记忆固定促进剂的制作方法
专利名称：记忆固定促进剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及促进记忆固定(memory fixation)的药物。
背景技术：
记忆是神经在成长过程中在脑内形成复杂的神经回路，在神经回路中特定信息以可再生状态巩固下来的系统。已经发现负责记忆的大脑边缘系海马中被破坏的神经突触可以复活，所以推测根据记忆的需要可以在脑内形成新的神经回路。而且，已知记忆具有短期记忆，长期记忆的保存及其再生等阶段性水平。短期记忆是在较短的时间内记住信息的阶段，其后，在有必要记起该信息时，短期记忆就转变为长期记忆，该信息作为不能简单地忘掉的记忆固定下来。长期记忆被认为随着时间的推移从海马转移至大脑皮质储藏下来。长期记忆按其记忆的内容可分为宣言性记忆和程序性记忆。宣言性记忆是记忆可以用语言说明的记忆，而程序性记忆是伴随着身体没有意识就可以进行动作的可以说是技巧的记忆。宣言性记忆也可以进一步分为片断记忆和意义记忆。片断记忆是个人体验的记忆，而意义记忆是通过学习记住的有关一般知识、情报的记忆。阿尔茨海默氏病造成的记忆障碍主要是片断记忆，这类疾病的患者，大多记不住自己在何时，何地经历过什么的体验。
类维生素A(retinoid)是与全反式视黄酸或9-顺-视黄酸发挥生理作用必要的受体(分别存在3种亚型)相结合而发挥视黄酸类似作用或其一部分作用的化合物的总称。有关类维生素A对神经变性疾病的作用，已有相关资料说明，例如特表2000-502707号公报中记载的类维生素A对神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)有效。另外，也有关于通过活化类维生素A受体使多巴胺D2受体的表达提高的报道(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，94，pp.14349-14354，1997)。关于类维生素A与记忆的关系，有报道用视黄酸可以恢复老化小鼠的记忆减少(150μg/kg，s.c.)(J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001)。但是，这些论文中说明的问题，都是有关视黄酸抑制已经巩固的长期记忆的减少，而关于视黄酸对于从短期记忆到长期记忆的巩固过程的作用没有说明或教示。
专利文献1特表2000-502707号公报非专利文献1J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001发明内容本发明的课题，是提供用于预防及治疗伴随神经变性疾病等疾病发生的记忆固定障碍的药物。更具体来说，提供可以通过促进记忆固定，预防和/或治疗伴随神经变性疾病等发生的记忆减退的药物是本发明的课题。
本发明者为解决上述课题进行努力研究，结果发现具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A具有优良的记忆固定促进作用，且该类维生素A可以对预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等的神经变性疾病等发生的记忆固定障碍发挥非常高的有效性。基于以上认识完成了本发明。
即，通过本发明，提供用于促进记忆固定的药物，其含有非天然型类维生素A，优选将具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A作为有效成分的药物。该药物，例如可以作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病发生的记忆固定障碍的药物使用。
通过本发明的优选方式提供下述药物，其中该类维生素A是与视黄酸受体(RAR)α亚型及β亚型结合，而基本上不与视黄酸受体·γ亚型结合；该类维生素A具有取代苯基和苯甲酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架；该类维生素A为4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸；该类维生素A以二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基(チアゼビニル)苯甲酸为基本骨架；该类维生素A为4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓(チアゼピン)-11-基]苯甲酸；该类维生素A为4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。
由其他的观点来看，通过本发明提供用于制造上述药物的上述类维生素A的使用；以及记忆固定促进方法，包括对包括人类的哺乳动物给予上述类维生素A有效量的工艺的方法。
进一步由其他观点来看，本发明提供含有4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分的用于预防和/或治疗神经变性疾病，优选阿尔茨海默氏病或帕金森病的药物。
本发明的药物具有优良的记忆固定作用，例如作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的记忆固定障碍的药物是有效的。
具体实施例方式
