方法，其用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
13.根据权利要求6的方法，其用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
全文摘要
本发明涉及局部施用任选与一种或多种其它活性成分结合的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐，和适合此种局部施用的装置。
文档编号A61F2/00GK1929882SQ200580007510
公开日2007年3月14日 申请日期2005年4月1日 优先权日2004年4月2日
发明者M·F·普雷斯科特, J·M·伍德 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗增生性疾病，特别是血管疾病的药物递送系统。
许多人遭受由遍布心脏和其它主要器官的血管的进行性阻塞引起的循环系统疾病的痛苦。此类人中血管的严重阻塞常常导致局部缺血损伤、高血压、中风或心肌梗塞。限制或阻塞冠状动脉血流或外周血流的动脉粥样硬化损伤是局部缺血性疾病包括冠心病和中风相关的发病和死亡的主要原因。为了停止损害心肌或其它器官的疾病过程和预防更严重的疾病状态，使用了医学血管再生成术操作，诸如经皮腔内冠状动脉血管成形术(PCTA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉粥样斑块切除术、旁路移植术或其它类型的血管移植操作。
取决于使用的操作和动脉位置，在经受这种治疗的10-80％的患者中发生多种血管再生成操作后的动脉粥样硬化性冠状动脉的再狭窄。除了打开由动脉粥样硬化阻塞的动脉外，血管再生成术也损伤血管壁内的内皮细胞和平滑肌细胞，因此引起血栓形成和炎症反应。细胞衍生的生长因子诸如血小板衍生生长因子、浸润性巨噬细胞、淋巴细胞或平滑肌细胞自身刺激平滑肌细胞中的增生和迁移反应。与局部增生和迁移的同时，炎症细胞也侵入血管损伤部位并且可以迁移到血管壁的更深层。增生/迁移通常在损伤后一至两天内开始并且，取决于使用的血管再生成术操作，持续几天到几周。
动脉粥样硬化损伤中的细胞和基质中的细胞均迁移、增生和/或分泌大量的细胞外基质蛋白。增生、迁移和细胞外基质合成持续到损伤的内皮层得到修复，这时增生在内膜中减慢。新形成的组织称为新内膜、内膜增厚或再狭窄损伤并通常导致血管腔狭窄。由于构成性重建，例如血管重建，可以发生进一步的内膜狭窄，导致内膜进一步增厚或超常增生。
因此，需要有效的治疗和药物递送系统用于预防和治疗损伤后，例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如，血管再生成术诱导的损伤，也例如心脏或其它移植物中的损伤后发生的内膜增厚或再狭窄。
例如，在此引入作为参考的美国专利号6,258,812中描述了VEGF(血管内皮生长因子)受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂4-吡啶基甲基-2，3-二氮杂萘衍生物。已经报道此类化合物用于治疗与下调的血管发生相关的疾病，特别是肿瘤性疾病(实体瘤)，诸如乳腺癌、结肠癌、肺癌，特别是小细胞肺癌，和前列腺癌。
令人惊奇地，现在发现当局部用于损伤部位时，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，特别是如文中定义的式I的化合物和，特别是PTK787，任选与其它活性化合物，例如抗增生化合物结合具有有利作用。
因此，本发明涉及预防性和治疗性治疗损伤例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再生成术诱导的损伤，例如包括心脏或其它移植物中的损伤后发生的内膜增厚或再狭窄的方法，其包括向需要其的温血动物施用治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
本发明中所用的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以，特别是选自抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合VEGF的VEGF受体或化合物，例如蛋白质、小分子或单克隆抗体，特别是WO 98/35958中公开的蛋白质、小分子或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)2，3-二氮杂萘或其可药用盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0 769 947，M.Prewett等人Cancer Research59(1999)5209-5218，F.Yuan等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月，Z.Zhu等人Cancer Res.58，1998，3209-3214，J.Mordenti等人ToxicologicPathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999描述的那些，M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328描述的AngiostatinTM，M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285描述的EndostatinTM。