作为本发明药物的有效成分，可以使用非天然型类维生素A，优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。更具体来说，作为本发明药物的有效成分，可以使用下述通式B-X-A(式中，B表示可以有取代基的芳香族基团，X表示连接基团，A表示羧酸取代芳香族基团或环庚三烯酚酮基)所示的类维生素A。本说明书中的类维生素A表示与全反式视黄酸或9-)顺-视黄酸发挥生理作用必要的受体相结合而发挥视黄酸类似作用或其一部分作用的化合物，而且是具有至少1种以上类维生素A作用，例如，具有细胞分化作用，细胞增殖促进作用，以及生命维持作用等的1种以上作用的化合物。是否是类维生素A可以根据H.de The，A.Dejean“Retinoids10 years on.”，Basel，Karger，1991，pp.2-9中记载的方法很容易地判定。另外，类维生素A一般具有与视黄酸受体(RAR)相结合的性质，作为本发明药物的有效成分使用的类维生素A，优选与RAR的α亚型(RARα)及β亚型(RARβ)相结合，而且实质上不与γ亚型(RARγ)结合的类维生素A。关于与视黄酸受体·亚型的结合，也可根据上述文献中记载的方法很容易地确定。
作为以B表示的芳香族基团，优选可以带有取代基的苯基。苯基上的取代基的种类、个数及取代位置没有特别的限制。作为苯基上的取代基，例如可以使用低级烷基(本说明书中，低级表示碳原子数在1到6个的程度，优选碳原子数1到4个)。作为低级烷基，优选直链或支链烷基，更具体来说，可以列举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。另外，作为苯基上的取代基，例如可以列举出甲氧基等低级烷氧基，卤素原子(作为卤素原子可以是氟，氯，溴或碘原子的任何一个)，如三甲基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。作为苯基，例如，优选2到4个低级烷基取代的苯基，或1或2个三低级烷基甲硅烷基取代的苯基等，特别优选2到4个烷基取代的苯基，或2个三甲基甲硅烷基取代的苯基等。
在苯基上取代的2个低级烷基处于邻位时，这两个低级烷基可以一起与其相结合的苯基上的构成苯环的碳原子一起形成1个或2个5元环或6元环，优选形成1个。这样所形成的环可以是饱和的也可以是不饱和的，环上也可以有1个或2个以上低级烷基，例如甲基，乙基等取代。如上所形成的环上，可以优选有2～4个甲基，进一步优选4个甲基取代。例如，苯环上取代的2个邻位的低级烷基一起，优选形成5，6，7，8-四氢萘环或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。作为B表示的芳香族基团，可以使用芳香族杂环。作为其例子，可列举出B可带有取代基的苯并呋喃基，优选苯并呋喃-2-基，特别优选B为4，7-二甲基苯并呋喃-2-基的类维生素A。
作为A表示的羧酸取代芳香族基团，可以使用羧酸取代苯基或羧酸取代杂环基团等，优选4-羧基苯基。作为构成A所示的羧酸取代杂环基团的杂环羧酸的例子，例如，可以列举出嘧啶-5-羧酸等。另外，作为A表示的环庚三烯酚酮基，优选环庚三烯酚酮-5-基。
X表示的连接基团的种类没有特别的限制，例如，可以列举出-NHCO-，-CONH-，-N(RA)-(RA表示低级烷基，例如表示环丙基甲基等)，或-C(RB)(RC)-(RB及RC分别独立的表示氢原子或低级烷基等)等。另外，X可以是2价芳香族基团。例如，可以列举出X为吡咯二基的情况等。进而，X所示的连接基团也可以与B所示的芳香族基团结合形成环结构。作为其例子，可以列举出B-X-A所示的类维生素A基本骨架为二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯并[b，f][1，4]二氮杂卓基苯甲酸的情况。另外，本说明书中“基本骨架”的用语表示为了结合1或2个以上任意取代基的主要的化学结构。
作为优选类维生素A，例如可以使用具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A。已知有多种具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A。作为具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸基本骨架的类维生素A的代表例可以列举出Am80(4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸，见Hashimoto，Y.，Cell struct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)，作为具有苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A的代表例可以列举出Tac 101(4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸，J.Med.Chem.，33，pp.1430-1437，1990)。
作为优选的类维生素A，例如可以列举出下列通式(1)[化1] 所示的化合物[式中，R1，R2，R3，R4及R5分别表示独立地表示氢原子，低级烷基或低级烷基取代甲硅烷基，R1，R2，R3，R4及R5中相邻的任意2个取代基为低级烷基时，它们可以一起与其所结合的苯环上的碳原子一起形成5元环或6元环(该环也可以有1或2个以上的烷基)，X1表示-CONH-或-NHCO-]。
上述通式(1)中，作为R1，R2，R3，R4及R5表示的低级烷基，可以使用碳原子数1到6个程度，优选碳原子数1到4个的直链或支链烷基。例如，可以使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。上述低级烷基上也可以存在1个或2个以上任意的取代基。作为取代基，例如，可以列举出羟基，低级烷氧基，卤素原子等。作为R1，R2，R3，R4及R5表示的低级烷基取代甲硅烷基，例如可以列举出三甲基甲硅烷基等。
由R1，R2，R3，R4及R5组成的组中选择的相邻的2个低级烷基一起，可以与其相结合的苯环上的碳原子一起形成1个或2个5元环或6元环，优选形成1个。这样形成的环可以是饱和，部分饱和或芳香族的任意一种，环上可以有1个或2个以上的烷基。作为可在环上取代的烷基，可以使用碳原子数1个到6个程度，优选碳原子数1个到4个的直链或支链烷基。例如，可以使用甲基，乙基等，优选有2～4个甲基的取代，进一步优选4个甲基的取代。例如，优选R2及R3与R2及R3所取代的苯环共同形成5，6，7，8-四氢萘环或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。
作为其他优选类维生素A，例如，可以列举出B-X-A所示的类维生素A基本骨架为二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯并[b，f][1，4]二氮杂卓基苯甲酸的类维生素A。特开平10-59951号公报中记载了该类维生素A的一个例子。作为该类维生素A特别优选的例子，例如，可以列举出HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸。另外，作为X为-N(RA)-，B为芳香族杂环羧酸的类维生素A，例如，可以列举出2-[2-(N-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-环丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸。上述HX630及2-[2-(N-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-环丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸是已知是RXR受体的配体的类维生素A。另外，作为X为2价芳香族基团的类维生素A，例如，可以列举出4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。作为A为环庚三烯酚酮基的化合物，例如可以列举出5-[[5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基]甲酰胺]环庚三烯酚酮等。
作为本发明药物的有效成分，也可以使用上述类维生素A的盐。例如，可以使用钠盐，钾盐，镁盐或钙盐等金属盐，铵盐，或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等生理上允许的盐。上述类维生素A，根据取代基的种类也有含有1个或2个以上手性碳的情况，基于这些手性碳的任意的光学异构体，光学异构体的任意混合物，外消旋体，基于2个以上的手性碳的非对映异构体，非对映异构体的任意混合物等，任何一个都可以作为本发明药物的有效成分加以利用。进而，基于双键的顺或反的几何异构体，及几何异构体的任意的混合物或游离化合物或盐形态的化合物的任意水和物或溶剂和物都可作为本发明药物的有效成分使用。
本发明的药物具有促进记忆固定的作用，例如可以作为用于预防和/或治疗伴随神经变性疾病或老化等造成的记忆固定障碍的药物。作为神经变性疾病，可以列举出阿尔茨海默氏病，帕金森病，共济失调症，药物依赖症，自律神经异常等疾病，但不限于这些疾病。记忆的过程中，短期记忆向长期记忆转变，以不会轻易忘记的记忆固定下来，本发明的药物具有改善将短期记忆作为长期记忆固定下来的过程的障碍(本说明书中将此称为记忆固定障碍)，促进由短期记忆形成长期记忆的作用。本说明书中使用的长期记忆的用语中包括宣言性记忆及程序性记忆，进而宣言性记忆包括片断记忆和意义记忆，本发明的药物对这些长期记忆中的任何一种都具有改善作用。本发明药物的记忆固定作用，例如可以以受动回避反应为指标进行客观的判定，本说明书的实施例中说明了其具体方法，本领域技术人员可以很容易地确定本发明药物的作用。
本发明的药物，含有由上述类维生素A及其盐、以及它们的水和物及溶剂和物组成的组中选择的1种或2种以上物质作为有效成分。通过2种以上不同的类维生素A组合给药有可能获得更好的疗效。作为本发明的药物可以直接给予上述物质本身，优选的方法是，本领域技术人员可以按已知的方法制成口服给药或非口服给药的药物组合物给药。作为适于口服给药的医药用组合物，例如，可以列举出片剂，胶囊剂，散剂，细粒剂，颗粒剂，液剂及糖浆剂等，作为适于非口服给药的医药组合物，例如，可以列举出注射剂，栓剂，吸入剂，滴眼剂，滴鼻剂，软膏剂，霜剂及贴剂等。
上述药物组合物，可以加入药理学，制剂学中允许的添加物制造。作为药理学，制剂学中允许的添加物的例子，例如，可以列举出赋形剂，崩解剂或崩解辅助剂，结合剂，润滑剂，包衣剂，色素，稀释剂，基剂，溶解剂或溶解辅助剂，等渗剂，pH调节剂，稳定剂，喷射剂，及粘合剂等。