优选地，本发明涉及预防性和治疗性治疗损伤，例如血管损伤，包括例如外科损伤，例如血管再生成术诱导的损伤，例如包括心脏或其它移植物中损伤后发生的内膜增厚或再狭窄的方法，其包括向需要其的温血动物，优选人施用治疗有效量的式I的化合物 其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低级烷基或(ii)一起形成亚式I*中的桥 通过两个末端碳原子实现结合，或(iii)一起形成亚式I**中的桥 其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，并且每种情况下其它环成员是CH，且通过T1和T4实现结合；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中至多2个基团是N；G是低级亚烷基，由酰氧基或羟基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)取代的低级亚烷基；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代或取代的芳基、吡啶基，或未取代或取代的环烷基；和Z为氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚硫酰基或烷基苯基亚硫酰基，如果存在一个以上的Z基，那么取代基Z相同或互不相同；且其中如果存在键，那么键的特征是单键或双键的波形线；或所确定化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子，或具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐，特别是琥珀酸盐。
式I的化合物的定义中所用的基团和符号具有在美国专利号6,258,812中公开的含义。
优选的式I的化合物为PTK787。
文中所用的术语“PTK787”表示式I的化合物，其中r、n和m每个为0，R1和R2一起形成亚式I*的桥；A、B、D和E每个为CH，G为亚甲基，X为亚氨基，Y为4-氯苯基，且以波形线为特征的键为双键。
根据本发明，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以作为唯一的活性成分使用或与免疫抑制剂，例如钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素，例如孢菌素A，或FK506，EDG-受体激动剂，例如FTY720，抗炎剂，例如类固醇，例如皮质类固醇，例如地塞米松或强的松，NSAID，例如环加氧酶抑制剂，例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔或伐地考昔，或子囊霉素，例如ASM981，抗血栓形成或抗凝血剂，例如肝素、IIb/IIIa抑制剂等，抗增生剂，例如微管稳定剂或去稳定剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛或多西他赛、长春花生物碱，例如长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱特别是硫酸长春新碱，和长春烯碱、discodermolides或埃坡霉素或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物，不是VEGF抑制剂的酪氨酸激酶抑制剂，例如星形胞菌素和相关小分子，例如UCN-01、BAY43-9006、Bryostatin 1、哌立福辛、Limofosine、米哚妥林、RO318220、RO320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296等，抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合PDGF或降低PDGF受体表达的化合物，例如STI571、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮，等，抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合EGF或降低EGF受体表达的化合物，例如在WO97/02266中公开的化合物，例如实施例39的化合物、视黄酸、ZD1839(Iressa)、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酸或影响GRB2、IMC-C225、抑制素的化合物，例如具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或nivastatin，化合物、蛋白质、生长因子或刺激增强腔内皮组织的内皮再生的生长因子产生的化合物，例如FGF、IGF、基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimistat)、马马司他(marimistat)、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340，激酶的调节剂(例如，拮抗剂或激动剂)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT，或刺激(NO)释放的化合物或NO供体，例如二醇二氮烯(diazeniumdiolate)、S-亚硝基硫醇、介离子三唑、异山梨醇组合物结合使用。