本发明药物的给药量没有特别的限制，按照患者的体重或年龄，疾病的种类或症状、给药途径等通常应考虑的各种因素，可以适当增减。一般来说，口服给药时，可以使用成人每天0.01～1,000mg程度的范围，上述给药量可以适当增减。
实施例以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明的范围不仅限于下述实施例。
例1使用6周龄SlcWistar雄性大鼠，在含1周检疫期的预饲养后供动物实验用。预饲养及实验期间，在温度22±3℃，湿度50±20％，照明12小时(8:00～20:00)的环境下单独饲养动物，自由给予固体饲料(ラボMRストツク，日本农业工业株式会社)及自来水。将动物以体重为指标进行分组(10只/组)，进行记忆的获得及再生试验。各试验使用往返型回避实验箱进行，一侧为明室，另一侧为暗室，两室间设置开闭式隔板，仅将暗室设置为通电状态。将动物放入明室，测定其开始向暗室移动的时间(潜时)，最长测至5分钟，大鼠移动到暗室后，关闭隔板通电使其休克。
在动物试验30分钟前皮下给予东莨菪碱0.5mg/kg，该操作在7天的时间里持续进行。已知东莨菪碱为抗胆碱药，可以阻断纹状体中毒蕈碱样乙酰胆碱受体，阻碍新的记忆的获得(日药理志，97，pp.351-359，1991)。第3天以后在给予东莨菪碱前3小时，经口给予试验物(Am804-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸，10mg/kg/天)。所得数值按各组算出平均值及标准偏差，通过F检验进行对照组(未给予Am80)与给予Am80组间等分散性检验，等分散的情况进行Student的t检验，不等分散的情况进行Aspin-Welch的t检验，判断是否存在显著差异。结果如表1所示。给予Am80组从给药开始后，其潜时逐渐延长，第5天后确定与对照组具有显著差异。
a)经过天数(天)**p＜0.01，对照组与给药组通过F-t检验判定有显著差异各组中，上段表示平均值，下段表示标准误差例2与例1同样，东莨菪碱的给予量为0.25mg/kg或0.5mg/kg Am80为2mg/kg、5mg/kg或12.5mg/kg，Tac101(4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸为30mg/kg，HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸为10mg/kg进行试验。另外，并用Am80(5mg/kg)及HX630(10mg/kg)，并进行同样的试验。给药从第2天开始。与例1结果相同，Am80给药组，Tac101及HX630给药组，以及Am80和HX630并用组与对照组相比，潜时缓慢延长。
a)经过天数(天)各组中上段为平均值，下段为标准偏差。
SCP东莨菪碱例3与例2同样，东莨菪碱的给药量为0.25mg/kg，经口给予4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸(IT-K-1001)10mg/kg。结果如表3所示。该化合物显著抑制东莨菪碱的效果。
a)经过天数(天)各组中上段为平均值，下段为标准偏差。
SCP东莨菪碱本发明的药物具有优良的记忆固定作用，例如，作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病产生的记忆固定障碍的药物是有效的。
权利要求
1.一种药物，用于促进记忆固定，其特征是含有非天然型类维生素A、优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A作为有效成分。
2.权利要求1中记载的药物，其特征是作为用于预防和/或治疗伴随神经变性疾病产生的记忆固定障碍的药物使用。
3.权利要求1或2中记载的药物，其特征是该类维生素A为与视黄酸受体(RAR)α亚型及β亚型结合，而基本上不与视黄酸受体·γ亚型结合的类维生素A。
4.权利要求3中记载的药物，其特征是该类维生素A为具有取代苯基和苯甲酸通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。
5.权利要求4中记载的药物，其特征是该类维生素A为4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸。
6.一种用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物，其特征是含有4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分。
全文摘要
本发明为促进记忆固定的药物，含有非天然型类维生素A，优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A，优选4－[(5，6，7，8－四氢－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4－[(3，5－双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分。
文档编号A61P25/16GK1964709SQ20058000758
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月9日 优先权日2004年3月10日