本发明也提供了与例如以上公开的钙依赖磷酸酶抑制剂，例如以上公开的EDG-受体激动剂，例如以上公开的微管稳定剂或去稳定剂，例如以上公开的抑制PDGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合PDGF或降低PDGF受体表达的化合物，例如以上公开的抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物或抗体或结合EGF或降低EGF受体表达的化合物，例如以上公开的抑制素，例如以上公开的化合物、蛋白质、生长因子或刺激增强腔内皮组织的内皮再生的生长因子产生的化合物，例如以上公开的基质金属蛋白酶抑制剂，例如以上公开的激酶调节剂(例如，拮抗剂或激动剂)的抑制剂，或例如以上公开的刺激(NO)释放的化合物或NO供体结合局部施用或递送VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
根据本发明的具体发现，提供了1.在需要其的哺乳动物中预防或治疗中空管中平滑肌细胞增殖和迁移，或增强细胞增殖或降低编程性细胞死亡或增加基质沉积的方法，其包括局部施用任选与例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合的治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.用于治疗血管壁中内膜增厚的方法，其包括从任意基于导管的装置或腔内医疗装置受控地递送任选与例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合的治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
优选地，待治疗的疾病为例如血管再生成术或新血管形成后的狭窄、再狭窄，和/或炎症和/或血栓形成。
3.药物递送装置或系统，其包含a)适合用于中空管内局部应用或施用的医学装置，例如基于导管的递送装置或腔内医学装置，和b)治疗剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，任选与治疗剂量的例如以上公开的一种或多种其它活性成分结合，每种可释放地固定到基于导管的递送装置或医学装置。
此种局部递送装置或系统可以作为在任意血管位置，包括冠状动脉、颈动脉、肾动脉、外周动脉、脑动脉或任意其它动脉或静脉位置进行的血管再生成术、旁路或移植操作的附件用于减小狭窄或再狭窄，以减小诸如在有或无聚四氟乙烯移植和有或无支架的动脉-静脉透析通路中的汇合(anastomic)再狭窄，或与任意其它心脏或移植操作，或先天性血管介入结合。
VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂将在下文中称为“药物”。可以与例如以上公开的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂结合使用的其它活性成分将在下文中总称为“辅助剂”。药物表示药物或药物加上辅助剂。
局部施用优选发生在血管损伤部位或血管损伤部位附近。
施用可以通过一种或多种以下途径进行通过导管或其它静脉内递送系统、鼻内、支气管内、腹膜内(interperitoneal)或经食管(eosophagal)。中空管包括循环系统管诸如血管(动脉或静脉)、组织腔、淋巴通路、消化道，包括消化管、呼吸道、排泄系统管、生殖系统导管和导管、体腔导管等等。药物的局部施用或应用提供了所述药物的浓缩递送，在靶组织中达到通过其它施用途径不能获得的组织水平。
用于向中空管局部药物递送的方法可以是向中空管内部或外部物理递送药物。局部药物递送包括导管递送系统、局部注射装置或系统或内在装置。此种装置或系统包括但不限于，支架、涂布的支架、腔内套管、支架-移植物、脂质体、控释基质、聚合物腔内涂膜(paving)或其它血管内装置、栓子递送颗粒、细胞靶定，诸如基于亲和力的递送、中空管周围的内部贴剂、中空管周围的外部贴剂、中空管套囊、外部涂膜、外部支架套管等等。参见，文中引用作为本文参考的Eccleston等人(1995)InterventionalCardiology Monitor 133-40-41和Slepian，N.J.(1996)Intervente.Cardiol.1103-116，或Regar E，Sianos G，Serruys PW.Stent development and localdrug delivery.Br Med Bull 2001，59227-48。
“生物相容的”表示不引起或引起最小的不利组织反应，包括例如血栓形成和/或炎症的材料。
用支架或套管或鞘(sheathes)可以递送或应用药物。可以使用腔内支架，其由聚合物或其它生物相容性材料组成或涂布有聚合物或其它相容性材料，例如，多孔陶瓷，例如纳米多孔陶瓷，所述聚合物或其它相容性材料已经浸透或掺入药物。此类支架可以是生物降解的或当意用于长期使用时可以用金属或合金例如Ni和Ti，或其它稳定材料制造。药物也可以陷入到改进的含有微孔或通道的支架或移植物体内的金属中。也可以用例如由以上公开的含有药物的聚合物或其它生物相容性材料制备的腔和/或ablumenal涂层或外部套用于局部递送。
支架通常用作留在导管腔内以缓解阻塞的管状结构。可以将它们以非展开的形式插入到导管腔中并且然后自动展开(自展开支架)或在第二种装置的帮助下原位展开，例如安装导管的血管成形术气囊，其在狭窄的脉管或身体通道中膨胀以剪切和破坏与血管的壁组分相关的阻塞并且获得增大的腔。