发明者首藤纮一, 影近弘之 申请人:财团法人乙卯研究所, R&R株式会社
技术领域：
本发明涉及促进记忆固定(memory fixation)的药物。
背景技术：
记忆是神经在成长过程中在脑内形成复杂的神经回路，在神经回路中特定信息以可再生状态巩固下来的系统。已经发现负责记忆的大脑边缘系海马中被破坏的神经突触可以复活，所以推测根据记忆的需要可以在脑内形成新的神经回路。而且，已知记忆具有短期记忆，长期记忆的保存及其再生等阶段性水平。短期记忆是在较短的时间内记住信息的阶段，其后，在有必要记起该信息时，短期记忆就转变为长期记忆，该信息作为不能简单地忘掉的记忆固定下来。长期记忆被认为随着时间的推移从海马转移至大脑皮质储藏下来。长期记忆按其记忆的内容可分为宣言性记忆和程序性记忆。宣言性记忆是记忆可以用语言说明的记忆，而程序性记忆是伴随着身体没有意识就可以进行动作的可以说是技巧的记忆。宣言性记忆也可以进一步分为片断记忆和意义记忆。片断记忆是个人体验的记忆，而意义记忆是通过学习记住的有关一般知识、情报的记忆。阿尔茨海默氏病造成的记忆障碍主要是片断记忆，这类疾病的患者，大多记不住自己在何时，何地经历过什么的体验。
类维生素A(retinoid)是与全反式视黄酸或9-顺-视黄酸发挥生理作用必要的受体(分别存在3种亚型)相结合而发挥视黄酸类似作用或其一部分作用的化合物的总称。有关类维生素A对神经变性疾病的作用，已有相关资料说明，例如特表2000-502707号公报中记载的类维生素A对神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)有效。另外，也有关于通过活化类维生素A受体使多巴胺D2受体的表达提高的报道(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，94，pp.14349-14354，1997)。关于类维生素A与记忆的关系，有报道用视黄酸可以恢复老化小鼠的记忆减少(150μg/kg，s.c.)(J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001)。但是，这些论文中说明的问题，都是有关视黄酸抑制已经巩固的长期记忆的减少，而关于视黄酸对于从短期记忆到长期记忆的巩固过程的作用没有说明或教示。
专利文献1特表2000-502707号公报非专利文献1J.Neurosci.，21，pp.6423-6429，2001发明内容本发明的课题，是提供用于预防及治疗伴随神经变性疾病等疾病发生的记忆固定障碍的药物。更具体来说，提供可以通过促进记忆固定，预防和/或治疗伴随神经变性疾病等发生的记忆减退的药物是本发明的课题。
本发明者为解决上述课题进行努力研究，结果发现具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A具有优良的记忆固定促进作用，且该类维生素A可以对预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等的神经变性疾病等发生的记忆固定障碍发挥非常高的有效性。基于以上认识完成了本发明。
即，通过本发明，提供用于促进记忆固定的药物，其含有非天然型类维生素A，优选将具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A作为有效成分的药物。该药物，例如可以作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病发生的记忆固定障碍的药物使用。
通过本发明的优选方式提供下述药物，其中该类维生素A是与视黄酸受体(RAR)α亚型及β亚型结合，而基本上不与视黄酸受体·γ亚型结合；该类维生素A具有取代苯基和苯甲酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架；该类维生素A为4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸；该类维生素A以二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基(チアゼビニル)苯甲酸为基本骨架；该类维生素A为4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓(チアゼピン)-11-基]苯甲酸；该类维生素A为4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。
由其他的观点来看，通过本发明提供用于制造上述药物的上述类维生素A的使用；以及记忆固定促进方法，包括对包括人类的哺乳动物给予上述类维生素A有效量的工艺的方法。
进一步由其他观点来看，本发明提供含有4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分的用于预防和/或治疗神经变性疾病，优选阿尔茨海默氏病或帕金森病的药物。
本发明的药物具有优良的记忆固定作用，例如作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病的记忆固定障碍的药物是有效的。
具体实施例方式