例如，可以将药物以多种方式和用任意生物相容性材料掺入到或附着在支架；可以将它掺入到例如聚合物或聚合基质上并喷射在支架的外表面上。可以将药物和聚合材料的混合物在溶剂中或溶剂混合物中制备并且也通过浸渍涂布、刷子涂布和/或浸渍/旋转涂布应用于支架表面，让溶剂挥发以留下包裹药物的膜。对于从微孔、小连接体或通道递送药物的支架，可以将聚合物溶液额外地用作外层以控制药物释放；备选地，可以将药物包含在微孔、小连接体或通道中并且可以将辅助剂掺入到外层中，或反之亦然。也可以将药物附着在支架的内层并且将辅助剂附着在外层，或反之亦然。也可以将药物通过共价键，例如酯、酰胺或酐，包括化学衍生作用附着到支架表面。也可以将药物掺入到生物相容性多孔陶瓷涂层，例如纳米多孔陶瓷涂层中。
聚合材料的实例包括生物相容的可降解材料，例如基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己内酯-乙交酯；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA，或其混合物；和生物相容性非降解材料，例如聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羟乙基甲基丙烯酸甲酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，诸如聚四氟乙烯；纤维素酯。
当使用聚合物基质时，它可以包含2层，例如掺入药物的基底层，例如乙烯/乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和无药物并用于控制药物扩散的顶层，例如聚甲基丙烯酸丁酯。备选地，药物可以包含在基底层中并且辅助剂可以掺入到外层中，或反之亦然。聚合物基质的总厚度可以为大约1至20μm或更大。
根据本发明的方法或在本发明的装置或系统中，药物可以被动、主动或活化下，例如光活化下洗脱。
药物随时间从聚合材料洗脱并进入周围组织，例如高达大约1个月至1年。根据本发明的局部递送允许在疾病部位有高浓度药物而具有低浓度的循环化合物。用于局部递送应用的药物的量取决于所用的化合物、待治疗的状态和需要的效果而变化。对于本发明的目的，将施用治疗有效量。治疗有效量为足够抑制细胞增殖和导致疾病状态的预防和治疗的量。特别地，对于例如血管再生成术、或抗肿瘤治疗后的再狭窄的预防或治疗，局部递送需要少于全身施用的化合物。
例如根据下文描述的方法，药物的效用可以在动物试验方法以及临床中证实。以下实施例是本发明的示例而不限制本发明。
A1.28天大鼠颈动脉气囊损伤模型中晚期新内膜损伤的抑制显示多种化合物在2周时抑制大鼠气囊颈动脉模型中内膜损伤形成，而仅仅几种化合物在4周时证明有效。在以下大鼠模型中检测了式I的化合物。
大鼠经口施用安慰剂或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如式I的化合物，例如PTK787。在手术前3天开始施用日剂量并持续31天。用通过Clowes等人，Lab.Invest.1983；49；208-215描述的方法将大鼠颈动脉进行气囊损伤。气囊损伤后28天将大鼠处死，将颈动脉除去并处理用于组织学和形态测定评估。在这个测定中式I的化合物显著降低气囊损伤后新内膜损伤形成的能力可以得到证实。
A.2兔髂动脉支架模型中28日时再狭窄的抑制在新西兰白兔动脉中进行组合血管成形术和支架操作。通过在髂动脉中部膨胀3.0×9.0mm血管成形气囊接着通过“拉回”导管1个气囊长度进行髂动脉气囊损伤。将气囊损伤重复2次，并且在髂动脉中3.0×12mm的支架以6个大气压展开30秒。然后以相同方式在对侧的髂动脉进行气囊损伤和支架放置。进行支架展开后的血管造影。所有动物每天经口接受40毫克/天的阿斯匹林作为抗血小板治疗并喂食标准低胆固醇兔饲料。支架放置后28天，将动物麻醉并安乐死并且将动脉树用100mmHg的含乳酸盐的林格液灌注几分钟，然后用10％的100mmHg的福尔马林灌注15分钟。将远主动脉和近股动脉之间的血管节段切下并清洁外膜周组织。将动脉的支架段包埋在塑料中并取每个支架的近端、中间和远侧部的切片。所有切片用苏木精-伊红染色和Movat pentachrome染料染色。进行计算机化的求积法以确定内弹性膜(IEL)、外弹性膜(EEL)和腔的面积。测定支架小连接体处和支架小连接体之间的新内膜和新内膜厚度。血管面积测定为EEL内的面积。数据表示为平均数±SEM。由于每只动物测定了两个支架动脉，产生了每只动物的平均数，所以用方差分析(ANOVA)完成组织学数据的统计学分析。认为P＜0.05具有统计学显著性。
在放置支架前一天，PTK787以起始剂量通过强饲法经口施用，然后以放置支架那天起始剂量的50％施用直到放置支架后27天。在这个模型中可以表明在存在PTK787时再狭窄损伤形成的程度显著降低，而在28天，安慰剂处理的动物中有广泛的新内膜形成，损伤由蛋白聚糖/胶原基质中丰富的平滑肌细胞和明显全部内皮愈合组成。
A.3支架的制备将支架称重然后固定用于涂布。当支架旋转时，将在甲醇和四氢呋喃混合物中溶解的聚丙交酯乙交酯、0.75mg/ml的PTK787和0.0015mg/ml2，6-二-叔丁基-4-甲酚溶液喷在支架上面。将涂布的支架自喷雾器上取下并风干。最后称重后确定涂布在支架上的量。
A.4水溶液中PTK787从聚合物涂层的释放将如以上描述的4个2cm的涂布支架置于pH为7.4的100mL磷酸盐缓冲液(PBS)中。将来自每个系列的另外4个支架置于100mL聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG的分子量＝400)中。将支架在振荡器上37℃孵育。每天更换缓冲液和PEG溶液并在溶液上进行不同测定以确定释放的PTK787浓度。通过此种方法可以显示从涂布的支架上稳定的PTK787释放。术语“稳定的PTK787释放”表示观察到药物释放速率变化低于10％。