作为本发明药物的有效成分，可以使用非天然型类维生素A，优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。更具体来说，作为本发明药物的有效成分，可以使用下述通式B-X-A(式中，B表示可以有取代基的芳香族基团，X表示连接基团，A表示羧酸取代芳香族基团或环庚三烯酚酮基)所示的类维生素A。本说明书中的类维生素A表示与全反式视黄酸或9-)顺-视黄酸发挥生理作用必要的受体相结合而发挥视黄酸类似作用或其一部分作用的化合物，而且是具有至少1种以上类维生素A作用，例如，具有细胞分化作用，细胞增殖促进作用，以及生命维持作用等的1种以上作用的化合物。是否是类维生素A可以根据H.de The，A.Dejean“Retinoids10 years on.”，Basel，Karger，1991，pp.2-9中记载的方法很容易地判定。另外，类维生素A一般具有与视黄酸受体(RAR)相结合的性质，作为本发明药物的有效成分使用的类维生素A，优选与RAR的α亚型(RARα)及β亚型(RARβ)相结合，而且实质上不与γ亚型(RARγ)结合的类维生素A。关于与视黄酸受体·亚型的结合，也可根据上述文献中记载的方法很容易地确定。
作为以B表示的芳香族基团，优选可以带有取代基的苯基。苯基上的取代基的种类、个数及取代位置没有特别的限制。作为苯基上的取代基，例如可以使用低级烷基(本说明书中，低级表示碳原子数在1到6个的程度，优选碳原子数1到4个)。作为低级烷基，优选直链或支链烷基，更具体来说，可以列举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。另外，作为苯基上的取代基，例如可以列举出甲氧基等低级烷氧基，卤素原子(作为卤素原子可以是氟，氯，溴或碘原子的任何一个)，如三甲基甲硅烷基等低级烷基取代甲硅烷基等。作为苯基，例如，优选2到4个低级烷基取代的苯基，或1或2个三低级烷基甲硅烷基取代的苯基等，特别优选2到4个烷基取代的苯基，或2个三甲基甲硅烷基取代的苯基等。
在苯基上取代的2个低级烷基处于邻位时，这两个低级烷基可以一起与其相结合的苯基上的构成苯环的碳原子一起形成1个或2个5元环或6元环，优选形成1个。这样所形成的环可以是饱和的也可以是不饱和的，环上也可以有1个或2个以上低级烷基，例如甲基，乙基等取代。如上所形成的环上，可以优选有2～4个甲基，进一步优选4个甲基取代。例如，苯环上取代的2个邻位的低级烷基一起，优选形成5，6，7，8-四氢萘环或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。作为B表示的芳香族基团，可以使用芳香族杂环。作为其例子，可列举出B可带有取代基的苯并呋喃基，优选苯并呋喃-2-基，特别优选B为4，7-二甲基苯并呋喃-2-基的类维生素A。
作为A表示的羧酸取代芳香族基团，可以使用羧酸取代苯基或羧酸取代杂环基团等，优选4-羧基苯基。作为构成A所示的羧酸取代杂环基团的杂环羧酸的例子，例如，可以列举出嘧啶-5-羧酸等。另外，作为A表示的环庚三烯酚酮基，优选环庚三烯酚酮-5-基。
X表示的连接基团的种类没有特别的限制，例如，可以列举出-NHCO-，-CONH-，-N(RA)-(RA表示低级烷基，例如表示环丙基甲基等)，或-C(RB)(RC)-(RB及RC分别独立的表示氢原子或低级烷基等)等。另外，X可以是2价芳香族基团。例如，可以列举出X为吡咯二基的情况等。进而，X所示的连接基团也可以与B所示的芳香族基团结合形成环结构。作为其例子，可以列举出B-X-A所示的类维生素A基本骨架为二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯并[b，f][1，4]二氮杂卓基苯甲酸的情况。另外，本说明书中“基本骨架”的用语表示为了结合1或2个以上任意取代基的主要的化学结构。
作为优选类维生素A，例如可以使用具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A。已知有多种具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸或苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A。作为具有苯基取代氨基甲酰基苯甲酸基本骨架的类维生素A的代表例可以列举出Am80(4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸，见Hashimoto，Y.，Cell struct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)，作为具有苯基取代甲酰胺苯甲酸基本骨架的类维生素A的代表例可以列举出Tac 101(4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸，J.Med.Chem.，33，pp.1430-1437，1990)。
作为优选的类维生素A，例如可以列举出下列通式(1)[化1] 所示的化合物[式中，R1，R2，R3，R4及R5分别表示独立地表示氢原子，低级烷基或低级烷基取代甲硅烷基，R1，R2，R3，R4及R5中相邻的任意2个取代基为低级烷基时，它们可以一起与其所结合的苯环上的碳原子一起形成5元环或6元环(该环也可以有1或2个以上的烷基)，X1表示-CONH-或-NHCO-]。
上述通式(1)中，作为R1，R2，R3，R4及R5表示的低级烷基，可以使用碳原子数1到6个程度，优选碳原子数1到4个的直链或支链烷基。例如，可以使用甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基等。上述低级烷基上也可以存在1个或2个以上任意的取代基。作为取代基，例如，可以列举出羟基，低级烷氧基，卤素原子等。作为R1，R2，R3，R4及R5表示的低级烷基取代甲硅烷基，例如可以列举出三甲基甲硅烷基等。
由R1，R2，R3，R4及R5组成的组中选择的相邻的2个低级烷基一起，可以与其相结合的苯环上的碳原子一起形成1个或2个5元环或6元环，优选形成1个。这样形成的环可以是饱和，部分饱和或芳香族的任意一种，环上可以有1个或2个以上的烷基。作为可在环上取代的烷基，可以使用碳原子数1个到6个程度，优选碳原子数1个到4个的直链或支链烷基。例如，可以使用甲基，乙基等，优选有2～4个甲基的取代，进一步优选4个甲基的取代。例如，优选R2及R3与R2及R3所取代的苯环共同形成5，6，7，8-四氢萘环或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘环等。
作为其他优选类维生素A，例如，可以列举出B-X-A所示的类维生素A基本骨架为二苯并[b，f][1，4]噻氮卓基苯甲酸或二苯并[b，f][1，4]二氮杂卓基苯甲酸的类维生素A。特开平10-59951号公报中记载了该类维生素A的一个例子。作为该类维生素A特别优选的例子，例如，可以列举出HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸。另外，作为X为-N(RA)-，B为芳香族杂环羧酸的类维生素A，例如，可以列举出2-[2-(N-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-环丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸。上述HX630及2-[2-(N-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-环丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸是已知是RXR受体的配体的类维生素A。另外，作为X为2价芳香族基团的类维生素A，例如，可以列举出4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。作为A为环庚三烯酚酮基的化合物，例如可以列举出5-[[5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基]甲酰胺]环庚三烯酚酮等。
作为本发明药物的有效成分，也可以使用上述类维生素A的盐。例如，可以使用钠盐，钾盐，镁盐或钙盐等金属盐，铵盐，或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等生理上允许的盐。上述类维生素A，根据取代基的种类也有含有1个或2个以上手性碳的情况，基于这些手性碳的任意的光学异构体，光学异构体的任意混合物，外消旋体，基于2个以上的手性碳的非对映异构体，非对映异构体的任意混合物等，任何一个都可以作为本发明药物的有效成分加以利用。进而，基于双键的顺或反的几何异构体，及几何异构体的任意的混合物或游离化合物或盐形态的化合物的任意水和物或溶剂和物都可作为本发明药物的有效成分使用。
本发明的药物具有促进记忆固定的作用，例如可以作为用于预防和/或治疗伴随神经变性疾病或老化等造成的记忆固定障碍的药物。作为神经变性疾病，可以列举出阿尔茨海默氏病，帕金森病，共济失调症，药物依赖症，自律神经异常等疾病，但不限于这些疾病。记忆的过程中，短期记忆向长期记忆转变，以不会轻易忘记的记忆固定下来，本发明的药物具有改善将短期记忆作为长期记忆固定下来的过程的障碍(本说明书中将此称为记忆固定障碍)，促进由短期记忆形成长期记忆的作用。本说明书中使用的长期记忆的用语中包括宣言性记忆及程序性记忆，进而宣言性记忆包括片断记忆和意义记忆，本发明的药物对这些长期记忆中的任何一种都具有改善作用。本发明药物的记忆固定作用，例如可以以受动回避反应为指标进行客观的判定，本说明书的实施例中说明了其具体方法，本领域技术人员可以很容易地确定本发明药物的作用。
本发明的药物，含有由上述类维生素A及其盐、以及它们的水和物及溶剂和物组成的组中选择的1种或2种以上物质作为有效成分。通过2种以上不同的类维生素A组合给药有可能获得更好的疗效。作为本发明的药物可以直接给予上述物质本身，优选的方法是，本领域技术人员可以按已知的方法制成口服给药或非口服给药的药物组合物给药。作为适于口服给药的医药用组合物，例如，可以列举出片剂，胶囊剂，散剂，细粒剂，颗粒剂，液剂及糖浆剂等，作为适于非口服给药的医药组合物，例如，可以列举出注射剂，栓剂，吸入剂，滴眼剂，滴鼻剂，软膏剂，霜剂及贴剂等。
上述药物组合物，可以加入药理学，制剂学中允许的添加物制造。作为药理学，制剂学中允许的添加物的例子，例如，可以列举出赋形剂，崩解剂或崩解辅助剂，结合剂，润滑剂，包衣剂，色素，稀释剂，基剂，溶解剂或溶解辅助剂，等渗剂，pH调节剂，稳定剂，喷射剂，及粘合剂等。
本发明药物的给药量没有特别的限制，按照患者的体重或年龄，疾病的种类或症状、给药途径等通常应考虑的各种因素，可以适当增减。一般来说，口服给药时，可以使用成人每天0.01～1,000mg程度的范围，上述给药量可以适当增减。