A.5血浆中PTK787从聚合物涂层的释放也可以研究血浆中PTK787的释放。将1cm的涂布的支架置于冷冻干燥形式的1mL的含有柠檬酸盐的人血浆(来自Helena Labs)中并通过加入1mL无菌去离子水重构。将三组支架血浆溶液在37℃孵育并每天更换血浆。对溶液上进行不同测定以确定释放的PTK787浓度。通过此种方法可以证实血浆中从涂布的支架稳定的PTK787释放。术语“稳定的PTK787释放”表示观察到药物释放速率的变化低于10％。
A.6体温下可药用聚合物中PTK787的稳定性可以对每个样品的最后一个进行PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶测定法以确定PTK787的活性。可以用游离PTK787进行相似测试。通过E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research52，5353-5358(1992)中描述的相似的方法，可以用BALB/c 3T3细胞的PDGF受体免疫复合体测定体外PDGF-刺激的受体酪氨酸激酶活性的抑制作用。通过此种方法可以比较游离PTK787和聚合物涂层中PTK787的稳定性。
权利要求
1.药物递送装置或系统，其包含a)适合在中空管中局部应用或施用的医学装置，例如基于导管的递送装置或腔内医学装置，和b)可释放地附着到医学装置的治疗剂量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
2.根据权利要求1的装置，其包含PTK787。
3.根据权利要求1或2的装置，其为导管递送系统、局部注射装置、内在装置、支架、支架-移植物或套管。
4.根据权利要求1或2的装置，其为涂布的支架。
5.用于预防或治疗在需要其的哺乳动物内中空管内平滑肌细胞增殖和迁移或增加的细胞增殖或降低的编程性细胞死亡或增加的基质沉积的方法，其包括局部施用治疗有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。
6.用于治疗血管壁内膜增厚的方法，其包括从基于导管的装置或腔内医学装置受控地递送治疗有效量的血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。
7.权利要求5或6的方法，其中VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂为式I的化合物 其中r是0至2，n是0至2，m是0至4，R1和R2(i)是低级烷基或(ii)一起形成亚式I*中的桥 通过两个末端碳原子实现结合，或(iii)一起形成亚式I**中的桥 其中一个或两个环成员T1、T2、T3和T4为氮，并且每种情况下其它环成员是CH，且通过T1和T4实现结合；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中至多2个基团是N；G是低级亚烷基，由酰氧基或羟基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)取代的低级亚烷基；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代或取代的芳基、吡啶基，或未取代或取代的环烷基；和Z为氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基亚硫酰基或烷基苯基亚硫酰基，如果存在一个以上的Z基，那么取代基Z相同或互不相同；且其中如果存在键，那么键的特征是单键或双键的波形线；或所确定化合物的N-氧化物，其中1个或多个N原子携带氧原子，或具有至少一个成盐基团的此类化合物的盐。
8.根据权利要求5或6的方法，其中施用或递送是静脉内、鼻内、支气管内、腹膜内或经食管(eosophagal)施用或递送。
9.根据权利要求5或6的方法，其中用导管递送系统、局部注射装置、内在装置、支架、涂布的支架、套管、支架-移植物、聚合物腔内涂膜或控释基质进行施用或递送。
10.根据权利要求5的方法，其中从支架或从应用于支架的涂层施用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
11.根据权利要求6的方法，其中从支架或从应用于支架的涂层递送VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
12.根据权利要求5的方法，其用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
13.根据权利要求6的方法，其用于治疗狭窄、再狭窄或炎症。
全文摘要
本发明涉及局部施用任选与一种或多种其它活性成分结合的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐，和适合此种局部施用的装置。
文档编号A61F2/00GK1929882SQ200580007510
公开日2007年3月14日 申请日期2005年4月1日 优先权日2004年4月2日
发明者M·F·普雷斯科特, J·M·伍德 申请人:诺瓦提斯公司
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