实施例以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明的范围不仅限于下述实施例。
例1使用6周龄SlcWistar雄性大鼠，在含1周检疫期的预饲养后供动物实验用。预饲养及实验期间，在温度22±3℃，湿度50±20％，照明12小时(8:00～20:00)的环境下单独饲养动物，自由给予固体饲料(ラボMRストツク，日本农业工业株式会社)及自来水。将动物以体重为指标进行分组(10只/组)，进行记忆的获得及再生试验。各试验使用往返型回避实验箱进行，一侧为明室，另一侧为暗室，两室间设置开闭式隔板，仅将暗室设置为通电状态。将动物放入明室，测定其开始向暗室移动的时间(潜时)，最长测至5分钟，大鼠移动到暗室后，关闭隔板通电使其休克。
在动物试验30分钟前皮下给予东莨菪碱0.5mg/kg，该操作在7天的时间里持续进行。已知东莨菪碱为抗胆碱药，可以阻断纹状体中毒蕈碱样乙酰胆碱受体，阻碍新的记忆的获得(日药理志，97，pp.351-359，1991)。第3天以后在给予东莨菪碱前3小时，经口给予试验物(Am804-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸，10mg/kg/天)。所得数值按各组算出平均值及标准偏差，通过F检验进行对照组(未给予Am80)与给予Am80组间等分散性检验，等分散的情况进行Student的t检验，不等分散的情况进行Aspin-Welch的t检验，判断是否存在显著差异。结果如表1所示。给予Am80组从给药开始后，其潜时逐渐延长，第5天后确定与对照组具有显著差异。
a)经过天数(天)**p＜0.01，对照组与给药组通过F-t检验判定有显著差异各组中，上段表示平均值，下段表示标准误差例2与例1同样，东莨菪碱的给予量为0.25mg/kg或0.5mg/kg Am80为2mg/kg、5mg/kg或12.5mg/kg，Tac101(4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸为30mg/kg，HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-hexano)二苯并[b，f][1，4]-噻氮卓-11-基]苯甲酸为10mg/kg进行试验。另外，并用Am80(5mg/kg)及HX630(10mg/kg)，并进行同样的试验。给药从第2天开始。与例1结果相同，Am80给药组，Tac101及HX630给药组，以及Am80和HX630并用组与对照组相比，潜时缓慢延长。
a)经过天数(天)各组中上段为平均值，下段为标准偏差。
SCP东莨菪碱例3与例2同样，东莨菪碱的给药量为0.25mg/kg，经口给予4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸(IT-K-1001)10mg/kg。结果如表3所示。该化合物显著抑制东莨菪碱的效果。
a)经过天数(天)各组中上段为平均值，下段为标准偏差。
SCP东莨菪碱本发明的药物具有优良的记忆固定作用，例如，作为用于预防和/或治疗伴随阿尔茨海默氏病等神经变性疾病产生的记忆固定障碍的药物是有效的。
权利要求
1.一种药物，用于促进记忆固定，其特征是含有非天然型类维生素A、优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A作为有效成分。
2.权利要求1中记载的药物，其特征是作为用于预防和/或治疗伴随神经变性疾病产生的记忆固定障碍的药物使用。
3.权利要求1或2中记载的药物，其特征是该类维生素A为与视黄酸受体(RAR)α亚型及β亚型结合，而基本上不与视黄酸受体·γ亚型结合的类维生素A。
4.权利要求3中记载的药物，其特征是该类维生素A为具有取代苯基和苯甲酸通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A。
5.权利要求4中记载的药物，其特征是该类维生素A为4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸。
6.一种用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物，其特征是含有4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4-[(3，5-双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分。
全文摘要
本发明为促进记忆固定的药物，含有非天然型类维生素A，优选具有芳香环和芳香族羧酸或环庚三烯酚酮通过连接基团结合的基本骨架的类维生素A，优选4－[(5，6，7，8－四氢－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4－[(3，5－双三甲基甲硅烷基苯基)甲酰胺]苯甲酸作为有效成分。
文档编号A61P25/16GK1964709SQ20058000758
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月9日 优先权日2004年3月10日
发明者首藤纮一, 影近弘之 申请人:财团法人乙卯研究所, R&R株式会社
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